HU226961B1 - Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-amino indan - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-amino indan Download PDFInfo
- Publication number
- HU226961B1 HU226961B1 HU9904525A HUP9904525A HU226961B1 HU 226961 B1 HU226961 B1 HU 226961B1 HU 9904525 A HU9904525 A HU 9904525A HU P9904525 A HUP9904525 A HU P9904525A HU 226961 B1 HU226961 B1 HU 226961B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- propargyl
- pai
- aminoindan
- mao
- medicament
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 claims description 20
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 12
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 claims 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 42
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 39
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical group C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 11
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 6
- XBQBIMOUVWKNGG-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-2,3-dihydroinden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)(CC#C)CCC2=C1 XBQBIMOUVWKNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 5
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 4
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- MEZLKOACVSPNER-LBPRGKRZSA-N (2s)-n-methyl-1-phenyl-n-prop-2-ynylpropan-2-amine Chemical group C#CCN(C)[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- 208000025103 Congenital isolated hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aliphatic propargylamine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 description 2
- SDJLVPMBBFRBLL-UHFFFAOYSA-N dsp-4 Chemical compound ClCCN(CC)CC1=CC=CC=C1Br SDJLVPMBBFRBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034127 Dual specificity protein phosphatase 26 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001017415 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 26 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000176964 Mononeuron Species 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000452413 Sabra Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N buphedrone Chemical compound CCC(NC)C(=O)C1=CC=CC=C1 DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical class NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány S-(-)-N-propargiI-1 -amino-indán és gyógyszerészetileg elfogadható sói új terápiás alkalmazására vonatkozik, különösen neurotrauma kezelésére és a páciens memóriájának javítására. Részletesebben a találmány tárgya S-(-)-N-propargil-1-amino-indán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása a) neurotrauma kezelésére vagy b) zárt fejsérülésen átesett betegek (post-CHI) memória javítására alkalmas gyógyszer előállítására.
A jelen leírásban „neurotrauma” kifejezésen a centrális és/vagy perifériális idegrendszerben történt károsodást értjük, amely felléphet ischaemiás károsodás következtében, mint amilyen az agyvérzés, hipoxia vagy anoxia, neurodegeneratív betegségek, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, neurotoxikus sérülések, fejsérülések okozta trauma, spinális sérülések okozta trauma, vagy az idegi károsodás bármely más formája.
Az R(-)-deprenyl [más néven Selegiline, L-deprenyl vagyis L-(-)-N,a-dimetil-N-2-propinil-fenetil-amin] jól ismert módon inhibitálja a monoamino-oxidáz-enzim B-formáját (továbbiakban MAO-B).
Ismeretes továbbá R(-)-deprenyl hatása az idegnövekedési funkció fenntartására, elvesztésének megakadályozására, vagy visszaállítására (WO 92/17169 számú PCT közzétételi irat). Az utóbbi publikációban megjelent a deprenyllel rokon származékok listája, amelyekről hasonló hatást tételeztek fel, bár ezen állítás alátámasztására nem közöltek adatokat. A listában szerepelt az AGN-1135 jelű anyag, amely racém N-propargil-1amino-indán.
Egy későbbi publikációban [Tatton W. G. és társai J. Neuroscience 13 (9), 4042-4053 oldal (1993)] arról számoltak be, hogy deprenyl neoroprotektív hatása az R(-)-enantiomerre korlátozódik. Az S(-)-enantiomer 2000-szer kevésbé volt hatással az axotomizált éretlen patkány faciális mononeuronok túlélésének fokozására. Kimutatták továbbá, hogy a neuroprotektív aktivitás csak olyan propargilszármazékok R-enantiomerjeivel kapcsolatos, amelyeknek MAO-B-gátló hatása van. Azt találták, hogy a neuroprotektív hatás különféle modelljein bizonyos alifás N-metil-propargil-aminok R-enantiomerjei (amelyek szelektív MAO-B inhibitorok), hatásosabban védték meg a károsodott neuronokat, mint a megfelelő S-enantiomerek [Davis és társai J. Neurochem. Supplement 1,64 60 oldal (1995) - amelyben az ugyanezen szerzőktől az amerikai Neurokémiai Társaság 26. találkozóján 1995-ben Santa Monica California Amerikai Egyesült Államokban előadottakat foglalták össze].
A deprenyllel kapcsolatos munka fejlődése ahhoz a feltételezéshez vezetett, hogy a neuroprotektív aktivitás nem kapcsolatos a MAO-B bénítással, mivel R(-)-deprenyl olyan dózisokban akadályozza meg az idegi sejthalált, amely dózisok a MAO-B-gátló dózisok alatt vannak [Tatton, Movement Disorders, 8 (1), 20-30. oldal (1993)]. Felvetődött, hogy az R(-)-deprenyl hatása talán az MAO-B olyan szubtípusával való kölcsönhatástól függ, amely R(-)-deprenylre extrém módon érzékeny.
Később leírták [Yu és társai, J. Neurosci, 63, 1820-1827. oldal (1994)] R(-)- és S(+)-deprenyl, valamint számos alifás propargil-amin-származék aktivitásának hatását, N-(2-klór-etil)-N-etil-2-bróm-benzil-amin (DSP-4) adagolásával rágcsálókon előidézett norardenalin-kiürülés megfordítására. A végpont meghatározására és a „neuroprotektív aktivitás” jeleként elfogadták a kezeletlen kontrolihoz képesti noradrenalin-helyreállítás %-os értékét. A leírt eredmények szerint „neuroprotektív aktivitást” fejtett ki az R(-)-deprenyl és több olyan propargil-amin-származék, amely hosszabb N-alifás helyettesítőt tartalmaz. A publikáció szerint S(+)-deprenyl úgy szerepelt, mint az ismert noradrenalinfelvételt gátló dezipramin, amelynek lényegesebb alacsonyabb a „neuroprotektív aktivitása mint az R(-)deprenylé. Röviden: az S(+)-deprenylről kimutatták, hogy jobb noradrenalinfelvétel-gátló, mint az R(-)-deprenyl, azonban lényegesen gyengébb a „neuroprotektív aktivitás” terén az ismertetett mértékben kifejezve.
A 436.492 számú európai szabadalmi leírásban a N-propargil-1-amino-indán R(+)-enantiomerjét [a továbbiakban R(+)PAI] a MAO-B szelektív irreverzíbilis inhibitoraként ismertették. Ezen speciális aktivitás folytán javasolták az R(+)PAI alkalmazását Parkinson-kór, emlékezési rendellenességek, demencia (különösképpen az Alzheimer-típusú), depresszió és gyerekek hiperaktív szindrómájának kezelésére.
Ismeretesek szabadalmi leírások (5.387.612, 5.453,446, és 5.457.133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások), amelyek R(+)PAI-ra és Parkinson-kórban szenvedő páciensek R(+)PAI-val történő kezelésére vonatkoznak. Az említett publikációkban azt hangsúlyozták, hogy az R(+)PAI erősebb MAO-B-gátló hatással rendelkezik az antipodjához az S(-)-enantiomer N-propargil-1-amino-indánhoz [továbbiakban S(-)PAI] - képest. R(+)PAI in vitro tesztjei azt mutatták, hogy az R(+)PAI közel 7000-szer aktívabb MAO-B inhibitor, mint az S(-)PAI. Azt is kimutatták ezekben a tesztekben, hogy míg az R(+)PAI több mint 29-szer szelektívebben gátolta a MAO-B-t, mint a MAO-A-t (a monoamino-oxidáz enzim) addig az S(-)PAI nem tett különbséget ezen szubsztrátumok között. Ezt a hatást mind az akut, mind a krónikus in vivő adagolás során is megfigyelték.
Ismertté vált továbbá (WO 95/11016 számú PCT közzétételi irat), hogy az R(+)PAI „neuroprotektív ágensként” hatásos. A közölt adatok szerint alkalmazták NMDA-val indukált sejthalál kivédésére patkány kisagyi sejtekben és alkalmazták továbbá a neuronális degerenáció lelassítására patkány látóidegének összezúzását követő adagoláskor. Az említett publikációban nem említették, hogy milyen mechanizmus következtében léphetett fel az R(+)PAI által kifejtett „neuroprotektív hatás.
A WO 96/37199 számú nk. közzétételi irat (R)-NpropargiI-1 -amino-indánt és sóit, valamint ezeket tartalmazó gyógyszereket ismertet. A WO 97/12583 számú nk. közzétételi irat N-propargil-1-amino-indán -S(-)- és R(+)-enantiomerjeire vonatkozik. A WO 95/18617 számú közzétételi irat 1-amino-indán-származékokat és azokat tartalmazó gyógyszereket tár fel.
N-propargil-helyettesített származékokról leírták, hogy azok epilepszia, görcsroham kezelésére alkalma2
HU 226 961 Β1 sak. Az EP 538134 számú európai szabadalmi bejelentés N-propargil-1-amino-indán fenilcsoporton monofluorozott származékaira, valamint ezek gyógyászati alkalmazására és előállítására vonatkozik.
MAO-inhibitorok alkalmazása neuronális mentőágensekként olyan klinikai helyzetekben, ahol veszélyben forog a neuronális túlélés, azzal a fontos hátránnyal járhat, hogy önmagukban vagy gyógyszer/gyógyszer kölcsönhatások, illetve gyógyszer/élelem kölcsönhatások következményeképpen potenciálisan kardiovaszkuláris mellékhatások léphetnek fel. Ezeket a mellékhatásokat a perifériális MAO-A részleges vagy teljes inhibitálásával hozzák összefüggésbe, amely a kardiovaszkuláris rendszerben nagy koncentrációkban megjelenő norepinefrin következménye [lásd például „Eldepryl” címszó alatt Physician’s, Desk Refence című kiadvány 48. kiadás (1994), Medical Economics Data, Montvale NJ.j A szelektív MAO-B inhibitorok, mint az R(-)-deprenyl, kevésbé hajlamosak arra, hogy veszélybe hozzák a kardiovaszkuláris rendszert, mint a kevésbé specifikus hatóanyagok, mint pargilin vagy klór-gilin. Ezért az előbbiek feltehetően biztonságosabb szerek. Ezen ágenseknek az MAO-szubtípusokkal szemben in vitro feltételek között meghatározott szelektivitása azonban jelentősen csökken az in vivő meghatározások során. így az in vitro meghatározott IC50-értékek aránya MAO-A/MAO-B esetére R(-)-deprenyl alkalmazásakor különböző szerzők szerint 400, 247, 360, illetve 16 volt, amely szerint a biztonsági faktor körülbelül 100 vagy e fölötti érték. [Kompiláció Paul és Szelenyi „Monoamine Oxidase-B gátlók”, Birkhauser és Szelenyi Kiadó, Basel 353. oldal 1993], Az R(—)deprenyl humán páciensek számára ajánlott napi dózisa 10 mg, míg az az érték, amelynél a kardiovaszkuláris funkció még elfogadható, 30-40 mg (Physician’s Desk Reference lásd fent). így tehát a klinikai gyakorlatban a biztonsági faktor mintegy 3 és 4 közötti, míg az in vitro kísérleti rendszerekben mintegy 100-400.
Továbbra is fennáll tehát a szükséglet olyan neuroprotektív ágens iránt, amely hatásos és mentes azon mellékhatásoktól, amelyeket eddig az MAO-B inhibitor típusú neuroprotektív anyagokkal kapcsoltak össze.
A jelen találmány célja olyan módszer és olyan gyógyszerkészítmények biztosítása, amelyek alkalmasak - különösen a neurotraumával kapcsolatos - CNSvagy PNS-rendellenességek kezelésére, továbbá olyan szer, amely neuroprotektív hatású, de nem mutatja azokat a perifériális mellékhatásokat, amelyek az ismert MAO-B inhibitorokkal járhatnak.
MAO-inhibitorok alkalmazása neuronális mentőágensekként olyan klinikai helyzetekben, ahol veszélyben forog a neuronális túlélés, azzal a fontos hátránnyal járhat, hogy önmagukban vagy gyógyszer/gyógyszer kölcsönhatások, illetve gyógyszer/élelem kölcsönhatások következményeképpen potenciálisan kardiovaszkuláris mellékhatások léphetnek fel. Ezeket a mellékhatásokat a perifériális MAO-A részleges vagy teljes gátlásával hozzák összefüggésbe, amely a kardiovaszkuláris rendszerben nagy koncentrációkban megjelenő norepinefrin következménye [lásd például „Eldepryl” címszó alatt Physician’s, Desk Refence című kiadvány 48. kiadás (1994), Medical Economics Data, Montvale NJ.j A szelektív MAO-B-gátlók, mint az R(-)-deprenyl, kevésbé hajlamosak arra, hogy veszélybe hozzák a kardiovaszkuláris rendszert, mint a kevésbé specifikus hatóanyagok, mint pargilin vagy klór-gilin. Ezért az előbbiek feltehetően biztonságosabb szerek. Ezen ágenseknek az MAO-szubtípusokkal szemben in vitro feltételek között meghatározott szelektivitása azonban jelentősen csökken az in vivő meghatározások során. így az in vitro meghatározott IC50értékek aránya MAO-A/MAO-B esetére R(-)-deprenyl alkalmazásakor különböző szerzők szerint 400, 247, 360, illetve 16 volt, amely szerint a biztonsági faktor körülbelül 100 vagy e fölötti érték. [Kompiláció Paul és Szelenyi „Monoamine Oxidase-B inhibitorok”, Birkhauser és Szelenyi Kiadó, Basel 353. oldal 1993]. Az R(-)deprenyl humán páciensek számára ajánlott napi dózisa 10 mg, míg az az érték, amelynél a kardiovaszkuláris funkció még elfogadható, 30-40 mg (Physician’s Desk Reference lásd fent). így tehát a klinikai gyakorlatban a biztonsági faktor mintegy 3 és 4 közötti, míg az in vitro kísérleti rendszerekben mintegy 100-400.
Továbbra is fennáll tehát a szükséglet olyan neuroprotektív ágens iránt, amely hatásos és mentes azon mellékhatásoktól, amelyeket eddig a MAO-B inhibitor típusú neuroprotektív anyagokkal kapcsoltak össze.
A jelen találmány célja olyan módszer és olyan gyógyszerkészítmények biztosítása, amelyek alkalmasak - különösen a neurotraumával kapcsolatos - CNSvagy PNS-rendellenességek kezelésére, továbbá olyan szer, amely neuroprotektív hatású, de nem mutatja azokat a perifériális mellékhatásokat, amelyek az ismert MAO-B-gátlókkal járhatnak.
A jelen találmány tárgya S-(-)-N-propargil-1-aminoindán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása a) neurotrauma kezelésére vagy b) zárt fejsérülésen átesett betegek (post-CHI) memóriajavítására alkalmas gyógyszer előállítására.
A találmány kiemelten vonatkozik a fenti alkalmazásra olyan gyógyszerhez, amelynek célja olyan egyének kezelése, akik neurodegeneratív betegségben szenvednek, akiket neurotoxikus sérelem, agyi ischaemia, vagy agyvérzés ért.
A találmány kiemelten vonatkozik továbbá a fenti alkalmazásra olyan gyógyszerhez, amelynek célja olyan páciens kezelése, aki a centrális vagy a perifériális idegrendszeren fellépő neurotraumában szenved, valamely hipoxia vagy anoxia, vagy fejsérülés okozta trauma, vagy spinális sérülés okozta trauma folytán.
A találmány kiemelten vonatkozik továbbá a fenti alkalmazásra olyan gyógyszerhez, amelynek célja, hogy a páciensnél fellépő ideghalált akadályozzunk meg.
A találmány kiemelten vonatkozik továbbá a fenti alkalmazásra olyan gyógyszerhez, amelynek célja memória-rendellenességek kezelése.
S(-)-Propargil-1-amino-indánt ismert módon előállíthatunk az 5.457.133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel
HU 226 961 Β1 és a készítményeket is előállíthatjuk úgy, ahogy ott leírták.
A találmány megvalósításakor előnyös ha az S(-)propargil-1-amino-indánt gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen sói formájában alkalmazzuk, illetve állítjuk elő. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek például a mezilát, maleát, fumarát, tartarát, hidroklorid, hidrobromid, ezilát, p-toluolszulfonát, benzoát, acetát, foszfát, vagy szulfátsók. Alkalmazhatunk azonban más sókat is. Különösen előnyös, ha az S(-)-propargil-1-amino-indán hidrokloridját, mezilátját, ezilátját, vagy szulfátsóját használjuk. A legcélravezetőbb gyógyszerészetileg elfogadható sónak a mezilátsót tekintjük.
S(-)PAI gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának előállításakor a szabad bázist reagáltathatjuk a kívánt savval, megfelelő oldószer jelenlétében a szokásos módszerekkel. Hasonlóképpen a savaddíciós sókat is szabad bázissá alakíthatjuk ismert módon.
A találmány tárgya továbbá egy olyan gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatásos mennyiségben tartalmazza a S(-)-propargil-1-amino-indánt, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. Az S(-)propargil-1-amino-indán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója „terápiásán hatásos mennyisége” a szakemberek számára ismert módon meghatározható. Ezek a kompozíciók közvetlen, orális, parenterális, rektális, vagy transzdermális adagolásra alkalmas gyógyszerekké formázhatók.
Az S(-)PAI hatóanyag előnyös dózisai a következő tartományokon belül vannak: orális vagy kúpokban történő adagolásnál naponta 0,1-100 mg dózis adagolható és előnyös a napi 1-10 mg/dózis. Injektálható készítmények esetén 0,1-100 mg/ml dózis adagolható naponta és előnyös a 1-10 mg/ml napi adag.
Ezen készítményeket önmagukban használhatjuk a fent felsorolt rendellenességek kezelésére, vagy a konvencionális kezelésekkel együtt is alkalmazhatjuk.
Az orális adagolás előnyös formái közé tartoznak a tabletták, préselt vagy bevont pilulák, drazsék, filteres zacskók, kemény- vagy lágyzselatin-kapszulák, szublinguális tabletták, szirupok, szuszpenziók stb. Az egyik előnyös megvalósítási formánál a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó szilárd anyag és a gyógyszerkészítmény tabletta formájában jelenik meg. A hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége 0,1-100 mg közötti, előnyösen 1 mg és mintegy 10 mg közötti.
Egy alternatív megvalósítási mód szerint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóként folyékony anyagot használunk és a gyógyszerkészítmény injektálható oldatként jelenik meg. A terápiásán hatásos mennyiség a hatóanyagból 0,1 mg/ml-100 mg/ml közötti, előnyösen körülbelül 1 mg/ml és mintegy 10 mg/ml közötti. Előnyös, ha a gyógyszert infúzió formájában adagoljuk.
A gyógyszerkészítményt gél hordozóanyagon is elkészíthetjük és ilyenkor a gyógyszerkészítmény kúp alakjában jelenik meg, amelyet rektálisan adagolunk.
Parenterális adagolásra a találmány szerint olyan ampullákat vagy porampullákat alkalmazunk, amelyek vizes vagy nemvizes oldatban vagy emulzióban tartalmazzák a hatóanyagot. A rektális adagoláshoz hidrofil vagy hidrofób hordozókon végbélkúpokat készítünk. A topikális alkalmazáshoz kenőcsöket vagy a transzdermális adagoláshoz kidolgozott különféle alkalmas hatóanyag-leadó rendszereket használhatunk, amelyek önmagukban ismertek.
A találmány további részleteit korlátozó szándék nélkül a következő példákban írjuk le.
Példák
1. Kémiai szintézis
1.1. példa
Di[S-(-)-N-propargil-1 -amino-indán]-D-tartarát
a) Racém N-propargil-1-amino-indán g racém 1-amino-indán, 141 g 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 107 ml víz és 192 ml toluol keverékéhez 94,3 g propargil-benzol-szulfonátot adunk 20 percen belül szobahőmérsékleten. A keveréket 45 °C-on melegítjük 4 órán át. Ezalatt ellenőrizzük, hogy a pH> 12 legyen (ha szükséges 45%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk) és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázishoz 64 ml vizet adunk és 30%-os vizes kénsavval a pH-értéket 2-re állítjuk. Az ekkor keletkező vizes fázist elválasztjuk, vízzel hígítjuk és toluollal keverjük el. A pH-értéket 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist toluollal ismét extraháljuk úgy, hogy közben a pH-érték 6 legyen. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepárolva a termék 51 g nyers racém N-propargil-1-amino-indán sárga olaj formájában.
b) Di[S-(—)-N-propargiI-1 -amino-indán]-D-tartarát 46,5 g nyers racém N-propargil-1-amino-indán 157 ml izopropanolban készült oldatához visszafolyatás mellett 15,3 g D-borkősavat adunk 28 ml vízben. 1 óra forralás után a keveréket lassan lehűtjük szobahőmérsékletre és a megjelenő csapadékot szívószűréssel eltávolítjuk, majd izopropanollal mossuk. A nyers di[S-(—)N-propargil-1-amino-indán]-D-tartarátot 15% vizet tartalmazó 1 liter izopropanolból átkristályosítjuk. A termék 26,5 g di[S-(—)-N-propargil-1 -amino-indán]-D-tartarát.
Op: 175-177 °C; [a]D=(-34,3)° (1,5, H2O);
Analízis:
számított: C25H32O6N2 C:68,26; H: 6,56; N: 5,69 talált: 0:68,76; H: 6,57; N: 5,61
2. példa
S-(-)-N-Propargil-1-amino-indán-mezilát
Az 1. példa szerint elkészített 15 g di[S-(—)-N-propargil-1-amino-indán]-D-tartarátot, 6 g metánszulfonsav 150 ml izopropanolban készült oldatával 30 percen át visszafolyatással forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált csapadékot szívószűréssel elválasztjuk. A termék 11,1 g S-(-)-N-propargil1-amino-indán-mezilát. Op: 157 °C.
HU 226 961 Β1
Analízis:
számított: C13H17NSO3 C: 58,43; H: 6,37; N: 5,24; S: 11,98 talált: C: 58,70; H: 6,39; N: 5,20;
S: 11,82
3. példa
S-(-)-N-Propargil-1-amino-indán-mezilát A 1. példa szerint előállított di-[S-(—)-N-propargil-1 amino-indán]-D-tartarátot és 80 ml toluolt hozzáadunk 4,8 g nátrium-hidroxid 80 ml vízben készült oldatához. Miután 30 percig kevertettük, celitszűrőn keresztül leszűrjük a reakcióelegyet, majd elválasztjuk a szerves fázist és vízzel kimossuk. A szerves fázist ezután vákuumban betöményítjük, izopropanollal hígítjuk és ismét betöményítjük. A maradékot 125 ml izopropanolban feloldjuk, majd 11,5 g metánszulfonsavval kezeljük. A kapott keveréket 30 percen át forraljuk visszafolyatással, szűrjük (Celite) és szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, izopropanollal mossuk. A termék S-(-)-N-propargil-1-aminoindán-mezilát, amelynek fizikai és kémiai tulajdonságai azonosak a 2. példa szerint kapott termékkel.
4. példa
S-(-)-N-Propargil-1-amino-indán mezilát
Az 1a. példa módszerét alkalmazzuk azzal az eltéréssel, hogy racém 1-amino-indán helyett a 0.8/372064 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (bejelentve: 1995. január 12. megjelent: WO 96/XXXX PCT publikáció) 76-80. példái szerint előállított S-(-)1-amino-indánt alkalmazunk. 30 g sárga olajat kapunk, amelyet 180 ml izopropanolban feloldunk, hozzáadunk 17,7 g metánszulfonsavat és a kapott keveréket felforraljuk, majd lehűtjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, izopropanollal és derítőszénnel átkristályosítjuk. A kapott termék S-(-)-N-propargil-1-amino-indán-mezilát, amelynek fizikai és kémiai tulajdonságai azonosak a 2. példa szerint előállított termékkel.
5. példa
S-(-)-N-Propargil-1-amino-indán-hidroklorid
12,4 g S-(-)-1-amino-indánt és 12,9 g kálium-karbonátot adunk 95 ml acetonitrilhez. A kapott szuszpenziót 60 °C-ra melegítjük, majd cseppenként 5,6 g propargil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 60 °C-on 16 órán át keverjük. Ezután vákuumdesztillációval eltávolítjuk az illő részek legnagyobb részét. A maradékot 10% vizes nátrium-hidroxid és metilén-klorid hozzáadásával megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk; a szerves fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot flashkromatográfiával kezeljük szilikagélen, eluensként 40% etil-acetát/60% hexán alkalmazásával. A célterméket szabad bázis formájában tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert éterre cseréljük. Az éteres oldatot sósavgázzal kezeljük és a kivált csapadékot szívószűréssel elkülönítjük, majd izopropanolból kristályosítjuk. A termék 6,8 g S-(-)-N-propargil-1-amino-indán-hidroklorid. Op.: 183-185. °C; [a]D=(-30,3)° (2% etanol).
//. Biológiai példák II. 1. példa
MAO-aktivitás inhibitálásának hiánya in vivő S(-)PAI mezilát alkalmazása esetén.
250±20 g tömegű patkányokat (Sprague-Dawley származású hím) a PAI valamelyik enantiomerjével vagy racém formájával kezeljük intraperitoneális injekció (ip.) vagy orális gyomorszondán át történő táplálás (po.) útján, majd 1 h, illetve 2 h után lefejezzük. 3 patkányból álló csoportokat alkalmazunk a hatóanyag minden egyes dózisszintje esetén és az MAO-aktivitást az agyban és a májban az 5.387.612 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 19. példájában ismertetett általános módszer alkalmazásával meghatározzuk. A Follin-Lowry-módszer segítségével meghatározzuk minden egyes inkubációban a protein mennyiségét és az enzimaktivitást kiszámítjuk nmol metabolizált szubsztrátra, minden mg protein esetében az inkubáció/óra értékre. (?)
Az MAO-aktivitást olyan állatok szöveteiből, amelyeket az enantiomerekkel vagy a PAI racém formáival kezeltünk, az enzimaktivitást %-ban fejezzük ki, olyan kontrollállatok csoportjával összehasonlítva, amelyeknek a hordozóanyagot kapták (orális adagoláskor víz, ip. injekció esetében 0,9% sóoldat).
Eredmények:
Az alkalmazott dózisszintek egyikénél sem tapasztalunk észlelhető viselkedési változásokat. Azokat a dózisokat, amelyek 50% MAO-A és MAO-B (IC50) inhibiciót okoztak az inhibiciós görbéből számítjuk ki és az 1. táblázatban mutatjuk be. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a R(+)PAI mezilát MAO-B inhibitálásának szelektivitásával összehasonlítva az S(-)PAI-mezilát kiemelkedően alacsony aktivitást mutat MAO-A és MAO-B inhibitálására.
/. táblázat
S(-)PAI mezilát, illetve R(+)PAI mezilát MAO-A és MAO-B inhibiciójának IC50-értékei (mg/kg) patkányagyon és májban, intraperitoneális injekció (ip.) vagy orális adagolás (po.) után
| MAO-A | MAO-B | |||
| S(-)PAI mezilát | S(+)PAI mezilát | S(-)PAI mezilát | S(+)PAI mezilát | |
| Agy | >10 | 1,2 | >10 | 0,07 |
| Máj | >10 | 5 | >10 | 0,06 |
| Agy | >10 | >5 | >10 | 0,17 |
| Máj | >10 | >5 | >10 | 0,05 |
11.2. példa
S(-)PAI neuroprotektív hatása hipobarikus hipoxia modellen
Az alkalmazott modell analóg az alábbi publikált módszerekkel: M. Nakanishi és társai publikáltak: Life Sci 13: 467-476 (1973); Y. Oshiro és társai J. Med. Chem 34:2014-2023 (1991).
HU 226 961 Β1
20-25 g testtömegű 4ICR hím egerek csoportját 2,5 I üvegkamrába (A) helyezünk atmoszféranyomáson. Az (A) kamrát egy 12 l-es (B) kamrához kötjük egy olyan szeleppel, amely kezdetben zárva van. A (B) kamrából a levegőt kiszívjuk 100 Hgmm nyomás eléréséig. A két kamra közötti szelepet gyorsan kinyitjuk, miáltal az (A) kamrában a nyomás 14 mp alatt 200 Hgmm-re esik le. A (A) kamrában lévő egerek túlélési idejét 15 perces maximális hipobár kezelés után határozzuk meg. A gyógyszer-előkezelés hatását a túlélési idő százalékában fejezzük ki a gyógyszerrel kezelt csoport és azon csoportok összehasonlításával, amelyek sóoldat-injekciót vagy hordozóinjekciót kaptak. Kontrollként 12-16 egeret használunk, csoportonként 4 állatot, és ezeket kétszer ellenőrizzük, minden kísérlet előtt és után. Minden tesztelt csoport mindig 4 egeret tartalmaz, annak érdekében, hogy minden kísérletben biztosítsuk az oxigén konstans reziduális térfogatát. A kontrollegerek túlélési ideje 108-180 mp tartományba esik. A vizsgált hatóanyag minden dózisának hatását két párhuzamossal határozzuk meg, összesen 8 egéren, csoportonként 4 egéren. Minden hatóanyagot ip. adagolunk 1 órával a hipoxia előtt. Pozitív referenciaszerekként nátrium-pentobarbitált alkalmazunk 40 mg/kg dózisban, diazepámot 10 mg/kg dózisban a hipoxia előtt 0,5 órával adagolva. Az eredményeket a II. táblázat mutatja.
II. táblázat
Gyógyszeres kezelés hatása egerek relatív túlélési idejére 200 Hgmm-en a megfelelő kontroll százalékában kifejezve
| Hatóanyag | IP dózis mg/kg | Százalék védelem ±SD kontrolihoz viszonyítva |
| Sóoldat/hordozó | 0,5 ml | 100 |
| Diazepam | 10 | 430±59, p<0,001 |
| 5 | 249166, p<0,05 | |
| Pentobarbital | 40 | 446±10,5, p<0,001 |
| 20 | 325±166, p<0,002 | |
| R(-)-deprenyl | 100 | 102±75, (ns) |
| 50 | 79±23 (ns) | |
| 10 | 97±70, (ns) | |
| (R)(-)PAI mezilát | 100 | 358±179, p<0,001 |
| 50 | 410±151, p<0,001 | |
| 10 | 116±47, (ns) | |
| (S)(-)PAI mezilát | 100 | 390±197, p<0,002 |
| 50 | 406±247, p<0,01 | |
| 10 | 84±47 (ns) |
11.3. példa
Lokomotoros aktivitás és agyi infarktusok mérete középső cerebláris artéria okluzió (MCA-O) PAI enantiomerek távolléte és jelenléte esetén hím Wistar-patkányokon.
Tamura és társai módszerét alkalmazzuk az eljáráshoz [Tamura A., Graham D., McCulloch J., Teasdale G. H. (1981) J. Cereb. Blood Flow and Metab. 1:53-60]. 300-400 g tömegű hím Wistar-patkányokat (Olac England-Jerusalem) Equitesine-oldat ip. 3 ml/kg dózisával elaltatunk. Az Equitesine 13,5 ml nátriumpentotál-oldatot (60 mg/ml), 3,5 g klorál-hidrátot, 1,75 g magnézium-szulfátot, 33 ml propilénglikolt, 8,3 ml abszolút alkoholt tartalmaz 83 ml desztillált vízzel.
Az operációt nagy teljesítményű operáló mikroszkóp alatt végezzük el (SMZ-2B modell 102 típus, NIKON, Japán). A belső, középső cerebrális artéria feltárására a temporális izomban helyezzük el a vágást. Az alsó állkapocs koszorúnyúlványát szintén kimetsszük és egy finom csontfogó segítségével eltávolítjuk. Fogászati fúró segítségével a középső fal és az inferotemporális üreg teteje között craniektomiát végzünk.
A kemény agyburkot óvatosan megnyitjuk 27 finomságú tűvel. Az MCA-t mikrobipoláros koagulációval alacsony energiájú beállítással tartósan kizárjuk, a szaglási traktushoz képest 2-3 mm távolságban kezdve a kérgi ágtól a rinális (orrbeli) kéregállományig és az oldalsó artéria csíkolt ütőeréig. Koaguláció után az MCA-t mikroollóval leválasztjuk és felosztjuk, hogy biztosítsuk a teljes zártságot. Ezután a temporális izmot varrattal látjuk el és a koponya cramiectomiás része fölé helyezzük. A bőrt folyamatos 3-0 selyemvarrattal bezárjuk. Hasonló craniectomiát végzünk el a patkányok egy párhuzamos csoportján, azonban az MCA kauterezése nélkül.
Az egész sebészeti beavatkozás alatt (20-25 perc) mindegyik csoportban 37-38 °C-on tartjuk a hőmérsékletet, testhőmérséklet-regulátor (Kyoristsu, Japán) segítségével. A regulátor önszabályozó fűtőpárnából és ahhoz csatlakozó rektális termisztorból áll. 24 és 48 órával az operáció után neurológiai metszést végzünk annak megállapítására, hogy milyen súlyos a gyógyszerrel kezelt patkányokon esett ártalom a kezeletlen kontrolihoz képest. 48 óra múlva az állatokat Equitesine segítségével elaltatjuk és a károsodást 2,3,5-trifenil-tetrazolium-klorid- (TTC) festéssel láthatóvá tesszük. Meghatározzuk az ischaemiát követő agyi szövetkárosodás terjedelmét.
A szereket ip. injekcióval 0,3-0,4 ml desztillált vízben a következő program szerint adagoljuk:
mg/kg a sebészeti beavatkozás előtt 30 perccel; 2 mg/kg a bezárás (okluzió) után 60 perccel; 3 mg/kg a sebészetet követő 20-24 órán belül.
A tartós okluzió által előidézett ischaemiát követő 48 óra után az infarktustérfogatot morfometrikusan meghatározzuk TTC-festés alapján. Közvetlenül felhasználás előtt 1% TTC-oldatot készítünk sóoldatban és alumíniumfóliával védjük meg a fény hatásától. MCA-0 patkányokat mélyen elaltatunk, majd a kamrába 23 finomságú, meghosszabbított csővel ellátott pillangótűt és 20 ml-es fecskendőt helyezünk el mellkasfelmetszéssel. A jobb átriumot a sóoldat eltávozása érdekében megnyitjuk. Mindaddig 50 i. u. heparint adagolunk a sóoldatba, amíg a perfuzátum vérmentessé nem válik. Ezután a sóoldatos fecskendőt át6
HU 226 961 Β1 cseréljük egy 30 ml TTC-tartalmú fecskendőre és a bal kamrába 3 ml/perc sebességgel TTC-t injektálunk. Mindkét perfuzát oldatot 37,5 °C-on adagoljuk. Az agyakat kiemeljük és szorosan záródó üvegcsőben lévő 20 ml 1%-os TTC-be merítjük. Az edényeket ezután 2 órán át 37 °C-os vízfürdőben tartjuk. A TTC-oldatot leöntjük, az agyakat kiemeljük, szárazra töröljük és 3 napra 10%-os pufferezett formalinoldatba helyezzük. A frontális pólustól 3, 5, 7, 9, 11 és 13 mm-re disztálisan agyi mátrix segítségével (Apparátus, South Natick, MA) 6 koronális lemezt készítünk, amelynek mindegyike 2 mm vastag. Az infarktusterületeket videokép-készítővel és -analizátorral a koronális lemezek mindkét oldaláról megmérjük és mm2-ben fejezzük ki. Az infarktus régiójának térfogatát mm3ben kifejezve, mind a 6 lemez ischaemiai területének összegének figyelembevételével számítjuk ki. Az infarktusos térfogatot az alábbi IV. táblázatban mutatjuk be.
Neurológiai eredmények pontozása
A neurológiai pontszám egy adott patkány speciális lokomotoros aktivitásához tartozó eredménysorok teljes összegéből áll. A skála 0 értéktől (teljesen normális patkány) 13-ig (teljesen tehetetlenné vált patkány) terjed. A legtöbb paraméter vagy 0 (normál) vagy 1 (akadályozott); a többiek közöttes fokozatok. A jelen tanulmányban a következő teszteket végezzük el:
Általános megfigyelés: hypoaktivitás, nyugtatás, szőrmeredezés.
Mozgási reflex: a patkányokat farkuknál fogva körülbelül 15 cm-re a talaj fölé emeljük. A normális patkányok olyan testhelyzetet vesznek fel, amelynél mindkét elülső lábukat a talaj felé terjesztik ki, míg a hátsó lábaikat oldalra emelik, trapézszerű formában. Az MCAO súlyos esetei a kontralaterális végtagok tartós flexióját okozzák.
Mozgásképesség: A patkány 5-15 mp-ig lóg egy rúdon hónaljánál felakasztva, a teszt során azt figyeljük meg, hogy mennyire képes arra, hogy az 1 cm átmérőjű rudat az átellenes végtagjával megragadja.
Mozgáskoordináció: A normális patkányok képesek arra, hogy egy 5 cm széles enyhe dőlésű szögben elhelyezett gerendán fel-le járjanak. Ha bármely irányban letérnek a gerendáról, ez mozgáskoordinációs problémára, egyensúly hiányára vagy végtaggyengeségre utal.
Járásmód: Keskeny gerendán szándékosan rosszul elhelyezve a normális patkány képes arra, hogy visszanyerje normális helyzetét, mind a hátsó átelleni, mind az első átelleni végtaghoz képest.
Egyensúly: Az a képesség, hogy 2 cm szélességű keskeny gerendát megragadjon és azon egyensúlyozzon.
Lokomotoros aktivitás: Automatizált aktivitásketrecben 15 percen belül kifejtett mozgások összege.
A fenti paraméterekhez tartozó osztályzások eredményét a III. táblázatban mutatjuk be.
///. táblázat elhelyezkedési és lokomotoros paraméterhez tartozó neurológiai pontozás
| Paraméter | Osztályzás | |
| a) Aktivitás saját ketrecben | normál=0 | hipoaktív=1 |
| b) Nyugtatás | nincs=0 | kifejezette |
| c) Piloerekció | nincs=0 | kifejezette |
| d) Farokemeléskor az első végtagnak a talaj felé való kinyújtása | jó=O | hajlított végtag=1 |
| e) Farokemeléskor a kontra laterális hátsó végtagnak kiterjesztése (trapezoid testtartás) | jó=O | hajlított végtag=1 |
| f) Hónaljban felakasztva 5-15 mp után a kontralaterális végtaggal a rúd megragadása | jó=O | gyenge=1 |
| g) 5 cm széles gerendán való járás | jó=0 | gyenge=1 |
| h) Szándékosan rosszul elhelyezés után az átellenes hátsó és/vagy első végtagnak az eredeti helyzetbe való visszahelyezése | jó=0 | gyenge=1 (egy végtag) 2 (két végtag) |
| i) 2 cm széles gerendán kapaszkodás és egyensúlyozás | jó=O | gyenge=1 |
| j) Lokomotoros aktivitás a kontrolihoz képest 15 percig aktivitásketrecben | kontroll 0-25%-a=3 kontroll 26-50%-a=2 kontroll 51-75%-a=1 kontroll 76-100%-a=0 | |
| k) Az ellenoldalra dőlésre való hajlam | 1 | |
| I) Kontralaterális körözés farokhúzás esetén | 1 | |
| m) Spontán kontralaterális körözés | 1 |
Eredmények
A IV. táblázat mutatja, hogy mind a neurológiai súlyossági osztályozás (MMS) mind az infarktus térfogat alacsonyabb az S(-)PAI-val kezelt patkányoknál, mint a sóoldattal kezelt patkányok esetében.
IV. táblázat
Permanens központi cerebrális artéria elzárás követő neurológiai súlyossági pontozás±SEM és agyi infarktus méret±SEM patkányon
| Paraméter | S(—)PAIval kezelt | Sóoldattal kezelt | p-érték |
| Patkányok száma | 24 | 24 | |
| Átlagos NSS±SEM 24 óra múlva | 6,5±0,48 | 7,2±0,36 | 0,0543 |
HU 226 961 Β1
IV. táblázat (folytatás)
| Paraméter | S(—)PAI- val kezelt | Sóoldattal kezelt | p-érték |
| Átlagos NSS±SEM 48 óra múlva | 5,0±0,41 | 6,6±0,44 | 0,0114 |
| Átlagos infarktus méret±SME (mm3) | 200±13 | 240±1,2 | 0,0259 |
| 48 órás kezelést követő %-os NSS javulás sóoldathoz képest | 24 |
Hasonló operációs feltételek mellett a R(+)PAI kezelés a neurológiai osztályozás súlyosságának 20%-os javulását mutatta. Ez arra utal, hogy speciálisan a neuronális sérüléseknek ennél a modelljénél az N-propargil-1-amino-indánnak, mind az R-, mind a S-enantiomerje körülbelül egyenlő neuroprotekciót adott.
11.4. példa
S(-)PAI aktivitásának hiánya reszerpin által kiváltott kötőszalag lazulásra patkányon Reszerpin okozta ptózis és a fordított teszt Reszerpin a kateholamin raktár kimerítését váltja ki, különösen a norepinefrin esetében. Ez a hatás egyebek között az élő állaton ptózisban nyilvánul meg. Azok a hatóanyagok, amelyek a reszerpinnel indukált ptózist megelőzik vagy akadályozzák vagy közvetlenül a noradrenerg agonistákra hatnak, vagy pedig indirekt módon az endogén norepinefrin metabolikus eliminációját csökkentik vagy védik ki. A MAO-inhibitorok ezen utóbbi csoportba tartoznak.
Patkányokat előkezelünk sóoldattal, R(-)-deprenillel, vagy S(-)PAI-val ip. és azután 2 órával később 5 mg/kg ip. reszerpin injektálással. A kialakult ptózis mértékét 0 és 4 érték közötti osztályozással értékeljük. Ebben az esetben 4 jelenti a teljesen nyitott szemet és 0 jelenti a teljesen zárt szemet. Az V. táblázatban közölt adatok egybevágnak azzal a megfigyeléssel, hogy az S(-)-PAI nem okoz endogén norepinefrin koncentráció növekedést.
V. táblázat
Reszerpinnel kiváltott ptózis (5 mg/kg ip.) átlag pontozása, MAO-inhibitorokkal előkezelve vagy a nélkül. Az osztályozás a reszerpinadagolás után órával történik
| Hatóanyag | Adag mg/kg | Állatok száma (n) | Átlag- pontozás |
| Sóoldat | 12 | 0,86 | |
| R(- )-deprenyl | 5 | 3 | 1,3 |
| 10 | 6 | 3,16 | |
| S(-)-RAI | 5 | 6 | 1,8 |
| 10 | 6 | 2,5 | |
| 20 | 6 | 1,5 |
11.5. példa
Intravénásán adagolt S(-)PAI hatásának hiánya vérnyomásfokozásra altatott macskán.
Macskákat iv. nem butái (25 mg/kg) adaggal elaltatunk. Az anesztéziát fenntartjuk nem butái további 5 mg/kg injekciókkal szükség szerint. Afemorális artériát kanülezzük és összekötjük egy Statham nyomásközvetítővel, amely Grass többcsatornás poligráfhoz kapcsolódik és vérnyomás regisztrálására alkalmas. A femorális vénát kanülezzük a hatóanyagok injektálására. Az eredményeket a VI. táblázatban mutatjuk be. Látható, hogy sem az átlagos arteriális vérnyomás (MABR), sem a szívsebesség (HR) nem befolyásolt, ha intravénásán adagolunk S(-)PAI-t növekvő dózisban, mindaddig, amíg az 1 kg/mg kumulatív dózist el nem érjük, az injekciót követő 46-60 percig.
VI. táblázat
Az átlagos arteriális vérnyomás és pulzusszám változása nem butállal altatott macskán 45-60 perccel S(-)PAI intravénás injektálása után
| Dózis | MABP-változás (Hgmm) | HR-változás (pulzus/perc) |
| 0,01 | 4 | -8 |
| 0,03 | 7 | -12 |
| 0,01 | -5 | -10 |
| 0,03 | 5 | 8 |
| 0,1 | -12 | 0 |
| 1,0 | 2 | -5 |
11.6. példa
S(-)PAI hatásának hiánya altatott macskán kateholamin kezeléssel kiváltott vérnyomás-emelkedésre.
A MAO-inhibitorok általában potencirozzák a kateholaminok vérnyomásemelő hatását, mert blokkolják a MAO-enzim által történő metabolikus eliminációjukat. Különösen vonatkozik ez az A altípusú enzimekre. S(-)PAI-val az 5. példa szerint kezelt macskákat tovább kezelünk a következő vérnyomásemelő ágensekkel: fenilelfrin, tiramin és norepinefrin. Egyik esetben sem lép fel szignifikáns vérnyomás-emelkedést potencírozó hatás S(-)PAI 1 mg/kg iv. előkezelést követően. Az eredményeket a VII. táblázatban mutatjuk be.
VII. táblázat
Intravénás kateholaminos kezeléssel kiváltott vérnyomás-emelkedés S(-)PAI 1 mg/kg iv. injekcióval történő előkezelés előtt és után
| Ágens és dózis (pg/kg) | A átlagos arteriális nyomás (Hgmm) S(-)PAI előtt | A átlagos arteriális nyomás S(-)PAI (Hgmm) után |
| Norepinefrin 0,02 | 8 | 12 |
| 0,05 | 23 | 32 |
HU 226 961 Β1
VII. táblázat (folytatás)
| Ágens és dózis (F9/kg) | Δ átlagos arteriális nyomás (Hgmm) S(-)PAI előtt | Δ átlagos arteriális nyomás S(—)PAI (Hgmm) után |
| 0,10 | 31 | 23 |
| 0,20 | 46 | 46 |
| Fenilefrin 0,20 | 9 | 2 |
| 0,50 | 17 | 17 |
| 1,0 | 21 | 17 |
| 2,0 | 40 | 42 |
| Tiramin 2,0 | 11 | 3 |
| 5,0 | 19 | 9 |
| 10,0 | 26 | 58 |
| 20,0 | 42 | 39 |
II. 7. példa
S(-)PAI akut orális adagolását követő kardiovaszkuláris hatások hiánya éber patkányon Averteen segítségével előidézett enyhe anesztézia alatt krónikusan behelyezett katétert implantálunk a kardiális artériába. Miután az állatok magukhoz tértek, az implantációt követően 24 órával végezzük el a vizsgálatokat. A katétert Statham nyomásátadóhoz kapcsoljuk és a vérnyomást Grass multicsatornás poligráfon követjük. Ezalatt az idő alatt a patkányt lakóketrecben tartjuk, hogy minimálisra csökkentsük a kezeléssel és szükségtelen manipulációkkal járó vérnyomásváltozást.
Két patkánytörzset alkalmazunk: WKY és megfelelő SHL (spontán hipertenzív patkányok). A WKY patkányok saját törzsből származnak, mintegy 250 g tömegűek. Ezekben az átlagos arteriális nyomás maximális fluktuációja, (MAP), illetve a szívsebesség (HR) 8 Hgmm, illetve 49 ütés/perc nyugvó állapotban.
Az SHR patkányokat Charles River tenyésztőktől Angliából szereztük be. Miután az állatok akklimatizálódtak és magukhoz tértek az utazás után, 3 hónapos korukban kerülnek felhasználásra, hogy a WKY kontrollnak megfeleljenek. Az SHR hipertenzió fokozatosan alakul ki, 1 hónapostól 3 hónapos korig. Ebben a korban a vérnyomás már a normál nyomás értékek fölötti.
mg/kg dózisban adagolunk S(-)PAI-t. Ezután a vérnyomást és a pulzusszámot 45-60 percen át regisztráljuk. Az eredményeket a Vili. táblázatban mutatjuk be, amely szerint S(-)PAI akut orális adagolásának egyik patkánytörzsön sincs hatása egyik paraméterre sem.
Vili. táblázat
S(-)PAI kardiovaszkuláris hatása éber patkányon 45-60 perccel az orális adagolás után
| Patkánytörzs | Dózis | MBAP-változás Hgmm | HR-változás (ütés/perc) |
| WKY | 1 | -9 | 70 |
| -24 | -130 |
| Patkánytörzs | Dózis | MBAP-változás Hgmm | HR-változás (ütés/perc) |
| 2 | -6 | -20 | |
| 9 | 70 | ||
| 5 | 0 | 0 | |
| 0 | 0 | ||
| 10 | 0 | 0 | |
| 20 | 0 | 0 | |
| -12 | 0 | ||
| SHR | 1 | -16 | -30 |
| 2 | -12 | 0 | |
| 5 | 13 | 0 | |
| -6 | -40 | ||
| 10 | 4 | 0 |
11.8. példa
S(-)PAI hatásának hiánya szisztolés vérnyomásra SHR patkányokon 2 mg/kg/napi krónikus orális adagolás után.
A kísérlethez 3 hónapos spontán hipertenzív patkányokat alkalmazunk. Minden patkánynak napi 2 mg/kg S(-)PAI-t adagolunk 10 ml/kg csapvízben. Kontrollként azonos térfogatú csapvizet adunk. A kezelés 14 napig tart. Ez alatt az időszak alatt a szisztolés vérnyomást a 0., 4., 7., és 11. napon a farokgyűrűs módszerrel ellenőrizzük. A 14. napon a szisztolés vérnyomást meghatározzuk a 7. példában ismertetett belső katéteres eljárással. Az eredményeket a 9. és 10. táblázatban mutatjuk be. S(-)PAI-val 2 mg/kg/nap adagolásban való krónikus orális kezelés az intraindividuális és interindividuális szisztolés vérnyomásprofilra és pulzusszámra nincs hatással.
IX. táblázat
S(-)PAI hatásának hiánya szisztolés vérnyomásra SHR patkányokon 2 mg/kg/napi krónikus orális 2 héten át történő adagolás után
| Kezelés napja | Átlagos szisztolés vérnyomásváltozás (Hgmm) | Pulzusszámváltozás (pulzus/perc) | |
| Csapvíz | 0 | 169,55±7,73 | 374,09±37,17 |
| 4 | 177,82±9,08 | 403±23,3 | |
| 7 | 177,67±10,21 | 392,67±24,66 | |
| 11 | 178±8,65 | 371,25±27,22 | |
| S(-)PAI | 0 | 166,88±6,11 | 404,13±32,86 |
| 4 | 168,5±12,8 | 394,5±37,43 | |
| 7 | 172,13±14,62 | 394,38±24,47 | |
| 11 | 167,43±14,23 | 408±40,04 |
HU 226 961 Β1
X. táblázat hetes krónikus orális S(-)PAI kezelés kardiovaszkuláris hatása SHR patkányokon beültetett katéteren át történő közvetlen méréssel
| Átlagos arteriális vérnyomás | Szisztólés vérnyomás | Pulzusszám | |
| Csapvíz | 107,65±9,59 | 138,37±13,41 | 404,55±49,82 |
| S(-)PAI | 107,88±5,35 | 140,79±6,55 | 366,11 ±34,99 |
11.9. példa mg/kg/nap krónikus orális adagolást követő S(-)PAI hatás hiánya SHR patkányok testtömegére.
A 8. példában alkalmazott patkányokat folytatólagosan figyelünk meg testtömeg-növekedés/-csökkenés szempontjából, annak megítélésére, hogy milyen sebességgel történik a táplálékfogyasztás. MAO-bénítók hatására általában emelkedik a centrális kateholaminszint, ami az étvágy csökkenéséhez vezethet. 2 mg/kg/nap S(-)PAI-val történő krónikus kezelés 14 napon belül nem okoz változást a testtömegben. Az eredményeket a XI. táblázat mutatja.
XI. táblázat
S(-)PAI hatása SHR patkányok testtömegére 2 mg/kg/nap krónikus orális adagolás után
| Nap | Tömeg (g) | |
| Csapvíz | 0 | 317±32,64 |
| 7 | 302,22±35,17 | |
| 14 | 312,89 | |
| S(-)PAI | 0 | 294,13±32,06 |
| 7 | 292,25±28,47 | |
| 14 | 307,33±24,13 |
Összefoglalás
A 4-9. példák azt szemléltetik, hogy az S(-)PAI több MAO által közvetített hatásra nem gyakorol befolyást.
11.10. példa
S(-)PAI hatása zárt fej sérülésre (CHI egéren)
A zárt fejsérüléssel kapcsolatos tesztet Shoami és társai által patkányra ismertetett [J. Neuortrauma (1993) 10. (2) 109-119.] módszerrel végezzük el.
Állatok: 34-40 g testtömegű hím Sabra egereket alkalmazunk (Héber Egyetem törzs). Az állatokat ketrecenként 10-es csoportokban tartjuk. 12 óra:12 óra világos:sötét ciklusban. Ételt és italt korlátlanul biztosítunk.
A traumát altatott állapotban váltjuk ki. A koponyát borító bőrbe hosszúkás vágást ejtünk és a bőrt visszahúzzuk úgy, hogy a koponya megjelenjen. A fejet manuálisan az inpakt készülék alsó lapjára erősítjük. 333 g tömeget bocsájtunk elektromos készülék segítségével 3 cm távolságból a bal hemiszférára, 1-2 mm-re laterálisán a középkoronális lap felező vonalához. A CHI után 15 perccel egy ízben szubkután (1 mg/kg) S(-)PAI injekciót adunk.
A motoros funkció megállapítása A sérült egereken a motoros funkciót és reflexeket a zárt fejsérülés (CHI) után különféle időpontokban határozzuk meg. Az eredményt a neurológiai súlyossági teszt (NSS*) segítségével értékeljük, amint azt a XII. táblázatban bemutatjuk. A pontozás a patkányokra ismertetetthez képest módosított. Egy pontot adunk akkor, ha a vizsgált reflex hiányzik, vagy az állat a táblázatban megadott feladatok teljesítésére képtelen. A legnagyobb pontszám, amely (CHI) követően 1 órán belül elérhető, 25 pont és későbbi időpontokban 21 pont. Az NSS értéke 1 óra után és bármely más időpontban a spontán gyógyulást mutatja és ezt Δ NSSként jelöljük. Ha 1 óra elteltével az adott pontszám 15-19, akkor súlyos sérülés, 11-14 esetén közepes sérülés és kevesebb mint 10 esetén enyhe sérülés következett be.
*=Az NSS ezen példa szerint nem azonos a 3. példa szerintivel, mindegyik a megfigyelt paramétertől és a pontozási rendszertől függ.
XII. táblázat
Zárt fejsérülést (CHI) követő neurológiai súlyossági pontszámok egéren
| Paraméter | CHI után 1 órával adott pontszám | Bármely más időpontban adott pontszám |
| Kör (30 cm átmérő) közepébe helyezve képtelen abból kilépni | ||
| 30 percig | 1 | |
| 60 percig | 1 | |
| >60 percig | 1 | 1 |
| Jobb oldali reflex elvesztése | ||
| 10 mp-ig | 1 | |
| 20 mp-ig | 1 | |
| >30 mp-ig | 1 | 1 |
| Hemiplégia - az egér képtelenné válik erőltetett helyzetváltoztatások elleni rezisztenciára | 1 | 1 |
| A hátsó végtag flexiója a faroknál történő felemelést követően | 1 | 1 |
| A talajra helyezve képtelen egyenesen járni | 1 | 1 |
| Reflexek: | ||
| Fülkagyló reflex | 1 | 1 |
| Korneális reflex | 1 | 1 |
| Riasztó reflex | 1 | 1 |
HU 226 961 Β1
XII. táblázat (folytatás)
| Paraméter | CHI után 1 órával adott pontszám | Bármely más időpontban adott pontszám |
| Klinikai fokozat A keresőkészség | 1 | 1 |
| elvesztése Elesettség | 1 | 1 |
| Reflexek hiánya Bal első végtag | 1 | 1 |
| Jobb első végtag | 1 | 1 |
| Bal hátsó végtag | 1 | 1 |
| Jobb hátsó végtag | 1 | 1 |
| Funkcionális teszt Egyensúlyi gyakorlat eltévesztése gerendán (0,5 cm széles) 20 mp-ig | 1 | 1 |
| 40 mp-ig | 1 | 1 |
| >60 mp-ig | 1 | 1 |
| Egyensúlyi gyakorlat eltévesztése hengeres gerendán (0,5 cm átmérőjű) 10 mp-ig | 1 | 1 |
| Nem tud végigmenni a gerendán 3 cm széles | 1 | 1 |
| 2 cm széles | 1 | 1 |
| 1 cm széles | 1 | 1 |
| Maximális pontszám | 25 | 21 |
A referencia memória vizsgálata A Morris féle víz-labirintus tesztet végezzük el:
A víz-labirintus egy kör alakú alumíniummedence, amely 1 m átmérőjű, 60 cm mély és amelyet 17,5 cm mélységig vízzel töltünk meg. A rejtett célemelvény egy üvegedény (15 cm átmérő*16,5 cm magasság) amely felfordított állapotban egy rögzített helyen van a medencében, 1 cm-rel a víz felszíne alatt. A víz hőmérsékletét 24 °C-on tartjuk és a medencét mindig ugyanúgy helyezzük el a szobában, hogy ugyanolyan elhelyezkedésű extralabirintus jelzések keletkezzenek. A CHI előtt az egerek 5 egymást követő napon át napi 3 teszten gyakorolnak, hogy egy alap gyakorlottsági szint álljon elő, amelyet azonos indítóvonalról számítva az emelvény elérésének ideje határoz meg. A CHI-t követő 24 órával az egereket naponta ismét vizsgáljuk 2 héten át napi 3 teszten. Az eredményeket a XIII. táblázatban mutatjuk be.
XIII. táblázat
A neurológiai súlyossági pontok változása egéren CHI után
| Hatóanyag/dózis | N | D NSS, 24 óra CHI után | DNSS, 7 nap CHI után | D NSS, 14 nap CHI után |
| Sóoldat 1 ml/kg | 51 | 4,75±0,17 | 5,83±0,36 | 5,96±0,4 |
| S(-)PAI 1 ml/kg | 15 | 5,06±0,25 | 7,19±0,28 | 7,88±0,36 |
A referencia memória vizsgálata
Az 1. ábrán bemutatjuk az S(-)PAI-val kezelt és a kontrollként sóoldattal kezelt egerek CHI-t követő látencia csökkenését. Az ábrán a látenciát (sec) a napok függvényében mutatjuk be. Jelmagyarázat
-|- Kontroll (1 ml); - ·- S-PAI 1 mg
Megállapítható, hogy közvetlenül CHI után az egerek elfelejtik a cél helyét. S(-)PAI-val való kezelést követően az egerek memóriája javul a sóoldattal kezelt kontrolihoz képest.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. S-(-)-N-propargil-1-amino-indán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása a) neurotrauma kezelésére vagy b) zárt fejsérülésen átesett betegek (post-CHI) memória javítására alkalmas gyógyszerelőállítására.
- 2. S-(-)-N-propargil-1-amino-indán 1. igénypont szerinti alkalmazása, amelyben a gyógyszer orális, rektális, intravénás, transzdermális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában van.
- 3. S-(-)-N-propargil-1-amino-indán 1. igénypont szerinti alkalmazása, amelyben a gyógyszer 1-100 mg dózisban való adagolásra alkalmas formában van.
- 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a dózis 10-100 mg.
- 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az S-(-)-N-propargil-1-amino-indán hidroklorid, mezilát, ezilát vagy szulfátsó alakjában van.
- 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszer előállítására, amely neurotraumával járó károsodás kezelésére szolgál, amelynél a centrális vagy perifériás idegrendszer károsodását ischaemiás károsodás, agyvérzés, hipoxia vagy anoxia, neurodegeneratív betegségek, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, neurotoxikus sérülés, fejsérülés okozta traumakárosodás, spinális sérülés okozta trauma vagy bármely más formájú idegkárosodás okozta.
- 7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszerek S-(-)-N-propargil-1-amino-indánt vagy annak sóját tartalmazzák 1-1000 mg dózisban.
- 8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszer idegelhalás megelőzésére alkalmas.
- 9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszer memóriazavarban szenvedő beteg kezelésére alkalmas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL11883696A IL118836A (en) | 1996-07-11 | 1996-07-11 | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
| PCT/IL1997/000205 WO1998002152A1 (en) | 1996-07-11 | 1997-06-20 | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-amino indan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904525A2 HUP9904525A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP9904525A3 HUP9904525A3 (en) | 2000-12-28 |
| HU226961B1 true HU226961B1 (en) | 2010-03-29 |
Family
ID=11069065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904525A HU226961B1 (en) | 1996-07-11 | 1997-06-20 | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-amino indan |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6277886B1 (hu) |
| EP (1) | EP0929298B1 (hu) |
| JP (1) | JP4368421B2 (hu) |
| CN (1) | CN1149985C (hu) |
| AT (1) | ATE328590T1 (hu) |
| AU (1) | AU3188097A (hu) |
| CA (1) | CA2260037C (hu) |
| DE (1) | DE69736066T2 (hu) |
| HU (1) | HU226961B1 (hu) |
| IL (1) | IL118836A (hu) |
| NO (1) | NO326052B1 (hu) |
| WO (1) | WO1998002152A1 (hu) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744500A (en) | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
| IL118836A (en) | 1996-07-11 | 2001-01-11 | Teva Pharma | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
| EP2135611A1 (en) | 2001-03-01 | 2009-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. | Pregn-5-en-20-yne-3,7,17-triol derivatives for use in therapy |
| KR20050057086A (ko) | 2002-08-28 | 2005-06-16 | 홀리스-에덴 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 치료적 처치 방법 |
| AU2003282337B2 (en) * | 2002-11-07 | 2009-07-16 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Neuroprotective iron chelators and pharmaceutical compositions comprising them |
| WO2004045515A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
| EP1686973A4 (en) | 2003-11-25 | 2009-03-25 | Technion Res & Dev Foundation | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND DISEASES |
| US8097608B2 (en) * | 2003-11-25 | 2012-01-17 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases |
| JP2005232148A (ja) * | 2004-02-03 | 2005-09-02 | Technion Research & Development Foundation Ltd | 神経保護剤としてプロパルギルアミンの使用 |
| AU2005269416B2 (en) * | 2004-07-26 | 2011-07-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical dosage forms including rasagiline |
| US20060025446A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Jeffrey Sterling | Propargyl nitroxides and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders |
| US20070014719A1 (en) | 2004-09-29 | 2007-01-18 | Reading Christopher L | Steroid analogs and characterization and treatment methods |
| SI1848415T1 (sl) * | 2005-02-17 | 2013-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kombinacijska terapija z glatiramer acetatom in razagilinom za zdravljenje muliple skleroze |
| KR20140103356A (ko) | 2005-02-23 | 2014-08-26 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 함량 균일성이 개선된 라사길린 제형 |
| US8263655B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-09-11 | Technion Research And Development Foundation Ltd | Methods for treatment of renal failure |
| JP2009521402A (ja) * | 2005-11-17 | 2009-06-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法 |
| US7572834B1 (en) | 2005-12-06 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations and processes for their preparation |
| EP1956904B1 (en) | 2005-12-09 | 2017-04-12 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Low-dose ladostigil for the treatment of mild cognitive impairment |
| ES2551481T3 (es) | 2006-02-21 | 2015-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Uso de rasagilina para el tratamiento de atrofia multisistémica |
| TW200744576A (en) | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
| EP2007369A4 (en) | 2006-04-03 | 2009-07-01 | Teva Pharma | USE OF RASAGILINE FOR THE TREATMENT OF LEG SYNDROME WITHOUT REST |
| EP1892233A1 (de) * | 2006-08-18 | 2008-02-27 | Ratiopharm GmbH | Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin |
| ZA200903903B (en) * | 2006-12-14 | 2010-08-25 | Teva Pharma | Crystalline solid rasagiline base |
| WO2008076315A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tannate salt of rasagiline |
| EP1987816A1 (de) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | Ratiopharm GmbH | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff |
| US20090062400A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-05 | Laurence Oron | Method of treating glaucoma using rasagiline |
| US8188149B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss |
| CN101909438A (zh) * | 2008-01-11 | 2010-12-08 | 泰华制药工业有限公司 | 雷沙吉兰制剂、其制备及用途 |
| WO2009122351A2 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Kangwon National University | Anti-parkinsonian compounds mppe |
| AU2009258120B2 (en) * | 2008-06-10 | 2014-11-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline soft gelatin capsules |
| BRPI0909894A2 (pt) * | 2008-06-13 | 2015-07-28 | Teva Pharma | "método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson, método de atraso da necessidade de terapia antiparkinsoniana sintomática em um paciente de mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do risco de um paciente com mal de parkinson que necessita de terapia antiparkinsoniana, método de redução do declínio funcional de um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do declínio funcional em um paciente com mal de parkinson, método de tratamento de um paciente que exibe sinais iniciais de mal de parkinson, método de redução da fadiga em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão clínica e tratamento de sintomas de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson, rasagilina ou um sal farmaceuticamente aceitável de rasagilina, composição farmacêutica. |
| WO2009154777A2 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing and drying solid rasagiline base |
| JP2011525489A (ja) * | 2008-06-19 | 2011-09-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサリジン塩基の精製方法 |
| US8080584B2 (en) * | 2009-01-23 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline citrate formulation |
| RS53504B1 (en) | 2009-07-09 | 2015-02-27 | Ratiopharm Gmbh | RAZAGILIN SALTS AND THEIR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
| AU2011212068B2 (en) | 2010-02-03 | 2016-08-18 | Pharma Two B Ltd. | Extended release formulations of rasagiline and uses thereof |
| WO2012015946A1 (en) | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dispersion of rasagiline citrate |
| EP2603212A4 (en) | 2010-07-27 | 2014-01-08 | Teva Pharma | USE OF RASAGILINE FOR THE TREATMENT OF SMOKING DISORDER |
| US9346746B2 (en) | 2011-10-10 | 2016-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | R(+)-N-formyl-propargyl-aminoindan |
| CA2851433A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | R(+)-n-methyl-propargyl-aminoindan |
| CA2882072A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Parenteral formulations of rasagiline |
| CN104177611A (zh) * | 2013-05-27 | 2014-12-03 | 韩文毅 | 一种非线性的聚合物及其制备和用途 |
| CN104177610A (zh) * | 2013-05-27 | 2014-12-03 | 韩文毅 | 一种非线性的聚合物及其制备和用途 |
| CN111333517A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备雷沙吉兰的改进方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1187017A (en) * | 1966-07-16 | 1970-04-08 | Aspro Nicholas Ltd | Substituted 1-Amino Indanes and Tetrahydronaphthalens |
| US5744500A (en) * | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
| IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL112819A (en) * | 1991-10-16 | 2001-11-25 | Teva Pharma | Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation |
| IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
| ATE346598T1 (de) * | 1994-01-10 | 2006-12-15 | Teva Pharma | 1-aminoindanderivate und zusammensetzungen hiervon |
| IL115357A (en) * | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
| IL118836A (en) | 1996-07-11 | 2001-01-11 | Teva Pharma | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
-
1996
- 1996-07-11 IL IL11883696A patent/IL118836A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-20 CA CA002260037A patent/CA2260037C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-20 DE DE69736066T patent/DE69736066T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-20 AT AT97927353T patent/ATE328590T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-20 WO PCT/IL1997/000205 patent/WO1998002152A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-20 CN CNB971971994A patent/CN1149985C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-20 JP JP50580698A patent/JP4368421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-20 AU AU31880/97A patent/AU3188097A/en not_active Abandoned
- 1997-06-20 EP EP97927353A patent/EP0929298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-20 HU HU9904525A patent/HU226961B1/hu unknown
-
1999
- 1999-01-08 NO NO19990088A patent/NO326052B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 US US09/228,153 patent/US6277886B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6277886B1 (en) | 2001-08-21 |
| NO990088D0 (no) | 1999-01-08 |
| NO326052B1 (no) | 2008-09-08 |
| AU3188097A (en) | 1998-02-09 |
| IL118836A (en) | 2001-01-11 |
| HUP9904525A2 (hu) | 2000-11-28 |
| CN1227486A (zh) | 1999-09-01 |
| JP2000514453A (ja) | 2000-10-31 |
| CA2260037A1 (en) | 1998-01-22 |
| EP0929298B1 (en) | 2006-06-07 |
| IL118836A0 (en) | 1996-10-31 |
| DE69736066D1 (de) | 2006-07-20 |
| CN1149985C (zh) | 2004-05-19 |
| EP0929298A1 (en) | 1999-07-21 |
| HUP9904525A3 (en) | 2000-12-28 |
| ATE328590T1 (de) | 2006-06-15 |
| WO1998002152A1 (en) | 1998-01-22 |
| JP4368421B2 (ja) | 2009-11-18 |
| NO990088L (no) | 1999-03-10 |
| DE69736066T2 (de) | 2006-12-28 |
| CA2260037C (en) | 2007-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226961B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-amino indan | |
| JP3341898B2 (ja) | Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのｒ−エナンチオマー、その塩および組成物の使用 | |
| US5599991A (en) | Esylate and sulfate salts of R(+)-N-propargyl-1-aminoindan | |
| CA2174449C (en) | R-enantiomer of n-propargyl-1-aminoindan, salts, compositions and uses thereof | |
| EP3668501A1 (en) | Pamoate salt of monoamine anti-parkinson's agents, method of preparation and use thereof | |
| MXPA06006696A (es) | (s)-2-n-propilamino-5-hidroxitetralina como un agonista-d3. | |
| BR112020009361A2 (pt) | composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto | |
| WO1985005617A1 (en) | Phenylisopropylamine derivative and its preparation | |
| CZ2003497A3 (cs) | �@Aminoalkylcyklohexanová sloučenina a její použití | |
| US7488759B2 (en) | Malic acid addition salts of terbinafine | |
| CA2353205C (en) | Agent for treating parkinson's disease comprising astrocyte function-improving agent as active ingredient | |
| AU2002238534A1 (en) | Malic acid addition salts of terbinafine | |
| US4141993A (en) | Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their preparation | |
| EA005499B1 (ru) | 1-аминоалкилциклогексаны в качестве трипаноцидных агентов | |
| MX2009000792A (es) | Inhibidores de monoamina oxidasa utiles para tratar trastornos de la retina externa. |