KR20010079593A - 노안 치료용 콜린효능제 - Google Patents

노안 치료용 콜린효능제 Download PDF

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알렌 권
엘리자베스 월드뮤씨
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마틴 에이.보에트
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Abstract

노안 증상이 있는 검체에 약리학적 유효량의 무스카린성 작용제를 투여함으로써, 부교감신경계/콜린성 작용/모양체의 강직성 수축작용을 증가 또는 감소시켜서 눈의 휴지 부위를 복원시키고 정상의 포지티브 및 네거티브 원근조절을 가능하게 하는 노안 치료방법.

Description

노안 치료용 콜린효능제{Cholinergic agent in the treatment of presbyopia}
중년 이후에 발생되는 노안은 눈의 초점을 정확히 맞출 수 없는 증상이다. 이와 같이 연령과 관련된 시력상의 병세 자체는 원근조절 능력의 상실로 나타난다. 원근조절 능력은 렌즈의 형상을 보다 구형이 되도록 또는 볼록하게 변화시켜서 눈이 렌즈를 통해 근거리나 원거리의 대상물에 초점을 맞추도록 하는 능력이다.
모양체 근육은 "소대(zonule)"라고 불리우는 현수 인대(suspensory ligament)를 거쳐서 렌즈의 형상을 제어한다. 대부분의 평활근과 마찬가지로, 모양체 근육은 교감신경 섬유와 부교감신경 섬유를 수용하는 2중 신경분포를 가진다.
모양체 근육에 있어서, 원근조절에 필요한 수축은 부교감신경이나 콜린 효능에 의한 제어하에 있게 된다. 이러한 부교감신경에 의한 제어가 현저한 반면, 교감신경이나 아드레날린에 의한 신경분포는 콜린효능성 제어에 대항하며 모양체 근육의 이완을 가능하게 하는데 있어서 보다 적은 역할을 하게 된다.
원근조절에 관한 현재의 대부분의 학설에 따르면, 멀리 떨어진 표적에 정시안(emmetropic)의 눈이 초점을 맞출 때 원근조절의 생리적 휴식 증상이 발생하여 양호한 해상도를 필요로 하게 되는 것으로 추정된다. 이와 같이 원거리 표적의 위치에 대한 광학값(optical value)이 제로(zero) 디옵터(diopters)라고 호칭될 수 있는 사실은 활성 원근조절이 근거리의 물체에 대해서는 지향되지 않는다는 개념을 뒷받침해왔다.
그러나, 만일 원근조절에 대한 정상적인 자극이 자연상태에서 가시적이라면 눈의 휴식상태는, 예를 들어 완전한 암흑상태이거나 발광상태이면서도 가시적 공간이 완전히 비어있는 상태와 같이, 모든 가시적인 자극을 제거함에 의해서만 측정할 수 있는 것이다. 이러한 눈의 휴식상태는 "강직성 원근조절(tonic acommodation)", "공간 근시(space myopia)" 및 "스카이 근시(sky myopia)"라고 호칭되어 왔으며, 극도로 낮은 조도하에서나 완전한 암흑상태에서는 평균 약 1D로 나타났으나 2D 근시정도로 높을 수도 있다.
이는, 눈이 1m 떨어진 거리에 있는 대상물에 초점을 맞추었을 때 원근조절의 휴지상태가 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 원거리에 있는 물체는 활발한 네거티브 원근조절에 의해 망막상에 초점을 맞출 수 있고, 근거리에 있는 물체는 포지티브 원근조절에 의해 망막상에 초점을 맞출 수 있게 되는 것이다.
따라서, 눈이 자연스럽게 휴식 상태에 있을 때, 부교감신경계/콜린성 작용계는 섬유상 근육의 톤(tone)을 유지하게 되는데, 즉 상기 섬유상 근육이 수축되어소대 장력이 이완됨으로써 렌즈가 더 구형으로 되고 눈의 굴적력이 전방 위치로 더 증가하게 되는 것이다. 그러므로, 눈은 보다 더 "강직성 원근조절(tonic acommodation)" 상태에 있게 되고, 적당한 자극에 의해서 활발한 네거티브 원근조절 뿐만 아니라 그 이상의 포지티브 원근조절도 할 수 있게 되는 것이다.
본 발명은 노안 치료용 약제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 부교감신경계/콜린성 작용/모양체의 강직성 수축작용을 증가 또는 감소시켜서 눈의 휴지 부위를 복원시키고 정상의 포지티브 및 네거티브 원근조절을 가능하게 하는 노안 치료용 콜린효능제(cholinergic agent) 및 그 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 일면에 따르면, 부교감신경계/콜린성 작용/모양체의 강직성 수축작용을 증가 또는 감소시켜서 눈의 휴지 부위를 복원시키고 정상의 포지티브 및 네거티브 원근조절을 가능하게 하는 노안 치료방법이 제공된다. 부교감신경계의 신경감응에 따른 모양체근의 작용은 눈의 모양소대를 이완시켜서 렌즈가 보다 구형이 되도록 한다.
본 발명에 따른 신규한 노안 치료방법은 노안 증상이 있는 검체에 약리학적 유효량의 무스카린성 작용제 또는 길항제를 투여하는 것을 특징으로 한다.
상기 약리학적 유효량의 무스카린성 작용제 또는 길항제는 제약학적으로 허용될 수 있는 안과용 제형으로 눈에 투여될 수 있는데, 상기 작용제의 경우에는 염증을 유발하지 않는 멸균 용액이나 현탁액의 형태로 눈에 상기 제형을 도착함으로써 국소투여되는 것이 바람직하다. 이 점에 있어서, 상기 제형은 눈에 무리를 주지 않고 적응될 수 있는 정도의 pH를 가지도록 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 있어서, 모양체근의 다양한 M 수용체(receptor)에 작용할 수 있는 무스카린성 작용제를 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 노안 치료방법의 발명의 사상을 제한하지 않고 본 발명에 의해 개시되는 방법의 작용기전을 명료하게 하는 차원에서, 모양체근의 원형 섬유의 작용은 모양소대의 이완은 야기하고 렌즈의 곡률이나 구형도를 상승시키는 것으로 믿어지는 점을 전제로 한다. 모양체근의 방사상/종방향 섬유가 이완 또는 연신되면 렌즈를 전방으로 이동시키게 된다. 그러나, 렌즈가 일생동안 지속적으로 성장함에 따라, 그 증가된 크기 및 이에 수반되는 탄성의 상실은 모양체근이 적당한 원근조절변화를 일으킬 수 있는 능력의 범위를 초과하게 된다. 또한, 눈의 휴식 상태도 또한 변화하게 될 것이다.
또한, 뇌에 관한 노화연구에 따르면 뇌의 노화는 콜린성 작용계의 기능상실에 의한 것으로 보고되었고, 이는 신경전달물질(neurotransmitter)인 아세틸콜린을 저하시키는 원인이 되는 것으로 밝혀졌다. 콜린작용성 수용체 세포는 연령에 따라 전혀 감소되지 않으므로, 이는 아마도 콜린아세틸 트랜스퍼레이트(CHAT) 효소나 아세틸콜린 합성효소에 의한 합성량이 감소되는 것에 기인하는 것으로 추정된다. 다시 말해서, 모양체근은 자신과 동일한 수의 수용체를 가지며, 근육의 수축능력은 어린 개체나 나이 든 개체에서 동일한 것이다.
본 발명에 따르면, 무스카린 수용체 하위유형은 M1- M5수용체의 작용에 의해서 모양체근의 원형 또는 종방향 섬유의 수축 또는 이완을 선택적으로 가능하게 하는 것이다.
다음 표 1에는 수용체 하위 유형들의 예를 구체적으로 제시하였다:
상기 표에서, PI는 포스포이노시티드 가수분해(phosphoinositide hydrolysis)[자극반응]이고; Ca는 세포내에 유리된 칼슘의 증가(자극반응)이며; cAMP는 시클릭 아데노신 모노인산염의 증가(억제반응)이다.
상기 M3수용체 하위유형은 가장 일반적이며, 원형 섬유에서 가장 흔히 볼 수 있는 것이고, 상기 M5수용체 하위유형은 긴 섬유에서 가장 흔히 볼 수 있는 것이다. 따라서, 상기 M5수용체의 억제 및/또는 교감신경계의 자극은 길이방향의 섬유를 이완/연신시킬 수 있는 것으로 생각되고 있다.
본 발명을 실시하는데 유용한 화합물로서는 모든 무스카린성 작용제 또는 길 항제를 들 수 있다. 본원에서, "무스카린성 작용제"라는 용어는 자율신경 작용을 하는 접합부에서 순교감신경차단성 반응을 생성시키는 모든 화합물을 의미한다.
부교감신경계를 차단하는 부교감신경차단 작용제는 무스카린성 길항제이고, 부교감신경계를 자극하는 부교감신경흥분성 작용제는 무스카린성 작용제이다. 신경작용을 가지는 접합부는 예컨대 아세틸콜린과 같은 무스카린성 작용제에 의해 에너지를 제공받는 경우에 콜린효능성이 되는 것으로 간주된다.
이하, 본 발명에 사용될 수 있는 무스카린성 작용제 및 길항제들의 대표적인 것들을 리스트로서 예시할 것이나, 이는 조금이라도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 오로지 본 발명에 유용한 바람직한 구체예들을 예시하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
무스카린성 작용제:
일반적으로, 무스카린성 작용제는 M 비선택적이고 부교감신경흥분성이며, 부교감신경계를 자극한다. 이러한 무스카린성 작용제로서는 다음과 같은 것들이 있으나, 이에 국한되지는 않는다:
필로카르핀,
이소필로카르핀 락탐,
카르바콜,
베타네콜,
메타콜린 및
무스카린
무스카린성 길항제:
무스카린성 길항제는 부교감신경차단성으로서, 부교감신경계를 차단한다.
이러한 무스카린성 길항제는 표시되지 않은 수용체들에 대하여 더 강한 친화력을 가지고 있으나, 그보다 적은 친화력을 가지는 수용체 하위유형들에 대해서도 결합한다. 이러한 무스카린성 길항제로서는 M 수용체와 관련하여 다음과 같은 것들이 있으나, 이에 국한되지는 않는다:
M1피렌제핀, 텔렌제핀 및 (M1/M4)트리헥시페니딜,
M2(+)(11-({2-[디에틸아미노메틸]-1-피페르디디닐}아세틸)-5,11-디-히드로-6H-피리도(2,3-b)(1,4)벤조디아제핀-6-온;
(+)5,11-디-히드로-11-{[2-디프로필아미노)메틸]-1-피페리디닐)아미노]카르보닐}6H-피리도(2,3-b)(1,4)벤조디아제핀-6-온,
M3디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메티오닌;
(+)p-플루오로-헥사히드로-실라-디페니돌 히드로틀로라이드
M4피렌제핀, 테렌제핀.
무스카린성 길항제로서 기능을 하는 전술한 화합물들의 유사체들도 또한 본 발명의 사상과 추구하는 목적에 사용될 수 있다. 이러한 유사체들이 눈의 휴지 부위를 복원시키고 정상의 포지티브 및 네거티브 원근조절을 가능하게 하는 능력에 대해서는, 통상의 방법을 사용하여 용이하게 시험할 수 있다.
본 발명에 따른 노안 치료방법은 무스카린성 작용제를 사용하는 노안치료의 처방을 받아보지 않은 환자들에게 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 무스카린성 작용제는 그 자체로 환자에게 투여될 수도 있으나, 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수도 있다. 제형으로 사용될 경우에, 무스카린성 작용제의 염은 약리학적으로나 제약학적으로 허용될 수 있는 것이어야 하지만, 제약학적으로 허용되지 않는 염의 경우에도 활성이 없는 화합물이나 제약학적으로 허용되는 염으로 제조하여 사용할 수 있는 편리한 점이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 많은 경우가 당해 기술분야에서 자체의 목적에 따라 공지되어 있고, 통상적인 사용조건에서 안전한 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 치료방법은 부작용이나 특수한 도찰방식의 적용에 따른 불편함 없이 공지의 눈 치료방법과 병행하여, 실질적으로 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제형으로서는, 본 발명에 따른 화합물을 눈에 투여할 수만 있다면 어떠한 제형이라도 제한없이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 무스카린성 작용제는 눈에 국소투여용 제형으로서 적용되도록 제조되는 것이 바람직하다. 국소투여용 제형이라는 의미는, 제조된 제형이 눈의 표면에 도찰될 수 있는 형태로 제조된다는 의미이다. 이러한 제형의 제품에 있어서, 상기 제형중의 치료적 활성 화합물은 눈의 표면과 접촉하여 눈의 내피로 침투해 들어가도록 되어 있다. 이러한 제조물은 수용액이나 현탁액일 수 있는 액체 담체를 포함하는 것이 보통이다.
본 발명에 따른 무스카린성 작용제는 신경-작용성 접합부에서 무스카린성 약제의 활성이 지속되는 기간을 증강시킬 수 있는 제형으로 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 이러한 제형으로서는 전술한 바와 같은 무스카린성 작용제 및 무스카린성 길항제를 포함하는 것이라면 어떠한 것이라도 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 제약학적으로 허용되는 노안치료방법에 사용될 수 있는 제형의 제품에 사용될 수 있으며, 상기 제품은 임상적으로 현저한 부작용을 유발하지 않으면서 원하는 의학적 치료효과를 달성할 수 있도록 해주는 모든 형태의 제품을 의미한다. 임상적으로 현저한 부작용이란, 제품의 허용되지 않는 부작용을 의미하는 것으로서, 여기에는 의학적으로나 화장료에 있어서 허용될 수 있는 효과가 포함된다. 허용될 수 있는 역효과의 예로서는, 눈의 충혈 또는 민감성, 원거리 시각장애, 안압의 상승 또는 편두통이 있다.
특히 필로카르핀과 관련하여, 본 발명에 사용되는 투여량은 전술한 바와 같은 부작용을 유발할 수 있는 정도 이하로 정해진다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 투여하게 된다. 치료적 유효량이란 눈의 휴지 부위를 복원시키고 정상의 포지티브 및 네거티브 원근조절을 가능하게 하는 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물들은 본 발명의 안과용 제형에 총 중량을 기준으로 0.001 내지 4 중량% 농도로 첨가되는 것이 전형적이다.
본 발명의 화합물은 의학적으로 허용될 수 있는 실질적으로 멸균 상태의, 신경자극을 유발하지 않는 안과용 제형으로서 국소적으로 투여되어 전달되는 것이 바람직하다. 안과용 제형으로서는 통상적으로 제약학적으로 허용되는 농도의 염, 완충제, 방부제, 점도조절제, 습윤제, 삼투제 및 투여촉진제가 포함될 수 있다.
본 발명에 바람직하게 사용될 수 있는 염으로서는 염화나트륨, 황산아연 및 염화칼륨이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다, 본 발명에 바람직하게 사용될 수 있는 완충제로서는 붕산과 시트르산이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 바람직하게 사용될 수 있는 방부제로서는 염화벤즈알코늄 및 에데테이트 디소듐이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 바람직하게 사용될 수 있는 점도조절제로서는 메틸셀룰로오스, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 바람직하게 사용될 수 있는 삼투압조절제로서는만니톨과 소르비톨이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 바람직하게 사용될 수 있으며 본 발명에 따른 치료적 화합물이 체액에 전달되는 것을 촉진하는 투여촉진제로서는 예컨대 계면활성제, 습윤제, 리포조옴, DMSO 등과 같이 각막에 대한 투과성을 증진시키는 물질이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 습윤제는 각막 외피를 원만하게 파괴하여 각막에 대한 투과성을 증진시키는 물질로서, 본 발명에 사용하기에 바람직한 습윤제로서는 염화 벤즈알코늄이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 습윤제의 다른 실례로서는 소르비탄 에스테르류 및 폴리옥시에틸렌 에스테르류가 있다.
지금까지는 본 발명에 적용될 수 있는 특정 제형들을 위주로 본 발명을 설명하였으나, 본 발명의 사상과 범위 이내에서 다양한 변화와 변형이 가능하다는 것을 당업자들은 자명하게 이해할 수 있을 것이다. 모든 경우에 있어서, 눈에 사용될 수 있는 안과용 제형들은 바람직한 형태로서 눈에 비자극적이며 손상을 주지 않으며, 원하는 결과를 제공하기에 효과적이다.
정상적으로는, 이러한 제형은 액체 담체와 함께 도찰될 수 있으며, 어떤 경우에는 약제의 신속한 용해를 위한 분말 형태로 제공되거나 다양한 유형의 투여 기구로부터 눈에 적용시킬 수도 있지만, 상기 액체 담체를 사용하는 것이 바람직하다. 눈에 적용시키기 위한 스프레이, 점안용 제형 및 기타 적용 방법을 사용할 수도 있다.
투여량은 치료할 개체 및 특정 사용 약제의 종류에 따라 매우 다양한 수준을 가질 수도 있다. 적정 투여량은 실험을 실시하지 않고서도 당해 기술 분야에 숙련된 통상의 기술을 가진 자에게 자명한 방법에 따라 결정될 수 있다.
사람은 평균 정도의 크기의 원근조절(디옵터로 측정하여) 능력을 가지는데, 상기 원근조절 능력은 나이가 들어감에 따라 점차 저하된다. 본 발명의 방법은 최대 디옵터 파워가 10 이하인 대상, 바람직하게는 최대 디옵터 파워가 6 이하인 대상, 가장 바람직하게는 최대 디옵터 파워가 4 이하인 대상에게 유용한 것이다.
본 발명에 따른 노안치료용 제형은 시판용으로 널리 공지된 점안용 병에 멸균용액으로서 충전시키는 것이 바람직하다. 예컨대 아이 컵(eye cup)과 같은 다른 용기를 사용할 수도 있다. 본 발명에 따른 제형은, 노안의 치료에 있어서 본 발명에 따른 제품을 사용하는 방법에 대한 지침, 전형적으로는 투여 대상자에게 본 발명의 상기 제품을 각각의 눈에 1 내지 2 방울 투여하라는 지시를 기재한 지침서와 함께 포장하는 것이 바람직하다.
제조실시예:
본 발명의 구체적 실시예로서, 기초 용액은 다음과 같이 제형화할 수 있다: 에데테이트 디소듐(Edetate Disodium) 0.1%, 붕산 1.0%, 염화 벤즈알리코늄 0.01%, 수산화나트륨 (pH를 6.4로 조절하는 양) 및 물. 상기 기초 용액에 필로카르핀을 0,1%(w/v) 첨가하였다.
시험실시예:
상기 제조실시예에 의해 제조된 제형을 50년령의 노안을 겪는 성인에게 투여하였다. 상기 피검자는 독서시에 작은 글자를 읽을 수 없는 불편함을 호소하였다.눈 점안제의 투여 이후에 시계와 시력이 현저히 개선되는 결과가 확인되었다.
필로카르핀 대신에 다른 무스카린성 작용제를 사용하여 상기 제조실시예에 따라 시험을 실시한 결과 상기와 동등한 정도의 결과가 얻어지는 것을 확인하였다.
전술한 바와 같이, 지금까지는 본 발명에 의해 달성될 수 있는 장점을 위주로 이를 구현할 수 있는 방법을 상세하게 설명할 목적으로 본 발명에 따른 구체적인 방법을 개시하여 본 발명을 설명하였으나, 본 발명은 이에 국한되는 것으로 이해되어서는 아니된다. 따라서, 당해 기술분야에 숙련된 당업자라면 본원 명세서 및 이하 첨부된 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상과 범위 이내에서 모든 다양한 변화와 변형, 변경 및 이에 준하는 균등한 구성의 치환이 달성될 수 있음을 자명하게 인식할 수 있을 것이다.

Claims (13)

  1. 부교감신경계/콜린성 작용/모양체의 강직성 수축작용을 증가 또는 감소시켜서 눈의 휴지 부위를 복원시키고 정상의 포지티브 및 네거티브 원근조절을 가능하게 하는 노안 치료방법에 있어서,
    노안 증상이 있는 검체에 약리학적 유효량의 무스카린성 작용제를 투여하는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 무스카린성 작용제가 제약학적으로 허용될 수 있는 안과용 제형으로 눈에 국소투여되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 무스카린성 작용제가 필로카르핀, 이소필로카르핀 락탐, 카르바콜, 베타네콜, 메타콜린 및 무스카린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  4. 부교감신경계/콜린성 작용/모양체의 강직성 수축작용을 증가 또는 감소시켜서 눈의 휴지 부위를 복원시키고 정상의 포지티브 및 네거티브 원근조절을 가능하게 하는 노안 치료방법에 있어서,
    노안 증상이 있는 검체에 약리학적 유효량의 무스카린성 길항제를 투여하는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 제약학적으로 허용될 수 있는 안과용 제형으로 눈에 국소투여되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 모양체근의 M1수용체상에 작용할 수 있도록 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법,
  7. 제 6항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 피렌제핀, 텔렌제핀 및 (M1/M4)트리헥시페니딜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 모양체근의 M2수용체상에 작용할 수 있도록 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 (+)(11-({2-[디에틸아미노메틸]-1-피페르디디닐}아세틸)-5,11-디-히드로-6H-피리도(2,3-b)(1,4)벤조디아제핀-6-온 및 (+)5,11-디-히드로-11-{[2-디프로필아미노)메틸]-1-피페리디닐)아미노]카르보닐}6H-피리도(2,3-b)(1,4)벤조디아제핀-6-온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  10. 제 5항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 모양체근의 M3수용체상에 작용할 수 있도록 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법,
  11. 제 10항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메티오닌 및 (+)p-플루오로-헥사히드로-실라-디페니돌 히드로틀로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  12. 제 5항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 모양체근의 M4수용체상에 작용할 수 있도록 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 피렌제핀 및 테렌제핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 노안 치료방법.
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