CN116808032A - 储存稳定的组合物以及治疗眼睛屈光不正的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于储存稳定的醋克立定的组合物和方法。所述组合物优选包括醋克立定，睫状肌麻痹剂，表面活性剂，张力调节剂和任选地粘度增强剂和抗氧化剂。本发明进一步提供了使用储存稳定的醋克立定组合物治疗眼睛屈光不正的方法。

Description

储存稳定的组合物以及治疗眼睛屈光不正的方法

背景技术

随着人年龄的增长，从眼睛到物体聚焦的最小距离增加了，除了远视力得到矫正或裸视视力极好以外。例如，10岁的人可聚焦于仅仅距离其眼睛三英寸(0.072米)的物体或“焦点”，同时仍旧保持极好的远视力；40岁的人，六英寸(0.15米)；60岁，不方便的39英寸(1.0米)。在具有良好的肉眼远视力的个体中最小焦距渐增的状况被称为远视眼，粗略翻译为“老花眼”。

优异的肉眼远视力也被称为正视。不能聚焦于远焦点被称为近视，不能聚焦于近焦点被称为远视。具体地，“远”视力被认为是距眼睛1米或更远的任何焦点，近视力被认为是距眼睛小于1米的焦点。物体开始聚焦的最小焦距被称为“近点”。从远点到近点或之间的任何焦点的焦距的变化被称为调节。通常用屈光度来测量调节。屈光度按照焦距(以米为单位)的倒数进行计算。例如，从10岁的眼睛到60岁的眼睛的调节的减少为约13屈光度(1÷0.072米＝13.89屈光度；1÷1米＝1屈光度)。

第一次抱怨远视眼的最高发生率发生在42-44岁的人们中。发生远视眼是由于随着人年龄的增加，眼睛利用近反射-瞳孔收缩、眼睛的收敛以及特别是睫状肌收缩眼睛的调节能力降低了。该调节能力的降低导致正常厚度方面的改变不足以及从远处物体到近处物体焦距的位移所必需的晶状体的前部表面的曲率增加。受到远视影响的重要的近焦距任务包括观看计算机屏幕(21英寸)和阅读字体(16英寸)。

老花眼是衰老的一个正常且不可避免的结果，并且对40多岁的许多人来说是他们变老的第一个明显的标志。一项研究发现在2005年全球超过10亿人是老花眼。同一研究预测，该数据到2050年将翻倍。如果每个超过45岁的人都视为老花眼，那么2010年仅在美国估计有1.2亿人是老花眼。随着婴儿潮出生的人到了危机年龄，该数据只会增加。

老花眼带来了一个污名，这是由于许多需要同时聚焦在远处和近处的工作(其几乎立即发生)中快速活动的能力的限制所造成的。在老花眼患者中，这些工作只能通过使用眼镜、隐形眼镜或进行侵入性手术来完成。一种这样的光学修正，单眼视程序，可以通过使用眼镜，隐形眼镜甚至手术来执行。单眼视程序矫正一只眼镜用于近焦，另一只眼睛用于远视。但是，单眼视矫正通常伴随着深度感知和远视视力(特别是在微弱光线下(例如，晚上))的丧失。已经开发的用于缓解老花眼的其他的外科手术方法包括：(1)植入人工晶体(Technolas Perfect Vision GMBH的注册商标)；(2)角膜重塑(PresbyLASIK和导电性角膜移植术)；(3)巩膜带扩张；和(4)植入角膜嵌体(Flexivue />PresbiBio LLC的注册商标；/>AcuFocus，Inc.and Vue+的注册商标)。AcuFocus生产的/>角膜嵌体是通过在角膜上植入针孔来提高焦点深度。通过通用缩瞳剂，如毛果芸香碱(一种非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)，卡巴胆碱(一种非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)和碘化磷(一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)可以达到类似的效果。这些通用缩瞳剂引起睫状肌收缩增加以及诱导剩余储量的调节，在仍然保持部分调节功能的个体中以损害远视力为代价提高近视力。虽然这些通用缩瞳剂通过由瞳孔缩小(即收缩)诱导的针孔效应还产生提高到发生调节的程度的焦深，但是针孔效应仅仅部分地抵消对于远距离的诱导的调节性近视。在一些情况中，例如采用匹鲁卡品或卡巴可，诱导的调节可造成高达5度或更多的屈光度的诱导近视，这通常导致诱导近视在焦点从远到近的变化中引起模糊的远视力。这些通用缩瞳剂同样引起大量发红、严重鼻噻以及造成睫状肌痉挛，其通常导致严重的长期不适。在极端情况下，这样的睫状肌痉挛可导致视网膜脱离。

许多专利和专利申请中已经记载了用于治疗老花眼的缩瞳剂。美国专利号6291466和6410544描述了使用毛果芸香碱调节睫状肌收缩来使眼睛恢复到其静止状态并且可能恢复其调节能力。

美国专利申请号2010/0016395描述了使用毛果芸香碱与非甾体抗炎药，双氯芬酸来减轻睫状肌痉挛引起的偏头痛和增加睫状肌收缩被管制的时间。国际PCT专利申请WO/2013/041967描述了使用毛果芸香碱与羟甲唑啉或美洛昔康来暂时的抑制诸如老花眼的眼部疾病。

美国专利号8299079(HEK Development LLC)描述与溴莫尼定，浓度为0.05％至3.0％w/v一起使用直接作用的通用缩瞳剂例如毛果芸香碱、卡巴可和碘依可酯了。然而，使用浓度大于或等于0.05％w/v的溴莫尼定会导致充血反弹增加。例如，每天使用两次0.20％w/v的溴莫尼定(Allergan,Inc.的注册商标)的患者中有25％会出现发红反弹。

缩瞳治疗老花眼的尝试均会引起短暂的瞬时近视，其以全部作用持续时间(通常持续数小时)近视视力的改善为代价将远视视力降低到法定盲或者更差。

此外，醋克立定在溶液中不稳定。通常，醋克立定储存在两个瓶子的系统中；其中一个瓶子内含有冻干的醋克立定，另一个瓶子内含有在局部滴注前使醋克立定恢复原状的必要的稀释液。该两个容器的系统存在重组不当的风险因而会带来老花眼治疗不当。

因此，该领域需要一种无创方便且副作用小的治疗老花眼方法。具体地，需要一种眼科组合物，其能够使患有老花眼的人能够将焦点聚焦在近处对象上，而不会有明显的副作用，如远视视力减弱，视力模糊，疼痛，发红，夜间驾驶受损或失去微光视觉能力，诱发鼻塞，或视网膜脱落的风险。进一步地，本领域需要一种储存稳定的醋克立定组合物。

发明内容

在一些实施方式中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法。

在一些实施方式中，本发明涉及包含毒蕈碱激动剂的治疗老花眼的组合物和方法，其中毒蕈碱激动剂优先激活M1和M3毒蕈碱乙酰胆碱受体。在更优选的实施方式中，毒蕈碱激动剂对M1的选择性高于M3。在一些实施方式中，本发明涉及治疗老花眼的组合物和方法，其包含优先激活M1和M3毒蕈碱乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。

在一些实施方式中，本发明涉及治疗老花眼的组合物和方法，其包含选自由醋克立定、他沙立定、沙可美林、西维美林、WAY-132983、AFB267B(NGX267)、AC-42、AC-260584、77-LH-28-1和LY593039或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物组成的组的毒蕈碱激动剂。

在一些实施方式中，本发明涉及治疗老花眼的组合物和方法，其包含仅激活M1毒蕈碱乙酰胆碱受体的毒蕈碱受体激动剂。

在其他一些实施方式中，本发明涉及包含醋克立定的用于治疗老花眼的眼科组合物。

在其他一些实施方式中，本发明涉及包含醋克立定和睫状肌麻痹剂的用于治疗老花眼的眼科组合物。

在其他一些实施方式中，本发明涉及包含醋克立定和选择性α-2肾上腺素受体激动剂的用于治疗老花眼的眼科组合物。

在其他一些实施方式中，本发明涉及包含醋克立定、睫状肌麻痹剂和选择性α-2肾上腺素受体激动剂的用于治疗老花眼的眼科组合物。

在其他一些实施方式中，本发明涉及包含通用缩瞳剂和睫状肌麻痹剂的用于治疗老花眼的眼科组合物。

在其他一些实施方式中，本发明涉及本发明的眼科组合物，其包括：

通用缩瞳剂、毒蕈碱激动剂或醋克立定；

任选地睫状肌麻痹剂；

任选地选择性α-2肾上腺素受体激动剂；

粘度增强剂；和

选自由阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合组成的组的表面活性剂。

在一个实施方式中，本发明涉及治疗老花眼的眼科组合物，包括：

浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；

浓度约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂，优选选自哌仑西平、托吡卡胺、盐酸环喷托脂、4-二苯乙酰基-N-甲基哌啶甲基碘(4-DAMP)、AF-DX384、美索曲明、三甲丙咪嗪、达非那新、索利那新、托特罗定、奥昔布宁、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、奥腾折帕及其组合，更优选托吡卡胺；

表面活性剂，优选选自聚乙二醇40硬脂酸酯、伽马环糊精、磺丁基醚β-环糊精、2-羟丙基环糊精、十二醇硫酸钠、月桂醇硫酸酯钠、泊洛沙姆、聚山梨酸酯、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、聚乙二醇烷烃、环糊精及其组合，更优选聚乙二醇40硬脂酸酯；

张力调节剂，优选选自甘露醇、氯化钠、氯化钾、甘油及其组合，更优选甘露醇；

任选地粘度增强剂，优选所述粘度增强剂不是多糖。

在另一个实施方式中，本发明涉及治疗老花眼的眼科组合物，包括：

浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；

浓度约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂；

表面活性剂；

张力调节剂；和

一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自粘度增强剂和抗氧剂，所述赋形剂选自由瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐、壳聚糖、结冷胶、透明质酸、葡聚糖和卡波姆组成的组，优选卡波姆934或卡波姆940，其中粘度在局部滴注前为从约1至约5000厘泊(“cps”)，在局部滴注过程中为从约1至约50厘泊，优选在约2至约8℃为约1至约5000厘泊，所述抗氧剂选自柠檬酸盐、一水柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、二亚乙基三胺五乙酸二钙及其组合，优选一水柠檬酸。

在一个优选实施方式中，本发明涉及一种治疗老花眼的眼科组合物，包括：

浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；

浓度约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺；

浓度约2.0％至约10.0％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约0.5％至约6.0％w/v的甘露醇；

浓度约3毫摩尔的选自乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和柠檬磷酸盐缓冲剂的缓冲剂；

任选地浓度约0.1％至约0.2％w/v的一水柠檬酸；

任选地浓度约0.01％至约1.0％w/v的选自卡波姆934和卡波姆940的粘度增强剂；和

任选地浓度约0.02％w/v的苯扎氯胺(“BAK”)，

其中组合物的pH从约4.75至约5.0，在局部滴注时组合物的粘度为约1至约50厘泊。

在另一个优选的实施方式中，本发明涉及治疗老花眼的眼科组合物，其包括：

浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；

浓度约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺；

浓度约4.0％的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约0.5％至约6.0％w/v的甘露醇；

浓度约0.1％至约0.2％w/v的一水柠檬酸；

浓度约0.01％至约1.0％w/v的卡波姆934，和

浓度约3毫摩尔的选自乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和柠檬磷酸盐缓冲剂的缓冲剂；

其中组合物的pH约为4.75，在约2至约8℃时组合物的粘度为约1至约5000厘泊。

在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种治疗老花眼的眼科组合物，其包括：

浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；

浓度约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺；

浓度约5.5％的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约4.0％％w/v的甘露醇；

浓度约3毫摩尔的选自乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂的缓冲剂；

其中组合物的pH约为5.0。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及治疗老花眼的眼科组合物，其包括：

浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；

浓度约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺；

浓度约5.5％的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约0.5％至约6.0％w/v的甘露醇；

浓度约0.1％至约0.2％w/v的一水柠檬酸；

浓度约0.01％至约1.0％w/v的卡波姆940，和

浓度约3毫摩尔的选自乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和柠檬磷酸盐缓冲剂的缓冲剂；

其中组合物的pH约为4.75至约5.0，在约2至约8℃范围内组合物的粘度为约1至约5000厘泊。在以上配方的一些优选的实施方式中，醋克立定的浓度约1.35％至约1.75％w/v，甘露醇的浓度约1.0％至约2.5％w/v，卡波姆940的浓度约0.09％至约1.0％w/v(或使用任何其他的非多糖粘度剂如卡波姆934的等效粘度)。

一种用于治疗有需要的受试者的眼睛屈光不正的方法，其包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的本发明的组合物，其中眼睛屈光不正选自老花眼、近视、远视、散光或其组合。

本发明还涉及一种用于治疗老花眼的方法，包括向有需要的患者施用本发明的组合物。

一种治疗眼睛屈光不正的方法，包括向有需要的患者施用药学上可接受量的本发明的组合物，其中瞳孔的大小被减小到约1.5至2.5毫米，优选约1.7至约2.0毫米，其中所述屈光不正选自由角膜不规则散光、扩张引起的角膜不规则、透明诱发的角膜不规则、高阶像差和屈光手术引起的高阶像差组成的组。

本发明进一步涉及一种增加视野景深(即，焦点深度)的方法，包括向有需要的受试者施用药学有效量的本发明的眼科组合物。

本发明还涉及一种提高肉眼近视视力时增加视觉深度感知的方法，包括向有需要的受试者的双眼(双眼视力)施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中这种双眼视力还分别改善了超过任一眼睛的近视视力。

本发明还涉及一种提高屈光不正(视力不正常)患者视力的方法，包括向有需要的受试者施用药学有效量的本发明的组合物。

本发明还涉及一种提高屈光不正患者视力的方法，包括向有需要的受试者施用药学有效量的本发明的组合物，其中屈光不正选自由近视、远视、正常散光、不规则散光和高度正常散光组成的组。

本发明还涉及消除由角膜不规则、混浊或高度规则散光引起的包括相邻区域或外周至中心1.5mm光学区的光学像差，并由此改善那些患有不规则散光或高度更规则散光患者的光学异常(例如发生在圆锥形角膜，屈光性角膜切削术引起的角膜混浊，弥漫性板层角膜炎(DLK)(后-镭射矫正DLK)，其他医源性角膜引起的不规则性如白内障切口，青光眼滤过泡，植入的青光眼瓣膜，移除或未移除的角膜嵌体，角膜手术后扩张(镭射矫正)和继发感染等条件下)来提高视敏度和视觉重量。

本发明还涉及相对现有的未矫正的屈光不正提高敏锐度。在该敏锐度改善中，现在需要配戴不舒适的在每次眨眼时可能改变光学的复曲面隐形眼镜的患者在很多情况下可能仅需要非-复曲面软性隐形眼镜或不需要隐形眼镜。另外，那些需要透气性隐形眼镜的患者可能不再需要隐形眼镜或仅需要更舒适柔软的隐形眼镜。高度散光的患者现在可能无需矫正或者减少散光矫正。低度或中度近视患者需要更少的矫正或者不需要矫正。低度或中度老花眼(远视)患者可能无需矫正或减少矫正。

本发明涉及用于改善视力的方法和眼科组合物，在一个优选的实施方式中，本发明涉及治疗老花眼的方法和眼科组合物。在一个更优选的实施方式中，本发明涉及包括醋克立定的眼科组合物。在另一个更优选的实施方式中，本发明涉及包括醋克立定和低剂量的睫状肌麻痹剂的眼科组合物。在一个最优选的实施方式中，本发明涉及包括醋克立定、低剂量的睫状肌麻痹剂以及有效的和/或增强醋克立定的惰性成分的组合的组合物。

本发明还涉及一种稳定权利要求1所述组合物的方法，包括将所述组合物维持在约2至约8℃。

本发明还涉及一种用于稳定醋克立定组合物水溶液的方法，包括步骤：

向组合物中添加表面活性剂，其选自聚乙二醇40硬脂酸酯、伽马环糊精、磺丁基醚β-环糊精、2-羟丙基环糊精、十二醇硫酸钠、月桂醇硫酸酯钠、泊洛沙姆、聚山梨酸酯、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、聚乙二醇烷烃、环糊精及其组合，优选聚乙二醇40硬脂酸酯；

添加张力调节剂，其选自甘露醇、氯化钠、氯化钾、甘油及其组合，优选甘露醇；

任选地向组合物中添加粘度增强剂，其选自由瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐、壳聚糖、结冷胶、透明质酸、葡聚糖和卡波姆组成的组，优选卡波姆940，

将组合物缓冲至pH为约4.0至6.0，优选4.75；并且将所述组合物维持在约2至约8℃的温度。

本发明还涉及一种稳定醋克立定组合物水溶液的方法，包括步骤：

添加聚乙二醇40硬脂酸酯；

添加甘露醇；

添加卡波姆940；

将组合物缓冲至pH为4.75；以及

将所述组合物维持在约2至约8℃的温度。

具体实施方式

本发明涉及治疗老花眼、不规则散光、和/或屈光不正的组合物和方法，其包括向有需要的患者施用包括毒蕈碱激动剂的药物组合物，毒蕈碱激动剂优先激活M1和M3毒蕈碱乙酰胆碱受体，优选激活M1比M3多，最优选醋克立定或其衍生物。令人惊讶并意外的发现，醋克立定提供了增强的远视逆转，同时在白天或夜晚(当观察包括一个或多个直接或反射光源时)使用本发明的组合物地副作用可忽略不计。

醋克立定通常用作治疗青光眼，当醋克立定用于治疗青光眼时，其通常储存在两个瓶子的系统中，一个瓶子内含有冻干的醋克立定，另一个瓶子里含有在局部滴注前使醋克立定恢复原状的必要的稀释液。Romano J.H.,Double-blind cross-over comparisonof aceclidine and pilocarpine in open-angle glaucoma,Brit JOphthal,Aug 1970,54(8),510-521。本发明另一方面还提供了冷链储存时稳定的含水的醋克立定组合物。本发明的又一方面提供一种通过有效的赋形剂、pH范围和温度范围的组合来稳定含水的醋克立定的方法。

本发明的组合物和方法通过提高老花眼患者的焦点深度来治疗老花眼，其通过向眼睛施用在黑暗或微弱光线下减少瞳孔扩大的眼科组合物，在没有调节的情况下产生特定程度和持续时间的瞳孔缩小，提供美容增白和/或诱导发红预防。本发明的组合物和方法也不会引起明显的瞳孔反弹、快速抗药反应、睫状肌痉挛或远视视力下降。另外，本发明的组合物和方法还允许双眼(两只眼睛)治疗的视敏度和深度感知提高。令人惊讶的是，本发明的眼科组合物在虹膜前表面产生约1.5至约2.4mm的瞳孔，在角膜表面产生约2.0mm的瞳孔，并伴随着在调节性色调方面的可忽略不计的增加，以及红色的减少或消除(使用缩瞳剂的表现)。这种伴随着大大减弱或不存在的调节性色调的瞳孔缩小优于和Flexivue角膜嵌体的针孔效应。瞳孔缩小较好，因为实际的瞳孔收缩不会产生由镶嵌所致的角膜前针孔光散射边界而引起的伴随的严重的夜视障碍。另外瞳孔收缩提供更广的视野并传输更集中的光线。与使用普通毒蕈碱激动剂如毛果芸香碱和卡巴胆碱相比，使用醋克立定对纵向睫状肌的作用最小，从而降低了角膜脱落的风险。进一步加入睫状肌麻痹剂导致眼前房只有0.04mm变浅。尤其为本发明增强的醋克立定还具有更大的量级，持续时间和对最小瞳孔直径的控制。本发明组合物实现了这些优点，同时对调节的作用可忽略不计，因而避免了在使用毛果芸香碱和/或卡巴胆碱所致的瞳孔缩小的患者中常见的远视模糊。在使用睫状肌麻痹剂的优选的实施方式中，可以进一步减少或完全消除对调节的任何影响。本发明中描述的醋克立定不需要选择性α-2肾上腺素受体激动剂(“α-2激动剂”)就能够通过瞳孔缩小提高焦点深度。使用本发明的组合物时会明显改善瞳孔缩小，因此，这使得使用低浓度的α-2激动剂来减少眼睛发红成为可能。另外，由于醋克立定具有明显和令人惊讶的选择性，施用到眼睛时几乎仅影响瞳孔缩小而不引起睫状肌收缩。因此，使用醋克立定会引起瞳孔缩小而不引起调节和伴随的远视模糊。然而，醋克立定可能会引起一些发红和偏头痛，在没有本发明的配方增强下，可能不会产生理想的瞳孔缩小，或者在极高浓度下超过期望瞳孔缩小峰值，并伴随在昏暗或无光条件下视力变暗更严重。

本发明的一些使用非离子型表面活性剂和粘度增强剂的优选实施方式，通过向大多数患者提供约1.50-2.0mm的一致范围的效果来增强公开的优选的瞳孔缩小程度。可以使用其他的渗透促进剂，特别是(聚丙烯酸或卡波姆)，以及增加药物停留时间的不同粘度添加剂，如黄原胶、瓜尔豆胶、藻酸盐和其他的本领域技术人员熟知的原位胶来获得类似的效果。由于优选实施方式的流体特性，本发明进一步防止当大量的醋克立定流入鼻粘膜时发生的鼻塞。

醋克立定和低浓度的选择性α-2肾上腺素受体激动剂(α-2激动剂或α-2肾上腺素激动剂)，如法多米定(fadolmidine)、溴莫尼定或胍法辛的组合能够达到期望的缩瞳效果，并且发红减弱或没有发红。使用低浓度的选择性α-2激动剂会使充血大量减少，并很大程度上减少使用约0.06％w/v或更高浓度而带来的充血回弹的风险。并且，使用低浓度的选择性α-2激动剂不会对由醋克立定引起的瞳孔缩小带来不利的改变。相反，当局部使用0.20％w/v的溴莫尼定用于夜视视力的瞳孔调节时，由于几乎100％的接受治疗的患者在用药4周内α-2受体上调，从而产生瞳孔调节的快速抗药反应。

意外的是，使用睫状肌麻痹剂在局部滴注时在不削弱瞳孔缩小响应的情况下通过进一步降低睫状痉挛的程度使任何偏头痛或相关的不适减轻。不产生对瞳孔缩小响应的损伤是一个意外的发现，因为已知特定的睫状肌麻痹剂，如托吡卡胺，在低至0.01％w/v的浓度下会引起瞳孔扩张效应(Grünberger J.et al.,The pupillary response test as amethod to differentiate various types of dementia,Neuropsychiatr,2009,23(1),pg 57)。更具体地说，睫状肌麻痹剂引起瞳孔扩大(即，虹膜放射肌扩张)。另外，向缩瞳剂中添加睫状肌麻痹剂意外的增加了瞳孔在期望的尺寸范围内保持的时间，而不会受到太多的限制。在30-60分钟的缩瞳效应的峰值可以以与睫状肌麻痹剂浓度呈反比的关系滴定。本发明中发现托吡卡胺的浓度引起睫状肌收缩放松远比虹膜放射肌肉放松明显。实际上，发现向本发明中使用的醋克立定浓度的组合物中添加托吡卡胺抑制了虹膜瞳孔放大，反而在缩瞳效应持续期间具有更一致的瞳孔缩小。另外相当惊讶的、出乎意料的并且有益的是，添加托吡卡胺可以降低瞳孔缩小的峰值而不会引起瞳孔放大，从而在整个药物诱发的瞳孔缩小过程中形成了更恒定和理想的瞳孔尺寸。这种更恒定的瞳孔尺寸对近视视力和远视视力有利，不会在瞳孔缩小峰值处(例如，1.25mm)由于在非常小的瞳孔尺寸处衍射限制而导致变暗或分辨率损失。

通用缩瞳剂如毛果芸香碱、卡巴胆碱和磷酸二酯酶能够引起瞳孔缩小，导致老花眼患者的近视视力改善。然而，与这些通用缩瞳剂相关的远视视力在峰值效应下的瞳孔缩小以及与调节反而下降，这是在使用醋克立定时未曾看到的。与醋克立定同时施用睫状肌麻痹剂出乎意料地会弱化这种远视力的下降。

本发明的眼科组合物的优选实施方式的舒适性、安全性和功效是由于存在非离子型表面活性剂，如环糊精α/β或γ链，优选2-羟丙基β-环糊精(“HPβCD”)，和或β-环糊精的磺丁基醚衍生物聚乙二醇40硬脂酸酯或泊洛沙姆407；粘度增强剂，如羧甲基纤维素(“CMC”)；张力调节剂，如氯化钠；防腐剂如苯扎氯铵和约5.0至约8.0的pH。另外，粘度增强剂和电解质浓度的提高可能会减少发红。具体的，将CMC从0.50％增加到0.75％w/v(优选0.80％w/v)，以及将氯化钠从0.25％增加到0.50％w/v会减少发红。

本发明的包含粘度增强剂的组合物在局部滴注到眼睛之前的粘度可以为约1至约5000cps。当组合物离开用于给药的装置时施加到组合物中的剪切力的作用，在局部滴注时的粘度会下降到约1至约50cps的范围，优选为约15至约35cps。

定义

本文中使用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定含量的特定组分的产品，以及直接或间接的由特定含量的特定组分的组合产生的任何产品。

本文中使用的术语“稳定”，是指任何有助于和/或能够使活性剂保留在溶液中的任何方法。本文中使用的术语“稳定”也指任何抑制和/或减少毒蕈碱激动剂(包括醋克立定)降解倾向的手段或方法。

本文中，与含量、重量等相关的被定义为“约”每个特定值的所有数值为加或减10％。例如，短语“约5％w/v”被理解为“4.5％至5.5％w/v”。因此，所要求保护的值的10％内的量均包含在权利要求的范围内。

本文中使用的“％w/v”是指总的组合物的重量百分比。

本文中使用的术语“受试者”是指但是不限于人或其他的动物。

术语毒蕈碱型受体激动剂(“毒蕈碱激动剂”)包括能够激活毒蕈碱乙酰胆碱受体(“毒蕈碱受体”)的激动剂。毒蕈碱受体分成5个子类，叫作M1-M5。本发明的毒蕈碱激动剂包括那些相比M2，M4和M5受体优先激活M1和M3的毒蕈碱激动剂(“M1/M3激动剂”)。M1/M3激动剂包括但不限于醋克立定，呫诺美林，他沙利定，沙可美林，西维美林，阿伐美林，槟榔碱、，米拉美林，SDZ-210-086，YM-796，RS-86，CDD-0102A(5-[3-乙基-1，2，4-恶二唑-5-基〕-1，4，5，6-四氢嘧啶盐酸盐，N-芳基脲取代的3-吗啉槟榔碱，VUO255-035(N-[3-氧代-3-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰胺)，苄喹诺酮羧酸(BQCA)，WAY-132983、，AFB267B(NGX267)，AC-42，AC-260584，氯代吡嗪包括但不限于L-687，306，L-689-660，77-LH-28-1，LY593039以及具有一个或多个碳取代基(特别是包括酯、硫或具有取代的氮和或氧的5或6个碳环结构)的奎宁quiniclidine)环，或其任何药学可接受的盐，酯，类似物，前药或衍生物。优选地M1/M3激动剂是醋克立定。在一个优选的实施方式中，本发明的毒蕈碱激动剂包括相比M2、M4和M5优先激活M1和M3，更优选相比M3优先激活M1的那些毒蕈碱激活剂。在一个更优选的实施方式中，本发明的毒蕈碱激动剂包括那些仅激活M1的毒蕈碱激活剂。

术语“醋克立定”包括它的盐、酯、类似物、前药和衍生物，包括但不限于，作为外消旋混合物的醋克立定，醋克立定(+)对映异构体，醋克立定(-)对映异构体，醋克立定类似物，包括，但不限于，在Ward.J.S.et al.,1,2,5-Thiadiazole analogues of aceclidineas potent m1 muscarinic agonists,J Med Chem,1998,Jan.29,41(3),379-392公开的那些高M1选择性的1,2,5噻二唑取代的类似物，以及醋克立定前药包括但不限于氨基甲酸酯。

术语“选择性α-2肾上腺素受体激动剂”或“α-2激动剂”包括对α-2肾上腺素受体的亲和力为α-1的900倍或更高，或者对α-2a或α-2b肾上腺素受体的亲和力为α-1的300倍或更高的所有的α-2肾上腺素受体激动剂。该术语包括选择性α-2肾上腺素受体激动剂的药学上可接受的盐、酯、前药和其他的衍生物。

术语“低浓度”或“低剂量”是指从约0.0001％至约0.065％w/v；更优选地，从约0.001％至约0.035％w/v；更优选地，从约0.01％至约0.035％w/v；更优选地，从约0.03％至约0.035％w/v的浓度。

术语“溴莫尼定”包括，但不限于，溴莫尼定盐和其他的衍生物，具体包括，但不限于，溴莫尼定酒石酸盐，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉D-酒石酸盐，和尼莫定

术语“治疗(动词)”和“治疗(名词)”是指逆转、缓解、抑制或减缓这些术语所适用的疾病、紊乱或状况，或这些疾病、紊乱或状况的一种或多种症状的过程。

术语“药学上可接受的”形容一种材料无生物学和其他的不良影响(即，不引起不可接受的不良的生物学效应或以有害的方式相互作用)。

本文中所用的术语“药学有效量”是指足以产生期望的生物学效应的量，如产生有利的结果，包括，但不限于，预防、减少、改善或消除疾病或紊乱的征兆或症状。因此，所述药物组合物或方法的每种活性组分的总量足以显示有意义的利益主体。因此，“药学有效量”取决于其所施用的背景。药学有效量可以以一种或多种预防性或治疗性的给药方式施用。

术语“前药”是指化合物，包括，但不限于，本发明的化合物的单体和二聚体，其具有可裂解基团，并且在生理条件下变成在体内具有药物活性的化合物。

本文中使用的“盐”是指那些保持母体化合物的生物学功效和性能并在施用的剂量下在生物学或其他方面无害的盐。本发明的化合物的盐可以由无机或有机酸或碱制备。

术语“高阶像差”是指选自星光、光晕(球面像差)、复视、多重图像、模糊视觉、慧形像差和三叶形视场中的像差。

术语“冷链”是指从制造到立即施用前储存在约2至约8℃的温度下。

本发明的组合物可以以衍生自无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”是指那些在健康医疗判断范围内，适用于与人类和低级动物的组织相关的那些盐，其并无异常毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的好处/风险比率相适应。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge et al.在J.PharmaceuticalSciences,1977,66:1et seq.中详细描述了药学上可接受的盐。

所述盐可以在本发明的组合物的最终的分离和纯化过程中原位制备或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备。代表性的酸性加成盐包括，但不限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡萄糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，延胡索酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐(异硫代硫酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。并且，碱性含氮基团可以用这些试剂分为四部分，如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水或油溶的或分散产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括如无机酸如盐酸、氢溴酸，透明质酸，苹果酸，硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸，苹果酸，马来酸，甲磺酸，琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可以通过在本发明的化合物的最终的分离和纯化过程中使含羧酸部分与合适的碱如药学上可接受金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐或含氨或与有机伯氨、仲氨或叔氨反应原位制备。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等的阳离子，以及无毒的季铵和包括铵，四甲基铵，四乙基铵，甲基铵，二甲基铵，三甲基铵，三乙基铵，二乙基铵和乙基铵等的铵阳离子。其他的可以用于合成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

本文中使用的术语“酯”由式—OC(O)A¹或—C(O)OA¹表示，其中A¹可以是烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，杂芳基基团或其他合适的取代基。

本发明的组合物

在一个实施方式中，本发明涉及一种包括醋克立定的眼科组合物。在一个更优选的实施方式中，醋克立定的浓度约0.25％至约2.0％w/v，更优选约0.50％至约1.90％w/v，更优选约1.25％至约1.85％w/v,最优选约1.35％至约1.65％w/v。由于醋克立定是一种不对称的叔胺，同时存在+和-光学异构体(在一些研究中(+)更强，而另一些研究认为(-)可能更强)。对于上述浓度，偏振测试显示这些浓度的(+)和(-)异构体的比例完全相等。改变该比例能够就此改变与比例变化成正比关系的浓度范围。

本发明还涉及一种眼科组合物，其包括毒蕈碱激动剂，优选在组合物临界胶束浓度之上的非离子型表面活性剂，和粘度增强剂，或任选地原位凝胶剂。在一个优选的实施方式中，在局部施用时组合物在低剪切速率下(1/s)的初始粘度高于20cps，优选50cps，更优选高于70cps。

适用于本发明的非离子型表面活性剂包括环糊精，烷基聚乙二醇(polyoxylalkyls)，泊洛沙姆或其组合，也可以进一步包含与其他非离子表面活性剂如聚山梨酸酯的组合。优选的实施方式包括聚乙二醇40硬脂酸酯和任选地泊洛沙姆188，泊洛沙姆407，聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯80，具有或不具有丁酸盐的离子带电的(如，阴离子)的β-环糊精2-羟丙基β环糊精(“HPβCD”)，α-环糊精，γ-环糊精，聚乙二醇35蓖麻油和聚乙二醇40氢化蓖麻油或其组合。另外，具有相似的制剂优点的与眼科应用相容的其他非离子型表面活性剂的替代物，可以包括但不限于一种或多种非离子表面活性剂，如泊洛沙姆，泊洛沙姆103，泊洛沙姆123和泊洛沙姆124，泊洛沙姆407，泊洛沙姆188和泊洛沙姆338，任意泊洛沙姆类似物或衍生物，聚山梨酯，聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酸酯80，任意聚山梨酸酯类似物或衍生物，环糊精，羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精，任意的甲基化β-环糊精，β-环糊精磺丁基醚，γ-环糊精磺丁基醚或葡萄糖基-β-环糊精，任意环糊精类似物或衍生物，聚氧乙烯，聚氧丙烯二醇，聚山梨酸酯类似物或衍生物，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧乙烯(200)，聚氧丙烯二醇(70)，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，壬苯醇醚，辛基酚乙氧基化合物，壬基酚乙氧基化合物，辛醇，月桂二醇，PEG，/>35(聚氧乙烯乙二醇十二烷基醚，Brij是Uniqema AmericasLLC的注册商标)，月桂酸甘油酯，月桂基葡糖苷，癸基葡糖苷或十六烷醇；或两性离子表面活性剂如十六酰基肉毒碱，椰油酰胺DEA，椰油酰胺DEA衍生物椰油酰胺丙基甜菜碱，或三甲基甜菜碱，N-2(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(ACES)，N-2-乙酰氨基亚氨基二乙酸(ADA)，N，N-二(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，2-[双-(2-羟乙基)氨基]-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(Bis-Tris)，3-环己基氨基-1-丙磺酸(CAPS)，2-环己基氨基-1-乙磺酸(CHES)，N,N-二(2-羟乙基)-3-氨基-2-羟丙基磺酸(DIPSO)，4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)，N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)，2-(N-吗啉代)-乙磺酸(MES)，4-(N-吗啉代)-丁磺酸(MOBS)，2-(N-吗啉代)-丙磺酸(MOPS)，3-吗啉代-2-羟基丙磺酸(MOPSO)，1,4-哌嗪-二(乙磺酸)(PIPES)，哌嗪-N,N'-二(2-羟基丙磺酸)(POPSO)，N-三(羟甲基)甲基-2-氨基丙磺酸(TAPS)，N-[三(羟甲基)甲基]-3-氨基-2-羟基丙磺酸(TAPSO)，N-[三(羟甲基)甲基]-3-氨基-2-羟基乙磺酸(TES)，2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇(Tris)，泰洛沙泊和/>20-80(山梨糖醇酐单月桂酸酯，山梨醇酐单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇酐单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇酐单油酸酯)。在一些实施方式中，优选添加阴离子型表面活性剂如月桂基硫酸钠和/或月桂基硫酸钠酯。

除了一种或多种非离子表面活性剂之外，可以替代或添加的眼科原位凝胶包括但不限于明胶，各种分子量的卡波姆包括卡波姆934P和974P，黄原胶，海藻酸(藻酸盐)，瓜尔胶，刺槐豆胶，壳多糖，果胶和本领域技术人员熟知的其它胶凝剂。

在优选的实施方式中，非离子型表面活性剂为浓度为约1至约15％w/v，更优选约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯。

在该优选的实施方式中，发现相比水溶液和其他的非离子型表面活性剂如泊洛沙姆407，聚乙二醇40硬脂酸酯发红减弱作用更强，特别是在α-2激动剂存在下。

适用于本发明的粘度增强剂包括，但不限于，瓜尔胶，羟丙基瓜尔胶(“hp-瓜尔胶”)，黄原胶，藻酸盐，壳聚糖，结冷胶，透明质酸，葡聚糖，(聚丙烯酸或卡波姆)包括/>900系列包括/>940(卡波姆940)，/>910(卡波姆910)和934(卡波姆934)，羧甲基纤维素(“CMC”)，甲基纤维素，甲基纤维素4000，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素2906，羧丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，或羟乙基纤维素，透明质酸，葡聚糖，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，结冷胶，角叉菜胶，二聚酸，羧基乙烯基聚合物或其组合。在一个优选的实施方案中，粘度增强剂的平衡粘度小于100cps，优选约15至约35cps，最优选约30cps。在一个优选的实施方案中粘度增强剂为浓度约0.5％至约6.0％w/v，优选约0.09％至约1.0％w/v，更优选为0.09％，0.25％，0.5％，0.75％，0.9％或1.0％w/v的/>940(卡波姆940))。意外的发现，在一些组合物中，非离子表面活性剂/粘度组合可能会随着时间的变化产生相分离形成沉淀。在这种情况下，特别是聚乙二醇，在一个优选的实施方式中，聚乙二醇40硬脂酸酯，和纤维素衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素，使用非多糖衍生物来增强粘度，如聚丙烯酸衍生物(在优选实施方式中卡波姆，卡波姆934或940)会阻止这种分离。

不希望受到任何理论的束缚，在醋克立定上的杂环氮的奎宁环核富含电子，它很容易攻击周围的化合物和其本身。

本发明的发现是，几种改变可以单独或组合地使用以提高冷链储存稳定性，包括除了在一个优选实施方式醋克立定1.40％-1.75％，托吡卡胺0.025％-0.10％，和任选地非离子表面活性剂如聚乙二醇40硬脂酸酯0.5％-10％，优选5.5％中以外，以下中的一种或多种(见表1)：

酸性pH，优选低于5.5，优选低于5.0，最优选pH约为4.75；

粘度增强剂，优选在25C粘度为约15-50cps，优选20-35cps，其中优选实施方案是0.09％-1.0％的卡波姆940；

添加多元醇，在一个优选实施方式中2.5％-4.0％的甘露醇；

添加缓冲剂，其中优选醋酸盐或磷酸盐缓冲剂，2-100mmol范围，优选使用3-5mmol；

添加防腐剂，优选0.02％BAK。

选择性α-2激动剂可以包含在本发明的组合物内，或如果对于敏感受试者来说需要辅助的方法减少鼻充血或发生，优选在局部滴注之前的几分钟或较不优选之后的几分钟局部施用。适用于本发明的选择性α-2激动剂在低浓度下具有最小的α-1激活活性。例如，对于溴莫尼定或fadolmidine，1％至2％w/v被认为是相当高的，0.5％至1.0％w/v仍然高度诱导α-1受体，并且对于本发明的目的是有毒的。此外，0.10％至0.5％w/v仍然很高，甚至0.070％至0.10％w/v与高于优选的充血回弹的发生率有关(但是，对右旋美托咪啶，其较强的亲油性和眼内渗透性降低了在该范围内的回弹风险)。仅有0.065％w/v或更低是可能接受的，其中对于大部分的α-2激动剂，根据选择性的程度，需要0.050％w/v或更优选0.035％w/v或更低。另一方面，在一个或多个量级上进一步降低的浓度下可发生一定程度的有用活性。本发明的优选实施方式，溴莫尼定，fadolmidine和胍法辛，优先激活α-2肾上腺素受体，并且更优先激活α-2b肾上腺素受体，因此，未充分的刺激α-1肾上腺素受体引起过度的血管小动脉大量收缩和血管收缩性缺血。另外，已经发现对于其他方面直接引起的发红的药物，比如乙酰胆碱激动剂，醋克立定，预防或减少发红提高了甚至使用本发明的不包括α-2激动剂的制剂也可能引起发红或鼻塞的那些敏感受试者的依从性。但是，因为α-2激动剂形成它们的电离平衡，酸性pH多少会被这种激动剂在中性或碱性pH条件下发挥更大作用的事实抵消。因此，当其加入到本发明的具有醋克立定的组合物中时，每种α-2激动剂基于其亲油性和pKa值具有优选的pH范围。对于本发明，可接受的pH范围为5.0至8.0，优选实施例中pH为5.5至7.5，更优选为6.5至7.0。另外，发现当组合物中含有α-2激动剂时而不是泊咯沙姆407时，环糊精和/或聚乙二醇40硬脂酸酯作为非离子表面活性剂组分或作为唯一的非离子表面活性剂会带来更显著的增白效果。α-2激动剂可以任选地单独使用或在一些优选实施方式中与本发明的不含α-2激动剂的制剂，例如以5.5％w/v聚乙二醇40硬脂酸酯作为非离子表面活性剂的那些制剂一起使用，尽管除了一些特殊敏感受试者以外，α-2激动剂并不需要。Fadolmidine代表对本发明具有高亲水性并且因此具有高表面保留的α-2激动剂。胍法辛也具有高选择性和亲水性。溴莫尼定具有高选择性和中度亲水性。最后，右旋美托咪啶具有高选择性和高亲水性，对于本发明的目的来讲，其可用于降低发红的作用较低(尽管在一些患者中会诱发疲劳副作用)。在一个优选实施方式中使用聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；CMC 0.80％w/v；NaCl 0.037％w/v；EDTA0.015％w/v；硼酸盐缓冲剂5mM和BAK 0.007％w/v，在4个中会有约1.0至1.5个会发生暂时持续约10分钟的发红，到30分钟返回基线。

在一个实施方式中，选择性α-2肾上腺素受体激动剂是具有约900倍或更高，更优选约1000倍或更高，最优选约1500倍或更高亲和力的化合物。

选择性α-2肾上腺素受体激动剂的浓度可以为约0.0001％至约0.065％w/v；更优选约0.001％至约0.035％w/v；更优选约0.01％至约0.035％w/v；并且更优选约0.020％至约0.035％w/v。

在一个实施方式中，选择性α-2肾上腺素受体选自由溴莫尼定、胍法辛、fadolmidine、右旋美托咪啶、(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基-苯基)]-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮，1-[(咪唑烷酮-2-基)亚氨基]吲唑，或这些化合物的混合物组成的组。作为高选择性的α-2激动剂的这些化合物的类似物也可用于本发明的组合物和方法中。

在一个更优选实施方式中，选择性α-2激动剂选自由fadolmidine，胍法辛和溴莫尼定组成的组。在另一个更优选实施方式中选择性α-2激动剂是浓度为0.025％至0.065％w/v，更优选0.03％至0.035％w/v的盐形式的溴莫尼定。在一个更优选实施方式中，所述盐是酒石酸盐。

在另一个更优选实施方式中，所述选择性α-2激动剂是浓度约0.005％至约0.05％w/v，更优选约0.02％至约0.035％w/v浓度的盐酸(“HCl”)盐形式的fadolmidine。

在另一个更优选实施方式中，所述选择性α-2激动剂是浓度约0.005％至约0.05％w/v，更优选约0.02％至约0.035％w/v的HCl盐形式的胍法辛。

在另一个更优选实施方式中，所述选择性α-2激动剂是浓度约0.005％至约0.05％w/v，更优选约0.04％至约0.05％w/v的HCl盐形式的右旋美托咪啶。

在另一个优选实施方式中，发现低于生理pH的pH会增强溴莫尼定的增白效果，优选pH为4.5至6.5，更优选pH 5.5至6.0。但是，在所有pH下均实现了发红减弱，醋克立定吸收的增强在碱性pH条件下发生，所以更好的效果发生给定浓度下，因而虽然有效的pH范围是4.5至8.0，但是本发明中优选的pH范围是6.5至7.5，最优选是7.0至7.5。

本发明还涉及一种进一步含有睫状肌麻痹剂的眼科组合物。本发明非常意外且完全预料不到的发现是，某些睫状肌麻痹剂可以与缩瞳剂组合使用，特别是对于本发明，醋克立定，不会减少缩瞳剂发作、强度或持续时间，并钝化与含水配方峰值吸收时间相对应的缩瞳效应中通常伴随的飙升，从而依据所需的制剂在起始后约15至30分钟到6到10小时的时间内提供持续的缩瞳对抗。使用睫状肌麻痹剂也会减少可能在局部滴注后立即发生的可能由于睫状肌痉挛或过度的瞳孔收缩而产生的任何残余的相关的不适。

适用于本发明的睫状肌麻痹剂包括，但不限于，阿托品，(环戊酯盐酸盐)，东莨菪碱，哌仑西平，托吡卡胺，阿托品，4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲溴化物(4-DAMP)，AF-DX 384，美索曲明，tripitramine(曲匹曲名)，达非那新，索非那新(卫喜康)，托特罗定，奥昔布宁，异丙托铵，氧托溴铵，噻托溴铵(Spriva)和奥腾折帕(a.k.a AF-DX 116或11-{[2-(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基}乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3b][1,4]苯二氮-6-酮)。在优选的实施方式中，所述睫状肌麻痹剂是浓度约0.01％至约0.10％w/v，更优选约0.025％至约0.080％w/v以及更优选地约0.04％至约0.06％w/v的托吡卡胺。在另一个优选实施方式中，睫状肌麻痹剂是浓度约0.04％至约0.07％w/v的托吡卡胺或浓度约0.002％至约0.05％w/v的哌仑西平或奥氮平的混合。

在优选实施方式中，发现0.01％w/v的托吡卡胺略微减轻偏头痛，0.030％w/v进一步减轻偏头痛，0.04％至约0.07％w/v完全消除偏头痛，同时在整个效果持续器件没有减轻平均的瞳孔缩小直径。在优选实施方式中证明托吡卡胺具有完全意料不到的效果敏感性，其中在一个没有睫状肌麻痹剂(令人惊讶因为其常用作瞳孔扩张剂)的优选实施方式中，托吡卡胺在约0.04％w/v时能够意外地并且非常有效地减小或消除偏头痛或睫状骨痉挛痛，在0.042％w/v时非常明显地进一步地减轻，在0.044％w/v时消除。然而，托吡卡胺不减小瞳孔缩小的平均程度、瞳孔缩小的起始时间或随后的视觉效果。相反地，托吡卡胺使含水制剂中出现的峰值瞳孔缩短，从而随着时间建立平稳恒定的缩瞳效果。它调节瞳孔缩小的峰值以获得随着时间的推移更平稳的效果，而没有以前使用中发现的扩大。具体地，在一些实施方式中，托吡卡胺可以用于预防在使用醋克立定之后30至60分钟时低于1.50mm的短暂收缩，并减少在约30分钟是起效高峰时发生的短暂的过度的或不希望的视觉模糊。例如，包括1.53％w/v醋克立定，5％w/v HPβCD，0.75％w/vCMC，0.25％w/v NaCl，0.01％w/v BAK和pH7.0磷酸盐缓冲剂；或1.45％w/v醋克立定；5.5％w/v聚乙二醇40硬脂酸酯；0.80％w/v CMC；0.037％w/v NaCl；0.015％w/v EDTA；0.007％w/v BAK和5mM pH 7.0的磷酸盐缓冲剂的眼科组合物；从0.040％w/v托吡卡胺(中度变暗)到0.044％w/v托吡卡胺变化(除非在及其微弱的光线条件下几乎察觉不到变暗)。具有睫状肌麻痹剂的这种附加的瞳孔尺寸调节使醋克立定浓度具有足够的长期效果并钝化不希望的伴随的峰值过度收缩和任何不适的偏头痛。惊讶的是由于它的短效性，托吡卡胺在不引起散瞳症的情况下达到了这种钝化作用。进一步，在优选实施方式中，发现0.014％w/v托吡卡胺能够减轻偏头痛，0.021％w/v时能进一步减轻偏头痛，并且0.028％至0.060％w/v以及在一些实施方式中高达0.09％w/v能够完全消除偏头痛而没有睫状肌麻痹(即，眼睛睫状肌麻痹)。

人们已经发现对于(+)和(-)醋克立定光学异构体的外消旋50:50混合物(其中一些研究(+)更强，另一些研究中认为(-)更强)，托吡卡胺的作用会随着醋克立定和托吡卡胺的比例改变。例如，本发明的包括1.55％w/v醋克立定，5.5％w/v HPβCD或在优选实施方式中聚乙二醇40硬脂酸酯，0.75％w/v CMC(1％＝2500厘泊)，0.25％w/v NaCl，0.01％w/vBAK以及pH为7的眼科组合物，0.042％w/v托吡卡胺与0.035％w/v的托吡卡胺是有区别的，前者显示正常的室内夜间视力，后者显示轻微变暗，该轻微变暗在更低的浓度下变得更加明显。在高浓度下，如约0.075％至约0.090％w/v的托吡卡胺，开始出现1.50mm至1.80mm范围的理想瞳孔收缩范围的损失，在较高浓度下开始出现明显的瞳孔放大。由于异构体比例会改变有效浓度，所以其必须被考虑到使用醋克立定的预期的临床疗效中，对本发明的优选实施方式，使用旋光计来测定准确的50:50异构体比例(个人通信多伦多研究化学品公司)。

实践中测试了有或没有睫状肌麻痹剂以及有或没有载体的缩瞳剂的效果，受试者是45岁以上的正视者，基线近视视力为20.100，基线远视视力为20.20。向眼睛中局部滴注1％w/v毛果芸香碱的生理盐水溶液使近视视力提高到20.40(8a)，但是这种提高是以远视视力降至20.100(8b)为代价的。另外使用0.015％w/v的托吡卡胺使近视视力提高到20.25(9a)，远视视力下降到20.55(9b)，尽管在一些情况下伴有一些诱发的不规则散光(阅读视野内轻微的斑点)。局部滴注1.55％w/v的醋克立定的生理盐水溶液导致在6小时的延长的时间周期中近视力提高到20.40，而不会对基线远视视力产生任何影响(10b)。10c和10d显示了施用在由5.5％w/v 2-羟丙基β环糊精，0.75％w/v CMC(1％＝2500厘泊)，0.25％w/vNaCl，和0.01％w/v BAK组成的载体中的醋克立定的效果。由10c看出载体提高了醋克立定的有益效果，产生优于20.20的近视视力。由10d看出在远视视力方面发生了类似的改善。10e和10f显示了向载体中的醋克立定中添加0.042％w/v托吡卡胺的效果。由10e看出近视视力提高到20.15，同时最大视敏度较快起效。由10f看出在远视视力方面发生了相似的改善。总之，实践显示了醋克立定能够在不影响基线远视视力的情况下暂时改善老花眼受试者的近视视力。通过使用不同的缩瞳剂，毛果芸香碱，并添加睫状肌麻痹剂如托吡卡胺可以获得相似的结果。适当的药物载体也可以具有有益效果。

本发明还涉及一种进一步包含张力调节剂和防腐剂的眼科组合物。

张力调节剂可以是，但是不限于，诸如氯化钠(“NaCl”)，氯化钾，甘露醇或甘油，或另一种药学上或眼科学上可接受的张力调节剂。在一些实施方式中所述张力调节剂为0.037％w/v NaCl。

可以用于本发明的防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵(“BAK”)，氯丁醇，硫柳汞，乙酸苯汞，乙二胺四乙酸二钠，硝酸苯汞，过硼酸盐或苯甲醇。在一个优选实施方式中，防腐剂是浓度约.001％至约1.0％w/v，更优选浓度约0.007％w/v的BAK。在另一个优选实施方式中，防腐剂是浓度约0.01％至约1.0％w/v，更优选浓度约0.02％w/v的过硼酸盐。

可以使用不同的缓冲剂和调节pH的方式来制备本发明的眼科组合物。这些缓冲剂包括，但不限于，乙酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。可以理解，根据需要酸或碱可以用于调节所述组合物的pH，优选浓度1至10mM，更优选约5mM。在优选实施方式中pH为约4.0至约8.0，在一个更优选实施方式中pH为约5.0至约7.0。

本发明还涉及一种进一步包含抗氧剂的眼科组合物。可以用于本发明的眼科组合物包括但不限于浓度约0.005％至约0.50％w/v的乙二胺四乙酸二钠，浓度约0.01％至约0.3％w/w的柠檬酸盐，浓度约0.001％至约0.2％w/v的二乙三胺五乙酸二钙(“Ca2DTPA”)，优选约0.01％w/v Ca2DTPA，其可以通过向配方中添加0.0084％w/v Ca(OH)₂和0.0032％w/v三胺五乙酸并缓慢混合得到。还可以使用抗氧剂的其他组合。其他的可以用于本发明的抗氧剂包括那些本领域技术人员公知的如浓度约0.0001％至约0.015％w/v的乙二胺四乙酸。

令人惊讶且出乎意料的发现，本发明的局部制剂，特别是包括1.35％至1.55％w/v醋克立定；5.5％w/v聚乙二醇40硬脂酸酯；0.80％w/v CMC；0.037％w/v NaCl；0.015％w/vEDTA；0.007％w/v BAK；和5mM pH 7.0的磷酸盐缓冲剂的一个优选实施方式中，每天一次的局部滴注会产生相当长时间隐形眼镜佩戴和舒适度。优选的实施方案的每天一次使用使干眼症受试者可以戴着镜片睡眠一个星期，而以前的仅一个晚上视觉就会模糊，需要将涂膜的隐形眼镜摘除、清洁或替换(见实施例7)。

下面的代表性实施例仅用于示例性说明，并不以任何方式限制本发明。

代表性实施方式

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度约1.75％w/v的醋克立定；

浓度约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度约4.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约2.5％w/v的甘露醇；

浓度约3.0mM的乙酸盐缓冲剂；和

浓度约0.02％w/v的BAK，

其中所述组合物的pH约为4.75。

在另一个实施方式中，眼科组合物包括：

浓度约1.55％w/v的醋克立定；

浓度约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约0.1％w/v的一水柠檬酸；

浓度约4.0％w/v的甘露醇；

浓度为0.09％w/v的(卡波姆)940；和浓度约3.0mM的乙酸盐缓冲剂；

其中所述组合物的pH约为4.75。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：浓度约1.50％w/v的醋克立定；

浓度约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约2.5％w/v的甘露醇；

浓度约3.0mM的磷酸盐缓冲剂；

浓度约0.25％w/v的(卡波姆)940；和浓度约0.02％w/v的BAK，

其中所述组合物的pH约为4.75。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：浓度约1.45％w/v的醋克立定；

浓度约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约4.0％w/v的甘露醇；

浓度约0.1％w/v的一水柠檬酸；

浓度约3.0mM的乙酸盐缓冲剂；和

浓度约0.75％w/v的(卡波姆)940，其中所述组合物的pH约为4.75。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：浓度约1.45％w/v的醋克立定；

浓度约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约4.0％w/v的甘露醇；

浓度约0.1％w/v的一水柠檬酸；

浓度约3.0mM的磷酸盐缓冲剂；和

浓度约1.0％w/v的(卡波姆)940，

其中所述组合物的pH约为4.75。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.5％w/v的醋克立定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.55％w/v的醋克立定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.6％w/v的醋克立定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.65％w/v的醋克立定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.7％w/v的醋克立定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.75％w/v的醋克立定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.48％w/v的醋克立定，浓度为4.0％w/v的甘露醇和浓度为0.09％w/v的(卡波姆)940。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.48％w/v的醋克立定，浓度为4.0％w/v的甘露醇和浓度为0.50％w/v的(卡波姆)940。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

浓度为1.48％w/v的醋克立定，浓度为4.0％w/v的甘露醇和浓度为0.9％w/v的(卡波姆)940。

下面的实施例仅作为示例性说明，而不以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1-醋克立定对47至67岁受试者视力的影响

表1显示了用包含醋克立定的眼科组合物进行眼部给药之前和之后对老花眼受试者近点聚焦能力的影响。每种组合物包括所示浓度的醋克立定和5.5％w/vHPβCD，0.75％w/v CMC，0.25％w/v NaCl和0.01％w/v BAK。另外施用于受试者4和5的组合物中包括0.125％w/v托吡卡胺。由于醋克立定是对映对映体，其临床效果可能会随不同比例的改变而变化。对目前的研究，通过旋光测量得到的最佳的立体异构体的比例差不多为50:50。

表1.醋克立定对老花眼患者视力的影响

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由表1看出，所有的受试者左眼和右眼(目标距离眼睛15英尺)低于理想近视视力(20.20)，并且大部分受试者在施用所述组合物之前远视视力低于理想远视视力。在施用组合物之后所有的受试者的近视视力都得到持续7至12小时的改善。令人惊讶的是，大部分受试者的远视视力也得到同样时间周期的改善。更令人惊讶的是，近点改善远比16”(通常对于舒适阅读是需要的)近得多，在一些情况下，对于30岁或以下的人来说更常见的是约8.5”。添加托吡卡胺，睫状肌麻痹剂，对视力改善没有附加的或有害的影响。

实施例2-醋克立定和托吡卡胺浓度的浓度影响

表2：醋克立定和托吡卡胺浓度的浓度影响

缩略语：(C)表示矫正视力，(m)表示时间，(hr)表示小时，mm表示毫米，BD表示基线远视视力；BN表示基线近视视力，BP表示基线瞳孔尺寸，OD表示右眼；OS表示左眼以及OU表示双眼。

所有比例均为w/v。“pt”体现印刷材料的尺寸，4相当于20/20视力，3相当于20/15视力。

“时间”是指效果持续的时间。

由表2可以看出，局部滴注后1h，至少1.1％w/v浓度的醋克立定能够使瞳孔的尺寸降低到1.63mm，使近视视力和远视视力得到至少10小时的矫正。将醋克立定的浓度降为0.75％w/v(配方#3)使得1小时后的缩瞳效果降低至2.0-2.5mm，并且视力矫正仅持续6.5小时。添加0.03％w/v的溴莫尼定，在局部滴注后30分钟内使眼睛发红降低至1.5/4(不使用溴莫尼定为4/4，未示出)，该效果在视力矫正的整个时间段内保持。将非离子表面活性剂换为HPβCD(配方#2-6)进一步减轻了眼睛发红。将醋克立定的浓度降低至0.75％w/v(配方#3)进一步减轻眼睛发红，但是如上所述也减少了配方视力矫正的持续时间。

在配方#1-3中有明显的4级疼痛中的2级的偏头痛和眼睛刺痛，这也与轻微恶心，胃部不适和疲劳有关。令人惊讶的是，添加睫状肌麻痹剂，托吡卡胺分别将偏头痛和刺痛降低到4级中的0.5级和4级中的0级，偏头痛在60分钟后消失(配方#4)。进一步地，提高醋克立定的浓度至1.1％w/v恢复了配方#1-2所示的较长的视力矫正时间而不会加重眼睛发红。但是，在10小时后重新滴注配方#4又发生了明显的偏头痛。局部滴注配方#5(OD)和(OS)，随着托吡卡胺浓度的增加，缓解了重新滴注配方#4带来的偏头痛。在第3次局部滴注，在配方#5的有效持续时间结束时，重新滴注配方#5再一次导致一定程度的偏头痛。再次，在配方#6中，提高托吡卡胺的浓度能够消除偏头痛。此外意想不到的是，托吡卡胺，尽管是一种睫状肌麻痹剂，对瞳孔缩小和视力矫正没有影响。令人吃惊的是，添加托吡卡胺使理想的瞳孔尺寸收缩持续时间延长。

为了测定溴莫尼定对瞳孔缩小的效果，施用了配方#7。施用配方#7仅使瞳孔缩小略微下降至1.70mm，并带来与配方#5相同的远视视力和近视视力的改善。记录了A2-3+结膜注射。

所有的基线视力数据都是基于用远视隐形眼镜矫正后的视力。在滴注1.5小时后记录了从8英寸到水平线的突出受试者的近视视力。使用具有红外摄像头和叠加的瞳孔校准尺的马可自动验光仪测量所有的瞳孔尺寸。一旦图像被选中就停留在屏幕上，允许精确的校准。

实施例3-醋克立定，溴莫尼定，胍法辛，fadolmidine，托吡卡胺和添加剂浓度的影响

表3：醋克立定，溴莫尼定，胍法辛，fadolmidine，托吡卡胺和添加剂浓度的影响

*1％＝2500厘泊

所有的百分比均是w/v。鼻噻，初始刺痛，刺痛，3分钟，初始发红，发红15min，增白，疼痛等的得分以4级计。

“pt”体现了打印材料的尺寸，4相当于20/20视力，3相当于20/15视力。

双眼的远视基线视力为20.20，无辅助的右眼的近视视力为20.70，左眼的近视视力为20.80(最好@16”)。

D/C表示由于不能忍受的刺痛在清洗眼睛后中断。

浓度为1.55％w/v的醋克立定在局部滴注之后30分钟能够将瞳孔的尺寸缩小至1.63mm，这导致20.20或更好的矫正的远视视力和近视视力保持至少6小时，由表3可见明显效果持续约7.5小时。将醋克立定的浓度降至1.25％w/v(未示出)使有用的近视视力提高至约20.25-20.30，但是不如更高剂量范围的条件下有效，碱性pH使起效更快，持续时间更长并且更有效。添加0.037％w/v溴莫尼定在局部滴注后15分钟内使眼睛发红减轻(不使用溴莫尼定为4级中的4级，未示出)至基线，其几乎在整个视力矫正时间内保持。添加0.10％w/v的甘油明显地减轻了刺痛。添加0.05％w/v泊洛沙姆188和0.05％w/v聚乙二醇40硬脂酸酯进一步减轻初始刺痛，但是其粘性更大。pH6.5的0.1％w/v的甘油和0.1％w/v的泊洛沙姆188的组合显著降低了起效，持续，舒适度和有效性。AB11T不包括甘油，泊洛沙姆188或聚乙二醇40硬脂酸酯，其导致显著的刺痛并且在局部滴注后立即用眼冲洗的实验中断。将AB12T中的0.037％w/v的胍法辛替换为溴莫尼定导致最低程度的初始发红决延长的发红减轻以及一定程度的增白，看起来总体上提供了最好的美观度，尽管为达到最佳效果其要求稍高的醋克立定浓度。

所有的基线视力数据都是基于用远视隐形眼镜矫正的视力。滴注AB4T和AB6T后30分钟记录从8至10英寸到水平线突出的受试者的近视视力。

单眼和双眼都重复AB4T和AB6T。深度感知得到实质性提高，近点敏感度达到3pt(20.15)，记录双眼治疗vs.单眼治疗的近点距离(8”,20.20)。相对于只测试治疗的眼睛，单眼治疗导致双眼睁开时视力变差。

实施例4-醋克立定，溴莫尼定，托吡卡胺和添加剂浓度的影响

表4：醋克立定，溴莫尼定，托吡卡胺和添加剂浓度的影响

如表4所示，配方#8-9中溴莫尼定增加到0.42％w/v，使发红降到0.5，同时0.75％w/v CMC产生稀薄的稠度。意外的是，在配方#10-11中将CMC从0.75％w/v提高到0.80％w/v至0.87％w/v的范围，并将NaCl从0.25％w/v提高到0.75％w/v，导致较厚的稠度，并且停留时间从7小时增加到10-12小时，并且减少了排入鼻泪管的药物的量。减少鼻道药物传输从而产生更小的鼻充血。

在配方#13-18中，醋克立定的量从1.61％降至1.53％w/v产生1.8-2.0mm的范围的瞳孔尺寸。作为瞳孔收缩的结果，随着醋克立定的量的下降，变暗从1.5直线下降至0.5。具体地，1.8至2.0mm的瞳孔比1.5至1.7mm的瞳孔多产生41％的光。令人吃惊的是，1.8至2.0mm瞳孔的近深增加了1.75D。这仅仅比在1.5-1.7mm范围看到的有益的2.00D损失了0.25D。因此，1.80至2.0mm范围多产生41％的光，同时还允许60岁以下的个体的近视视力提高的所有有益效果，然而，60岁以上的人仍然享有计算机以及一些提高的近视视力的好处。

托吡卡胺的浓度从0.042％w/v(配方#8-#11)提高到0.044％w/v(配方#13-#18)使疼痛减少至几乎可忽略。疼痛的程度也可能也与个体的年龄有关。对于那些在45岁以下的个体，优选将托吡卡胺的浓度提高到0.046％至0.060％w/v的范围。

此外，表4显示了预想不到的结果，参见配方#13和#17，其中NaCl从0.25％w/v增加到0.50至0.75％w/v的范围，产生可接受的仅1.0的发红分数，甚至在不添加发红减轻剂溴莫尼定的情况下。

通过结合以下益处：(1)降低的醋克立定浓度，以提高产生的光的量而不会明显地影响配方#8-#12中所见的近视视力的有益效果；(2)提高的NaCl浓度，导致发红进一步减轻，甚至在溴莫尼定不存在的条件下；(3)提高的CMC浓度，使在眼睛中驻留时间延长，配方#15，#16和#17均产生总体最大评分5。

对于对配方#15-#17高响应以及使用1.53％w/v的醋克立定会产生明显的视力变暗的少数患者来说，配方#19是一个很好的替代。对于对配方#19低响应的少数患者来说，配方#20是一个很好的替代。最后，对于对配方#20低响应并且瞳孔反应弱的少数患者来说，配方#21是一个很好的替代。

实施例5聚乙二醇40硬脂酸酯，HPβCD和泊洛沙姆的效果比较

表5聚乙二醇40硬脂酸酯，HPβCD和泊洛沙姆的效果比较

临床方案

给全视力矫正的20个老花眼患者上述配方(#22-#23)中的一个或多个。所有的患者滴注前和滴注后进行远视敏度和近视敏度测量，Zeiss (Visante是Carl ZeissMeditec AG的注册商标)光学相干相干层析成像，眼轴长度和对比灵敏度测试(即，Colenbrander-Michelson10％亮度的目标)，结果如下：

所有的患者瞳孔缩小1.5至2.20mm；

无患者经历纤毛疼痛，睫状痉挛或诱发调节；

所有的患者在14”时具有20/30+或更好的视敏度，并且对高对比近视视力结果非常满意，也没有明显抱怨灼烧感或疼痛感；

在所有病例中效果均持续6-8小时；

相比单眼测试，双眼视力使所有患者的近视敏度另外增加了1至1.5行；

最后的10位患者在20”(即电脑距离、手机距离)进行了测试，并且均实现了20/25或更好的近视敏度；

中度远视(大约+2.25球体)未矫正的远视患者对提高到20/25或更好的远视视力以及提高到20/30范围的近视视力非常满意；

对于那些不选择常规矫正轻微屈光不正的患者，未矫正的远视视力通常得到了改善。

由表5可以看出，使用聚乙二醇40硬脂酸酯提供了最舒适的醋克立定制剂，伴随最小的视力模糊和发红。为了得到与配方#22相似的结果，配方#23的非离子型表面活性剂的浓度需要高10-15％，配方#24的非离子型表面活性剂的浓度需要高15-20％。随着时间，HPBCD诱发了颜色变化，可能是氧化的表现。以(磺丁基醚β-环糊精)替代也有类似结果。

实施例6在优选实施方式中醋克立定浓度的调整

优选实施方式：

醋克立定1.35％-1.55％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；

NaCl 0.037％w/v；

粘度增强剂，优选CMC 0.80％w/v或在局部滴注时足以产生粘度为5至约35cps的量的934或940，如浓度为0.09％至约1.0％w/v的/>940；BAK 0.02％w/v；和

约3至约10mM的磷酸盐，柠檬酸盐，柠檬磷酸盐或乙酸盐缓冲剂，

其中pH约4.75至约6.0。

对于1.35％w/v的醋克立定-

局部滴注的刺痛为0.25/4.0(持续2-5秒)；

10分钟时诱发的发红：1.0至1.5/4.0；

30分钟时诱发的发红：0.0至0.25/4.0；

舒适度：非常高。

湿度：非常高，在单次局部滴注后24小时的大部分时间内保持眼部湿润度改善的感觉。

景深距离：非常好。

近景深：非常好。

在几个受试者中测试上述配方发现，基于醋克立定的浓度，临床效果存在些许变化，优选地醋克立定的浓度为1.35％-1.55％w/v，但对大多数患者1.35％w/v和1.45％w/v给予了期望的好处。

此外，发现当进行如下滴注时可改善1.35％w/v醋克立定的临床效果：

1)基线效果：每只眼睛1滴。

2)增强效果：每只眼睛2滴。

3)更好的效果：在上述2)之后重复上述1)。

4)最好的效果：在上述2)之后重复上述2)。

实施例7使用优选实施例来延长隐形眼镜佩戴。

优选实施方式：

醋克立定1.45％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；

NaCl 0.037％w/v；

粘度增强剂，优选CMC 0.80％w/v或足以在局部滴注时产生约5至约35cps粘度的量的934或940，如浓度约0.09％至约1.0％w/v的/>940；BAK 0.02％w/v；和

约3至约10mM的磷酸盐，柠檬酸盐，柠檬酸磷酸盐，或乙酸盐缓冲剂，

其中pH为约4.75至约6.0。

作为基线，通常日常配戴的延时隐形眼镜(Air Air Optix是Novartis AG的注册商标)的受试者，只在睡觉时戴着这些眼镜过夜。每天早晨起床时，受试者的视力都是模糊的，需要移除隐形眼镜并清洗膜和在夜间形成的沉积物。起床时平均远视视力：20.60；迈克耳逊对比灵敏度表上的平均近视视力为：20.80。

然后，连续7天，每天在上午7点到10点之间单剂量滴注上述制剂。受试者每天配戴Air 眼镜并佩戴该镜过夜。每天早晨起床时，受试者的远视视力为20.20+；裸眼近视视力为20.40(与不在夜间配戴镜片而是在起床后配戴镜片的受试者的远视基线一致)。

实施例8聚乙二醇40硬脂酸酯和(磺丁基醚β-环糊精)的效果比较

表6.聚乙二醇40硬脂酸酯和(磺丁基醚β-环糊精)的效果比较

由表6可以看出，当使用聚乙二醇40硬脂酸酯作为表面活性剂而不使用EDTA时，会使发红减轻，并在所有的聚乙二醇40硬脂酸酯组合物中得到最高的综合评分(配方#25和#26)。椰油酰胺丙基甜菜碱(“CAPB”)的加入会进一步减轻发红，但是会导致明显的疼痛(配方#31)。用(硫代丁基醚β-环糊精)代替聚乙二醇40硬脂酸酯并加入甘露醇在减少发红方面获得类似的结果，因为向聚乙二醇40硬脂酸酯中添加CAPB不会产生伴随的疼痛，从而获得了在所有醋克立定组合物中最高的综合评分(配方#32)。几个星期后，含有(磺丁基醚β-环糊精)的制剂呈现橙色，可能是氧化的表现。

实施例9优选冷链组合物

组合物

浓度约1.40％-1.80％w/v的醋克立定；和

约0.42％w/v的托吡卡胺；

约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约2.5％至4.5％w/v的甘露醇；

浓度约0.09％至约2.0％w/v的卡波姆940；

任选地，防腐剂，如浓度约0.2％w/v的BAK；

任选地，浓度约0.1％的柠檬酸盐；

任选地2-100mM，更优选3-5mM的乙酸盐或磷酸盐缓冲剂，

其中所述组合物的pH约4.50至约5.0；优选约4.75至约5.0；以及

其中w/v表示重量体积比。

向62岁的受试者施用上述的组合物。结果是，双眼瞳孔1.8-1.9毫米，20.20+阅读视力以及20.20+远视视力；而没有卡波姆940在2.5％甘露醇效果降低，在4.0％甘露醇没有近视视力效果。没有睫状肌痉挛或远视视力丧失的结果。发作约在15分钟内。在没有α激动剂血管收缩剂的情况下，产生了约20分钟，约1+/4的短暂的发红。

实施例10稳定的醋克立定配方

测试的组合物：

浓度约1.50％w/v的醋克立定；

浓度约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度约2.5％w/v的甘露醇；

浓度约3mM的柠檬酸盐；

其中所述组合物的pH约4.75.

将上述组合物的20个样品均匀分开并储存在25℃和4℃下。在储存之前，使用高效液相色谱(“HPLC”)测量醋克立定的初始浓度。通过主峰的面积与醋克立定参比溶液的对比计算每个溶液中醋克立定的量。然后将样品储存3个月。在1个月，2个月和3个月时进行醋克立定测量。稳定性测试的结果如表7所示。

表7醋克立定冷链储存的稳定性

由表7可以看出，“冷链储存”或在2℃至8℃下储存醋克立定在3个时间点都使醋克立定稳定性得到显著的改善。

Claims (4)

1.一种治疗老花眼的稳定的眼科组合物，包括浓度1.5％至1.75％w/v的醋克立定和2.5％w/v的甘露醇，其中w/v表示重量比组合物总体积；所述组合物的pH为4至6。

2.一种治疗老花眼的稳定的眼科组合物，包括1.75％w/v的醋克立定和2.5％w/v的甘露醇，其中w/v表示重量比组合物总体积；所述组合物的pH为4至6。

3.根据权利要求1或2所述的稳定的眼科组合物在制备用于治疗眼睛屈光不正的药物中的应用，其中屈光不正选自老花眼，近视，远视，散光或其组合。

4.根据权利要求1或2所述的稳定的眼科组合物在制备用于治疗老花眼的药物中的应用。