BR112020009361A2 - composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto - Google Patents

Abstract

Os aspectos da presente invenção fornecem composto de Fórmula (I) e hidratos, solvatos, cristais, cocristais, enantiômeros, estereoisômeros, polimorfos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que podem encontrar utilidade no tratamento de distúrbios oculares e complicações associadas aos mesmos. Aspectos da presente invenção também se referem a métodos de tratamento um distúrbio ocular e/ou complicações dos mesmos em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando-se o composto de Fórmula (I) ou um hidrato, solvato, cristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável. A Fórmula (I) em que X+ representa a Fórmula (II) ou a Fórmula (III). (I) (II) ou (III)

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR UM DISTÚRBIO OCULAR OU COMPLICAÇÕES DO MESMO, MÉTODO DE SÍNTESE DE COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO OCULAR OU COMPLICAÇÕES DO MESMO EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO E USO DE UM COMPOSTO PRIORIDADE

[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório número IN201741041231, depositado em 17 de novembro de 2017, cujo conteúdo é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA TÉCNICA

[002] A presente invenção se refere de um modo geral a compostos e composições para o tratamento de distúrbios oculares. Mais particularmente, a presente invenção se refere a novos compostos e cristais, solvatos, enantiômeros, estereoisômeros, ésteres, polimorfos, cocristais e hidratos dos mesmos que podem encontrar utilidade no gerenciamento de distúrbios oculares. Aspectos da presente invenção também se referem ao tratamento de indivíduos com uma dose farmaceuticamente aceitável de composto (ou compostos), cristais, solvatos, enantiômero, estereoisômero, ésteres, hidratos ou misturas dos mesmos.

ANTECEDENTES

[003] A descrição de antecedentes inclui informações que podem ser úteis para o entendimento da presente invenção. A mesma não é uma admissão de que quaisquer informações fornecidas no presente documento sejam técnica anterior ou relevantes para a invenção aqui reivindicada ou que qualquer publicação específica ou implicitamente indicada seja técnica anterior.

[004] As doenças oculares relacionadas à idade, em muitos casos, não são repentinas, mas tendem a se desenvolver lentamente à medida que a pessoa envelhece. De muitas doenças oculares relacionadas à idade, existem quatro doenças principais reconhecidas, que podem ser detectadas e tratadas se um exame oftalmológico abrangente for realizado. É esperado que essas quatro doenças oculares relacionadas à idade - degeneração macular, catarata, glaucoma e retinopatia diabética aumentem drasticamente se deixadas sem tratamento e podem causar perda de visão e cegueira. A população com maior risco de desenvolver doenças oculares não tem conhecimento dos fatores que as tornam suscetíveis. À medida que a proporção da população idosa aumenta em todo o mundo, a prevalência e os efeitos de doenças oculares relacionadas à idade também estão aumentando. As principais causas de cegueira e baixa visão são principalmente doenças oculares relacionadas à idade, como degeneração macular relacionada à idade, catarata, retinopatia diabética e glaucoma. A catarata relacionada à idade se tornará uma porcentagem ainda maior das causas de cegueira em todo o mundo, e o glaucoma e a degeneração macular relacionada à idade surgirão como problemas de saúde pública.

[005] Os problemas oculares mais comuns incluem erros de refração, Catarata - lentes nubladas, distúrbios do nervo óptico, incluindo glaucoma, distúrbios de retina - problemas com a camada nervosa na parte posterior do olho, degeneração macular - uma doença que destrói a visão nítida e central, problemas oculares diabéticos e Conjuntivite - uma infecção também conhecida como olho rosa. Presbiopia é a perda progressiva de acomodação, que resulta na perda da capacidade visual de focalizar objetos localizados a distâncias diferentes. A acomodação em humanos é realizada por contrações do músculo ciliar e do esfíncter da íris, convergência e alterações na forma e na posição da lente. A última ação é passiva, o que significa que as alterações nas lentes dependem das contrações do músculo ciliar e da íris. Além disso, quando o centro da acomodação está ativo, a contração do músculo ciliar é estimulada e ocorre miose e convergência em pacientes binoculares normais.

[006] Documento WO publicado número WO2018065831 (Número Internacional de Aplicação PCT/IB2017/052237) revela pilocarpina-(R)-lipoato para tratamento de Xerostomia, Síndrome de Sjogrens e Boca Seca, cujo conteúdo é incorporado no presente documento por referência em sua totalidade. No entanto, não sugere utilidade do mesmo no tratamento de distúrbios oculares e complicações associadas aos mesmos.

[007] A manipulação da patologia muitas vezes depende de tratar a patologia e o sintomas subjacentes da doença. Atualmente, existe uma necessidade na técnica de novos compostos e composições que possam ser úteis no tratamento de distúrbios oculares e/ou em retardar o aparecimento de distúrbios oculares e complicações associadas aos mesmos.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

[008] Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos e cristais, cocristais, solvatos, enantiômero, estereoisômero, ésteres, hidratos ou misturas dos mesmos que possam encontrar utilidade no tratamento de distúrbios oculares.

[009] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios oculares.

SUMÁRIO

[0010] A presente invenção se refere de um modo geral a compostos e composições para o tratamento de distúrbios oculares. Mais particularmente, a presente invenção se refere a compostos e sais, hidratos, solvatos, cristais, cocristais, enantiômeros, estereoisômeros, ésteres, polimorfos ou pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveisque podem encontrar utilidade no tratamento de distúrbios oculares. Aspectos da presente invenção também se referem ao tratamento de indivíduos com uma dose farmaceuticamente aceitável do composto ou sais, cristais, solvatos, enantiômero, estereoisômero, ésteres ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0011] Um aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula I, Fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, X+ representa, ou em que o dito composto encontra uso no tratamento de distúrbio ocular ou complicações associadas ao mesmo. O distúrbio ocular que pode ser tratado pelo composto de fórmula I da presente invenção inclui degeneração macular, catarata, glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite ocular, retinite pigmentosa e presbiopia.

[0012] Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser pilocarpina-RS-lipoato que é selecionado a partir de:

O O S N - O S O

NH , e

O O S HN - O S O N .

[0013] Em outra modalidade, o composto de Fórmula I pode ser pilocarpina-(R)-lipoato que é selecionado a partir de:

O O S N O S - O

NH , e

O O S HN S - O O N .

[0014] Em outra modalidade, o composto de Fórmula I pode ser pilocarpina-(S)-lipoato que é selecionado a partir de:

O O S N - O S O

NH , e

O O S HN - O S O N .

[0015] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I compreende pilocarpina-(R)-lipoato com um excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 1%. Em uma modalidade, o composto de Fórmula I compreende pilocarpina-(S)-lipoato com um excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 1%.

[0016] Em uma modalidade, o composto de fórmula I é qualquer um dentre

O O S N - O S O NH , O O S HN S - O O N , O O S N - O S O NH , O O S HN S - O O N , O O S N - O S O

NH , e

O O S HN S - O O N .

[0017] Outro aspecto da presente invenção é direcionado a uma composição farmacêutica para tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, que compreende um composto de fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para administração oral, nasal,

tópica, retal, vaginal, aerossol ou parentérica. Em certas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação oftalmológica tópica. Em certas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação em gota oftalmológica.

[0018] Outro aspecto da presente invenção fornece um método de síntese de pilocarpina-lipoato, sendo que o método compreende: tratamento de pilocarpina com ácido lipoico a uma temperatura adequada para obter pilocarpina-lipoato. Em uma modalidade, o método compreende ainda uma etapa de contato com a pilocarpina HCl com uma base para obter a pilocarpina. Em uma modalidade, o método compreende o tratamento de pilocarpina HCl em um solvente com uma base para obter pilocarpina. Em uma modalidade, o método compreende o tratamento de pilocarpina HCl em acetona com hidrogenocarbonato de sódio por cerca de 18h em temperatura ambiente para obter pilocarpina. Em uma modalidade, o método efetua um rendimento de cerca de 100%. Em uma modalidade, o método compreende ainda uma etapa de efetuar a recristalização do pilocarpina-lipoato. Em uma modalidade, a etapa de efetuar a recristalização compreende efetuar a recristalização de pilocarpina-lipoato com acetato de etila (5 volumes) a 50 a 55 °C para obter pilocarpina-lipoato cristalino com rendimento de cerca de 80%.

[0019] Outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo em necessidade, sendo que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I revelado no presente documento ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o distúrbio ocular que pode ser tratado pelo método revelado no presente documento pode incluir degeneração macular, catarata, glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite ocular, retinite pigmentosa e presbiopia.

[0020] Em ainda outro aspecto, a presente invenção é direcionada ao uso do composto de fórmula I ou de um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um olho distúrbio ou complicações associadas aos mesmos.

[0021] Diversos objetos, recursos, aspectos e vantagens da matéria da invenção se tornarão mais evidentes a partir da descrição detalhada a seguir das modalidades preferidas, em conjunto com as figuras anexas em que numerais semelhantes representam componentes semelhantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0022] A seguir, é apresentada uma descrição detalhada das modalidades da invenção representada nos desenhos anexos. As modalidades são em detalhes que comunicam claramente a invenção. No entanto, a quantidade de detalhes oferecidos não se destina a limitar as variações antecipadas de modalidades; pelo contrário, a intenção é cobrir todas as modificações, equivalentes e alternativas que se enquadram no espírito e no escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.

[0023] Cada uma das reivindicações anexas define uma invenção separada, que para fins de infração é reconhecida como incluindo equivalentes aos vários elementos ou limitações especificados nas reivindicações. Dependendo do contexto, todas as referências abaixo à "invenção" podem, em alguns casos, se referir apenas a certas modalidades específicas. Em outros casos, será reconhecido que as referências à "invenção" farão referência à matéria mencionada em uma ou mais, mas não necessariamente em todas as reivindicações.

[0024] Conforme usado na descrição do presente documento e nas reivindicações a seguir, o significado de "um", "uma" e "o/a" inclui referência plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Além disso, conforme usado na descrição do presente documento, o significado de "em" inclui "em" e "sobre", a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0025] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificadora (por exemplo, "como”) fornecida, com relação a certas modalidades no presente documento, destina-se a meramente esclarecer de forma melhora a invenção e não impõe uma limitação ao escopo da invenção, caso contrário seja reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.

[0026] Vários termos, conforme usados no presente documento, são mostrados abaixo. Na medida em que um termo usado em uma reivindicação não seja definido abaixo, deve ser dada a definição mais ampla que as pessoas na técnica pertinente deram a esse termo, conforme refletido nas publicações impressas e nas patentes emitidas no momento do depósito.

[0027] O termo "isômeros", conforme usado no presente documento ao longo da presente invenção, engloba, em seu significado, os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou disposição de seus átomos no espaço.

[0028] O termo "estereoisômero", conforme usado no presente documento ao longo da presente invenção, engloba, em seu significado, isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço.

[0029] O termo "diastereômero", conforme usado no presente documento ao longo da presente invenção, engloba, em seu significado, estereoisômeros com configuração oposta em um ou mais centros quirais, que não são enantiômeros.

[0030] O termo "enantiômero", conforme usado no presente documento ao longo da presente invenção, engloba, em seu significado, estereoisômeros que carregam um ou mais centros assimétricos que são imagens espelhadas não sobreponíveis. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, caso um átomo de carbono seja ligado a quatro diferentes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do centro ou centros assimétricos do mesmo e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S de Cahn, lngold e Prelog (CIP), ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizado e é indicado como dextro-giratória ou levo-giratória (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir ou como um enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é denominada de “mistura racêmica”.

[0031] O termo “polimorfo”, conforme usado no presente documento, é reconhecido na técnica e se refere a uma estrutura cristalina de um determinado composto.

[0032] Os sintagmas “administração parentérica” e “administrado por via parentérica”, conforme usado no presente documento, se referem a modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, tais como injeções e incluem, infusão intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericardial, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradermal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, injeção e infusão intraespinhal e intraestemal, mas sem limitação.

[0033] Um “paciente”, “indivíduo” ou “hospedeiro” a ser tratado pelo presente método pode significar ou um ser humano ou animal não humano, tal como primatas, mamíferos e vertebrados.

[0034] O sintagma “farmaceuticamente aceitável” é reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo inclui composições, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são abrangidas pelo escopo de julgamento médico sensato, adequadas par auso em contato com os tecidos de mamíferos, seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão benefício/risco sensata.

[0035] O sintagma “excipiente farmaceuticamente aceitável” é reconhecido na técnica e inclui, por exemplo, materiais aceitáveis farmaceuticamente, composições ou veículos, tais como uma carga líquida ou sólida, diluente,

solvente ou material de encapsulamento envolvido na condução ou transporte de qualquer composição presente, de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou porção do corpo. Cada carreador precisa ser e “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma presente composição e não causar lesão ao paciente. Em determinadas modalidades, um carreador farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e derivados dos mesmos, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[0036] O termo “pró-fármaco” está destinado a abranger compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente convertidos da presente invenção. Um método comum para produzir um pró-fármaco deve incluir porções químicas selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do hospedeiro animal.

[0037] O termo tratamento “profilático ou terapêutico” é reconhecido na técnica e inclui administração ao hospedeiro de uma ou mais dentre as composições. Esta é administrada antes da manifestação clínica da afecção indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do hospedeiro animal), em seguida, o tratamento é profilático, isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da afecção indesejada, ao passo que caso seja administrado após a manifestação da afecção indesejada, o tratamento é terapêutico, (isto é, está destinado a diminuir, melhorar ou estabilizar a afecção indesejada ou efeitos colaterais da mesma).

[0038] O termo “tratar” ou “tratamento” é reconhecido na técnica e inclui prever a ocorrência de uma doença, transtorno ou afecção em um ser humano ou em um animal que possa ter predisposição à doença, transtorno e/ou afecção, porém ainda não foi diagnosticado como portador da mesma; inibir a doença, transtorno ou afecção, por exemplo, impedindo o progresso da mesma; e aliviar a doença, transtorno ou afecção, por exemplo, causando regressão da doença, transtorno e/ou afecção. O tratamento da doença ou afecção inclui melhorar pelo menos um sintoma da doença ou afecção específica, mesmo que a fisiopatologia subjacente não seja afetada, como tratamento de Distúrbios da pálpebra, sistema lacrimal e órbita, Distúrbios da conjuntiva, Distúrbios da esclera, córnea, íris e corpo ciliar, Distúrbios da lente, Distúrbios da coroide e retina, Glaucoma, Distúrbios do corpo vítreo e do globo, Distúrbios do nervo óptico e vias visuais, Distúrbios visuais e cegueira, Presbiopia e outras doenças relacionadas ou qualquer outra condição médica na técnica, e inclui a administração de uma composição que reduz a frequência ou atrasa o aparecimento de sintomas de uma afecção médica em um indivíduo em relação a um sujeito que não recebe essa composição.

[0039] O sintagma “quantidade terapeuticamente eficaz” é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo se refere a uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição revelados no presente documento que produz algum efeito desejado em uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, o termo se refere a essa quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas médicos por um período de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores como a doença ou afecção que é tratada, os construtos direcionados particulares que são administrados, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou afecção. Uma pessoa versada na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem que seja necessária uma experimentação indevida.

[0040] Conforme usado no presente documento, o termo "composição oftalmológica" se refere a uma composição destinada a aplicação no olho ou nos tecidos relacionados ou circundantes, como, por exemplo, a pálpebra ou na córnea. O termo também inclui composições destinadas a tratar terapeuticamente as condições do próprio olho ou dos tecidos que circundam o olho. A composição oftalmológica pode ser aplicada topicamente ou por outras técnicas, como conhecidas ou apreciadas por pessoas versadas na técnica pertinente, como injeção no olho. Exemplos de administração tópica adequada ao olho incluem a administração na forma de gotas para os olhos e por formulações por pulverização. Uma outra via de administração tópica adequada é por injeção subconjuntival. As composições também podem ser fornecidas ao olho periocularmente ou retro-orbitalmente.

[0041] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas de modo que as ditas composições sejam entregues a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A quantidade desejada da composição a ser administrada a um paciente dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco assim como a taxa de entrega dos hidratos ou solvatos e composições das presentes composições. Deve-se verificar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve-se verificar que adicionalmente que para qualquer indivíduo particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidos na técnica.

[0042] Adicionalmente, a concentração e/ou quantidades ou valores ideais do solvato ou hidrato ou composição particular podem ser ajustadas para se adequarem a variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clínico no qual a preparação é usada,

por exemplo, o sítio tratado, o tipo de paciente, por exemplo, ser humano ou não humano, adulto ou criança e a natureza da doença ou afecção.

[0043] Em determinadas modalidades, a dosagem dos compostos de Fórmula I fornecidas no presente documento pode ser determinada por referência às concentrações de plasma da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo 0 até infinito pode ser usada.

[0044] Quando usado com relação a uma composição farmacêutica ou outro material, o termo “liberação prolongada” é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição do presente documento que libera uma substância ao longo do tempo pode exibir características de liberação prolongada, em contrapartida a uma administração do tipo bolo na qual toda a quantidade da substância é biologicamente disponível de uma vez. Por exemplo, em modalidades particulares, mediante o contato com fluidos corporais que incluem sangue, fluido espinhal, secreções mucosas, linfonodos ou semelhantes, um ou mais dentre os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem se submeter a degradação gradual ou atrasada (por exemplo, através de hidrólise) com liberação concomitante de qualquer material incorporado na mesma, por exemplo, um solvato ou hidrato e/ou composição terapêutica e/ou biologicamente ativa por um período prolongado ou estendido (em comparação à liberação de um bolo). Essa liberação pode resultar em entrega prolongada de quantidades terapeuticamente eficazes de qualquer um dentre os agentes (compostos) terapêuticos revelados no presente documento.

[0045] Os sintagmas “administração sistêmica”, “administrado por via sistêmica”, “administração periférica” e “administrado por via periférica” são reconhecidos na técnica e incluem a administração de uma composição do presente documento, um material terapêutico ou outro material em um sítio remoto à doença que é tratada. A administração de um agente para a doença que é tratada, até mesmo se o agente for distribuído subsequentemente por via sistêmica, pode ser denominada de administração “local” ou “tópica” ou “regional”, e não diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por administração subcutânea, de modo que entre no sistema do paciente e, então, seja submetida a metabolismo e outros processos semelhantes.

[0046] A presente invenção também contempla pró- fármacos das composições reveladas no presente documento, assim como hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos pró-fármacos.

[0047] A presente invenção se refere de um modo geral a compostos e composições para o tratamento de distúrbios oculares. Mais particularmente, a presente invenção se refere a compostos e cristais, cocristais, solvatos, enantiômeros, estereoisômeros, pró-fármacos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que podem ser úteis no tratamento de distúrbios oculares. Aspectos da presente invenção também se referem a métodos de tratamento de um distúrbio ocular e/ou complicações do mesmo em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0048] Um aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula I,

Fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, X+ representa, ou em que o dito composto encontra uso no tratamento de distúrbio ocular ou complicações associadas ao mesmo. O distúrbio ocular que pode ser tratado pelo composto de fórmula I da presente invenção inclui degeneração macular, catarata, glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite ocular, retinite pigmentosa e presbiopia.

[0049] Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser pilocarpina-RS-lipoato que é selecionado a partir de:

O O S N - O S O

NH , e

O O S HN - O S O N .

[0050] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I pode ser pilocarpina-(R)-lipoato que é selecionado a partir de:

O O S N O S - O

NH , e

O O S HN S - O O N .

[0051] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I pode ser pilocarpina-(S)-lipoato que é selecionado a partir de:

O O S N - O S O

NH , e

O O S HN - O S O N .

[0052] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I compreende pilocarpina-(R)-lipoato com um excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 1%. Em uma modalidade, o composto de Fórmula I compreende pilocarpina-(S)-lipoato com um excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 1%.

[0053] Em uma modalidade, o composto de fórmula I é qualquer um dentre

O O S N - O S O NH , O O S HN S - O O N , O O S N - O S O NH , O O S HN S - O O N , O O S N - O S O

NH , e

O O S HN S - O O N

[0054] Outro aspecto da presente invenção é direcionado a uma composição farmacêutica para tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, que compreende o composto revelado de fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para administração oral, nasal, tópica, retal, vaginal, aerossol ou parentérica. Em certas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação oftalmológica tópica. Em certas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação em gota oftalmológica.

[0055] Outro aspecto da presente invenção fornece um método de síntese de pilocarpina-lipoato, sendo que o método compreende: tratamento de pilocarpina com ácido lipoico a uma temperatura adequada para obter pilocarpina-lipoato. Em uma modalidade, o método compreende ainda uma etapa de contato com a pilocarpina HCl com uma base para obter a pilocarpina. Em uma modalidade, o método compreende o tratamento de pilocarpina HCl em um solvente com uma base para obter pilocarpina. Em uma modalidade, o método compreende o tratamento de pilocarpina HCl em acetona com hidrogenocarbonato de sódio por cerca de 18h em temperatura ambiente para obter pilocarpina. Em uma modalidade, o método efetua um rendimento de cerca de 100%. Em uma modalidade, o método compreende ainda uma etapa de efetuar a recristalização do pilocarpina-lipoato. Em uma modalidade, a etapa de efetuar a recristalização compreende efetuar a recristalização de pilocarpina-lipoato com acetato de etila (5 volumes) a 50 a 55 °C para obter lipoato de pilocarpina cristalino com rendimento de cerca de 80%.

[0056] Outro aspecto da presente invenção fornece um método de síntese de pilocarpina-(R)-lipoato, sendo que o método compreende: colocar pilocarpina em contato com ácido (R)-lipoico a uma temperatura adequada para obter pilocarpina- (R)-lipoato. Em uma modalidade, o método compreende colocar pilocarpina HCl em contato com uma base para obter pilocarpina. Em uma modalidade, o método compreende o tratamento de pilocarpina HCl em um solvente com uma base para obter pilocarpina. Em uma modalidade, o método compreende o tratamento de pilocarpina HCl em acetona com hidrogenocarbonato de sódio por cerca de 18h em temperatura ambiente para obter pilocarpina. Em uma modalidade, o método efetua um rendimento de cerca de 100%. No entanto, uma pessoa versada na técnica pertinente entenderia que qualquer outro método de síntese de pilocarpina-(R)-lipoato, conforme conhecido ou entendido por alguém versado na técnica, possa ser adequadamente empregado para subutilizar o objetivo a que se destina sem se afastar do escopo e espírito da presente invenção.

[0057] Em uma modalidade, o método compreende ainda uma etapa de efetuar a recristalização do pilocarpina- (R)-lipoato. Em uma modalidade, a etapa de efetuar a recristalização compreende efetuar a recristalização de pilocarpina-(R)-lipoato com acetato de etila (5 volumes) a 50 a 55 °C para obter pilocarpina-(R)-lipoato cristalino com rendimento de cerca de 80%. No entanto, deve ser entendido que a recristalização do pilocarpina-(R)-lipoato pode ser efetuada empregando qualquer outro método conhecido ou entendido por alguém versado na técnica pertinente sem se afastar do escopo e espírito da presente invenção.

[0058] Embora várias modalidades da presente invenção descrevam o método de preparação e recristalização de pilocarpina-(R)-lipoato, deve ser entendido por um especialista na técnica, o método substancialmente igual ou semelhante pode ser usado para a síntese de pilocarpina-(L, R, S)-lipoato e/ou pilocarpina-(S)-lipoato e o mesmo não foi descrito em detalhes por uma questão de brevidade.

[0059] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo em necessidade, sendo que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o distúrbio ocular que pode ser tratado pelo método revelado no presente documento pode incluir degeneração macular, catarata, glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite ocular, retinite pigmentosa e presbiopia. Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser administrado ao dito indivíduo em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I que pode ser administrada ao dito indivíduo pode variar de 0,001 mg a 1.000 mg. Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser administrado topicamente a pelo menos um olho de um indivíduo em necessidade de tratamento para distúrbios oculares ou complicações associadas aos mesmos.

[0060] Em uma modalidade, o composto de fórmula I que pode ser usado no método de tratamento da presente invenção pode ser selecionado a partir de um ou mais de:

O O S N - O S O NH , O O S HN S - O O N , O O S N - O S O NH , O O S HN S - O O N , O O S N - O S O

NH , e

O O S HN S - O O N .

[0061] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de hidratos ou solvatos da fração ácida - ácido lipoico e o componente base representado como X + no qual o componente ácido está na forma parcialmente iônica e o componente base representado como X+ é protonado no sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, no entanto, por exemplo, que dependem do pH do ambiente, os compostos podem estar na forma de uma mistura de X+ e ácido lipoico.

[0062] Sem pretender se limitar à teoria, acredita-se que a pilocarpina auxilia na redução da pressão intraocular, induz miose e auxilia na acomodação do olho, enquanto o ácido lipoico atua como um antioxidante, regenera a glutationa e melhora a atividade da lente no olho humano.

SÍNTESE DE COMPOSTOS DE FÓRMULA I

[0063] O sal de pilocarpina em um solvente pode ser tratado com uma base por um período de tempo para obter base livre de pilocarpina, que ao entrar em contato com o ácido lipoico resulta na formação de compostos da Fórmula I. Alternativamente, a pilocarpina pode ser contatada com o ácido lipoico para obter diretamente compostos da Fórmula I. Uma pessoa versada na técnica pertinente apreciaria que a escolha de parâmetros de solvente, base e processo, como temperatura, tempo e afins, possa ser adequadamente alterada/selecionada para subutilizar o objetivo pretendido e o escopo do presente a invenção não se restringe à utilização de qualquer solvente/base específicos e/ou dos parâmetros de processo.

[0064] Em uma modalidade, em primeiro lugar, o pilocarpina HCl em acetona é tratado com hidrogenocarbonato de sódio por 18h em temperatura ambiente para obter a base livre de pilocarpina, que após a reação com o ácido (R)-lipoico à temperatura ambiente por 1 h produz Pilocarpina-(R)-Lipoato com cerca de 100% de rendimento.

ESQUEMA 1: SÍNTESE DE PILOCARPINA-(R)-LIPOATO

[0065] Em uma modalidade, o pilocarpina-lipoato é recristalizado com uso de solvente adequado ou uma combinação de solventes para proporcionar Pilocarpina-Lipoato cristalino. Esse solvente ou combinação de solventes é bem conhecido por um especialista na técnica pertinente e o mesmo não foi descrito em detalhes por uma questão de clareza. A técnica de recristalização é elaborada em “Remington — The Science and Practice of Pharmacy”, 20ª. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 2000”, cujo conteúdo é incorporado no presente documento na sua totalidade por meio de referência. Em uma modalidade, o Pilocarpina-(R)-Lipoato é recristalizado a partir de acetato de etila (5 volumes) a 50 a 55 °C para fornecer Pilocarpina-(R)-Lipoato cristalino amarelo com cerca de 80% de rendimento.

[0066] A presente invenção também revela composições farmacêuticas que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou uma combinação de compostos de Fórmula I que podem ser formulados para administração sistêmica, tópica ou oral. A composição farmacêutica também pode ser formulada para administração oral, solução oral, injeção, administração subdérmica ou administração transdérmica.

[0067] Em muitas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento incorporam os compostos revelados (Fórmula I) a serem entregues em uma quantidade suficiente para entregar a um paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A concentração desejada de composto (ou compostos) de Fórmula I ou seus hidratos ou solvatos farmacêuticos aceitáveis dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco assim como a taxa de entrega dos hidratos ou solvatos e composições das presentes composições. Deve-se verificar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve-se verificar que adicionalmente que para qualquer indivíduo particular, regimes de dosagem específicos podem precisar ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidos na técnica.

[0068] Adicionalmente, a concentração e/ou quantidades ou valores ideais de qualquer composto particular de Fórmula I podem ser ajustadas para se adequarem a variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento podem incluir o uso clínico no qual a preparação é usada, por exemplo, o sítio tratado, o tipo de paciente, por exemplo, ser humano ou não humano, adulto ou criança e a natureza da doença ou afecção, mas sem limitação aos mesmos.

[0069] A concentração e/ou quantidade de qualquer composto de Fórmula I pode ser facilmente identificada por triagem de rotina em animais, por exemplo, ratos, por triagem de uma faixa de concentração e/ou quantidades do material em questão com uso de ensaios apropriados. Os métodos conhecidos também estão disponíveis para avaliar as concentrações no tecido local, as taxas de difusão dos hidratos ou solvatos ou composições e fluxo sanguíneo local antes e após a administração das formulações terapêuticas reveladas no presente documento. Um método é microdiálise, conforme revisado por T. E. Robinson et al., 1991, Microdialysis in the neurosciences, Techniques, Volume 7, Capítulo 1. Os métodos revisados por Robinson podem ser aplicados, em suma, conforme a seguir. O ciclo de microdiálise é colocado in situ em um animal de teste. O fluido da diálise é bombeado através do ciclo. Quando compostos com a Fórmula I, como aqueles revelados no presente documento, são injetados adjacentes à alça, os medicamentos liberados são coletados no dialisato na proporção de suas concentrações locais no tecido. O progresso da difusão dos hidratos ou solvatos ou composições pode ser determinado pelos mesmos com procedimentos de calibração adequados com o uso de concentrações conhecidas de hidratos ou solvatos ou composições.

[0070] Em determinadas modalidades, a dosagem dos compostos de Fórmula I fornecidas no presente documento pode ser determinada por referência às concentrações de plasma da composição ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo 0 até infinito pode ser usada.

[0071] Geralmente, na execução dos métodos detalhados na presente invenção, uma dosagem eficaz para o composto de Fórmula I está na faixa de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas, por exemplo 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Os compostos das Fórmulas I podem ser administrados em uma dose, por exemplo, menor que 0,2 mg/kg/dia, 0,5 mg/kg/dia, 1,0 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia ou 40 mg/kg/dia. O composto de Fórmula I também pode ser administrado a um paciente humano em uma dose de, por exemplo, entre 0,001 mg e

1.000 mg, entre 5 mg e 80 mg, ou menor que 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1.000, 2.000, 5.000 mg por dia. Em certas modalidades, as composições no presente documento são administradas em uma quantidade que é inferior a 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% do composto de Fórmula I necessária para o mesmo benefício terapêutico.

[0072] Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I, como descrito no presente documento, se refere a uma quantidade do composto de fórmula I, que é suficiente para provocar a resposta biológica desejada. Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para proibir, tratar, aliviar, melhorar, interromper, restringir, retardar ou reverter a progressão ou reduzir a gravidade de uma complicação resultante da pressão intraocular, complicações do nervo óptico, glaucoma, complicações do cristalino ocular, catarata, cristalino problemas de espessamento e índice de refração do olho. Desse modo, esses métodos incluem administração médica tanto terapêutica (aguda) quanto/ou profilática (prevenção), conforme adequado. Evidentemente, a quantidade e temporização de composições administradas dependerão do indivíduo que é tratado, da gravidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do clínico que faz a prescrição. Desse modo, devido à variabilidade entre pacientes, as dosagens fornecidas acima são uma diretriz e o clínico pode titular doses do fármaco a fim de obter o tratamento que o clínico considerar adequado para o paciente. Considerando o grau do tratamento desejado, clínico precisa equilibrar uma variedade de fatores, tais como idade do paciente, presença de uma doença pré- existente, assim como a presença de outras doenças. Em uma modalidade exemplificativa, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I pode variar de 0,001 mg a 1.000 mg.

[0073] As composições reveladas no presente documento podem ser administradas a um indivíduo em necessidade de tratamento por uma variedade de vias de administração convencionais, que inclui via oral, tópica, parentérica, por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramedular, mas não limitadas a mesma. Além disso, as composições podem ser administradas por via intranasal, como um supositório retal ou com o uso de uma formulação “instantânea”, isto é, permitindo que a medição se dissolva na boca sem a necessidade de usar água. Além disso, as composições podem ser administradas a um indivíduo com necessidade de tratamento por formas de dosagem de liberação controlada, entrega de fármaco sítio-específica, entrega de fármaco transdérmica, entrega de fármaco mediada por emplastro (ativo/passivo), por injeção estereotática ou em nanopartículas.

[0074] As composições podem ser administradas sozinhas ou em combinação com carreadores, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis (coletivamente, aqui chamados excipientes), em doses únicas ou múltiplas.

Os carreadores, veículos e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou cargas sólidas inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos.

As composições farmacêuticas formadas cominando-se os compostos e os carreadores farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes são, então, administradas prontamente em uma variedade de formas de dosagem, tais como tabletes, pós, pastilhas, xaropes, soluções injetáveis e semelhantes.

Essas composições farmacêuticas podem, aso desejado, conter ingredientes adicionais, tais como flavorizantes, ligantes, excipientes e semelhantes.

Desse modo, para efeito de administração oral, os tabletes que contêm vários excipientes, tais como L-arginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto de vários agentes desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e determinados silicatos complexos, junto de agentes de ligação, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia.

Adicionalmente, os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são usados muitas vezes com a finalidade de formação de tabletes.

As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas carregadas moles e duras.

Os materiais apropriados para isso incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis de alto peso molecular, mas não limitados ao mesmo.

Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo essencial pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, material colorante ou corantes e, caso desejado, agentes emulsificantes ou suspensores, junto de diluentes, tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e combinações dos mesmos. Os compostos de Fórmula I também podem ser formulados como formulações revestidas entericamente, incluindo vários excipientes, como é bem conhecido na técnica farmacêutica.

[0075] Para administração parentérica, as soluções (composições) podem ser preparadas com uso de (por exemplo) óleo de gergelim ou amendoim, propilenoglicol aquoso ou soluções aquosas estéreis. Tais soluções podem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido é primeiro tornado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Nesse sentido, todos os meios aquosos estéreis empregados estão prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.

[0076] As formulações, por exemplo, comprimidos, podem conter, por exemplo, 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg ou 350 a 800 mg, por exemplo, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg dos compostos de Fórmula I revelados no presente documento, por exemplo, compostos de Fórmula I ou hidratos ou solvatos farmacêuticos aceitáveis de um composto de Fórmula I.

[0077] De modo geral, uma composição, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada por via oral, ou parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular). A administração tópica também pode ser indicada, por exemplo, em que o paciente sofre de transtorno gastrointestinal que previne a administração oral ou sempre que a medição é mais bem aplicada à superfície de um tecido ou órgão, conforme definido pelo clínico atendente. A administração localizada também pode ser indicada, por exemplo, quando uma alta dose for desejada em um tecido ou órgão-alvo. Para administração bucal, uma composição ativa pode assumir a forma de tabletes ou pastilhas formuladas convencionalmente.

[0078] A dosagem administrada dependerá da identidade da doença; o tipo de hospedeiro envolvido, incluindo idade, saúde e peso do mesmo; o tipo de tratamento concomitante, caso haja; a frequência do tratamento e razão terapêutica, mas sem limitação. Ilustrativamente, os níveis de dosagem dos ingredientes ativos administrados são: ocular, 0,0001 a cerca de 100 mg/kg; intravenoso, 0,1 a cerca de 200 mg/kg; intramuscular, 1 a cerca de 500 mg/kg; oralmente, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; instilação intranasal, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; e aerossol, 5 a cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal do hospedeiro.

[0079] Expresso em termos de concentração, um ingrediente ativo pode estar presente nas composições da presente invenção para uso localizado ao redor da cútis, por via intranasal, por via faringolaríngea, via brônquios, por via intravaginal, via retal ou por via ocular em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 50% p/p da composição; de preferência, cerca de 1 a cerca de 20% p/p da composição; e para uso parentérica em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 50% p/v da composição e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 20% p/v.

[0080] A composições da presente invenção são, de preferência, apresentadas para administração a seres humanos e animais em formas de dosagem unitária, tais como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, supositórios, soluções ou suspensões parenterais estéreis, soluções não parenterais estéreis, suspensões e soluções ou suspensões orais e semelhantes que contém quantidades adequadas de um ingrediente ativo. Para administração oral em formas de dosagem unitária ou sólida ou fluida.

[0081] Conforme discutido acima, o núcleo do tablete pode conter um ou mais polímeros hidrofílicos. Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, porém sem limitação, água derivados de celulose expansível, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, argilas, amidos gelificantes, polímeros reticulados expansíveis e misturas dos mesmos. Os exemplos de derivados adequados de celulose expansível em água incluem, porém sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxi- isopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropiletilcelulose e misturas das mesmas. Os exemplos de polialquileno glicóis adequados incluem, porém sem limitação, polietileno glicol. Os exemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adequados incluem, porém sem limitação, poli(óxido de etileno). Os exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem, porém sem limitação, copolímero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, homopolímeros e copolímeros de ácido acrílico reticulados de alto peso molecular, tais como aqueles comercialmente disponíveis junto à Noveon Chemicals sob o nome comercial CARBOPOL™. Exemplos de hidrocoloides adequados incluem, porém sem limitação, alginatos, ágar, goma guar, goma alfarroba, carragenina kappa, carragenina iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucana, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana e misturas dos mesmos. Exemplos de argilas adequadas incluem, porém sem limitação, esmectitas, tais como bentonita, caulinita e laponita; trissilicato de magnésio; silicato de magnésio alumínio; e misturas das mesmas. Exemplos de amidos gelificantes adequados incluem, porém sem limitação, amidos hidrolisados por ácido, amidos expansíveis, tais como glicolato de amido de sódio e derivados dos mesmos e misturas dos mesmos. Exemplos de polímeros reticulados expansíveis adequados incluem, porém sem limitação, polivinil pirrolidona reticulada, ágar reticulado e sódio de carboximetilcelulose reticulado e misturas dos mesmos.

[0082] O carreador pode conter um ou mais excipientes adequados para a formação de tabletes. Os exemplos de excipientes adequados incluem, porém sem limitação, cargas, adsorventes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, excipientes modificantes de liberação, superdesintegrantes, antioxidantes ou misturas dos mesmos.

[0083] Os ligantes adequados incluem, porém sem limitação, ligantes secos, tais como polivinil pirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose; ligantes úmidos, tais como polímeros solúveis em água, incluindo hidrocoloides, tais como acácia, alginatos, ágar, goma guar, alfarroba, carragenina, carboximetilcelulose, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelana, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pusstulana, laminarina, escleroglucana, inulina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana, polivinil pirrolidona, celulósicos, sacarose e amidos; e misturas dos mesmos. Os desintegrantes adequados incluem, porém sem limitação, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcristalina e misturas dos mesmos. Os lubrificantes adequados incluem, porém sem limitação, ácidos graxos de cadeia longa e hidratos ou solvatos dos mesmos, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, ceras de glicerídeos e misturas dos mesmos. Os deslizantes adequados incluem, porém sem limitação, dióxido de silício coloidal. Os excipientes modificantes de liberação adequados incluem, porém sem limitação, materiais comestíveis insolúveis, polímeros dependentes de pH e misturas dos mesmos.

[0084] Os materiais comestíveis insolúveis adequados para uso como excipientes modificantes de liberação incluem, porém sem limitação, polímeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão, copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de polímeros insolúveis em água adequados incluem, porém sem limitação, etilcelulose, álcoois polivinílicos, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e derivados dos mesmos, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os materiais adequados hidrofóbicos de baixo ponto de fusão incluem, porém sem limitação, gorduras, ésteres de ácido graxo, fosfolipídeos, ceras e misturas dos mesmos. Os exemplos de gorduras adequadas incluem, porém sem limitação, óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos livres e hidratos ou solvatos dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de ésteres de ácido graxo adequados incluem, porém sem limitação, ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di e triglicerídeos, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerídeos lauroil macrogol-32, estearoil macrogol-32 glicerídeos e misturas dos mesmos. Os exemplos de fosfolipídeos adequados incluem colina de fosfotidila, sereno de fosfotidila, enositol de fosfotidila, ácido fosfotídico e misturas dos mesmos. Os exemplos de ceras adequadas incluem, porém sem limitação, cera de cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera de shellac, cera microcristalina e cera de parafina; misturas que contêm gordura, tais como chocolate e misturas dos mesmos. Os exemplos de superdesintegrantes incluem, porém sem limitação, sódio de croscarmelose, glicolato de amido de sódio e povidona reticulada (crospovidona). Em uma modalidade, o núcleo de tablete contém até cerca de 5 por cento em peso de tal superdesintegrante.

[0085] Os exemplos de antioxidantes incluem, porém sem limitação, tocoferóis, ácido ascórbico, pirosulfito de sódio, butil-hidroxitolueno, hidroxianisol hidrogenado, ácido edético e hidratos ou solvatos de edetato e misturas dos mesmos. Os exemplos de conservantes incluem, porém sem limitação, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico e ácido sórbico e misturas dos mesmos.

[0086] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata tem uma espessura média de pelo menos 50 mícrons, tal como de cerca de 50 mícrons a cerca de 2.500 mícrons; por exemplo, de cerca de 250 mícrons a cerca de 1.000 mícrons. Na modalidade, o revestimento de liberação imediata é tablete tipicamente em uma densidade maior que cerca de 0,9 g/cm3, conforme medido pelo peso e volume dessa camada específica.

[0087] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata contém uma primeira porção e uma segunda porção, em que pelo menos uma dentre as porções contém um segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, as porções entram em contato entre si em um eixo geométrico central do tablete. Em uma modalidade, a primeira porção inclui o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção inclui o segundo agente farmaceuticamente ativo.

[0088] Em uma modalidade, a primeira porção contém o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma dentre as porções contém um terceiro agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma dentre as porções contém uma segunda porção de liberação imediata do mesmo agente farmaceuticamente ativo que aquele contido no núcleo de tablete.

[0089] Em uma modalidade, a porção de revestimento externa é preparada como uma mescla seca de materiais antes da adição ao núcleo de tablete revestido. Em outra modalidade, a porção de revestimento inclui uma granulação seca que inclui o agente farmaceuticamente ativo.

[0090] As formulações com diferentes mecanismos de liberação de fármaco descritas acima podem ser combinadas em uma forma de dosagem final que contém uma única unidade ou múltiplas unidades. Os exemplos de múltiplas unidades include tabletes de múltiplas camadas, cápsulas que contém tabletes, microesferas ou grânulos em uma forma sólida ou forma líquida. Formulações de liberação imediata típicas incluem tabletes comprimidos, géis, filmes, revestimentos, líquidos e partículas que podem ser encapsuladas, por exemplo, em uma cápsula gelatinosa. Muitos métodos para preparar revestimentos, coberturas ou incorporar fármacos são conhecidos na técnica.

[0091] A dosagem de liberação imediata, unidade da forma de dosagem, isto é, um tablete, uma pluralidade de microesferas que contêm fármaco, grânulos ou partículas ou uma camada externa de uma forma de dosagem de núcleo revestido, contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo com excipientes farmaceuticamente eficazes. A unidade de dosagem de liberação imediata pode ou não ser revestida e pode ou não ser misturada por adição com a unidade ou unidades de dosagem de liberação atrasada (como em uma mistura encapsulada de grânulos que contêm fármaco de liberação imediata, partículas ou microesferas e grânulos ou microesferas que contêm fármaco de liberação atrasada).

[0092] As formulações de liberação estendida são geralmente preparadas como sistemas de difusão ou osmóticos, por exemplo, conforme descrito em “Remington— The Science e

Practice of Pharmacy”, 20a. Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000. Um sistema de difusão consiste em um dentre dois tipos de dispositivos, reservatório e matriz, que são bem conhecidos e descritos na técnica. Os dispositivos de matriz são geralmente preparados comprimindo-se o fármaco com um carreador de polímero de lenta dissolução em uma forma de tablete.

[0093] Uma porção de liberação imediata pode ser adicionada ao sistema de liberação estendida por meio ou de aplicação de uma camada de liberação imediata no topo do núcleo de liberação estendido; com o uso de processos de revestimento ou de compressão ou em um sistema de múltiplas unidades, tal como uma cápsula que contém microesferas de liberação estendida e imediata.

[0094] As formulações de dosagem de liberação são criadas revestindo-se uma forma de dosagem sólida com um filme de um polímero que é insolúvel no ambiente ácido do estômago, porém solúvel no ambiente neutro ou ligeiramente básico do intestino delgado. As unidades de dosagem de liberação atrasada podem ser preparadas, por exemplo, revestindo-se um fármaco ou uma composição que contém fármaco com um material de revestimento selecionado. A composição que contém fármaco pode ser um tablete para incorporação em uma cápsula, um tablete para uso como um núcleo interno em uma forma de dosagem de “núcleo revestido” ou uma pluralidade de microesferas que contêm fármaco, partículas ou grânulos, para incorporação ou em um tablete ou em uma cápsula.

[0095] Uma forma de dosagem de liberação pulsada é uma que imita um perfil de múltiplas dosagens sem dosagem repetida e, tipicamente permite pelo menos uma redução dupla na frequência da dosagem em comparação ao fármaco apresentado como uma forma de dosagem convencional (por exemplo, como uma forma de dosagem sólida convencional em solução ou de liberação rápida de fármaco). Um perfil de liberação pulsada profile é caracterizado por um período de tempo sem liberação (tempo de desfasamento) ou liberação reduzida seguida por liberação de fármaco rápida.

[0096] Cada forma de dosagem contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo (composto de fórmula I). Em uma modalidade das formas de dosagem que imita um perfil de dosagem de duas vezes ao dia, aproximadamente 30% em peso a 70% em peso, de preferência, 40% em peso a 60% em peso, da total quantidade de agente ativo na forma de dosagem é liberada no pulso inicial e, correspondentemente, aproximadamente 70% em peso a 30% em peso, de preferência, 60% em peso a 40% em peso, da quantidade total do agente ativo na forma de dosagem é liberada no segundo pulso. Para formas de dosagem que imitam o perfil de dosagem de duas vezes ao dia, o segundo pulso é, de preferência, liberado aproximadamente 3 horas até menos que 14 horas e, com mais preferência, aproximadamente 5 horas a 12 horas, em seguida da administração.

[0097] Outra forma de dosagem contém um tablete comprimido ou uma cápsula que tem uma unidade de dosagem de liberação imediata que contém fármaco, uma unidade de dosagem de liberação atrasada e uma segunda unidade de dosagem de liberação atrasada opcional. Nessa forma de dosagem, a unidade de dosagem de liberação imediata contém uma pluralidade de microesferas, partículas de grânulos que liberam fármaco de maneira substancialmente imediata em seguida da administração oral a fim de fornecer uma dose inicial. A unidade de dosagem de liberação atrasada contém uma pluralidade de microesferas revestidas ou grânulos que liberam fármaco aproximadamente 3 horas a 14 horas em seguida da administração oral para fornecer uma segunda dose.

[0098] Para efeito de administração transdérmica (por exemplo, tópica), soluções estéreis diluídas ou parcialmente aquosas (normalmente, com concentração a cerca de 0,1% a 5%), de outro modo, semelhantes às soluções parenterais acima, podem ser preparadas.

[0099] Os métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma certa quantidade de um ou mais compostos de Fórmula I e/ou outros agentes ativos são conhecidos, ou serão evidentes à luz desta invenção, para os especialistas nesta técnica. Como exemplos dos métodos para preparar composições farmacêuticas, consultar Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edição (1995).

[00100] Além disso, em determinadas modalidades, as presentes composições do presente pedido podem liofilizadas ou submetidas e outra técnica de secagem apropriada, tal como secagem por aspersão. As presentes composições podem ser administradas uma vez ou podem ser divididas em várias doses menores para serem administradas em intervalores de tempo variáveis, dependendo, parcialmente, da taxa de liberação das composições e da dosagem desejada.

[00101] As formulações úteis nos métodos fornecidos no presente documento incluem aquelas adequadas para administração por via oral, nasal, tópica (incluindo oftalmológica, bucal e sublingual), retal, vaginal, por aerossol e/ou parentérica. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em uma unidade forma de dosagem e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de um composto que possa ser combinada com um material carreador/excipiente para produzir uma única dose pode variar dependendo do indivíduo que é tratado e do modo particular de administração.

[00102] Os métodos para preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de associar o composto ao carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. De modo geral, as formulações são preparadas associando-se uniforme e intimamente um composto a carreadores líquidos ou carreadores sólidos divididos precisamente ou, os dois, em seguida, caos necessário, conformar o produto.

[00103] Os compostos de Fórmula I descritos no presente documento podem ser administrados em formulações de inalantes ou aerossóis. As formulações inalantes ou de aerossol podem compreender um ou mais agentes, tais como adjuvantes, agentes diagnósticos, agentes de imageamento ou agentes terapêuticos em terapia por inalação. A formulação de aerossol final pode conter, por exemplo, 0,005 a 90% em p/p, por exemplo, 0,005 a 50%, 0,005 a 5% em p/p ou 0,01 a 1,0% em p/p de medicamento em relação ao peso total da formulação.

[00104] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), a presente composição é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou qualquer um dentre o seguinte: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido sílico; (2) ligantes, tais como, por exemplo,

carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes de molhamento, tais como, por exemplo, álcool acetílico e monostearato de glicerol; (8) absorventes, tais como argila de Caulinita e bentonita; (9) lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes colorantes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas carregadas moles e duras com o uso de lactose ou açúcares de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.

[00105] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões xaropes e elixires. Além das presentes composições, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes usados comumente na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes e emulsificantes solubilizantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, cabonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato benzílico, propileno glicol, glicol 1,3-butileno, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, milho, amendoim, girassol, feijão-soja, azeite,

rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.

[00106] Suspensões, além do ingrediente ativo, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto ou misturas dos mesmos.

[00107] As formas de dosagem para administração transdérmica incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Uma composição do presente documento pode ser misturada sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários. Para administração transdérmica, os complexos podem incluir grupos lipofílicos e hidrofílicos a fim de obter a solubilidade de água desejada e propriedades de transporte.

[00108] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além das presentes composições, outros carreadores, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido sílico, talco e zinco óxido ou misturas dos mesmos. Os pós e aspersões podem conter, além de uma composição do presente documento, excipientes, tais como lactose, talco, ácido sílico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas de taus substâncias. As aspersões podem conter adicionalmente propelentes rotineiros, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.

[00109] Os métodos para entregar uma composição ou composições por meio de um emplastro transdérmico são conhecidos na técnica. Os emplastros e métodos exemplificativos de entrega de emplastro são descritos na Patente no U.S. 6.974.588, 6.564.093, 6.312.716, 6.440.454,

6.267.983, 6.239.180 e 6.103.275.

[00110] Em outra modalidade, um emplastro transdérmico pode incluir: uma folha de substrato que compreende um filme compósito formado por uma composição de resina que compreende 100 partes em peso de um compósito cloreto de polivinila-poliuretano e 2 a 10 partes em peso de um copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno, uma primeira camada adesiva no lado do filme compósito e um filme de tereftalato de polialquileno aderido a um lado do filme compósito por meio da primeira camada adesiva, uma camada iniciadores que compreende uma resina de poliéster saturado e é formada na superfície do filme de tereftalato de polialquileno; e uma segunda camada adesiva que compreende um copolímero em bloco de estireno-dieno-estireno que contém um agente farmacêutico sobreposto na camada iniciadora. Um método para a fabricação na folha de substrato mencionada acima compreende preparar a composição de resina acima moldando a composição de resina em um filme compósito por um processo de calandragem e, em seguida, aderir um filme de tereftalato de polialquileno em um lado do filme compósito por meio de uma camada adesiva, desse modo, formando o folha de substrato e formar uma camada iniciadores que compreende uma resina de poliéster saturado na superfície externa do filme tereftalato de polialquileno.

[00111] Outro tipo de emplastro compreende incorporar o fármaco diretamente em um adesivo farmaceuticamente aceitável e laminar o adesivo que contém fármaco em um membro de reforço adequado, por exemplo, uma membrana de reforço de poliéster. O fármaco deve estar presente em uma concentração que não afetará as propriedades adesivas e, ao mesmo tempo, entregar a dose clínica exigida.

[00112] Os emplastros transdérmicos podem ser passivos ou ativos. Os sistemas de entrega transdérmica de fármaco atualmente disponíveis, tais como os emplastros de nitrogênio, estrogênio e nitroglicerina, entregam fármacos de molécula pequena. Muitos dos outros medicamentos são grandes demais para serem entregues através de adesivos transdérmicos passivos e podem ser entregues com uso de tecnologia como assistência elétrica (iontoforese) para fármacos de moléculas grandes.

[00113] A iontoforese é uma técnica empregada para intensificar o fluxo de substâncias ionizadas através de membranas por aplicação de corrente elétrica. Um exemplo de uma membrana iontoforética é fornecido na Patente no U.S.

5.080.646 de Theeuwes. Os mecanismos principais pelos quais a iontoforese intensifica transporte molecular por toda a pele são (a) repelir um íon carregado de um eletrodo da mesma carga (b) eletro-osmose, o movimento condutor do solvente que ocorre através de um poro carregado em reposta à passagem preferencial de contraíons quando um campo elétrico é aplicado ou (c) aumentar a permeabilidade da pele devido à aplicação corrente elétrica.

[00114] As formulações oculares incluem, mas sem limitação, formulações líquidas (por exemplo, soluções,

suspensões) para administração tópica, bem como formulação para administração por injeção ou inserção ocular. Preferencialmente, a formulação ocular é formulada para administração tópica, como colírio, cotonete, pomada, gel ou vapor (por exemplo, um aerossol ou pulverização). Em uma modalidade, a formulação é um colírio. Para formulações oculares, os excipientes farmaceuticamente aceitáveissão selecionados para serem compatíveis e adequados para uso ocular. Tais excipientes são bem conhecidos na técnica. Em uma modalidade, os excipientes podem ser selecionados para melhorar a solubilidade do agente. Excipientes exemplares incluem, mas sem limitação, tampões, agentes de tonicidade, agentes de viscosidade, conservantes, emulsificantes, sais, lubrificantes, polímeros, solventes e outros excipientes conhecidos para formulações farmacêuticas oculares. Quantidades apropriadas podem ser determinadas por um versado na técnica, mas quantidades exemplares não limitativas (em % em peso) também são fornecidas abaixo.

[00115] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais tampões para ajustar ou manter o pH da formulação. Em uma modalidade, o pH é próximo do pH fisiológico (o pH das lágrimas é de cerca de 7). Assim, o pH da formulação pode ser de cerca de 6 a cerca de 8, cerca de 6,5 a cerca de 7,5, cerca de 6,8 a cerca de 7,2, cerca de 7,1 a cerca de 7,5 ou cerca de 7. Em outra modalidade, o pH é de cerca de 5,5. Assim, o pH da formulação pode ser de cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 5,5, cerca de 6,5, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 5,25 a cerca de 5,75 ou cerca de 5,5. Tampões exemplares incluem, mas sem limitação, tampões de fosfato (por exemplo, mono-

hidrato monofásico de fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro), tampões de borato e HBSS (solução salina equilibrada de Hank). Em uma modalidade, o tampão é um tampão de fosfato. Em outra modalidade, o tampão é mono-hidrato monofásico de fosfato de sódio e/ou dibásico fosfato de sódio anidro. A quantidade de tampão (quantidade de tampão total ou de um único excipiente de tampão) pode ser de 0,1% a cerca de 1,0%, cerca de 0,2% a cerca de 0,6%, cerca de 0,05% a cerca de 0,5%, cerca de 0,25% a cerca de 0,45% ou cerca de 0,25%, cerca de 0,43% ou cerca de 0,7%. Em uma modalidade, o tampão é de cerca de 0,05% a cerca de 0,5% (por exemplo, cerca de 0,27%) de mono-hidrato monofásico de fosfato de sódio e cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,43%) de fosfato de sódio dibásico anidro.

[00116] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes de tonicidade. Embora a formulação possa ser hipertônica ou hipotônica, as formulações isotônicas são preferidas (260 a 320 mOsm). Agentes de tonicidade exemplificativos incluem, mas sem limitação, cloreto de sódio. A quantidade de agente de tonicidade pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 0,25% a cerca de 0,75%, cerca de 0,2% a cerca de 0,6% ou cerca de 0,5%. Em uma modalidade, o agente de tonicidade é de cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,5%) de cloreto de sódio.

[00117] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes de viscosidade para aumentar a viscosidade da formulação. Agentes de viscosidade exemplares incluem, mas sem limitação, agentes celulósicos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), policarbófilos,

álcool polivinílico. Em uma modalidade, o agente de viscosidade é um agente celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose. A quantidade de agente de viscosidade pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 0,1% a cerca de 0,4% ou cerca de 0,2%. Em uma modalidade, o agente de viscosidade é de cerca de 0,1% a cerca de 0,4% (por exemplo, cerca de 0,2%) de hidroxipropilmetilcelulose.

[00118] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais conservantes para minimizar a contaminação microbiana ou melhorar a vida útil. Conservantes exemplares incluem, entre outros, cloreto de benzalcônio (BAK), cetrimônio, clorobutanol, edetato dissódico (EDTA), poliquaternium-1 (Polyquad®), biguanida de poliexametileno (PHMB), complexo oxicloro estabilizado (PURITE®), perborato de sódio estabilizado e SofZia®. A quantidade de conservante pode ser, por exemplo, menor que cerca de 0,02%, cerca de 0,004% ou menos ou cerca de 0,005% a cerca de 0,01%.

[00119] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais estabilizadores. Estabilizadores exemplificadores incluem, mas sem limitação a aminoácidos como a alanina. A quantidade de estabilizador pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 0,25% a cerca de 0,75%, cerca de 0,2% a cerca de 0,6% ou cerca de 0,5%. Em uma modalidade, o estabilizador é de cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,5%) de alanina.

[00120] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais emulsificantes. Emulsificantes exemplificadores incluem, mas sem limitação, Polissorbato 80.

[00121] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em combinação um com o outro, com outros agentes ativos conhecidos por serem úteis na doença ocular ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes isoladamente, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo. Por exemplo, os agentes adjuvantes podem incluir um ou mais aminoácidos ou colina (separados do composto de ácido lipoico) para aumentar a eficácia do agente ativo. As combinações podem ser vantajosas, por exemplo, na redução da degradação metabólica.

[00122] O termo "coadministrar" significa administrar mais de um agente ativo, de modo que a duração do efeito fisiológico de um agente ativo se sobreponha ao efeito fisiológico de um segundo agente ativo. Em algumas modalidades, a coadministração inclui a administração de um agente ativo dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um segundo agente ativo. A coadministração inclui a administração de dois agentes ativos simultaneamente, aproximadamente simultaneamente (por exemplo, em cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a coadministração pode ser realizada por coformulação, isto é, que prepara uma única composição farmacêutica que inclui ambos os agentes ativos. Em outras modalidades, os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em outra modalidade, os agentes ativos e/ou adjuvantes podem ser ligados ou conjugados entre si. Em uma modalidade, um ou mais excipientes farmacêuticos são selecionados do grupo que consiste em tampões, agentes de tonicidade e agentes de viscosidade.

[00123] A formulação farmacêutica pode ser embalada para administração por qualquer meio conhecido na técnica, incluindo, mas sem limitação, unidades de dose individuais ou unidades de doses múltiplas, por exemplo, frascos conta-gotas. As unidades de doses múltiplas podem incluir, por exemplo, cerca de 1 ml a cerca de 100 ml, cerca de 1 ml a cerca de 50 ml, cerca de 1 ml a cerca de 10 ml, cerca de 2 ml a cerca de 7 ml ou cerca de 5 ml. Uma dose individual pode ser, por exemplo, 1 a 10 gotas, 1 a 5 gotas ou 2 a 3 gotas, em que cada gota é de cerca de 5 a cerca de 50 µl, cerca de 10 a cerca de 30 µl ou cerca de 20 µl. Dependendo da concentração do agente ativo e da condição do paciente, doses podem ser administradas.

EQUIVALENTES

[00124] A presente revelação fornece, dentre outros aspectos, composições e métodos para tratar doenças neurológicos e complicações das mesmas. Embora as modalidades específicas da presente revelação tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima serve a título de ilustração e não de limitação. Muitas variações dos sistemas e métodos, no presente documento, ficarão evidentes para as pessoas versadas na técnica mediante a revisão do presente relatório descritivo. O escopo completo dos sistemas e métodos reivindicados devem ser determinados mediante consulta às reivindicações, junto do escopo completo de equivalentes das mesmas e junto do relatório descritivo, com tais variações.

INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA

[00125] Todas as publicações e patentes mencionadas no presente documento, incluindo os itens listados acima, são incorporados a título de referência em sua totalidade como se cada publicação ou patente individual fosse indicada específica e individualmente como incorporada a título de referência. No caso de conflito, o presente pedido, que inclui quaisquer definições no presente documento, controlará.

EXEMPLO Síntese de Composto de Fórmula I

[00126] Estágio 1: A pilocarpina HCl em acetona foi tratada com hidrogenocarbonato de sódio por 18h em temperatura ambiente para obter a base livre de pilocarpina que após reação com ácido (R)-lipoico à temperatura ambiente por 1 h deu Pilocarpina-(R)-Lipoato [5-(((3R,4S)-4-etil-5- oxotetra-hidro furan-3-il)metil)-l-metil-lH-imidazol-1-ium (R)-5-(l, 2-ditiolan-3-il)pentanoato] em ~100% de rendimento.

O O S N - O S O NH

[00127] Estágio 2: O produto do Estágio 1 foi recristalizado a partir de acetato de etila (5 volumes) a 50 a 55 °C para proporcionar Pilocarpina-(R)-Lipoato cristalino amarelo com rendimento de ~ 80%. CARACTERIZAÇÃO DE PILOCARPINA-(R)-LIPOATO POR NMR

[00128] Foi obtido 1H-NMR de Pilocarpina-(R)- Lipoato em solvente DMSO-d6, e o valor do deslocamento químico para os prótons correspondentes é fornecido na Tabela 1 abaixo. TABELA 1: VALOR DE DESVIO QUÍMICO DE 1H-RMN DE PILOCARPINA-(R)-LIPOATO Deslocamento químico Posição dos prótons (em δ ppm com multiplicidade)

δ 0,99 – 1,02 (3H, t) δ 1,34 – 1,40 (2H, m) δ 1,47 – 1,57 (4H, m) δ 1,62 – 1,71 (2H, m) δ 1,84 – 1,90 (1H, m) δ 2,18 – 2,22 (2H, t) 27 prótons que correspondem a δ 2,31 – 2,43 (2H, m) carbonos alifáticos δ 2,63 – 2,85 (3H, m) δ 3,08– 3,21 (2H, m) δ 3,53 (3H, s) δ 3,59 - 3,63 (1H, m) δ 3,94 – 3,97 (1H, m) δ 4,18 – 4,22 (1H, m) 2 prótons que correspondem a δ 6,71 (1H, s) carbonos aromáticos do anel de imidazol δ 7,51 (1H, s) 1 próton que corresponde ao NH+ δ 12,02 (1H, bs) quaternário

ESTUDO FARMACOCINÉTICO OCULAR

[00129] Foi conduzido um estudo farmacocinético em coelhos brancos da Nova Zelândia machos para avaliar a farmacocinética ocular da formulação CLX-156 (Pilocarpina-(R)- Lipoato). Os animais foram administrados topicamente com 50 μl de CLX-156 em cada olho, e as amostras de humor aquoso e sangue foram coletadas seguidas de sacrifício dos animais pela coleta de lentes, córnea e região da íris em um tempo predeterminado. Composição Por microlitro Pilocarpina-(R)-Lipoato 29,4 mg* Glicerina 27 mg L-Alanina 5 mg Água para injeção….qs 1 ml *Equivalente adequado a 14,7 mg de R-lipoato

[00130] O humor aquoso e a concentração tecidual de Pilocarpina e ácido (R)-Lipoico foram medidos às 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h e 8 h em 3 animais/ponto no tempo/grupo (conforme fornecido na Tabela 2 e Tabela 3 abaixo). Além disso, a concentração de ácido (R)-lipoico foi medida na região do cristalino e a concentração de pilocarpina foi medida na região da íris de cada um dos animais tratados (conforme fornecido na Tabela 2 e Tabela 3). Todas as amostras foram analisadas com uso de LCMS-MS por um método de ajuste por finalidade. TABELA 2: CONCENTRAÇÃO DE ÁCIDO (R)-LIPOICO EM HUMOR AQUOSO E REGIÃO DE LENTE, OBSERVADOS DURANTE O ESTUDO FARMACOCINÉTICO. Concentração de ácido Concentração de Parâmetros (R)-lipoico em humor ácido (R)-lipoico em aquoso região de lente 21,067 0,122 Cmax (μg/ml) (μg/g) 0,50 0,50 Tmax (h) (h) 17,271 0,364 AUCúltimo (μg*h/ml) (μg*h/g) TABELA 3: CONCENTRAÇÃO DE PILOCARPINA EM HUMOR AQUOSO E REGIÃO DA ÍRIS, OBSERVADAS DURANTE O ESTUDO FARMACOCINÉTICO. Concentração de Concentração de Parâmetros pilocarpina em pilocarpina na humor aquoso região da íris 6,48 1,962 Cmax (μg/ml) (μg/g) 0,50 0,50 Tmax (h) (h) 6,359 1,491 AUCúltimo (μg*h/ml) (μg*h/g)

[00131] A partir do estudo acima mencionado e dos resultados obtidos, foram feitas as seguintes observações: (a)

a concentração máxima de ácido (R)-Lipoico, presente na região do humor aquoso e da lente foi de 21,067 μg/ml e 0,122 μg/g, respectivamente; (b) o ácido (R)-Lipoico foi detectável por até 2 a 4h no humor aquoso; no entanto, o nível sustentado de ácido (R)-Lipoico foi observado de 2 a 8h na região da lente, em animais tratados com CLX- 156 formulação; (c) a concentração máxima de pilocarpina presente na região do humor aquoso e da íris foi de 6,48 μg/ml e 1,962 μg/g, respectivamente; (d) a pilocarpina foi detectável até 4h e 2h no humor aquoso e na região da íris em animais tratados com a formulação CLX-156.

[00132] A presente invenção fornece compostos que fornecem melhor benefício terapêutico para pacientes e indivíduos que sofrem de distúrbios oculares. O composto (ou compostos) da Fórmula I da presente invenção ajuda na redução da pressão intraocular elevada (IOP) em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular, no tratamento do glaucoma agudo de ângulo fechado, na prevenção de elevação pós-operatória PIO associada à cirurgia a laser e à indução de miose, melhora a elasticidade da lente e melhora a acomodação do olho nos presbiópicos. O composto (ou compostos) de Fórmula I afeta vantajosamente a estabilização do ácido lipoico e melhora sua biodisponibilidade nos tecidos oculares. Consequentemente, as composições da presente invenção, que inclui um ou mais compostos de Fórmula I, exibem atividade e eficácia terapêutica aprimoradas, incluindo segurança e tolerabilidade superiores.

[00133] Embora o supracitado descreva várias modalidades da invenção, modalidades adicionais ou diferentes da invenção podem ser desenvolvidas sem que se afaste do escopo básico da mesma. O escopo da invenção é determinado pelas reivindicações a seguir.

A invenção não se limita às modalidades, versões ou exemplos descritos, que são incluídos para permitir que uma pessoa versada na técnica faça e use a invenção quando combinada com informações e conhecimentos disponíveis para a pessoa versada na técnica.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSTO DE FÓRMULA I: Fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por X+ representar ou para uso no tratamento de um distúrbio ocular ou complicações associadas ao mesmo.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de:

O

O

S N - O

S O

NH ,

O

O

S HN S - O

O

N ,

O

O

S N - O

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NH ,

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O

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O

S N - O

S O

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O

O

S HN S - O

O

N .

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito distúrbio ocular ser selecionado a partir do grupo que consiste em degeneração macular, catarata, glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite ocular, retinite pigmentosa e presbiopia.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR UM DISTÚRBIO OCULAR OU COMPLICAÇÕES DO MESMO, caracterizada por compreender pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 2, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita composição ser formulada para administração oral, nasal, tópica, retal, vaginal, aerossol ou parentérica.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita composição ser uma formulação oftalmológica tópica.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita composição ser uma formulação em gota oftalmológica.

8. MÉTODO DE SÍNTESE DE COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender tratamento de pilocarpina com ácido lipoico.

9. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO OCULAR OU COMPLICAÇÕES DO MESMO EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO, caracterizado por compreender administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I

Fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, X+ representa ou

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo dito composto de fórmula I ser selecionado a partir de:

O

O

S N - O

S O

NH ,

O

O

S HN S - O

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O

S N - O

S O

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O

O

S HN S - O

O

N .

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela dita administração compreender administração oral, nasal, tópica, retal, vaginal, aerossol ou parentérica do dito composto de fórmula I.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo dito composto de fórmula I ser administrado no dito indivíduo em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo dito composto de fórmula I ser administrado topicamente em uma forma de um colírio, um cotonete, uma pomada, um gel ou um vapor.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo dito composto de fórmula I ser administrado topicamente a pelo menos um olho do dito indivíduo.

15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela dita quantidade terapeuticamente eficaz ficar na faixa de 0,001 mg a 1.000 mg.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo dito indivíduo ser um ser humano.

17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo dito distúrbio ocular ser selecionado a partir do grupo que consiste em degeneração macular, catarata, glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite ocular, retinite pigmentosa e presbiopia.

18. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por se destinar a fabricar um medicamento para tratamento de um distúrbio ocular ou complicações associadas ao mesmo.