KR20200089292A - 눈 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

눈 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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마헤쉬 칸둘라
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셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드
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Abstract

본 개시의 태양은, 눈 질환 및 이와 관련된 합병증의 치료에 유용할 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 전구약물을 제공한다. 본 개시의 태양은 또한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물을 투여함으로써 눈 질환 및/또는 그의 합병증의 치료가 필요한 대상에서 상기 질환 또는 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00027

상기 식에서, X+는 하기 화학식 II 또는 화학식 III을 나타낸다:
화학식 II
Figure pct00028

화학식 III

Description

눈 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
본 개시는 일반적으로 눈 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시는 눈 질환의 관리에 유용할 수 있는 신규 화합물 및 그의 결정, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 에스터, 다형체, 공-결정 및 수화물에 관한 것이다. 본 개시의 태양은 또한 약학적으로 허용가능한 용량의 화합물(들), 그의 결정, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 에스터, 수화물 또는 혼합물에 의한 대상의 치료에 관한 것이다.
우선권
본 출원은 2017년 11월 17일자로 출원된 인도 가 출원 제 IN201741041231 호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
배경 설명은 본 발명의 이해에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공되는 정보 중 임의의 정보가 현재 청구된 발명에 대한 선행 기술이거나 또는 이에 관련됨을 인정하거나, 또는 구체적으로 또는 암시적으로 참고한 임의의 간행물이 종래 기술임을 인정하는 것은 아니다.
노화-관련 눈병은 다수의 경우에 갑작스러운 것이 아니라 사람의 나이에 따라 서서히 발생하는 경향이 있다. 다수의 노화-관련 눈병 중에는, 종합적인 눈 검사가 수행되는 경우 검출되고 치료될 수 있는 것으로 인식되고 있는 4개의 주요 질병이 존재한다. 이들 4개의 노화-관련 눈병 - 황반변성, 백내장, 녹내장 및 당뇨성 망막병증은 치료되지 않고 두는 경우 대단히 증가할 것으로 예상되며 시력 상실 및 실명을 유발할 수 있다. 눈병이 발생할 위험에 처해있는 집단의 대부분은 상기 질병을 민감하게 하는 인자를 알지 못한다. 노인 인구의 비율이 세계적으로 증가함에 따라, 노화-관련 눈병의 유병률 및 영향도 또한 증가하고 있다. 실명 및 낮은 시력의 선도 원인은 주로 노화-관련 눈병, 예를 들어 노화-관련 황반변성, 백내장, 당뇨성 망막병증 및 녹내장이다. 노화-관련 백내장은 전세계적으로 실명 원인의 훨씬 더 큰 백분율을 차지하게 될 것이며, 녹내장 및 노화-관련 황반변성은 공중보건의 쟁점으로 떠오를 것이다.
가장 통상적인 눈 문제는 굴절 이상, 백내장 - 흐린 수정체, 녹내장을 포함한 시신경 질환, 망막 질환 - 눈 뒷 부분의 신경층과 관련된 문제, 황반변성 - 선명한 중심 시력을 파괴하는 질병, 당뇨성 눈 문제 및 결막염 - 유행성 결막염으로서 또한 공지된 감염을 포함한다. 노안은 상이한 거리에 위치한 물체들에 초점을 맞추는 시각 능력의 상실을 생성시키는 점진적인 원근조절의 상실이다. 인간에서 원근조절은 섬모체근 및 홍채 괄약근 수축, 수렴 및 수정체의 모양 및 위치의 변화에 의해 수행된다. 상기 수정체의 작용은 수동적이며, 이는 수정체의 변화가 섬모체근 및 홍채 수축에 의존함을 의미한다. 또한, 상기 원근조절의 중심이 능동적인 경우에는, 정상적인 양안 환자에서 상기 섬모체근 수축이 자극되고 축동 및 수렴이 발생한다.
공개된 WO 문서 WO2018065831(국제 출원 제 PCT/IB2017/052237 호)은 구강건조증, 쇼그렌 증후군 및 입 마름의 치료를 위한 필로카르핀-(R)-리포에이트를 개시하며, 상기 문서의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다. 그러나, 상기 문서는 눈 질환 및 이와 관련된 합병증의 치료에서 그의 유용성을 제시하지 못하고 있다.
급성 병리의 관리는 종종 질병의 근원적인 병리 및 증상을 다루는데 의존한다. 현재 당해 분야에서는 눈 질환의 치료 및/또는 눈 질환의 발병 및 이와 관련된 합병증의 지연에 유용할 수 있는 신규의 화합물 및 조성물이 필요하다.
본 개시의 목적은 눈 질환의 치료에 유용할 수 있는 화합물 및 그의 결정, 공-결정, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 에스터, 수화물 또는 혼합물을 제공하는 것이다.
본 개시의 또 다른 목적은 눈 질환의 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시는 일반적으로 눈 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시는 눈 질환의 치료에 유용할 수 있는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 에스터, 다형체 또는 전구약물에 관한 것이다. 본 개시의 태양은 또한 약학적으로 허용가능한 용량의 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 에스터 또는 수화물에 의한 대상의 치료에 관한 것이다.
본 개시의 하나의 태양은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물을 제공하며:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X+는
Figure pct00002
을 나타내고,
여기에서 상기 화합물은 눈 질환 또는 이와 관련된 합병증의 치료에 유용하다. 본 개시의 화학식 I의 화합물에 의해 치료될 수 있는 눈 질환은 황반변성, 백내장, 녹내장, 당뇨성 망막병증, 안구건조증, 시신경염, 망막색소변성증 및 노안을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 중에서 선택되는 필로카르핀-RS-리포에이트일 수 있다:
Figure pct00003
또 다른 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 중에서 선택되는 필로카르핀-(R)-리포에이트일 수 있다:
Figure pct00004
또 다른 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 중에서 선택되는 필로카르핀-(S)-리포에이트일 수 있다:
Figure pct00005
하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 적어도 1%의 거울상이성질체 과잉(ee)을 갖는 필로카르핀-(R)-리포에이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 적어도 1%의 거울상이성질체 과잉(ee)을 갖는 필로카르핀-(S)-리포에이트를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 중 어느 하나이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
본 개시의 또 다른 태양은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 눈 질환 또는 그의 합병증의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 경구, 비강, 국소, 직장, 질, 에어로졸 또는 비경구 투여를 위해 제형화된다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 국소용 안과 제형이다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 안과 점적 제형이다.
본 개시의 또 다른 태양은 필로카르핀-리포에이트의 합성 방법을 제공하며, 상기 방법은 필로카르핀을 적합한 온도에서 리포산으로 처리하여 필로카르핀-리포에이트를 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 필로카르핀 HCl을 염기와 접촉시켜 필로카르핀을 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 용매 중의 필로카르핀 HCl을 염기로 처리하여 필로카르핀을 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 아세톤 중의 필로카르핀 HCl을 실온에서 약 18h 동안 나트륨 수소 카보네이트로 처리하여 필로카르핀을 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 약 100%의 수율을 생성시킨다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 상기 필로카르핀-리포에이트의 재결정화를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 재결정화 수행 단계는 50-55℃에서 에틸 아세테이트(5 부피)로 필로카르핀-리포에이트의 재결정화를 수행하여 약 80%의 수율로 결정성 필로카르핀-리포에이트를 수득함을 포함한다.
본 개시의 또 다른 태양은 눈 질환 또는 그의 합병증의 치료가 필요한 대상에서 상기 질환 또는 합병증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상에게 치료학적 유효량의 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 눈 질환은 황반변성, 백내장, 녹내장, 당뇨성 망막병증, 안구건조증, 시신경염, 망막색소변성증 및 노안을 포함할 수 있다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 개시는 눈 질환 또는 이와 관련된 합병증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 요지의 다양한 목적, 특징, 태양 및 장점은 첨부되는 도면(같은 도면번호는 같은 요소를 나타낸다)과 함께, 하기의 바람직한 실시태양의 상세한 설명으로부터 보다 자명해질 것이다.
하기는 첨부된 도면에 묘사된 개시의 실시태양의 상세한 설명이다. 이들 실시태양은 본 개시를 명백히 전달할 정도로 상세하다. 그러나, 제공된 세부사항의 요지는 실시태양의 예상되는 변화를 제한하고자 하지 않으며, 반대로, 상기 의도는 첨부된 청구항에 의해 한정되는 바와 같은 본 개시의 진의 및 범위내에 있는 모든 변화, 균등물 및 대안을 포함하고자 한다.
첨부된 각각의 청구항은, 상기 청구항들에 명시된 다양한 요소 또는 제한에 대한 균등물을 포함하는 것이 침해의 목적으로 인식되므로, 별도의 발명을 한정한다. 상황에 따라, "본 발명"에 대한 하기의 모든 언급은 일부의 경우에 단지 몇몇 특정한 실시태양만을 지칭할 수 있다. 다른 경우에, "본 발명"에 대한 언급은 청구항 중 하나 이상(반드시 전부는 아닌)의 항에 인용된 발명의 요지를 지칭할 것이다.
본 명세서의 설명 및 하기의 청구항 전체를 통해 사용되는 단수형 표현은 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 또한, 본 명세서의 설명에 사용되는 "중에"의 의미는 달리 명백히 지시되지 않는 한 "중에" 및 "상에"를 포함한다.
본 명세서에 기재된 모든 방법을, 본 명세서에서 달리 명백히 지시되지 않는 한 또는 달리 문맥상 명백히 반박되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행할 수 있다. 본 명세서의 몇몇 실시태양에 관하여 제공된 모든 예, 또는 예시적인 표현(예를 들어 "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하고자 하는 것이며 달리 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 제기하지 않는다. 명세서에서 어떠한 표현도, 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 가리키는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 사용되는 다양한 용어를 하기에 나타낸다. 청구항에 사용된 용어가 하기에 정의되지 않는 경우, 이는 상기 용어가 인쇄된 간행물 또는 출원 시기에 허여된 특허에 반영되는 것으로서 관련 분야의 숙련가에게 가장 광범위한 정의로 제공되어야 한다.
본 개시 전체를 통해 본 명세서에 사용되는 "이성질체"란 용어는 그의 의미내에, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 공간 중 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 포함한다.
본 개시 전체를 통해 본 명세서에 사용되는 "입체이성질체"란 용어는 그의 의미내에, 공간 중 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체를 포함한다.
본 개시 전체를 통해 본 명세서에 사용되는 "부분입체이성질체"란 용어는 그의 의미내에, 하나 이상의 키랄 중심에 대향된 배열을 갖는, 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 포함한다.
본 개시 전체를 통해 본 명세서에 사용되는 "거울상이성질체"란 용어는 그의 의미내에, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체이성질체를 포함한다. 하나의 화합물이 하나의 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심 또는 중심들의 절대 배열에 의해 특성화될 수 있으며, 칸, 잉골드 및 프레로그(CIP)의 R- 및 S-서열분석 규칙에 의해서 또는 분자가 편광면을 회전하고 우선성 또는 좌선성으로서(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 표시되는 방식에 의해서 기재된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 균등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세믹 혼합물"이라 칭한다.
본 명세서에 사용되는 "다형체"란 용어는 당해 분야에 인식되어 있으며 주어진 화합물의 결정 구조를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"이란 어구는 주사와 같은, 경구 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 흉강내, 혈관내, 심낭내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
주제의 방법에 의해 치료되는 "환자", "대상" 또는 "숙주"는 인간 또는 비-인간 동물, 예를 들어 영장류, 포유동물 및 척추동물을 의미할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"이란 어구는 당해 분야에 인식되어 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 용어는 건전한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이, 합리적인 이익/위험비를 준수하여, 포유동물, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 중합체 및 다른 물질 및/또는 투여형을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"란 어구는 당해 분야에 인식되어 있으며, 예를 들어, 신체의 하나의 기관 또는 부분으로부터 상기 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 임의의 주제 조성물을 운반 또는 수송하는데 관련된 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 주제 조성물의 다른 성분과 양립성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 몇몇 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 비-발열성이다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 면실유, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 비-발열원 수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 다른 무독성의 상용성 물질을 포함한다.
"전구약물"이란 용어는 생리학적 조건하에서, 본 개시의 치료학적 활성제로 전환되는 화합물을 포함함을 의미한다. 전구약물의 통상적인 제조 방법은 생리학적 조건하에서 가수분해되어 목적하는 분자를 드러내는 선택된 부분을 포함시키는 것이다. 다른 실시태양에서, 상기 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
"예방학적 또는 치료학적" 치료란 용어는 당해 분야에 인식되어 있으며 조성물 중 하나 이상의 숙주에의 투여를 포함한다. 치료가 원치않는 상태(예를 들어 숙주 동물의 질병 또는 다른 원치않는 상태)의 임상적 발현에 앞서 투여되는 경우, 상기 치료는 예방학적이다, 즉 상기 치료는 원치않는 상태의 발생에 대해 숙주를 보호하는 것인 반면, 상기 치료가 원치않는 상태의 발현 후에 투여되는 경우, 상기 치료는 치료학적이다(즉, 상기 치료는 존재하는 원치않는 상태 또는 그의 부작용의 감소, 개선 또는 안정화를 의도한다).
"치료하는" 또는 "치료"란 용어는 당해 분야에 인식되어 있으며, 질병, 질환 및/또는 상태에 소인이 있을 수 있지만 아직 상기 질병, 질환 및/또는 상태를 갖는 것으로서 진단되지는 않은 인간 또는 동물에서 상기 질병, 질환 또는 상태가 발생하는 것을 방지함; 상기 질병, 질환 또는 상태를 억제함, 예를 들어 그의 진행을 지연시킴; 및 상기 질병, 질환 또는 상태를 완화시킴, 예를 들어 상기 질병, 질환 및/또는 상태의 퇴행을 야기함을 포함한다. 상기 질병 또는 상태의 치료는, 근원하는 병태생리학이 영향을 받지 않는다 하더라도, 특정한 질병 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 개선시킴, 예를 들어 눈꺼풀, 눈물 기관 및 눈확의 질환, 결막의 질환, 공막, 각막, 홍채 및 섬모체의 질환, 수정체의 질환, 맥락막 및 망막의 질환, 녹내장, 유리체 및 구체의 질환, 시신경 및 시력 경로의 질환, 시력 장애 및 실명, 노안 및 다른 관련 질병 또는 임의의 다른 의학적 상태를 치료함을 포함하며, 이는 당해 분야에서 충분히 이해되고 있고, 대상에서, 상기와 같은 조성물을 수용하지 않는 대상에 비해 의학적 상태의 증상의 빈도를 감소시키거나, 또는 그의 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다.
"치료학적 유효량"이란 어구는 당해 분야에 인식된 용어이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 용어는 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험비에서 일부 목적하는 효과를 생성시키는 본 명세서에 개시된 용매화물 또는 수화물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 용어는 일정 기간 동안 의학적 증상을 제거하거나 감소시키기에 필요하거나 충분한 양을 지칭한다. 상기 유효량은 치료되는 질병 또는 상태, 투여되는 특정한 표적화된 구성물, 대상의 크기, 또는 질병 또는 상태의 중증도와 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 당해 분야의 통상적인 숙련가는 경험적으로, 과도한 실험의 필요 없이 특정 조성물의 유효량을 결정할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "안과 조성물"이란 용어는 눈 또는 그의 관련된 조직 또는 주변의 조직, 예를 들어 눈꺼풀에 또는 각막상에 적용하도록 되어 있는 조성물을 지칭한다. 상기 용어는 또한 눈 자체 또는 상기 눈 주변 조직의 상태를 치료학적으로 치료하도록 되어 있는 조성물을 포함한다. 상기 안과 조성물을 국소적으로, 또는 관련 분야의 숙련가에게 공지되거나 또는 인식된 바와 같은 다른 기법에 의해, 예를 들어 눈에의 주사에 의해 적용할 수 있다. 상기 눈에의 적합한 국소 투여의 예는 점안액 형태 및 스프레이 제형에 의한 투여를 포함한다. 추가의 적합한 국소 투여 경로는 결막하 주사에 의한다. 상기 조성물을 또한 눈 주위에 또는 눈 뒤에 제공할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 약학 조성물을, 상기 조성물이 예방학적 또는 치료학적 치료의 부분으로서, 치료학적 유효량으로 환자에게 전달되도록 하는 방식으로 제형화한다. 환자에게 투여되는 조성물의 목적하는 양은 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도뿐만 아니라 주제 조성물로부터 수화물 또는 용매화물 및 조성물의 전달 속도에 따라 변할 것이다. 투여량 값은 또한 경감시키고자 하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정한 대상에 대해서, 특정한 투여량 섭생을 개별적인 필요 및 상기 조성물을 투여하거나 또는 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절해야 함을 또한 이해해야 한다. 전형적으로, 투여는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기법을 사용하여 결정될 것이다.
추가로, 임의의 특정한 용매화물 또는 수화물 또는 조성물의 최적의 농도 및/또는 분량 또는 양을, 치료 매개변수의 변화를 수용하도록 조절할 수 있다. 상기와 같은 치료 매개변수는 상기 제제가 놓이는 임상적 용도, 예를 들어 치료되는 부위, 환자의 유형, 예를 들어 인간 또는 비-인간, 성인 또는 아동, 및 질병 또는 상태의 성질을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 화학식 I의 화합물의 투여량을 치료학적 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참조하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 0시간에서부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 사용할 수 있다.
"지속된 방출"이란 용어는 약학 조성물 또는 다른 물질에 관하여 사용될 때 당해분야에 인식되어 있다. 예를 들어, 시간에 걸쳐 물질을 방출하는 주제 조성물은 물질의 전체량을 한 번에 생물학적으로 이용 가능하게 하는 일시주사 유형의 투여와 대조적으로, 서방성 특징을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 실시태양에서, 혈액, 척수액, 점액분비, 림프 등을 포함한 체액과 접촉시, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제 중 하나 이상은 지속적인 또는 연장된 기간(일시주사로부터의 방출과 비교하여) 동안, 그 안에 혼입된 임의의 물질, 예를 들어 치료학적으로 및/또는 생물학적으로 활성인 용매화물 또는 수화물 및/또는 조성물의 동시 방출과 함께 점차적인 또는 지연된 분해(예를 들어 가수분해를 통해)를 겪을 수 있다. 상기 방출은 치료학적 유효량의 본 명세서에 개시된 치료제(화합물) 중 어느 하나의 연장된 전달을 생성시킬 수 있다.
"전신적 투여", "전신적으로 투여된", "말초적 투여" 및 "말초적으로 투여된"이란 어구는 당해 분야에 인식되어 있으며, 치료되는 질병으로부터 멀리 떨어진 부위에의 주제 조성물, 치료학적 또는 다른 물질의 투여를 포함한다. 치료되는 질병에 대한 작용제의 투여는, 상기 작용제가 후속적으로 전신적으로 분배된다 하더라도, 중추신경계에의 직접적인 투여 이외에, 예를 들어 피하 투여에 의한 "국소적" 또는 "국부적" 또는 "부위적" 투여를 칭할 수 있으며, 따라서 상기 작용제는 환자의 전신내로 들어가고 따라서 대사 및 다른 유사한 과정이 가해진다.
본 개시는 또한 본 명세서에 개시된 조성물의 전구약물뿐만 아니라 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 수화물 또는 용매화물을 고려한다.
본 개시는 일반적으로 눈 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시는 눈 질환의 치료에 유용할 수 있는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 결정, 공-결정, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 전구약물 또는 수화물에 관한 것이다. 본 개시의 태양은 또한 눈 질환 및/또는 그의 합병증의 치료가 필요한 대상에서 상기 질환 및/또는 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 하나의 태양은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물을 제공하며:
화학식 I
Figure pct00008
상기 식에서,
X+는
Figure pct00009
를 나타내고,
여기에서 상기 화합물은 눈 질환 또는 이와 관련된 합병증의 치료에 유용하다. 본 개시의 화학식 I의 화합물에 의해 치료될 수 있는 눈 질환은 황반변성, 백내장, 녹내장, 당뇨성 망막병증, 안구건조증, 시신경염, 망막색소변성증 및 노안을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 중에서 선택되는 필로카르핀-RS-리포에이트일 수 있다:
Figure pct00010
하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 중에서 선택되는 필로카르핀-(R)-리포에이트일 수 있다:
Figure pct00011
하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 중에서 선택되는 필로카르핀-(S)-리포에이트일 수 있다:
Figure pct00012
하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 적어도 1%의 거울상이성질체 과잉(ee)을 갖는 필로카르핀-(R)-리포에이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 적어도 1%의 거울상이성질체 과잉(ee)을 갖는 필로카르핀-(S)-리포에이트를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 중 어느 하나이다:
Figure pct00013
Figure pct00014
본 개시의 또 다른 태양은 상기 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 눈 질환 또는 그의 합병증의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 경구, 비강, 국소, 직장, 질, 에어로졸 또는 비경구 투여를 위해 제형화된다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 국소용 안과 제형이다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 안과 점적 제형이다.
본 개시의 또 다른 태양은 필로카르핀-리포에이트의 합성 방법을 제공하며, 상기 방법은 필로카르핀을 적합한 온도에서 리포산으로 처리하여 필로카르핀-리포에이트를 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 필로카르핀 HCl을 염기와 접촉시켜 필로카르핀을 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 용매 중의 필로카르핀 HCl을 염기로 처리하여 필로카르핀을 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 아세톤 중의 필로카르핀 HCl을 실온에서 약 18h 동안 나트륨 수소 카보네이트로 처리하여 필로카르핀을 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 약 100%의 수율을 생성시킨다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 상기 필로카르핀-리포에이트의 재결정화를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 재결정화 수행 단계는 50-55℃에서 에틸 아세테이트(5 부피)로 필로카르핀-리포에이트의 재결정화를 수행하여 약 80%의 수율로 결정성 필로카르핀-리포에이트를 수득함을 포함한다.
본 개시의 또 다른 태양은 필로카르핀-(R)-리포에이트의 합성 방법을 제공하며, 상기 방법은 필로카르핀을 적합한 온도에서 (R)-리포산과 접촉시켜 필로카르핀-(R)-리포에이트를 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 필로카르핀 HCl을 염기와 접촉시켜 필로카르핀을 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 용매 중의 필로카르핀 HCl을 염기로 처리하여 필로카르핀을 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 아세톤 중의 필로카르핀 HCl을 실온에서 약 18h 동안 나트륨 수소 카보네이트로 처리하여 필로카르핀을 수득함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 약 100%의 수율을 생성시킨다. 그러나, 관련 분야의 숙련가는 당해 분야의 숙련가에게 공지되거나 또는 인식된 바와 같이, 필리카르핀-(R)-리포에이트의 임의의 다른 합성 방법이 본 개시의 범위 및 진의로부터 이탈됨 없이 그의 의도된 목적에 도움이 되는데 적합하게 사용될 수 있음을 알 것이다.
하나의 실시태양에서, 상기 방법은 필로카르핀-(R)-리포에이트의 재결정화를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 재결정화 수행 단계는 50-55℃에서 에틸 아세테이트(5 부피)로 필로카르핀-(R)-리포에이트의 재결정화를 수행하여 약 80%의 수율로 결정성 필로카르핀-(R)-리포에이트를 수득함을 포함한다. 그러나, 필리카르핀-(R)-리포에이트의 재결정화가 본 발명의 범위 및 진의로부터 이탈됨 없이, 관련 분야의 숙련가에게 공지되거나 또는 인식된 임의의 다른 방법을 사용하여 수행될 수 있음을 알아야 한다.
본 개시의 다수의 실시태양이 필로카르핀-(R)-리포에이트의 제조 및 재결정화 방법을 기재하지만, 당해 분야의 숙련가는 실질적으로 동일하거나 또는 유사한 방법을 필로카르핀-(R,S)-리포에이트 및/또는 필로카르핀-(S)-리포에이트의 합성에 사용할 수 있으며 이를 간략성을 위해 상세히 기재하지 않았음을 알아야 한다.
본 개시의 더욱 추가의 태양은 눈 질환 또는 그의 합병증의 치료가 필요한 대상에서 상기 질환 또는 합병증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 눈 질환은 황반변성, 백내장, 녹내장, 당뇨성 망막병증, 안구건조증, 시신경염, 망막색소변성증 및 노안을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물을 상기 대상에게 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 투여할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 대상에게 투여될 수 있는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량은 0.001 ㎎ 내지 1000 ㎎의 범위일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물을 눈 질환 또는 이와 관련된 합병증의 치료가 필요한 대상의 적어도 한 쪽 눈에 국소적으로 투여할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 개시의 치료 방법에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00015
Figure pct00016
본 개시의 화합물은 산 부분 - 리포산 및 X+로서 나타낸 염기 성분의 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으며 여기에서 상기 산 성분은 부분적으로 이온 형태이고 상기 X+로서 나타낸 염기 성분은 약학적으로 허용가능한 염 중에서 양성자화된다. 그러나, 일부의 경우에, 예를 들어 환경의 pH에 의존하는 경우에, 상기 화합물은 X+ 및 리포산의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 필로카르핀은 안압을 낮추는데 도움을 주며, 축동을 유도하고, 눈의 원근조절을 지원하는 반면, 리포산은 산화방지제로서 작용하고, 글루타치온을 재생시키며 인간의 눈에서 수정체 활동을 개선시킨다.
화학식 I의 화합물의 합성
용매 중의 필로카르핀 염을 일정 시간 동안 염기로 처리하여 필로카르핀의 유리 염기를 수득할 수 있으며, 상기 염기는 리포산과 접촉시 화학식 I의 화합물을 형성한다. 한편으로, 필로카르핀을 리포산과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 직접 수득할 수 있다. 관련 분야의 숙련가는 용매, 염기 및 온도, 시간 등과 같은 공정 매개변수를 그의 의도된 목적에 도움이 되도록 적합하게 수정/선택할 수 있으며 본 개시의 범위가 임의의 특정한 용매/염기 및/또는 공정 매개변수의 사용으로 제한되지 않음을 알 것이다.
하나의 실시태양에서, 먼저, 아세톤 중의 필로카르핀 HCl을 실온에서 18h 동안 나트륨 수소 카보네이트로 처리하여 필로카르핀의 유리 염기를 수득하며, 상기 염기는 실온에서 1h 동안 (R)-리포산과 반응시 필로카르핀-(R)-리포에이트를 약 100%의 수율로 제공한다:
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필로카르핀-(R)-리포에이트의 합성
Figure pct00017
하나의 실시태양에서, 상기 필로카르핀-리포에이트를 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용하여 재결정화시켜 결정성 필로카르핀-리포에이트를 제공한다. 상기와 같은 용매 또는 용매들의 혼합물은 관련 분야의 숙련가에게 주지되어 있으며 이를 간략성을 위해 상세히 기재하지 않았다. 재결정화 기법은 문헌["Remington―The Science and Practice of Pharmacy", 20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000"](그의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에서 상세히 다루고 있다. 하나의 실시태양에서, 필로카르핀-(R)-리포에이트를 50-55℃에서 에틸 아세테이트(5 부피)로부터 재결정화시켜 황색 결정성 필로카르핀-(R)-리포에이트를 약 80%의 수율로 제공한다.
본 개시는 또한 전신 또는 국소 또는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 조합을 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 상기 약학 조성물을 또한 경구 투여, 경구 용액, 주사, 피하 투여, 또는 경피 투여를 위해 제형화할 수 있다.
다수의 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 약학 조성물은 전달하고자 하는 상기 개시된 화합물(화학식 I)을 예방학적 또는 치료학적 치료의 부분으로서 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 전달하기에 충분한 양으로 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물 또는 용매화물의 목적하는 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도뿐만 아니라 주제 조성물로부터 수화물 또는 용매화물 및 조성물의 전달 속도에 따라 변할 것이다. 투여량 값은 또한 경감시키고자 하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정한 대상에 대해서, 특정한 투여량 섭생을 개별적인 필요 및 상기 조성물을 투여하거나 또는 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절할 필요가 있음을 또한 이해해야 한다. 전형적으로, 투여는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기법을 사용하여 결정될 것이다.
추가로, 임의의 특정한 화학식 I 화합물의 최적의 농도 및/또는 분량 또는 양을, 치료 매개변수의 변화를 수용하도록 조절할 수 있다. 상기와 같은 치료 매개변수는 비제한적으로, 상기 제제가 놓이는 임상적 용도, 예를 들어 치료되는 부위, 환자의 유형, 예를 들어 인간 또는 비-인간, 성인 또는 아동, 및 질병 또는 상태의 성질을 포함할 수 있다.
상기 화학식 I의 임의의 화합물의 농도 및/또는 양을, 적합한 분석을 사용하여 문제의 물질의 농도 및/또는 양의 범위를 선별함으로써 동물, 예를 들어 래트에서 통상적인 선별에 의해 쉽게 식별할 수 있다. 공지된 방법을 또한 국소 조직 농도, 수화물 또는 용매화물 또는 조성물의 확산 속도, 및 본 명세서에 개시된 치료학적 제형의 투여 전후의 국소적인 혈류를 분석하는데 이용할 수 있다. 하나의 상기와 같은 방법은 문헌[T. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1]에 의해 리뷰된 바와 같은 미세투석법이다. 상기 로빈슨(Robinson)에 의해 리뷰된 방법을 하기와 같이, 간략하게 적용할 수 있다. 미세투석 고리를 시험 동물의 제자리에 둔다. 투석액을 상기 고리를 통해 펌핑한다. 화학식 I의 화합물, 예를 들어 본 명세서에 개시된 화합물을 상기 고리에 인접하여 주사하는 경우, 방출된 약물이 그의 국소 조직 농도에 비례하여 상기 투석물 중에 수집된다. 이에 의해 상기 수화물 또는 용매화물 또는 조성물의 확산 진행을, 공지된 농도의 수화물 또는 용매화물 또는 조성물을 사용하는 적합한 교정 과정으로 측정할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 화학식 I의 화합물의 투여량을 상기 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참조하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 0시간에서부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 개시에 상세히 기재된 방법을 수행함에 있어서, 상기 화학식 I 화합물의 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 예를 들어 단일 또는 분할 용량으로 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위이다. 상기 화학식 I의 화합물을 예를 들어 0.2 ㎎/㎏/일, 0.5 ㎎/㎏/일, 1.0 ㎎/㎏/일, 5 ㎎/㎏/일, 10 ㎎/㎏/일, 20 ㎎/㎏/일, 30 ㎎/㎏/일, 또는 40 ㎎/㎏/일 미만의 용량으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 또한 인간 환자에게, 예를 들어 하루에 0.001 ㎎ 내지 1000 ㎎, 5 ㎎ 내지 80 ㎎, 또는 1.0, 9.0, 12.0, 20.0, 50.0, 75.0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 ㎎ 미만의 용량으로 투여할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서의 조성물을 동일한 치료학적 이득에 필요한 화학식 I의 화합물의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만인 양으로 투여한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I 화합물의 치료학적 유효량은 목적하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 화학식 I 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 안압, 시신경 합병증, 녹내장, 눈 수정체 합병증, 백내장, 수정체 두꺼워짐 및 눈의 굴절률 문제로부터 생성되는 합병증의 중증도를 방지하거나, 치료하거나, 경감시키거나, 개선시키거나, 중단시키거나, 저지하거나, 늦추거나 또는 역전시키기에 충분할 수 있다. 이와 같이, 상기 방법은 적합한 경우 의학적인 치료학적(급성) 및/또는 예방학적(예방) 투여를 모두 포함한다. 투여되는 조성물의 양 및 타이밍은 물론 치료되는 대상, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 변할 것이다. 따라서, 환자 대 환자 가변성으로 인해, 상기에 제공된 투여량은 기준선이며 의사는 환자에게 적합하다고 여겨지는 치료를 성취하기 위해 상기 약물의 용량을 적정할 수 있다. 목적하는 치료 정도를 고려함에 있어서, 의사는 다양한 인자, 예를 들어 환자의 연령, 기존 질병의 존재뿐만 아니라 다른 질병의 존재에 균형을 맞추어야 한다. 예시적인 실시태양에서, 화학식 I 화합물의 치료학적 유효량은 0.001 ㎎ 내지 1000 ㎎의 범위일 수 있다.
본 명세서에 개시된 조성물을 치료가 필요한 대상에게 비제한적으로, 경구, 국소, 비경구, 예를 들어 정맥내, 피하 또는 척수내를 포함한 다양한 통상적인 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물을 비내로, 직장 좌약으로서, 또는 "플래시" 제형, 즉 투약이 물을 사용할 필요 없이 입에서의 용해를 허용하는 제형을 사용하여 투여할 수 있다. 더욱 또한, 상기 조성물을 치료가 필요한 대상에게, 조절된 방출 투여형, 부위 특이적 약물 전달, 경피 약물 전달, 패치(능동/수동) 매개된 약물 전달에 의해, 정위주사에 의해, 또는 나노입자 중에서 투여할 수 있다.
상기 조성물을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제(집합적으로, 본 명세서에서 부형제라 칭한다)와 함께, 단일 또는 수회 용량으로 투여할 수 있다. 적합한 약학 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 이어서 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 병용하여 형성된 약학 조성물을 다양한 투여형, 예를 들어 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사성 용액 등으로 쉽게 투여한다. 이들 약학 조성물은 경우에 따라 추가적인 성분, 예를 들어 풍미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여가 목적인 경우, 다양한 부형제, 예를 들어 L-아르기닌, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트를 함유하는 정제를 다양한 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 몇몇 복합 실리케이트와 함께, 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용할 수 있다. 추가로, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용할 수 있다. 상기에 적합한 물질은 비제한적으로 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 요구되는 경우, 필수 활성 성분을 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라 유화 또는 현탁제와, 희석제, 예를 들어 수, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합과 함께 병용할 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물을 또한 약학 분야에 주지된 바와 같이, 다양한 부형제를 포함하는 장용 코팅된 제형으로서 제형화할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 용액(조성물)을 (예를 들어) 참깨 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액을 사용하여 제조할 수 있다. 상기와 같은 용액을 필요한 경우 적합하게 완충시킬 수 있으며, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성으로 만든다. 이러한 특정한 수용액이 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 기법에 의해 쉽게 입수될 수 있다.
제형, 예를 들어 정제는 예를 들어 10 내지 100, 50 내지 250, 150 내지 500 ㎎, 또는 350 내지 800 ㎎, 예를 들어 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 ㎎의 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 수화물 또는 용매화물을 함유할 수 있다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 조성물을 경구로, 또는 비경구로(예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내) 투여할 수 있다. 국소 투여가 또한, 예를 들어 환자가 경구 투여를 방해하는 위장 질환을 앓고 있는 경우, 또는 주치의에 의해 판단시 조직 또는 기관의 표면에의 투약이 최선의 적용일 때마다 지시될 수 있다. 국소화된 투여는 또한, 예를 들어 고용량이 표적 조직 또는 기관에 요구될 때 지시될 수 있다. 구강 투여의 경우 활성 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
상기 투여되는 투여량은 비제한적으로, 질병의 정체; 관련된 숙주의 유형, 예를 들어 그의 연령, 건강 및 체중; 동반 치료(존재하는 경우)의 종류; 치료의 빈도 및 치료학적 비에 따라 변할 것이다. 예시적으로, 상기 투여되는 활성 성분의 투여량 수준은 하기와 같다: 숙주 체중을 기준으로, 눈, 0.0001 내지 약 100 ㎎/㎏; 정맥내, 0.1 내지 약 200 ㎎/㎏; 근육내, 1 내지 약 500 ㎎/㎏; 경구, 5 내지 약 1000 ㎎/㎏; 비내 점적주입, 5 내지 약 1000 ㎎/㎏; 및 에어로졸, 5 내지 약 1000 ㎎/㎏.
농도에 의해 표현시, 활성 성분은 진피 주변, 비내, 인후두, 기관지, 질내, 직장 또는 눈에 국소 사용의 경우, 본 발명의 조성물 중에 상기 조성물의 약 0.01 내지 약 50% w/w; 바람직하게는 상기 조성물의 약 1 내지 약 20% w/w의 농도; 및 비경구 사용의 경우 상기 조성물의 약 0.05 내지 약 50% w/v 및 바람직하게는 약 5 내지 약 20% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 인간 및 동물에게 적합한 분량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 좌약, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 멸균 비-비경구 용액, 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액 등으로 투여하기 위해 제공된다. 경구 투여를 위해서 고체 또는 유체 단위 투여형을 제조할 수 있다.
상기에 논의된 바와 같이, 정제 코어는 하나 이상의 친수성 중합체를 함유할 수 있다. 적합한 친수성 중합체는 비제한적으로, 수 팽윤성 셀룰로스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 젤화 전분, 팽창성 가교결합된 중합체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 수 팽윤성 셀룰로스 유도체의 예는 비제한적으로, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시아이소프로필셀룰로스, 하이드록시부틸셀룰로스, 하이드록시페닐셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 하이드록시프로필부틸셀룰로스, 및 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 폴리알킬렌 글리콜의 예는 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함한다. 적합한 아크릴 중합체의 예는 비제한적으로 칼륨 메트아크릴레이트다이비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메트아크릴레이트, 고분자량 가교결합된 아크릴산 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어 CARBOPOL(상표)이란 상표명으로 노베온 케미칼스(Noveon Chemicals)로부터 상업적으로 입수할 수 있는 것들을 포함한다. 적합한 하이드로콜로이드의 예는 비제한적으로, 알기네이트, 아가, 구아검, 로커스트 빈 검, 카파 카라기난, 아이오타 카라기난, 타라, 아라비아검, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄검, 젤란검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아검, 이눌린, 펙틴, 젤라틴, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 점토의 예는 비제한적으로, 스멕타이트, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트; 마그네슘 트라이실리케이트; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 젤화 전분의 예는 비제한적으로, 산 가수분해된 전분, 팽창성 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 및 그의 유도체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 팽창성 가교결합된 중합체의 예는 비제한적으로, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 아가, 및 가교결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 담체는 정제의 제형화에 적합한 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제의 예는 비제한적으로, 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활주제, 방출-변경 부형제, 초붕해제, 산화방지제 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 결합제는 비제한적으로, 건조 결합제, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 습윤 결합제, 예를 들어 수용성 중합체, 예를 들어 하이드로콜로이드, 예를 들어 아카시아, 알기네이트, 아가, 구아검, 로커스트 빈, 카라기난, 카복시메틸셀룰로스, 타라, 아라비아검, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄, 젤란, 젤라틴, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로식, 슈크로스, 및 전분; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 붕해제는 비제한적으로, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 전분, 미정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 윤활제는 비제한적으로 장쇄 지방산 및 그의 수화물 또는 용매화물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 활석, 글리세라이드 왁스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 활주제는 비제한적으로, 콜로이드성 이산화 규소를 포함한다. 적합한 방출-변경 부형제는 비제한적으로, 불용성 식용 물질, pH-의존성 중합체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
방출-변경 부형제로서 사용하기에 적합한 불용성 식용 물질은 비제한적으로, 수-불용성 중합체 및 저-용융 소수성 물질, 그의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 수-불용성 중합체의 예는 비제한적으로, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 셀룰로스 아세테이트 및 그의 유도체, 아크릴레이트, 메트아크릴레이트, 아크릴산 공중합체, 그의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 저-용융 소수성 물질은 비제한적으로 지방, 지방산 에스터, 인지질, 왁스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 지방의 예는 비제한적으로, 수소화된 식물성 오일, 예를 들어 코코아 버터, 수소화된 팜속유, 수소화된 면실유, 수소화된 해바라기유, 및 수소화된 대두유, 유리 지방산 및 이들의 수화물 또는 용매화물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 지방산 에스터의 예는 비제한적으로 슈크로스 지방산 에스터, 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 트라이라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코왁스-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 인지질의 예는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨, 포스포티드산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 왁스의 예는 비제한적으로 카나우바 왁스, 스페르마세티 왁스, 밀납, 칸델릴라 왁스, 쉘락 왁스, 미정질 왁스, 및 파라핀 왁스; 지방-함유 혼합물, 예를 들어 초콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 초붕해제의 예는 비제한적으로, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교결합된 포비돈(크로스포비돈)을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 정제 코어는 약 5 중량 퍼센트 이하의 상기와 같은 초붕해제를 함유한다.
산화방지제의 예는 비제한적으로, 토코페롤, 아스코르브산, 나트륨 피로설파이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 에데트산 및 에데테이트 수화물 또는 용매화물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보존제의 예는 비제한적으로, 시트르산, 타타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산 및 소르브산, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 속방형 코팅은 적어도 50 마이크론, 예를 들어 약 50 마이크론 내지 약 2500 마이크론, 예를 들어 약 250 마이크론 내지 약 1000 마이크론의 평균 두께를 갖는다. 실시태양에서, 상기 속방형 코팅은 전형적으로 상기 특정 층의 중량 및 부피를 기준으로 측정시, 약 0.9 g/cc 초과의 밀도로 압착된다.
하나의 실시태양에서, 상기 속방형 코팅은 제1 부분 및 제2 부분을 함유하며, 여기에서 상기 부분들 중 적어도 하나는 제2의 약학적 활성제를 함유한다. 하나의 실시태양에서, 상기 부분들은 정제의 중심축에서 서로 접촉한다. 하나의 실시태양에서, 상기 제1 부분은 제1의 약학적 활성제를 포함하고, 상기 제2 부분은 제2의 약학적 활성제를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 부분은 제1의 약학적 활성제를 함유하고, 상기 제2 부분은 제2의 약학적 활성제를 함유한다. 하나의 실시태양에서, 상기 부분들 중 하나는 제3의 약학적 활성제를 함유한다. 하나의 실시태양에서, 상기 부분들 중 하나는 상기 정제 코어 중에 함유된 것과 동일한 약학적 활성제의 제2의 속방형 부분을 함유한다.
하나의 실시태양에서, 외부 코팅 부분을 상기 코팅된 정제 코어에 첨가하기 전에 물질들의 건조 블렌드로서 제조한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 외부 코팅 부분은 약학적 활성제를 포함하는 건조된 과립으로 포함된다.
상술한 상이한 약물 방출 기전에 의한 제형들을 단일 또는 다중 단위를 함유하는 최종 투여형으로 병용할 수 있다. 다중 단위의 예는 다층 정제, 고체 또는 액체 형태로 정제, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐을 포함한다. 전형적인 속방형 제형은 예를 들어 젤라틴 캡슐 중에 캡슐화될 수 있는 압착 정제, 젤, 필름, 코팅, 액체, 및 입자를 포함한다. 다수의 코팅 제조, 약물 커버링 또는 혼입 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
속방형 투여량, 투여형의 단위, 즉 정제, 다수의 약물-함유 비드, 과립 또는 입자, 또는 코팅된 코어 투여형의 외부층은 통상적인 약학 부형제와 함께 치료학적 유효량의 활성제를 함유한다. 상기 속방형 투여량 단위는 코팅될 수도, 코팅되지 않을 수도 있으며, 지연된 방출 투여량 단위 또는 단위들과 혼합될 수도, 혼합되지 않을 수도 있다(속방형 약물-함유 과립, 입자 또는 비드의 캡슐화된 혼합물 및 지연된 방출 약물-함유 과립 또는 비드에서와 같이).
연장된 방출 제형은 일반적으로, 예를 들어 문헌["Remington―The Science and Practice of Pharmacy", 20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000]에 기재된 바와 같이 확산 또는 삼투압 시스템으로서 제조된다. 확산 시스템은 전형적으로 장치, 수용조 및 기질의 2가지 유형 중 하나로 이루어지며, 이들은 당해 분야에 주지되고 기재되어 있다. 상기 기질 장치는 일반적으로 약물을, 서서히 용해되는 중합체 담체와 함께 정제 형태로 압착시킴으로써 제조된다.
속방형 부분을, 코팅 또는 압착 공정을 사용하여; 상기 연장된 방출 코어의 상부상에 속방형 층을 적용하거나 또는 연장된 및 속방형 비드를 함유하는 캡슐과 같은 다중 단위 시스템에서 상기 연장된 방출 시스템에 가할 수 있다.
지연된 방출 투여량 제형은 고체 투여형을, 위의 산 환경에서는 불용성이지만 소장의 중성 또는 약염기성 환경에서는 용해성인 중합체의 필름으로 코팅함으로써 생성시킨다. 상기 지연된 방출 투여량 단위를, 예를 들어 약물 또는 약물-함유 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조할 수 있다. 상기 약물-함유 조성물은 캡슐에 통합시키기 위한 정제, "코팅된 코어" 투여형에 내부 코어로서 사용하기 위한 정제, 또는 정제나 캡슐내에 통합시키기 위한 다수의 약물-함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다.
펄스형 방출 투여형은 반복된 투여 없이 다중 투여 프로파일을 모방하는 것이며 전형적으로 통상적인 투여형으로서(예를 들어 용액 또는 즉시 약물-방출, 통상적인 고체 투여형으로서) 제공되는 약물에 비해 투여 빈도의 적어도 2배의 감소를 허용한다. 펄스형 방출 프로파일은 방출이 없거나(지체 시간) 또는 감소된 방출에 이은 급속 약물 방출의 시간 주기를 특징으로 한다.
각각의 투여형은 치료학적 유효량의 활성제(화학식 I의 화합물)를 함유한다. 1일 2회 투여 프로파일을 모방하는 투여형의 하나의 실시태양에서, 상기 투여형 중의 활성제의 총량의 대략 30 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%가 초기 펄스에서 방출되고, 상응하게 상기 투여형 중의 활성제의 총량의 대략 70 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 60 중량% 내지 40 중량%가 두 번째 펄스에서 방출된다. 상기 1일 2회 투여 프로파일을 모방하는 투여형의 경우, 상기 두 번째 펄스는 바람직하게는 투여에 이어서 대략 3시간 내지 14시간 미만, 및 보다 바람직하게는 대략 5시간 내지 12시간째에 방출된다.
또 다른 투여형은 약물-함유 속방형 투여량 단위, 지연된 방출 투여량 단위 및 임의의 제2의 지연된 방출 투여량 단위를 갖는 압착된 정제 또는 캡슐을 함유한다. 상기 투여형에서, 상기 속방형 투여량 단위는 경구 투여에 이어서 실질적으로 즉시 약물을 방출하여 초기 용량을 제공하는 다수의 비드, 과립 입자를 함유한다. 상기 지연된 방출 투여량 단위는 다수의 코팅된 비드 또는 과립을 함유하며, 이들은 경구 투여에 이어서 대략 3시간 내지 14시간째에 약물을 방출하여 두 번째 용량을 제공한다.
경피(예를 들어 국소) 투여를 위해서, 희석된 멸균의 수성 또는 부분적으로 수성인 용액(대개는 약 0.1% 내지 5% 농도)(달리는 상기 비경구 용액과 유사한)을 제조할 수 있다.
일정량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 다른 활성제를 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있거나 또는 본 개시에 비추어 자명해질 것이다. 약학 조성물의 제조 방법의 예에 대해서 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]을 참조하시오.
또한, 몇몇 실시태양에서, 본 출원의 주제 조성물을 동결건조시키거나 또는 분무 건조와 같은 또 다른 적합한 건조 기법을 수행할 수 있다. 상기 주제 조성물을, 부분적으로 상기 조성물의 방출 속도 및 목적하는 투여량에 따라, 1회 투여하거나, 또는 다양한 시간 간격으로 다수의 보다 적은 용량으로 분할하여 투여할 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법에 유용한 제형은 경구, 비강, 국소(눈, 구강 및 설하 포함), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적합한 제형들을 포함한다. 상기 제형은 편의상 단위 투여형으로 제공될 수 있으며 제약 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 용량을 생성시키기 위해 담체 물질/부형제와 병용될 수 있는 화합물의 양은 치료되는 대상, 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 수 있다.
이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은 화합물을 담체, 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형을, 화합물과 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시키고 이어서 필요한 경우, 생성물을 성형시킴으로서 제조한다.
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물을 흡입제 또는 에어로졸 제형 중에서 투여할 수 있다. 상기 흡입제 또는 에어로졸 제형은 흡입 요법에 유용한 하나 이상의 작용제, 예를 들어 보조제, 진단제, 영상화제, 또는 치료학적 작용제를 포함할 수 있다. 최종 에어로졸 제형은 예를 들어 상기 제형의 총 중량에 대해 0.005 내지 90% w/w, 예를 들어 0.005-50%, 0.005-5% w/w, 또는 0.01-1.0% w/w의 약제를 함유한다.
경구 투여용 고체 투여형(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 주제 조성물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하기 중 어느 하나와 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들어 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트; (5) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 상기 약학 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약학적으로 허용가능한 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 주제 조성물 외에, 상기 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 수 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 아이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 옥수수, 땅콩, 해바라기, 대두, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은 활성 성분 외에, 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 아이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 및 솔비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
경피 투여용 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치, 및 흡입제를 포함한다. 주제 조성물을 멸균 조건하에서 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요한 경우, 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합할 수 있다. 경피 투여를 위해서, 상기 복합체는 목적하는 수 용해도 및 수송 성질을 성취하기 위해서 친지성 및 친수성 기를 포함할 수 있다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 주제 조성물 외에, 다른 담체, 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 주제 조성물 외에, 부형제, 예를 들어 락토스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 상기와 같은 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예를 들어 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예를 들어 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치를 통해 조성물 또는 조성물들을 전달하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 패치 및 패치 전달 방법은 미국특허 제 6,974,588 호, 미국특허 제 6,564,093 호, 미국특허 제 6,312,716 호, 미국특허 제 6,440,454 호, 미국특허 제 6,267,983 호, 미국특허 제 6,239,180 호, 및 미국특허 제 6,103,275 호에 기재되어 있다.
또 다른 실시태양에서, 경피 패치는 100 중량부의 폴리비닐 클로라이드-폴리우레탄 복합체 및 2 내지 10 중량부의 스타이렌-에틸렌-부틸렌-스타이렌 공중합체를 포함하는 수지 조성물로 형성된 복합체 필름, 상기 복합체 필름의 한 쪽 면상의 제1 접착제층, 및 상기 제1 접착제층에 의해 상기 복합체 필름의 한 쪽 면상에 접착된 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 포화된 폴리에스터 수지를 포함하고 상기 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름의 표면상에 형성된 프라이머층; 및 상기 프라이머층상에 층상화된 약제를 함유하는 스타이렌-다이엔-스타이렌 블록 공중합체를 포함하는 제2 접착제층을 포함하는 기재 시트를 포함할 수 있다. 상기 언급한 기재 시트의 제조 방법은 상기 수지 조성물을 제조하고 상기 수지 조성물을 칼렌더 공정에 의해 복합체 필름으로 성형하고, 이어서 접착제층에 의해 상기 복합체 필름의 한 쪽 면상에 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름을 접착시키고, 이에 의해 기재 시트를 형성시키고, 상기 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름의 외부 표면상에 포화된 폴리에스터 수지를 포함하는 프라이머층을 형성시킴을 포함한다.
또 다른 유형의 패치는 상기 약물을 약학적으로 허용가능한 접착제에 직접 혼입시키고 상기 약물-함유 접착제를 적합한 배면 부재, 예를 들어 폴리에스터 배면 멤브레인상에 적층시킴을 포함한다. 상기 약물은, 상기 접착제 성질에 영향을 미치지 않고 동시에 필요한 임상 용량을 전달하는 농도로 존재해야 한다.
경피 패치는 수동이거나 능동일 수 있다. 현재 입수할 수 있는 수동 경피 약물 전달 시스템, 예를 들어 니코틴, 에스트로젠 및 나이트로글리세린 패치는 작은-분자 약물을 전달한다. 다른 약물 중 다수는 수동 경피 패치를 통해 전달되기에 너무 크며 큰-분자 약물의 경우 전기적 지원(이온도입법)과 같은 기술을 사용하여 전달될 수 있다.
이온도입법은 이온화된 물질의 플럭스를 전류의 적용에 의해 멤브레인을 통해 증대시키는데 사용되는 기법이다. 이온도입 멤브레인의 일례는 미국특허 제 5,080,646 호(Theeuwes)에 제공되어 있다. 이온도입법이 피부를 가로질러 분자 수송을 증대시키는 주요 기전은 (a) 하전된 이온의, 동일한 전하의 전극으로부터의 반발, (b) 전기장이 적용되는 경우 대이온의 우선적인 통과에 반응하여 하전된 기공을 통해 발생하는 용매의 대류 이동인 전기삼투, 또는 (c) 전류의 적용으로 인한 피부 투과성의 증가이다.
안과 제형은 비제한적으로 국소 투여용 액체 제형(예를 들어, 용액, 현탁액)뿐만 아니라 주사 또는 눈 삽입 투여용 제형을 포함한다. 바람직하게, 상기 안과 제형은 점안액, 면봉, 연고, 젤 또는 미스트(예를 들어 에어로졸 또는 스프레이)와 같이 국소 투여를 위해 제형화된다. 하나의 실시태양에서, 상기 제형은 점안액이다. 안용 제형의 경우, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 안과 용도와 양립성이고 이에 적합하도록 선택된다. 상기와 같은 부형제는 당해 분야에 주지되어 있다. 하나의 실시태양에서, 부형제는 상기 작용제의 용해도를 개선시키도록 선택될 수 있다. 예시적인 부형제는 비제한적으로 완충제, 긴장제, 점도제, 보존제, 유화제, 염, 윤활제, 중합체, 용매, 및 안용 약학 제형에 대한 다른 공지된 부형제를 포함한다. 적합한 양은 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 결정될 수 있으나, 비제한적인 예시적인 양(중량%)을 또한 하기에 제공한다.
하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 상기 제형의 pH를 조절하거나 유지하기 위해 하나 이상의 완충제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 pH는 생리학적 pH 근처이다(눈물의 pH는 약 7이다). 따라서, 상기 제형의 pH는 약 6 내지 약 8, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 6.8 내지 약 7.2, 약 7.1 내지 약 7.5, 또는 약 7일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 상기 pH는 약 5.5이다. 따라서, 상기 제형의 pH는 약 4 내지 약 7, 약 4.5 내지 약 6, 약 4.5 내지 약 5.5, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 5 내지 약 6, 약 5.25 내지 약 5.75, 또는 약 5.5일 수 있다. 예시적인 완충제는 비제한적으로 포스페이트 완충제(예를 들어 일염기성 나트륨 포스페이트 일수화물, 이염기성 무수 나트륨 포스페이트), 보레이트 완충제, 및 HBSS(행크스 균형 염 용액)를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 완충제는 포스페이트 완충제이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 완충제는 일염기성 나트륨 포스페이트 일수화물 및/또는 이염기성 무수 나트륨 포스페이트이다. 상기 완충제의 양(전체 완충제 또는 단일 완충제 부형제의 양)은 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 0.6%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.25% 내지 약 0.45%, 또는 약 0.25%, 약 0.43%, 또는 약 0.7%일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 완충제는 약 0.05% 내지 약 0.5%(예를 들어, 약 0.27%)의 일염기성 나트륨 포스페이트 일수화물 및 약 0.2% 내지 약 0.6%(예를 들어, 약 0.43%) 이염기성 무수 나트륨 포스페이트이다.
하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 긴장제를 포함한다. 상기 제형이 고장성이거나 저장성일 수 있지만, 등장성 제형이 바람직하다(260-320 mOsm). 예시적인 긴장제는 비제한적으로 염화 나트륨을 포함한다. 상기 긴장제의 양은 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.25% 내지 약 0.75%, 약 0.2% 내지 약 0.6%, 또는 약 0.5%일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 긴장제는 약 0.2% 내지 약 0.6%(예를 들어, 약 0.5%)의 염화 나트륨이다.
하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 제형의 점도를 증가시키는 하나 이상의 점도제를 포함한다. 예시적인 점도제는 비제한적으로 셀룰로스제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 폴리카르보필, 폴리비닐 알콜을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 점도제는 셀룰로스제, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 상기 점도제의 양은 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.4%, 또는 약 0.2%일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 점도제는 약 0.1% 내지 약 0.4%(예를 들어, 약 0.2%)의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 미생물 오염을 최소화하거나 또는 유통 기한을 증대시키기 위해서 하나 이상의 보존제를 포함한다. 예시적인 보존제는 비제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드(BAK), 세트리모늄, 클로로부탄올, 에데테이트 이나트륨(EDTA), 폴리쿼터늄-1(Polyquad(등록상표)), 폴리헥사메틸렌 비구아나이드(PHMB), 안정화된 옥시클로로 복합체(PETRTTE(등록상표)), 나트륨 퍼보레이트, 및 SofZia(등록상표)를 포함한다. 상기 보존제의 양은 예를 들어 약 0.02%, 약 0.004% 이하, 또는 약 0.005% 내지 약 0.01%일 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 안정제를 포함한다. 예시적인 안정제는 비제한적으로, 아미노산, 예를 들어 알라닌을 포함한다. 상기 안정제는 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.25% 내지 약 0.75%, 약 0.2% 내지 약 0.6%, 또는 약 0.5%일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 안정제는 약 0.2% 내지 약 0.6%(예를 들어, 약 0.5%) 알라닌이다.
하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 유화제를 포함한다. 예시적인 유화제는 비제한적으로, 폴리소르베이트 80을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물들을 서로, 눈병에 유용한 것으로 공지된 다른 활성제, 또는 단독으로는 유효하지 않지만 상기 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, 보조제는 상기 작용제의 효능을 증대시키는 하나 이상의 아미노산 또는 콜린(상기 리포산 화합물과 별도의)을 포함할 수 있다. 상기 조합은 예를 들어 대사적 저하를 감소시키는데 유리할 수 있다.
"공-투여"란 용어는 하나의 활성제의 생리학적 효과의 지속이 제2 활성제의 생리학적 효과와 중복되도록, 하나 초과의 활성제를 투여함을 의미한다. 일부 실시태양에서, 공-투여는 하나의 활성제를 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 이내에 투여함을 포함한다. 공-투여는 2개의 활성제를 동시에, 대략적으로 동시에(예를 들어 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여함을 포함한다. 일부 실시태양에서, 공-투여를 공-제형화, 즉 상기 두 작용제를 모두 포함하는 단일 약학 조성물의 제조에 의해 수행할 수 있다. 다른 실시태양에서, 상기 활성제들을 별도로 제형화할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 상기 활성제 및/또는 보조제를 서로 연결시키거나 접합시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 하나 이상의 약학 부형제를 완충제, 긴장제 및 점도제로 이루어지는 그룹 중에서 선택한다.
상기 약학 제형을 투여를 위해, 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해, 예를 들어 비제한적으로 개별적인 용량 유닛 또는 다중-용량 유닛, 예를 들어 드롭퍼 보틀에 의해 패키징할 수 있다. 다중-용량 유닛은 예를 들어 약 1 ㎖ 내지 약 100 ㎖, 약 1 ㎖ 내지 약 50 ㎖, 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖, 약 2 ㎖ 내지 약 7 ㎖, 또는 약 5 ㎖을 포함할 수 있다. 개별적인 용량은 예를 들어 1-10 방울, 1-5 방울, 또는 2-3 방울일 수 있으며, 여기에서 각 방울은 약 5 내지 약 50 ㎕, 약 10 내지 약 30 ㎕, 또는 약 20 ㎕이다. 상기 활성제의 농도 및 환자의 조건에 따라, 용량을 투여할 수 있다.
균등론
본 개시는 특히 신경학적 질병 및 그의 합병증의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시의 특정한 실시태양을 논의하였지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서의 시스템 및 방법 중 다수의 변화는 본 명세서의 리뷰시 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다. 청구된 시스템 및 방법의 전체 범위는, 청구항 및 균등론적 전체 범위, 및 명세서와 이의 변형을 참고하여 결정되어야 한다.
참고문헌 인용
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허는 상기 나열된 항목들을 포함하여, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참고로 인용됨을 가리키는 바와 같이 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다. 상충되는 경우, 본 명세서의 임의의 정의를 포함하여, 본 출원이 지배할 것이다.
실시예
화학식 I의 화합물의 합성
단계 1: 아세톤 중의 필로카르핀 HCl을 실온에서 18h 동안 나트륨 수소 카보네이트로 처리하여 필로카르핀의 유리 염기를 수득하였으며, 상기 염기는 실온에서 1h 동안 (R)-리포산과 반응시 필로카르핀-(R)-리포에이트 [5-(((3R,4S)-4-에틸-5-옥소테트라하이드로 퓨란-3-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸륨 (R)-5-(1,2-다이티올란-3-일)펜타노에이트]를 100% 수율로 제공하였다.
Figure pct00018
단계 2: 단계 1 생성물을 50-55℃에서 에틸 아세테이트(5 부피)로부터 재결정화시켜 황색 결정성 필로카르핀-(R)-리포에이트를 약 80% 수율로 제공하였다.
NMR에 의한 필로카르핀-(R)-리포에이트의 특성화
DMSO-d6 용매 중의 필로카르핀-(R)-리포에이트의 1H-NMR을 획득하였으며, 상응하는 양성자에 대한 화학 이동 값을 하기 표 1에 제공한다.
필로카르핀-(R)-리포에이트의 1H-NMR의 화학 이동 값
양성자의 위치 화학 이동
(다중도와 함께 δ ppm)
지방족 탄소에 상응하는 27개 양성자 δ 0.99 - 1.02 (3H, t)
δ 1.34 - 1.40 (2H, m)
δ 1.47 - 1.57 (4H, m)
δ 1.62 - 1.71 (2H, m)
δ 1.84 - 1.90 (1H, m)
δ 2.18 - 2.22 (2H, t)
δ 2.31 - 2.43 (2H, m)
δ 2.63 - 2.85 (3H, m)
δ 3.08- 3.21 (2H, m)
δ 3.53 (3H, s)
δ 3.59 - 3.63 (1H, m)
δ 3.94 - 3.97 (1H, m)
δ 4.18 - 4.22 (1H, m)
이미다졸 고리의 방향족 탄소에 상응하는 2개의 양성자 δ 6.71 (1H, s)
δ 7.51 (1H, s)
4급 NH+에 상응하는 1개의 양성자 δ 12.02 (1H, bs)
눈 약동학 연구
약동학 연구를 CLX-156(필로카르핀-(R)-리포에이트) 제형의 눈 약동학 평가를 위해 수컷 뉴질랜드 화이트 토끼상에서 수행하였다. 동물의 양쪽 눈에 50 ㎕의 CLX-156을 국소 투여하고 수성 체액 및 혈액 샘플을 수집한 다음 예정된 시간에 수정체, 각막 및 홍채 부위의 수집을 위해 상기 동물을 죽였다.
Figure pct00019
상기 필로카르핀 및 (R)-리포산의 수성 체액 및 조직 농도를 3마리 동물/시점/그룹에서 0.5h, 1h, 2h, 4h 및 8h에서 측정하였다(하기 표 2 및 표 3에 제공된 바와 같다). 추가로, (R)-리포산 농도를 수정체 부위에서 측정하였으며, 필로카르핀 농도를 상기 처리된 각각의 동물의 홍채 부위에서 측정하였다(표 2 및 표 3에 제공된 바와 같다). 모든 샘플을 목적하는 방법에 맞춘 LCMS-MS를 사용하여 분석하였다.
약동학 연구 중에 관찰된, 수성 체액 및 수정체 부위에서의 (R)-리포산의 농도
매개변수 수성 체액 중의 (R)-리포산의 농도 수정체 부위 중의 (R)-리포산의 농도
C max 21.067
(㎍/㎖)		 0.122
(㎍/g)
T max 0.50(h) 0.50
(h)
AUC last 17.271(㎍*h/㎖) 0.364
(㎍*h/g)
약동학 연구 중에 관찰된, 수성 체액 및 홍채 부위에서의 필로카르핀의 농도
매개변수 수성 체액 중의 필로카르핀의 농도 홍채 부위 중의 필로카르핀의 농도
C max 6.48
(㎍/㎖)		 1.962
(㎍/g)
T max 0.50(h) 0.50
(h)
AUC last 6.359(㎍*h/㎖) 1.491
(㎍*h/g)
상기 연구 및 이로부터 획득된 결과로부터, 하기의 관찰이 이루어졌다 - (a) 수성 체액 및 수정체 부위 중에 존재하는 (R)-리포산의 최대 농도는 각각 21.067 ㎍/㎖ 및 0.122 ㎍/g이었고; (b) CLX-156 제형으로 처리된 동물에서, (R)-리포산은 수성 체액 중에서 2 내지 4h까지 검출될 수 있었으나, (R)-리포산의 지속되는 수준은 수정체 부위에서 2 내지 8h까지 관찰되었으며; (c) 수성 체액 및 홍체 부위 중에 존재하는 필로카르핀의 최대 농도는 각각 6.48 pg/㎖ 및 1.962 pg/g인 것으로 관찰되었고; (d) 필로카르핀은 CLX-156 제형으로 처리된 동물의 수성 체액 및 홍채 부위에서 4h 및 2h까지 검출될 수 있었다.
본 개시는 눈 질환을 앓고 있는 환자 및 개인에게 보다 양호한 치료학적 이득을 제공하는 화합물을 제공한다. 본 개시의 화학식 I의 화합물(들)은 개방각 녹내장 또는 고안압증 환자에서 상승된 안압(IOP)의 감소, 급성 폐쇄각-녹내장의 관리, 레이저 수술과 관련된 수술후 상승된 IOP의 예방 및 축동의 유도를 지원하며, 수정체 탄성을 개선시키고 노안에서 눈의 원근조절을 향상시킨다. 상기 화학식 I의 화합물은 유리하게는 리포산의 안정화를 수행하고 눈 조직에서 그의 생체이용률을 개선시킨다. 상응하게, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하여, 본 개시의 조성물은 증대된 치료학적 활성, 및 우수한 안전성 및 허용성을 포함한 효능을 나타낸다.
상기는 본 발명의 다양한 실시태양들을 기재하지만, 본 발명의 다른 및 추가의 실시태양을 그의 기본 범위로부터 이탈됨 없이 도모할 수 있다. 본 발명의 범위는 하기의 청구항에 의해 결정된다. 본 발명은 상기 기재된 실시태양, 버전 또는 실시예들로 제한되지 않으며, 이들은 당해 분야의 통상적인 숙련가가 입수할 수 있는 정보 및 지식과 결합시 상기 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 본 발명이 수행 및 사용될 수 있도록 포함된다.

Claims (18)

  1. 눈 질환 또는 이와 관련된 합병증의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    X+는
    Figure pct00021
    을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00022

    Figure pct00023
  3. 제1항에 있어서,
    상기 눈 질환이 황반변성, 백내장, 녹내장, 당뇨성 망막병증, 안구건조증, 시신경염, 망막색소변성증 및 노안으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 눈 질환 또는 그의 합병증의 치료를 위한 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    경구, 비강, 국소, 직장, 질, 에어로졸 또는 비경구 투여를 위해 제형화된 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    국소용 안과 제형인 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    안과 점적 제형인 약학 조성물.
  8. 제1항에 따른 화합물의 합성 방법으로, 필로카르핀을 리포산으로 처리함을 포함하는 방법.
  9. 눈 질환 또는 그의 합병증의 치료가 필요한 대상에서 상기 질환 또는 합병증을 치료하는 방법으로, 상기 대상에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 결정, 공-결정, 거울상이성질체, 입체이성질체, 다형체 또는 전구약물을 투여함을 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    X+는
    Figure pct00025
    을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 중에서 선택되는, 방법:
    Figure pct00026
  11. 제9항에 있어서,
    상기 투여가 화학식 I의 화합물의 경구, 비강, 국소, 직장, 질, 에어로졸 또는 비경구 투여를 포함하는, 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 대상에게 투여하는 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물을 점안액, 면봉(swab), 연고, 젤 또는 미스트의 형태로 국소적으로 투여하는 방법.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물을 대상의 적어도 한 쪽 눈에 국소적으로 투여하는 방법.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 치료학적 유효량이 0.001 ㎎ 내지 1000 ㎎의 범위인, 방법.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 대상이 인간인, 방법.
  17. 제9항에 있어서,
    상기 눈 질환이 황반변성, 백내장, 녹내장, 당뇨성 망막병증, 안구건조증, 시신경염, 망막색소변성증 및 노안으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  18. 눈 질환 또는 이와 관련된 합병증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
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