JP2023548336A - 医薬品中の分解性化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、カルバコール、ブリモニジン、及び５％未満の１つ以上の不純物を含む眼科用製剤と、カルバコール、ブリモニジン、及び５％未満の１つ以上の不純物を含む眼科用製剤を調製するための方法と、カルバコール、ブリモニジン、及び５％未満の１つ以上の不純物を含む眼科用製剤を投与することによって老視及びその他の眼科状態を治療する方法とを対象とする。【選択図】なし

Description

発明の分野
本開示は、カルバコール、ブリモニジン、及び５重量％未満の１つ以上の不純物を含む、眼科用製剤に関する。開示された製剤は、老視などの眼科状態を治療するのに有用であり得る。
発明の背景
老視は、通常、加齢性の眼の劣化である。若く、正常に機能している時、眼は近距離で見ることができ、これは、年を取るにつれて低下する能力である。老視は、通常、人が加齢するにつれて生じ、進行性の遠近調節の低下と関連している。老視は、近距離にある物体に迅速かつ容易に焦点を合わせる能力を失う。老視は個人の生涯にわたって進行し、通常は４５歳以降に顕著になる。６５歳までに、水晶体は多くの場合、ほとんど全ての弾性特性を失い、形状を変更する能力は限られている。
老視に関連する視覚の問題に対処するには、市販の老眼鏡の使用が非常に一般的である。老眼鏡により、眼は近くの物体に焦点を合わせ、鮮明な画像を維持することができる。このアプローチは、遠視又は遠視の治療と類似している。
多くの老眼者はまた、レンズの一部が遠見視力に対して矯正され、レンズの別の部分が近見視力に対して矯正される、二焦点眼鏡も処方されている。遠近両用レンズを通して下方を見るとき、個人は、近見視力に対して矯正されたレンズの部分を通して見る。遠くの物体を見るとき、個体はより高いところ、すなわち遠近両用レンズの遠見視力に対して矯正された部分を通して見る。コンタクトレンズ及び眼内レンズ（ＩＯＬ）は、老視を治療するためにも使用されており、例えば、モノビジョン（一方の眼が遠見視力に対して矯正され、他方の眼が近見視力に対して矯正される）又は二焦点又は多焦点レンズのいずれかを用いた両側矯正に頼るものである。レーザーアブレーションは老視の治療にも使用されている。これらの全ての手順は、抜本的なステップ（手術、レーザーアブレーションなど）を使用して長期的な目的のために問題を是正しようと試みるものであるか、又は矯正レンズの着用を必要とするものである。
手術（ＩＯＬ、レーザーアブレーションなど）を受けること、又は矯正眼鏡を使用することを望まない患者については、老視の改善又は軽減の新しい方法に対するニーズが依然として存在する。矯正レンズを使用する人の場合、矯正レンズを使用することなく一時的に老視を治療するニーズが依然としてある。
治療を必要とする対象の治療のために設計された任意の製剤と同様に、製剤中の任意の不純物の存在を特定し、定量化することが重要である。特に、２つ以上の活性薬剤を含む製剤は、当該薬剤間の予想外の反応性をもたらし、結果として不純物種の形成をもたらす可能性がある。したがって、カルバコール及びブリモニジンを含む眼科用製剤中の任意の不純物種の存在を特定し、定量化する必要がある。
発明の簡単な概要
本開示は、カルバコール、ブリモニジン、及び５重量％未満の１つ以上の不純物を含む、眼科用製剤を提供する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、製剤のｐＨは、約７～約７．６であり、製剤は、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａは、構造：
Figure 2023548336000001
又はその互変異性体を有し、不純物Ａの濃度は、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａは、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、４０℃及び２５％以下（ＮＭＴ）の相対湿度で約５カ月間保存される。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、４０℃及び２５％以下の相対湿度で約３カ月間の保存後に３重量％未満の不純物Ａを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、０．２５重量％未満の不純物Ａを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、２５℃及び４０％の相対湿度で約５カ月間の保存後に１重量％未満の不純物Ａを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、ｐＨが、約７．４であり、製剤が、約５カ月間の保存後に約５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨは約７．４である。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、不純物Ｂを更に含み、製剤は、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂは、構造：
Figure 2023548336000002
又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度は、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂは、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約５カ月間の保存後に０．１重量％未満の不純物Ｂを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、４０℃及びＮＭＴ２５％の相対湿度で約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、２５℃及び４０％の相対湿度で約３カ月間の保存後に０．２５重量％未満の不純物Ｂを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約０．１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、製剤が、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、ｐＨが、約７．４であり、製剤が、約５カ月間の保存後に約２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して、約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤は、酢酸緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸ホウ酸塩緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される１つ以上の緩衝液を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤は、リン酸緩衝液である１つ以上の緩衝液を含む。
いくつかの態様では、リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１つ以上の粘性剤を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤は、ＨＰＭＣを含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤は、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤は、ＥＤＴＡを含有しない。
本開示はまた、カルバコール及びブリモニジンを含む製剤において不純物として形成され得る化合物も提供する。
いくつかの態様では、化合物は、構造：
Figure 2023548336000003
又はその互変異性体、塩、若しくは溶媒和物を有する不純物Ａである。
いくつかの態様では、化合物は、構造：
Figure 2023548336000004
又はその互変異性体、塩、若しくは溶媒和物を有する不純物Ｂである。
本開示はまた、カルバコール及びブリモニジンを含む眼科用製剤を調製するためのプロセスを提供する。
いくつかの態様では、本開示は、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を製造するためのプロセスであって、製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、プロセスが、眼科用製剤カルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、ブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の増粘剤を水に添加することと、製剤を提供するために混合することとを含む、プロセスを提供する。
いくつかの態様では、１つ以上の緩衝液は、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含む。
いくつかの態様では、１つ以上の粘性剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
いくつかの態様では、プロセスは、塩化ベンザルコニウムを添加することを含む。
いくつかの態様では、プロセスは、塩化ナトリウムを添加することを含む。
いくつかの態様では、プロセスは、塩酸を添加することを含む。
いくつかの態様では、プロセスは、水酸化ナトリウムを添加することを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、バイアルに無菌充填される。
いくつかの態様では、各バイアルは、約０．１ｇ～約０．３ｇの眼科用製剤で充填される。
いくつかの態様では、各バイアルは、約２ｇ～約２．７ｇの眼科用製剤で充填される。
本開示はまた、本明細書に記載される眼科用製剤を投与することを含む、対象における老視を改善又は軽減する方法も提供する。
本開示はまた、遠視を有する対象の少なくとも１つの屈折異常を改善又は軽減する方法、交感神経支配によって刺激された対象の毛様体筋を弛緩させて、頭痛、額痛（ｂｒｏｗａｃｈｅ）、及び眼窩周囲痛のうちの少なくとも１つを軽減する方法、副交感神経刺激薬又はその薬学的に許容可能な塩の投与を受けている老視を有する患者において、副交感神経刺激薬誘発性近視シフトを防止する方法、近視、遠視、及び乱視からなる群から選択される偽水晶体眼患者の少なくとも１つの屈折異常を改善又は軽減する方法、眼科手術を受けた患者の少なくとも１つの屈折異常を治療する方法、並びに偽水晶体眼患者に多焦点を作成する方法であって、本明細書に記載される眼科用製剤を投与することを含む、方法を提供する。
発明の詳細な説明
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含む本出願が優先する。文脈上別段の定めがない限り、単数形の用語には複数形を含まれ、複数形の用語には単数形を含まれるものとする。本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及びその他の参考文献は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を、本開示の実践又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法及び実施例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
本開示を更に定義するために、以下の用語及び定義が提供される。
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）、並びに「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用され得る。特定の態様では、用語「１つ（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、「単一」を意味する。他の態様では、用語「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、「２つ以上」又は「複数」を含む。
用語「約」は、本明細書では、おおよそ、大まかに、およそ、又はほぼ、を意味するために使用される。用語「約」が、数値範囲と併せて使用される場合、記載される数値の上下の境界を拡張することによって、その範囲を変更する。一般に、本明細書では、用語「約」は、記載された値の上下の数値を１０パーセントの分散で、上下に（高く又は低く）、修正するために使用される。
本明細書で使用される場合、用語「及び／又は」は、２つの指定された特徴又は構成要素のそれぞれについて、他方の特徴又は構成要素を伴う又は伴わない、具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書での「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される用語「及び／又は」は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される用語「及び／又は」は、以下の態様の各々を包含することを意図している：Ａ、Ｂ、及びＣ、Ａ、Ｂ、又はＣ、Ａ又はＣ、Ａ又はＢ、Ｂ又はＣ、Ａ及びＣ、Ａ及びＢ、Ｂ及びＣ、Ａ（単独）、Ｂ（単独）、及びＣ（単独）。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に適した、健全な医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物、製剤、及び／又は剤形を指す。
用語「賦形剤」は、それ自体が治療剤ではなく、対象に活性治療剤を送達するために組成物に使用され得るか、あるいはその取り扱い若しくは保存特性を向上するため、又は組成物の用量単位の形成を許容若しくは促進するために活性治療剤と組み合わせられ得る（例えば、医薬組成物を作製するために）、任意の物質を指す。賦形剤は、不活性（ｉｎｅｒｔ）物質、不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質、及び／又は医薬的に活性でない物質であってもよい。
本明細書で使用される場合、「有効量」又は「医薬的有効量」又は「治療有効量」という用語は、必要な又は所望の治療応答を引き出すのに十分な薬剤又は医薬活性物質の量又は量、換言すれば、患者に投与されたときにかなりの生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。
「投与」又は「投与する」とは、対象に医薬組成物を与える（すなわち、提供する）ステップを意味する。本明細書に開示される医薬組成物は、「局所的に投与」、すなわち、治療結果又は結果が所望される部位又はその近傍に投与されることができる。例えば、角膜痛などの眼の状態を治療するために、対象の眼へ直接、眼科用製剤の局所投与を実施することができ、これは局所投与の一例である。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、当技術分野で認識され、化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩、並びに化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を含む。
薬学的に許容可能な塩を調製するために使用され得る無機酸には、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸及びこれに類するものが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩を調製するために使用され得る有機酸としては、限定されないが、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、例えば、酒石酸、シュウ酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニルヘテロ原子置換アルカン酸、脂肪族及び芳香族硫酸などが挙げられる。したがって、無機酸又は有機酸から調製される薬学的に許容可能な塩としては、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩及びマレイン酸塩が挙げられる。適切な薬学的に許容可能な塩はまた、活性成分を、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチンなどの有機塩基と反応させることによって形成されてもよい。薬学的に許容可能な塩には、活性成分の一部で見出され得るカルボン酸基又はスルホン酸基と、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、若しくはカルシウムなどの無機カチオン、又はイソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、及びイミダゾリウムなどの有機カチオンとの間で形成される塩が含まれる。これらの塩の全ては、例えば、本発明の活性成分と適切な酸又は塩基を反応させることによって、本発明の活性成分から従来的な手段によって調製され得る。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」又は「単位用量組成物」という用語は、液滴又は小滴などの化合物の量を指し、当該量は、１回の治療的投与として、１つ以上の所定の単位が提供され得るような量である。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」は、１つ以上の療法の投与（眼科用製剤の投与を含むが、これらに限定されない）から生じる所与の疾患の進行、重症度、及び／又は期間の軽減又は改善を指す。特定の態様では、これらの用語は、１つ以上の疾患又は状態に関連する痛みの軽減を指す。
本明細書で使用される場合、「重量％」又は「重量／体積」という用語は、体積に対する２つの成分間の比を指す。例えば、水溶液中の５重量％のエタノールは、１００ｍＬの水ごとに５ｇのエタノールを含む溶液を表す。
本明細書で使用される場合、用語「ｍｇ／ｍＬ」は、溶質、一般に医薬品有効成分又は賦形剤と、溶媒、一般に水であるが必ずしも水である必要がない、との比率を指す。例えば、５０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液は、１ｍＬの水ごとに５０ｍｇの塩化ナトリウムを含む溶液を表す。
用語「安定」は、本明細書では、医薬品有効成分のほとんど又は全てが、特定の期間及び特定の条件下で分解又は変換しない組成物を記述するために使用される。
不純物化合物
本開示は、カルバコール及びブリモニジンを含む製剤において不純物として形成され得る化合物を提供する。
いくつかの態様では、化合物は、２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（「不純物Ａ」）であり、構造：
Figure 2023548336000005
又はその互変異性体を有する。
いくつかの態様では、不純物Ａは、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定された場合、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
いくつかの態様では、化合物は、１－（５－ブロモキノキサリン－６－イル）－３－（２－ウレイドエチル）尿素（「不純物Ｂ」）であり、構造：
Figure 2023548336000006
又はその互変異性体を有する。
いくつかの態様では、不純物Ｂは、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）中のＨＰＬＣによって測定された場合、ブリモニジンに対して約０．６７のＲＲＴを有する。
眼科用製剤
本開示はまた、カルバコール、ブリモニジン、薬学的に許容可能な賦形剤、及び５重量％未満の１つ以上の不純物を含む眼科用製剤も提供する。
いくつかの態様では、不純物は、２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（「不純物Ａ」）であり、構造：
Figure 2023548336000007
又はその互変異性体を有する。
いくつかの態様では、不純物Ａは、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定された場合、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
いくつかの態様では、不純物は、１－（５－ブロモキノキサリン－６－イル）－３－（２－ウレイドエチル）尿素（「不純物Ｂ」）であり、構造：
Figure 2023548336000008
又はその互変異性体を有する。
いくつかの態様では、不純物Ｂは、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）中のＨＰＬＣによって測定された場合、ブリモニジンに対して約０．６７のＲＲＴを有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、製剤は、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ａを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、
約０．２５重量％～約０．５重量％、約０．２５重量％～約０．７５重量％、約０．２５重量％～約１重量％、約０．２５重量％～約１．２５重量％、約０．２５重量％～約１．５重量％、約０．２５重量％～約１．７５重量％、約０．２５重量％～約２重量％、約０．２５重量％～約２．２５重量％、約０．２５重量％～約２．５重量％、約０．２５重量％～約２．７５重量％、約０．２５重量％～約３重量％、約０．２５重量％～約３．２５重量％、約０．２５重量％～約３．５重量％、約０．２５重量％～約３．７５重量％、約０．２５重量％～約４重量％、約０．２５重量％～約４．２５重量％、約０．２５重量％～約４．５重量％、約０．２５重量％～約４．７５重量％、約０．２５重量％～約５重量％、
約０．５重量％～約０．７５重量％、約０．５重量％～約１重量％、約０．５重量％～約１．２５重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、約０．５重量％～約１．７５重量％、約０．５重量％～約２重量％、約０．５重量％～約２．２５重量％、約０．５重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約２．７５重量％、約０．５重量％～約３重量％、約０．５重量％～約３．２５重量％、約０．５重量％～約３．５重量％、約０．５重量％～約３．７５重量％、約０．５重量％～約４重量％、約０．５重量％～約４．２５重量％、約０．５重量％～約４．５重量％、約０．５重量％～約４．７５重量％、約０．５重量％～約５重量％、
約０．７５重量％～約１重量％、約０．７５重量％～約１．２５重量％、約０．７５重量％～約１．５重量％、約０．７５重量％～約１．７５重量％、約０．７５重量％～約２重量％、約０．７５重量％～約２．２５重量％、約０．７５重量％～約２．５重量％、約０．７５重量％～約２．７５重量％、約０．７５重量％～約３重量％、約０．７５重量％～約３．２５重量％、約０．７５重量％～約３．５重量％、約０．７５重量％～約３．７５重量％、約０．７５重量％～約４重量％、約０．７５重量％～約４．２５重量％、約０．７５重量％～約４．５重量％、約０．７５重量％～約４．７５重量％、約０．７５重量％～約５重量％、
約１重量％～約１．２５重量％、約１重量％～約１．５重量％、約１重量％～約１．７５重量％、約１重量％～約２重量％、約１重量％～約２．２５重量％、約１重量％～約２．５重量％、約１重量％～約２．７５重量％、約１重量％～約３重量％、約１重量％～約３．２５重量％、約１重量％～約３．５重量％、約１重量％～約３．７５重量％、約１重量％～約４重量％、約１重量％～約４．２５重量％、約１重量％～約４．５重量％、約１重量％～約４．７５重量％、約１重量％～約５重量％、カルバコール、
約１．２５重量％～約１．５重量％、約１．２５重量％～約１．７５重量％、約１．２５重量％～約２重量％、約１．２５重量％～約２．２５重量％、約１．２５重量％～約２．５重量％、約１．２５重量％～約２．７５重量％、約１．２５重量％～約３重量％、約１．２５重量％～約３．２５重量％、約１．２５重量％～約３．５重量％、約１．２５重量％～約３．７５重量％、約１．２５重量％～約４重量％、約１．２５重量％～約４．２５重量％、約１．２５重量％～約４．５重量％、約１．２５重量％～約４．７５重量％、約１．２５重量％～約５重量％、
約１．５重量％～約１．７５重量％、約１．５重量％～約２重量％、約１．５重量％～約２．２５重量％、約１．５重量％～約２．５重量％、約１．５重量％～約２．７５重量％、約１．５重量％～約３重量％、約１．５重量％～約３．２５重量％、約１．５重量％～約３．５重量％、約１．５重量％～約３．７５重量％、約１．５重量％～約４重量％、約１．５重量％～約４．２５重量％、約１．５重量％～約４．５重量％、約１．５重量％～約４．７５重量％、約１．５重量％～約５重量％、
約１．７５重量％～約２重量％、約１．７５重量％～約２．２５重量％、約１．７５重量％～約２．５重量％、約１．７５重量％～約２．７５重量％、約１．７５重量％～約３重量％、約１．７５重量％～約３．２５重量％、約１．７５重量％～約３．５重量％、約１．７５重量％～約３．７５重量％、約１．７５重量％～約４重量％、約１．７５重量％～約４．２５重量％、約１．７５重量％～約４．５重量％、約１．７５重量％～約４．７５重量％、約１．７５重量％～約５重量％、
約２重量％～約２．２５重量％、約２重量％～約２．５重量％、約２重量％～約２．７５重量％、約２重量％～約３重量％、約２重量％～約３．２５重量％、約２重量％～約３．５重量％、約２重量％～約３．７５重量％、約２重量％～約４重量％、約２重量％～約４．２５重量％、約２重量％～約４．５重量％、約２重量％～約４．７５重量％、約２重量％～約５重量％、
約２．２５重量％～約２．５重量％、約２．２５重量％～約２．７５重量％、約２．２５重量％～約３重量％、約２．２５重量％～約３．２５重量％、約２．２５重量％～約３．５重量％、約２．２５重量％～約３．７５重量％、約２．２５重量％～約４重量％、約２．２５重量％～約４．２５重量％、約２．２５重量％～約４．５重量％、約２．２５重量％～約４．７５重量％、約２．２５重量％～約５重量％、
約２．５重量％～約２．７５重量％、約２．５重量％～約３重量％、約２．５重量％～約３．２５重量％、約２．５重量％～約３．５重量％、約２．５重量％～約３．７５重量％、約２．５重量％～約４重量％、約２．５重量％～約４．２５重量％、約２．５重量％～約４．５重量％、約２．５重量％～約４．７５重量％、約２．５重量％～約５重量％、
約２．７５重量％～約３重量％、約２．７５重量％～約３．２５重量％、約２．７５重量％～約３．５重量％、約２．７５重量％～約３．７５重量％、約２．７５重量％～約４重量％、約２．７５重量％～約４．２５重量％、約２．７５重量％～約４．５重量％、約２．７５重量％～約４．７５重量％、約２．７５重量％～約５重量％、
約３重量％～約３．２５重量％、約３重量％～約３．５重量％、約３重量％～約３．７５重量％、約３重量％～約４重量％、約３重量％～約４．２５重量％、約３重量％～約４．５重量％、約３重量％～約４．７５重量％、約３重量％～約５重量％、
約３．２５重量％～約３．５重量％、約３．２５重量％～約３．７５重量％、約３．２５重量％～約４重量％、約３．２５重量％～約４．２５重量％、約３．２５重量％～約４．５重量％、約３．２５重量％～約４．７５重量％、約３．２５重量％～約５重量％、
約３．５重量％～約３．７５重量％、約３．５重量％～約４重量％、約３．５重量％～約４．２５重量％、約３．５重量％～約４．５重量％、約３．５重量％～約４．７５重量％、約３．５重量％～約５重量％、
約３．７５重量％～約４重量％、約３．７５重量％～約４．２５重量％、約３．７５重量％～約４．５重量％、約３．７５重量％～約４．７５重量％、約３．７５重量％～約５重量％、
約４重量％～約４．２５重量％、約４重量％～約４．５重量％、約４重量％～約４．７５重量％、約４重量％～約５重量％、
約４．２５重量％～約４．５重量％、約４．２５重量％～約４．７５重量％、約４．２５重量％～約５重量％、
約４．５重量％～約４．７５重量％、約４．５重量％～約５重量％、又は
約４．７５重量％～約５重量％
のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．２５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約２．２５重量％、約２．５重量％、約２．７５重量％、約３重量％、約３．２５重量％、約３．５重量％、約３．７５重量％、約４重量％、約４．２５重量％、約４．５重量％、約４．７５重量％、又は約５重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％～約０．１重量％、約０．０５重量％～約０．１５重量％、約０．０５重量％～約０．２重量％、約０．０５重量％～約０．２５重量％、約０．０５重量％～約０．３重量％、約０．０５重量％～約０．３５重量％、約０．０５重量％～約０．４重量％、約０．０５重量％～約０．４５重量％、約０．０５重量％～約０．５重量％、約０．１重量％～約０．１５重量％、約０．１重量％～約０．２重量％、約０．１重量％～約０．２５重量％、約０．１重量％～約０．３重量％、約０．１重量％～約０．３５重量％、約０．１重量％～約０．４重量％、約０．１重量％～約０．４５重量％、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．１５重量％～約０．２重量％、約０．１５重量％～約０．２５重量％、約０．１５重量％～約０．３重量％、約０．１５重量％～約０．３５重量％、約０．１５重量％～約０．４重量％、約０．１５重量％～約０．４５重量％、約０．１５重量％～約０．５重量％、約０．２重量％～約０．２５重量％、約０．２重量％～約０．３重量％、約０．２重量％～約０．３５重量％、約０．２重量％～約０．４重量％、約０．２重量％～約０．４５重量％、約０．２重量％～約０．５重量％、約０．２５重量％～約０．３重量％、約０．２５重量％～約０．３５重量％、約０．２５重量％～約０．４重量％、約０．２５重量％～約０．４５重量％、約０．２５重量％～約０．５重量％、約０．３重量％～約０．３５重量％、約０．３重量％～約０．４重量％、約０．３重量％～約０．４５重量％、約０．３重量％～約０．５重量％、約０．３５重量％～約０．４重量％、約０．３５重量％～約０．４５重量％、約０．３５重量％～約０．５重量％、約０．４重量％～約０．４５重量％、約０．４重量％～約０．５重量％、又は約０．４５重量％～約０．５重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３０重量％、約０．３５重量％、約０．４０重量％、約０．４５重量％、又は約０．５重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．１重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの態様では、ブリモニジンの薬学的に許容可能な塩は、ブリモニジン酒石酸塩である。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、１つ以上の粘性剤を含む。粘性剤の非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、及びヒアルロン酸ナトリウムが挙げられる。他の許容可能な粘性剤としては、限定されるものではないが、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ブラダーラック（ｂｌａｄｄｅｒｗｒａｃｋ）、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、キサンタン、セルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セラトニア、キチン、カルボキシメチル化キトサン、ツノマタ属（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、デキストロース、ファーセレラン、ゼラチン、ガティガム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、ショ糖、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、アラヤゴム、ザンサンガム、トラガカントガム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン，プロピレンカーボネート、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース）及びそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％～約０．１重量％、約０．０５重量％～約０．２５重量％、約０．０５重量％～約０．５重量％、約０．０５重量％～約０．７５重量％、約０．０５重量％～約１重量％、約０．１重量％～約０．２５重量％、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．１重量％～約０．７５重量％、約０．１重量％～約１重量％、約０．２５重量％～約０．５重量％、約０．２５重量％～約０．７５重量％、約０．２５重量％～約１重量％、約０．５重量％～約０．７５重量％、約０．５重量％～約１重量％、又は約０．７５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、又は約１重量％の１つ以上の粘性剤を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．２重量％の１つ以上の粘性剤を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤の粘度は、
約１ｃＰ～約５ｃＰ、約１ｃＰ～約１０ｃＰ、約１ｃＰ～約１５ｃＰ、約１ｃＰ～約２０ｃＰ、約１ｃＰ～約３０ｃＰ、約１ｃＰ～約４０ｃＰ、約１ｃＰ～約５０ｃＰ、約１ｃＰ～約６０ｃＰ、約１ｃＰ～約８０ｃＰ、約１ｃＰ～約１００ｃＰ、約１ｃＰ～約１２５ｃＰ、約１ｃＰ～約１５０ｃＰ、約１ｃＰ～約１７５ｃＰ、約１ｃＰ～約２００ｃＰ、約１ｃＰ～約４００ｃＰ、
約５ｃＰ～約１０ｃＰ、約５ｃＰ～約１５ｃＰ、約５ｃＰ～約２０ｃＰ、約５ｃＰ～約３０ｃＰ、約５ｃＰ～約４０ｃＰ、約５ｃＰ～約５０ｃＰ、約５ｃＰ～約６０ｃＰ、約５ｃＰ～約８０ｃＰ、約５ｃＰ～約１００ｃＰ、約５ｃＰ～約１２５ｃＰ、約５ｃＰ～約１５０ｃＰ、約５ｃＰ～約１７５ｃＰ、約５ｃＰ～約２００ｃＰ、約５ｃＰ～約４００ｃＰ、
約１０ｃＰ～約１５ｃＰ、約１０ｃＰ～約２０ｃＰ、約１０ｃＰ～約３０ｃＰ、約１０ｃＰ～約４０ｃＰ、約１０ｃＰ～約５０ｃＰ、約１０ｃＰ～約６０ｃＰ、約１０ｃＰ～約８０ｃＰ、約１０ｃＰ～約１００ｃＰ、約１０ｃＰ～約１２５ｃＰ、約１０ｃＰ～約１５０ｃＰ、約１０ｃＰ～約１７５ｃＰ、約１０ｃＰ～約２００ｃＰ、約１０ｃＰ～約４００ｃＰ、
約１５ｃＰ～約２０ｃＰ、約１５ｃＰ～約３０ｃＰ、約１５ｃＰ～約４０ｃＰ、約１５ｃＰ～約５０ｃＰ、約１５ｃＰ～約６０ｃＰ、約１５ｃＰ～約８０ｃＰ、約１５ｃＰ～約１００ｃＰ、約１５ｃＰ～約１２５ｃＰ、約１５ｃＰ～約１５０ｃＰ、約１５ｃＰ～約１７５ｃＰ、約１５ｃＰ～約２００ｃＰ、約１５ｃＰ～約４００ｃＰ、
約２０ｃＰ～約３０ｃＰ、約２０ｃＰ～約４０ｃＰ、約２０ｃＰ～約５０ｃＰ、約２０ｃＰ～約６０ｃＰ、約２０ｃＰ～約８０ｃＰ、約２０ｃＰ～約１００ｃＰ、約２０ｃＰ～約１２５ｃＰ、約２０ｃＰ～約１５０ｃＰ、約２０ｃＰ～約１７５ｃＰ、約２０ｃＰ～約２００ｃＰ、約２０ｃＰ～約４００ｃＰ、
約３０ｃＰ～約４０ｃＰ、約３０ｃＰ～約５０ｃＰ、約３０ｃＰ～約６０ｃＰ、約３０ｃＰ～約８０ｃＰ、約３０ｃＰ～約１００ｃＰ、約３０ｃＰ～約１２５ｃＰ、約３０ｃＰ～約１５０ｃＰ、約３０ｃＰ～約１７５ｃＰ、約３０ｃＰ～約２００ｃＰ、約３０ｃＰ～約４００ｃＰ、
約４０ｃＰ～約５０ｃＰ、約４０ｃＰ～約６０ｃＰ、約４０ｃＰ～約８０ｃＰ、約４０ｃＰ～約１００ｃＰ、約４０ｃＰ～約１２５ｃＰ、約４０ｃＰ～約１５０ｃＰ、約４０ｃＰ～約１７５ｃＰ、約４０ｃＰ～約２００ｃＰ、約４０ｃＰ～約４００ｃＰ、
約５０ｃＰ～約６０ｃＰ、約５０ｃＰ～約８０ｃＰ、約５０ｃＰ～約１００ｃＰ、約５０ｃＰ～約１２５ｃＰ、約５０ｃＰ～約１５０ｃＰ、約５０ｃＰ～約１７５ｃＰ、約５０ｃＰ～約２００ｃＰ、約５０ｃＰ～約４００ｃＰ、
約６０ｃＰ～約８０ｃＰ、約６０ｃＰ～約１００ｃＰ、約６０ｃＰ～約１２５ｃＰ、約６０ｃＰ～約１５０ｃＰ、約６０ｃＰ～約１７５ｃＰ、約６０ｃＰ～約２００ｃＰ、約６０ｃＰ～約４００ｃＰ、
約８０ｃＰ～約１００ｃＰ、約８０ｃＰ～約１２５ｃＰ、約８０ｃＰ～約１５０ｃＰ、約８０ｃＰ～約１７５ｃＰ、約８０ｃＰ～約２００ｃＰ、約８０ｃＰ～約４００ｃＰ、
約１００ｃＰ～約１２５ｃＰ、約１００ｃＰ～約１５０ｃＰ、約１００ｃＰ～約１７５ｃＰ、約１００ｃＰ～約２００ｃＰ、約１００ｃＰ～約４００ｃＰ、
約１２５ｃＰ～約１５０ｃＰ、約１２５ｃＰ～約１７５ｃＰ、約１２５ｃＰ～約２００ｃＰ、約１２５ｃＰ～約４００ｃＰ、
約１５０ｃＰ～約１７５ｃＰ、約１５０ｃＰ～約２００ｃＰ、約１５０ｃＰ～約４００ｃＰ、
約１７５ｃＰ～約２００ｃＰ、約１７５ｃＰ～約４００ｃＰ、又は
約２００ｃＰ～約４００ｃＰ
である。いくつかの態様では、眼科用製剤の粘度は、約１０ｃＰ～約３０ｃＰである。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約１ｃＰ、約５ｃＰ、約１０ｃＰ、約１５ｃＰ、約２０ｃＰ、約３０ｃＰ、約４０ｃＰ、約５０ｃＰ、約６０ｃＰ、約８０ｃＰ、約１００ｃＰ、約１２５ｃＰ、約１５０ｃＰ、約１７５ｃＰ、約２００ｃＰ、又は約４００ｃＰの粘度を有する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約３０ｃＰの粘度を有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、１つ以上の緩衝液を含む。緩衝液の非限定的な例としては、酢酸緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸ホウ酸塩緩衝液、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、リン酸緩衝液、コハク酸塩緩衝液、ホウ酸塩－ポリオール複合体緩衝液、炭酸緩衝液、有機緩衝液、アミノ酸緩衝液、及びそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、眼科用製剤は、リン酸緩衝液である１つ以上の緩衝液を含む。
いくつかの態様では、リン酸緩衝液は、リン酸、アルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三カリウム；アルカリ土類金属リン酸塩、例えばリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸一マグネシウム、リン酸二マグネシウム（リン酸水素マグネシウム）、及びリン酸三マグネシウム；リン酸アンモニウム、例えばリン酸水素二アンモニウム及びリン酸二水素アンモニウム、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、リン酸緩衝液は、１つ以上の無水物を含む。いくつかの態様では、リン酸緩衝液は、１つ以上の水和物を含む。
有機緩衝液としては、限定されるものではないが、グッドの緩衝液、例えば２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、Ｎ－（２－アセトアミド）イミノ二酢酸、Ｎ－（カルバモイルメチル）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、β－ヒドロキシ－４－モルホリンプロパンスルホン酸、３－モルホリノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、コラミンクロリド、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、２－［（２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ，Ｎ－ビス［２－ヒドロキシエチル］アミノ）－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、アセトアミドグリシン、３－｛［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－プロパニル］アミノ｝－２－ヒドロキシ－１－プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、ピペラジン－１，４，－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）水和物（ＨＥＰＰＳＯ）、３－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）、トリシン、グリシンアミド、ビシン又はＮ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸ナトリウム（ＴＡＰＳ）、グリシン、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
アミノ酸緩衝液としては、限定されるものではないが、タウリン、アスパラギン酸及びその塩（例えば、カリウム塩など）、ε－アミノカプロン酸、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％～約０．１重量％、約０．０５重量％～約０．２５重量％、約０．０５重量％～約０．５重量％、約０．０５重量％～約０．７５重量％、約０．１重量％～約０．２５重量％、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．１重量％～約０．７５重量％、約０．１重量％～約１重量％、約０．２５重量％～約０．５重量％、約０．２５重量％～約０．７５重量％、約０．２５重量％～約１重量％、約０．３重量％～約０．４重量％、約０．３重量％～約０．３５重量％、約０．５重量％～約０．７５重量％、約０．５重量％～約１重量％、又は約０．７５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、又は約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．３重量％の１つ以上の緩衝液を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．３５重量％の１つ以上の緩衝液を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約６～約６．５、約６～約７、約６～約７．２、約６～約７．４、約６～約７．６、約６～約７．８、約６～約８、約６．５～約７、約６．５～約７．２、約６．５～約７．４、約６．５～約７．６、約６．５～約７．８、約６．５～約８、約７～約７．２、約７～約７．４、約７～約７．８、約７～約８、約７．２～約７．４、約７．２～約７．６、約７．２～約７．８、約７．２～約８、約７．４～約７．６、約７．４～約７．８、約７．４～約８、又は約７．６～約７．８のｐＨを有する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約７～約７．６のｐＨを有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約６、約６．５、約７、約７．２、約７．６、又は約８のｐＨを有する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約７．４のｐＨを有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤のｐＨは、強酸又は強塩基によって調整される。強酸及び強塩基の例は当技術分野で周知であり、限定されるものではないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４を含む。いくつかの態様では、強酸又は強塩基は、ＨＣｌ又はＮａＯＨである。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、保存剤を含む。保存剤の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、安定化オキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラベン、ＥＤＴＡ、及びチメロサールが挙げられる。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、保存剤を含有しない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有しない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、透過促進剤を含む。透過促進剤の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、ラウロカプラム（アゾン）、胆汁酸及びそのアルカリ金属塩、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸若しくはウルソデオキシコール酸、グリココール酸、ｎ－ドデシル－β－Ｄ－マルトシド、スクロースドデカノエート、オクチルマルトシド、デシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、グリセロールモノラウレート、ＰＧＭＬ（ポリエチレングリコールモノラウレート）、ジメチルスルホキシド、メチルスルホニルメタン、フシジン酸ナトリウム、サポニン又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、眼科用製剤は塩化ベンザルコニウムを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．００２５重量％～約０．００５重量％、約０．００２５重量％～約０．００７５重量％、約０．００２５重量％～約０．０１重量％、約０．００２５重量％～約０．０１２５重量％、約０．００２５重量％～約０．０２重量％、約０．００５重量％～約０．００７５重量％、約０．００５重量％～約０．０１重量％、約０．００５重量％～約０．０１２５重量％、約０．００５重量％～約０．０２重量％、約０．００７５重量％～約０．０１重量％、約０．００７５重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０１２５重量％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、又は約０．０１２５重量％～約０．０２重量％の透過促進剤を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．００７５重量％～約０．０１２５重量％の透過促進剤を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．００２５重量％、約０．００５重量％、約０．００７５重量％、約０．０１１０重量％、約０．０１１５重量％、約０．０１２５重量％、又は約０．０２重量％の透過促進剤を含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０１重量％の透過促進剤を含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．００２５重量％～約０．００５重量％、約０．００２５重量％～約０．００７５重量％、約０．００２５重量％～約０．０１重量％、約０．００２５重量％～約０．０１２５重量％、約０．００２５重量％～約０．０２重量％、約０．００５重量％～約０．００７５重量％、約０．００５重量％～約０．０１重量％、約０．００５重量％～約０．０１２５重量％、約０．００５重量％～約０．０２重量％、約０．００７５重量％～約０．０１重量％、約０．００７５重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０１２５重量％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、又は約０．０１２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．００７５重量％～約０．０１２５重量％の塩化ベンザルコニウムを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．００２５重量％、約０．００５重量％、約０．００７５重量％、約０．０１１０重量％、約０．０１１５重量％、約０．０１２５重量％、又は約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、透過促進剤を含有しない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、塩化ベンザルコニウムを含有しない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、１つ以上の安定剤を含む。安定化剤としては、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿性ポリマー、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、安定剤のアミド類似体も使用される。いくつかの態様では、選択された安定剤は、製剤の疎水性を変化させ、製剤中の様々な成分の混合を向上させ、製剤中の水分レベルを制御し、又は相の移動性を制御する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、活性薬剤の分解を阻害するのに十分な量の１つ以上の安定剤を含む。こうした安定化剤の例としては、グリセロール、メチオニン、モノチオグリセロール、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、アルギニン、ヘパリン、デキストラン硫酸、シクロデキストリン、ペントサン多硫酸塩及びその他のヘパリン類似物質、マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有しない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０１重量％～約５重量％の不純物Ａを含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０１重量％～約０．１重量％、約０．０１重量％～約０．５重量％、約０．０１重量％～約１重量％、約０．０１重量％～約１．５重量％、約０．０１重量％～約２重量％、約０．０１重量％～約２．５重量％、約０．０１重量％～約３重量％、約０．０１重量％～約３．５重量％、約０．０１重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約４．５重量％、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．１重量％～約１重量％、約０．１重量％～約１．５重量％、約０．１重量％～約２重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．１重量％～約３重量％、約０．１重量％～約３．５重量％、約０．１重量％～約４重量％、約０．１重量％～約４．５重量％、約０．１重量％～約５重量％、約０．５重量％～約１重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、約０．５重量％～約２重量％、約０．５重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約３重量％、約０．５重量％～約３．５重量％、約０．５重量％～約４重量％、約０．５重量％～約４．５重量％、約０．５重量％～約５重量％、約１重量％～約１．５重量％、約１重量％～約２重量％、約１重量％～約２．５重量％、約１重量％～約３重量％、約１重量％～約３．５重量％、約１重量％～約４重量％、約１重量％～約４．５重量％、約１重量％～約５重量％、約１．５重量％～約２重量％、約１．５重量％～約２．５重量％、約１．５重量％～約３重量％、約１．５重量％～約３．５重量％、約１．５重量％～約４重量％、約１．５重量％～約４．５重量％、約１．５重量％～約５重量％、約２重量％～約２．５重量％、約２重量％～約３重量％、約２重量％～約３．５重量％、約２重量％～約４重量％、約２重量％～約４．５重量％、約２重量％～約５重量％、約２．５重量％～約３重量％、約２．５重量％～約３．５重量％、約２．５重量％～約４重量％、約２．５重量％～約４．５重量％、約２．５重量％～約５重量％、約３重量％～約３．５重量％、約３重量％～約４重量％、約３重量％～約４．５重量％、約３重量％～約５重量％、約３．５重量％～約４重量％、約３．５重量％～約４．５重量％、約３．５重量％～約５重量％、約４重量％～約４．５重量％、約４重量％～約５重量％、又は約４．５重量％～約５重量％の不純物Ａを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約５重量％の不純物Ａを含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約４．５重量％、約４重量％、約３．５重量％、約３重量％、約２．５重量％、約２重量％、約１．５重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．１重量％、又は約０．０１重量％の不純物Ａを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、不純物Ａを含有しない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ａを含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約５カ月間の保存後に４．５重量％未満、４重量％未満、３．５重量％未満、３重量％未満、２．５重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満、又は０．０１重量％未満の不純物Ａを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０１重量％～約５重量％の不純物Ｂを含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．０１重量％～約０．１重量％、約０．０１重量％～約０．５重量％、約０．０１重量％～約１重量％、約０．０１重量％～約１．５重量％、約０．０１重量％～約２重量％、約０．０１重量％～約２．５重量％、約０．０１重量％～約３重量％、約０．０１重量％～約３．５重量％、約０．０１重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約４．５重量％、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．１重量％～約１重量％、約０．１重量％～約１．５重量％、約０．１重量％～約２重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．１重量％～約３重量％、約０．１重量％～約３．５重量％、約０．１重量％～約４重量％、約０．１重量％～約４．５重量％、約０．１重量％～約５重量％、約０．５重量％～約１重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、約０．５重量％～約２重量％、約０．５重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約３重量％、約０．５重量％～約３．５重量％、約０．５重量％～約４重量％、約０．５重量％～約４．５重量％、約０．５重量％～約５重量％、約１重量％～約１．５重量％、約１重量％～約２重量％、約１重量％～約２．５重量％、約１重量％～約３重量％、約１重量％～約３．５重量％、約１重量％～約４重量％、約１重量％～約４．５重量％、約１重量％～約５重量％、約１．５重量％～約２重量％、約１．５重量％～約２．５重量％、約１．５重量％～約３重量％、約１．５重量％～約３．５重量％、約１．５重量％～約４重量％、約１．５重量％～約４．５重量％、約１．５重量％～約５重量％、約２重量％～約２．５重量％、約２重量％～約３重量％、約２重量％～約３．５重量％、約２重量％～約４重量％、約２重量％～約４．５重量％、約２重量％～約５重量％、約２．５重量％～約３重量％、約２．５重量％～約３．５重量％、約２．５重量％～約４重量％、約２．５重量％～約４．５重量％、約２．５重量％～約５重量％、約３重量％～約３．５重量％、約３重量％～約４重量％、約３重量％～約４．５重量％、約３重量％～約５重量％、約３．５重量％～約４重量％、約３．５重量％～約４．５重量％、約３．５重量％～約５重量％、約４重量％～約４．５重量％、約４重量％～約５重量％、又は約４．５重量％～約５重量％の不純物Ｂを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約５重量％の不純物Ｂを含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約４．５重量％、約４重量％、約３．５重量％、約３重量％、約２．５重量％、約２重量％、約１．５重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．１重量％、又は約０．０１重量％の不純物Ｂを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、不純物Ｂを含有しない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ｂを含む。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約５カ月間の保存後に４．５重量％未満、４重量％未満、３．５重量％未満、３重量％未満、２．５重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満、又は０．０１重量％未満の不純物Ｂを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、４０℃及び２５％以下の相対湿度で保存される。いくつかの態様では、眼科用製剤は、２５℃及び４０％の相対湿度で保存される。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約１日、約７日、約２１日、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、又は約１２カ月間保存される。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、ｐＨは約７．４であり、製剤は、約５カ月間の保存後に約５重量％未満の不純物Ａを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、ｐＨは約７．４であり、製剤は、約５カ月間の保存後に約２重量％未満の不純物Ｂを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、１重量％未満の総不純物濃度を有する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、０．５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、０．０１重量％未満、又は０．００５重量％未満の総不純物濃度を有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤の成分の溶解度は、組成物中の界面活性剤又は他の適切な共溶媒によって増強され得る。このような共溶媒には、ポリソルベート２０、６０、及び８０、プルロニックＦ６８、Ｆ－８４及びＰ－１０３、シクロデキストリン、又は当業者に公知の他の薬剤が含まれる。いくつかの態様では、共溶媒の濃度は、０．０１重量％～約２重量％である。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、１つ以上のポリオールを含む。本明細書で使用される場合、用語「ポリオール」は、互いにトランス配置にない隣接する２つの炭素原子の各々に少なくとも１つのヒドロキシル基を有する任意の化合物を含む。ポリオールは、得られる複合体が水溶性であり、薬学的に許容可能なものである限り、直鎖状若しくは環状の、置換又は非置換の、又はそれらの混合物であり得る。こうした化合物の例としては、糖、糖アルコール、糖酸、及びウロン酸が挙げられる。好ましいポリオールは、限定されないが、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、及びプロピレングリコールを含む、糖、糖アルコール、及び糖酸である。ポリオールは、２つ以上の異なるポリオールからなってもよいことが企図される。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、１つ以上の抗凝集添加剤を含む。抗凝集添加剤は、タンパク質凝集速度を低下させることによって、眼科用製剤の安定性を高める。抗凝集添加剤としては、以下に限定されないが、尿素、塩化グアニジニウム、グリシン又はアルギニンなどの単純アミノ酸、糖、ポリアルコール、ポリソルベート、ポリエチレングリコール及びデキストランスなどのポリマー、アルキル糖類、例えばアルキルグリコシド、及び界面活性剤が挙げられる。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、１つ以上の抗酸化剤を含む。抗酸化剤には、アスコルビン酸、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、メタビス硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤は、許容可能な抗酸化剤であり得る。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、１つ以上の浸透圧剤（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ）を含む。浸透圧剤は、塩、特に塩化ナトリウム又は塩化カリウム、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、及びグリセリンなどの有機化合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２６０～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約３７５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、等張性である。いくつかの態様では、眼科用製剤は、低張性である。いくつかの態様では、眼科用製剤は、高張性である。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、様々な追加の成分を含み得る。このような成分には、限定されるものではないが、追加の治療薬、追加の又は代替の抗菌剤、懸濁剤、界面活性剤、追加の又は代替の等張化剤、追加の又は代替の緩衝剤、抗酸化剤、追加の又は代替の粘度調製剤、キレート剤、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
治療方法
本開示は、眼の状態の治療を必要とする対象において眼の状態を治療する方法であって、カルバコール及びブリモニジンを含む局所眼科用組成物を投与することを含む、方法を提供する。本明細書で使用される場合、用語「眼の状態」は、眼又は眼の部分若しくは領域の１つに影響を及ぼすか、又はそれらに関与する、任意の状態、疾患、又は機能障害を指すことができ、眼に屈折異常を引き起こす光学的問題を含む。眼の状態には、限定されないが、老視、近視、進行性近視、病的近視、弱視、毛様体筋麻痺、散瞳、アレルギー性結膜炎、結膜充血、赤目、緑内障、高眼圧症、屈折矯正手術後の夜間視力症状（例えば、光の周りでのグレア、ハロー又はスターバースト）、調節性内斜視、緑内障、高眼圧症、調節不全、遠視、瞳孔不同、乱視、弱視、アディ緊張瞳孔、又は副交感神経の除神経の他の原因、屈折手術後に生じる合併症、例えばＬＡＳＩＫ又はＰＲＫ後の偏心アブレーション、ＬＡＳＩＫの矯正不足、ＬＡＳＩＫの過剰矯正、角膜瘢痕、ヘイジング、屈折異常が含まれる。いくつかの態様では、眼の状態は、老視である。
「老視」は、多くの場合、眼の水晶体の弾性の喪失によって引き起こされる遠視であり、典型的には中高年で起こる。老視は、眼の老化に伴い、はっきりと焦点を合わせる能力（特に近距離で）が次第に悪化する状態である。症状には、小さな活字を読むことの困難さ、読み物を遠くに保持しなければならないこと、頭痛、眼精疲労などがある。ほとんどの人は４０歳を過ぎると老視の影響に気づき始め、携帯電話のテキストメッセージなど、小さな文字がはっきりと見えなくなる。これらの対象におけるコリン作動薬（縮瞳剤）の適用は、括約筋の収縮から生じる縮瞳が「ピンホール効果」を生じさせ、被写界深度を増加させることによって、近見及び中間視力を潜在的に向上し得るため、有益である。したがって、これらのコリン作動薬は老視の治療に使用することができるが、最も効果的な投与頻度及び用量濃度は定義されていない。
ピンホールカメラは、入射する光の量を削減する。より多くの光を取り入れるほど、より多くの焦点が必要であるため、ユーザーはピンホールカメラで焦点を合わせる必要はほとんどない。ピンホールを使用すると、視覚周辺部（ｏｐｔｉｃａｌ ｐｅｒｉｐｈｅｒｙ）が取り除かれる。本明細書に記載の治療方法及び組成物は、薬剤を使用してピンホール効果を得、したがって焦点深度を劇的に増加させる。眼の筋肉には収縮筋と拡張筋の２種類がある。これらのタイプの筋肉の両方に作用することによって、本明細書に記載の薬剤の独自の組み合わせは、ピンホール効果を達成し、屈折異常を矯正することができる。
薬理ピンホール効果は、屈折異常を有する患者の少なくとも非利き眼で誘発される。いくつかの態様では、治療は両眼に施すことができる。いくつかの態様では、治療は、正視の老視者及び近視性老視者の非利き眼にのみ、及び遠視性老視者及び遠視者の両方の眼にのみ施される。純粋な近視者については、ピンホール効果は、近視者の非利き眼又は両眼のいずれかに誘発され得る。
より具体的には、カルバコールは瞳孔を小さくし（収縮）、ブリモニジンは麻痺剤として作用する（散大を防ぐ）。ブリモニジンは、夜間に起こる瞳孔散大を防止し、屈折矯正手術後の一部の患者においてハロー及びグレアを引き起こす光学収差を最小限化するのみならず、緑内障を治療する。
限定されるものではないが、老視を含む一部の屈折異常については、治療による薄暗さの可能性を減少させるために、製剤は片眼にのみ配置される。遠視を含むが、これに限定されない、他の屈折異常については、点眼薬は、治療中に両眼に配置されることが好ましいが、代わりには、単眼にのみ配置されてもよい。近視、偽水晶体、又は乱視を有する患者では、製剤は、単眼又は両眼に配置されてもよい。
一部の屈折異常については、本明細書に記載される医薬調製物を患者の単眼にのみ投与することも有益であり得る。いくつかの態様では、組成物が患者の両眼に投与されるとき、遠見視力のぼやけ（調節焦点の結果）及び視界の暗さ（瞳孔収縮の結果）が発生し得る。単眼にのみ適用すると、ぼやけ及び薄暗さの減少又は完全な緩和による老視の改善の利益が得られる。もともと、患者の脳は、治療された眼と非治療の眼との間で補償を行い、それによって望ましくない影響を軽減させると考えられていた。したがって、片眼のみが治療された場合、治療された眼の被写界深度の増加を伴う収縮した瞳孔と、治療されていない眼の通常の遠見視力及び明るさの組み合わせにより、遠見視力又は近見視力での単眼のかすみを脳に無視させる。しかしながら、医薬製剤が両眼に適用される場合、副交感神経刺激薬又はその薬学的に許容可能な塩、例えばピロカルピン及びカルバコールが単独で近視シフトを引き起こし、遠見視力を犠牲にして近視を誘発し、焦点深度を増大させても、遠見視力が保持される。ブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩などのアルファ－２作動薬の追加は、両眼に適用された場合に、近視シフトを防止し、遠見視力が保持される。
老視は、１つ以上の種類の眼の検査手順を使用して診断され得、そのような検査には、例えば、スネレンチャート、イエガーチャート、ローゼンバウムチャート又はＥＴＤＲＳ ニアチャート、屈折、両眼視及び調節、プラスレンズによる近見視力のクリア、バランス調節域（ｂａｌａｎｃｅｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）、遠近調節力（ａｍｐｌｉｔｕｄｅ ｏｆ ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）、交差円柱レンズ試験、調節性輻輳／調節（ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｖｅ ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ／ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）、眼球斜位及び輻輳開散運動（ｖｅｒｇｅｎｃｅ）、垂直不均衡（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｉｍｂａｌａｎｃｅ）によって、視力のうちの１つ以上を試験することが含まれ得る。
本開示はまた、本明細書に記載される眼科用製剤を投与することを含む、対象における老視を改善又は軽減する方法も提供する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、ｐＨが、約７．４であり、製剤が、約５カ月間の保存後に約５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。いくつかの態様では、製剤は、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを更に含み、不純物Ｂの濃度は、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂは、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、ｐＨが、約７．４であり、製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して、約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
老視の治療に使用される場合、本明細書に記載の方法は、老視の１つ以上の特徴の改善をもたらし得る。いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤の対象への投与は、眼科用製剤の投与前に観察された瞳孔直径の縮小と比較して、瞳孔直径の縮小をもたらし得る。縮小の大きさは変動し得る。いくつかの態様では、縮小は、約０．２５ｍｍ～約１０ｍｍ、約１ｍｍ～約９ｍｍ、又は約２ｍｍ～約８ｍｍである。いくつかの態様では、縮小は、約０．２５ｍｍ～約３．０ｍｍ、約０．５ｍｍ～約１．５ｍｍ、又は約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍである。いくつかの態様では、本方法は、非矯正の近見視力、又は他の測定値の中でも、非矯正の中間若しくは遠見視力、コントラスト感度、又は焦点深度を含む他の視覚機能の測定値の向上をもたらし得る。視力が、イエーガー又はローゼンバウムニアカード、スネレンカード、又はＥＴＤＲＳニアチャートなどの視力検査表を使用して測定される場合、本明細書に記載の方法は、１～８行又は２～６行など、視力検査表上の１つ以上の行の向上をもたらし得る。いくつかの態様では、約２０フィートで読み取ることができる文字に関する向上の大きさは、約５フィート以上、約１０フィート以上、約１５フィート以上である。いくつかの態様では、約２０フィートで読み取ることができる文字に関する向上の大きさは、約５フィート～約６０フィート、約５フィート～約３０フィート、又は約１０フィート～約２５フィートである。いくつかの態様では、視力は、約２０／４０から約２０／２５に、又は約２０／４０から約２０／２０に向上する。
いくつかの態様では、老視の改善又は軽減は、少なくとも８時間有効である。いくつかの態様では、老視の改善又は軽減は、少なくとも０．５時間 少なくとも１時間、少なくとも１．５時間 少なくとも２時間 少なくとも２．５時間 少なくとも３時間、少なくとも３．５時間、少なくとも４時間、少なくとも４．５時間、少なくとも５時間、少なくとも５．５時間、少なくとも６時間、少なくとも６．５時間、少なくとも７時間、少なくとも７．５時間、少なくとも８．５時間、少なくとも９時間、少なくとも９．５時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、又は少なくとも２４時間有効である。
いくつかの態様では、眼科用製剤の投与は、対象における眼窩周囲痛を軽減させる。
本開示はまた、遠視を有する対象の少なくとも１つの屈折異常を改善又は軽減する方法、交感神経支配によって刺激された対象の毛様体筋を弛緩させて、頭痛、額痛、及び眼窩周囲痛のうちの少なくとも１つを軽減する方法、副交感神経刺激薬又はその薬学的に許容可能な塩の投与を受けている老視を有する患者において、副交感神経刺激薬誘発性近視シフトを防止する方法、近視、遠視、及び乱視からなる群から選択される偽水晶体眼患者の少なくとも１つの屈折異常を改善又は軽減する方法、眼科手術を受けた患者の少なくとも１つの屈折異常を治療する方法、並びに偽水晶体眼患者に多焦点を作成する方法であって、本明細書に記載される眼科用製剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、ｐＨは、約７．４であり、製剤は、約５カ月間の保存後に約５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａの濃度は、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａは、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。いくつかの態様では、製剤は、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを更に含み、不純物Ｂの濃度は、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂは、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含み、ｐＨは、約７．４であり、製剤は、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂの濃度は、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂは、ブリモニジンに対して、約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。
いくつかの態様では、遠視を有する対象に眼科用製剤を投与することにより、治療しない場合と比較して少なくとも２０％の視覚の向上をもたらす。いくつかの態様では、遠視を有する対象に眼科用製剤を投与することにより、治療しない場合と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％の視覚の向上をもたらす。
いくつかの態様では、眼科用製剤の投与は、対象の視覚における焦点深度の増加をもたらす。
いくつかの態様では、眼科用製剤の投与は、対象の視覚における視力を維持する。
眼科用調製物は、近視、遠視、乱視、老視、又はその他の光学異常を患っている対象に、これらの光学異常を一時的に治療、改善、又は軽減し、並びに多焦点を一時的に作り出すのに十分な縮瞳を引き起こすのに必要な回数だけ投与され得る。これらの屈折異常は全て、これらの薬剤から臨床的に及び実質的に使用可能な程度で有益であり、それなしでは、フルタイムで眼鏡を必要とする患者が完全にそれなしで済ますことができる。したがって、本開示は更に、縮瞳を誘導し、一時的に多焦点性を作製することによって、これらの光学異常を一時的に治療、改善、又は軽減する方法を提供する。
本明細書で定義されるように、屈折異常（ａｍｍｅｔｒｏｐｉａ）（視覚異常）としても知られる「光学異常（ｏｐｔｉｃａｌ ｅｒｒｏｒ）」又は「屈折異常（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｅｒｒｏｒ）」は、視覚の障害又は光学的欠陥であり、眼が光を適切に集束させるのを妨げ、かすみ目を引き起こす。主要な屈折異常は、近視（ｍｙｏｐｉａ）（近視（ｎｅａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ））、遠視（ｈｙｐｅｒｏｐｉａ）（遠視（ｆａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ）、かすみ目）、老視（眼のレンズが柔軟性を失った場合）、偽水晶体（人工眼内レンズの移植により生じた近見視力障害）、及び乱視（正乱視、不正乱視、及び高度の正乱視を含む）である。白内障手術又はレーザー手術後に、いくつかの屈折異常が起こる。
本明細書で使用される場合、「改善する、改善すること、及び改善」という用語は、屈折異常の重症度の減少を指すことが意図される。改善は完全であり、例えば、１つ以上の屈折異常が完全にないことである。改善はまた、屈折異常の量が、治療なしで存在していたであろうものよりも少なくなるように部分的であってもよい。例えば、本発明の方法を使用する屈折異常の程度は、これらの方法を用いずに存在したであろう屈折異常の量よりも少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも１００％少なくなり得る。
本明細書に記載される方法は、１つ以上の副交感神経刺激薬又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上のアルファ作動薬若しくは拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩と、を含む、治療有効量の眼科用調製物を、患者の少なくとも片眼に投与することによって、近視、遠視、乱視、老視、偽水晶体（天然レンズを人工眼内レンズに置き換えること、例えば白内障手術後など）、及びレーザー手術後の歪曲収差が含まれるがこれに限定されない、屈折異常を改善する。
本開示は更に、少なくとも１つの視覚パラメータの向上を必要とする対象においてそれを向上させる方法を提供し、これには本明細書に記載される眼科用製剤を対象に投与することが含まれる。本明細書で使用される場合、用語「視覚パラメータ」は、測定することができ、本明細書に記載される眼科用製剤及び方法によって向上され易い対象の視覚における任意の特徴を指す。視覚パラメータには、限定されるものではないが、近見視力、中間視力、遠見視力、夜間視力、昼間視力、光学収差（例えば、グレア、光散乱）、及び非矯正の屈折異常が含まれる。視覚パラメータの更なる例としては、限定されるものではないが、夜間のグレア、ＬＡＳＩＫ後の「スターバースト」グレア、光源の周りに見られる視覚的な「ハロー」、及び調節不全が挙げられる。
「視覚パラメータの向上」には、限定されるものではないが、近見視力、中間視力、及び／又は遠見視力が含まれ、例えば、投与後の任意の時点で正確に読み取られた文字の数の増加、平均文字変化の増加、又は全てのベースラインからの（すなわち、治療前からの）２行若しくは３行の向上に反映され得る。
夜間視力の向上は、薄暗い又は暗い照明（例えば、薄明視又は暗所視の条件下などで）での対象における視覚の向上に反映され得る。昼間視力の向上は、日中又は日光下（例えば、明所視の条件下）で見られる明るい照明での対象における視覚の向上に反映され得る。本明細書に記載される方法を使用した視覚の向上はまた、他の視覚補助具及び装置（例えば、近視又は老視の治療に使用されるもの）と組み合わせて、又はそれらを使用する際に、達成されてもよく、それらには、老眼鏡、レンズ修飾薬（ｌｅｎｓ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、及び近視手術選択肢が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用した治療方法は、明所視、高コントラスト非矯正近視力（ＵＮＶＡ）の条件下で、ベースラインから少なくとも２行の向上をもたらす。本明細書で使用される場合、用語「明所視の」視力は、明るい条件下（輝度レベル１０～１０８ｃｄ／ｍ２）での眼の視力である。ヒト及び他の動物では、明所視は、錐体細胞によって媒介される色覚を可能にし、及び暗所視（弱い光条件下での眼の視力、輝度レベル１０－３～１０－６ｃｄ／ｍ２）で利用可能であるよりも顕著に高い視力及び時間分解能を可能にする。本明細書で使用される場合、非矯正近見視力（ＵＮＶＡ）という用語は、視覚補助具（眼鏡又はコンタクトレンズなど）なしで、身体から腕の距離内にある（例えば、眼から３３～４１ｃｍ離れている）物体の詳細を見る、対象の能力を指す。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用する治療方法は、明所視、高コントラストＵＮＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも３行の向上をもたらす。他の態様では、本明細書に記載の方法は、明所視、高コントラストＵＮＶＡの条件下で、ベースラインからの平均文字変化の増加をもたらす。
用語「ベースラインからの向上」は、特定の治療後時点で正しく読み取られた文字数の、治療前からの増加を指す。本明細書で使用される場合、用語「ベースラインから２行の向上」若しくは「ベースラインから３行の向上」又はベースラインからの同様の向上は、治療前に読み取れる行数と比較した場合、本発明の局所用眼科組成物による治療後に、標準視力検査表（例えば、スネレン、ＥＴＤＲＳ、対数視力チャートなど）上で２行又は３行多く文字を読み取る、対象の能力を指す用語である。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用する治療方法は、薄明視、高コントラストＵＮＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも２行の向上をもたらす。本明細書で使用される場合、用語「薄明視の」視力は、暗いが完全に暗い照明状況ではない、明所視及び暗所視の組み合わせを指す。薄明視の光レベルは、およそ０．００１～３ｃｄ／ｍ２の輝度の範囲である。夜間の屋外照明と交通照明のシナリオのほとんどは、薄明視の領域である。ヒトの眼は、弱い光条件下では暗所視を使用し、中間条件下では薄明視を使用する。ヒトは、異なる光レベルで異なって見える。これは、日中の典型的な高い光レベル（明所視）下では、眼が錐体を使用して光を処理するためである。電気照明のない月のない夜に対応する非常に弱い光レベル（暗所視）下では、眼は、桿体を使用して光を処理する。多くの夜間レベルでは、錐体と桿体の両方の組み合わせが視覚をサポートする。明所視は、優れた色識別能力を促進するが、暗所視下では、色を識別できない。薄明視はこの２つの両極端の間に位置する。ほとんどの夜間環境では、真暗所視を妨げるのに十分な夜間の環境光が存在する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の局所眼科用組成物を使用する治療方法は、薄明視、高コントラストＵＮＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも３行の向上をもたらす。他の態様では、本明細書に記載の方法は、薄明視、高コントラストＵＮＶＡの条件下で、ベースラインからの平均文字変化の増加をもたらす。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用する治療方法は、明所視、高コントラスト非矯正遠見視力（ＵＤＶＡ）の条件下で、ベースラインから少なくとも２行の向上をもたらす。本明細書で使用される場合、「非矯正遠見視力」（ＵＤＶＡ）という用語は、視覚補助具（眼鏡又はコンタクトレンズなど）なしで、身体から腕の距離を超える（例えば、眼から４メートル超の距離）物体の詳細を見る、対象の能力を指す。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用する治療方法は、明所視、高コントラストＵＤＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも３行の向上をもたらす。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、明所視、高コントラストＵＤＶＡの条件下で、ベースラインからの平均文字変化の増加をもたらす。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用する治療方法は、薄明視、高コントラスト距離補正近見視力（ＤＣＮＶＡ）の条件下で、ベースラインから少なくとも２行の向上をもたらす。本明細書で使用される場合、用語「距離補正近見視力」（ＤＣＮＶＡ）は、遠見視力の問題を矯正するための眼鏡又はコンタクトレンズなどの視覚補助具の使用で、身体から腕の距離内（例えば、眼から３３～４１ｃｍ離れている）にある物体の詳細を見る、対象の能力を指す。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用する治療方法は、薄明視、高コントラストＤＣＮＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも３行の向上をもたらす。他の態様では、本明細書に記載の方法は、薄明視、高コントラストＤＣＮＶＡの条件下で、ベースラインからの平均文字変化の増加をもたらす。更に他の態様では、本明細書に記載の方法は、明所視、高コントラストＤＣＮＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも３行の向上をもたらす。追加の態様では、本明細書に記載の方法は、明所視、高コントラストＤＣＮＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも２行の向上をもたらす。更なる態様では、本明細書に記載の方法は、明所視、高コントラストＤＣＮＶＡの条件下で、ベースラインからの平均文字変化の増加をもたらす。
特定の態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用する治療方法は、薄明視、高コントラスト距離補正中間視力（ＤＣＩＶＡ）の条件下で、ベースラインから少なくとも２行の向上をもたらす。本明細書で使用される場合、「距離補正中間視力」（ＤＣＩＶＡ）という用語は、遠見視力の問題を矯正するための眼鏡又はコンタクトレンズなどの視覚補助具の使用により、中間距離にある物体の詳細を見る、対象の能力を指すように使用され得る。
いくつかの態様では、本明細書に記載の眼科用製剤を使用する治療方法は、薄明視、高コントラストＤＣＩＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも３行の向上をもたらす。他の態様では、本明細書に記載の方法は、薄明視、高コントラストＤＣＩＶＡの条件下で、ベースラインからの平均文字変化の増加をもたらす。更に他の態様では、本明細書に記載の方法は、明所視、高コントラストＤＣＩＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも２行の向上をもたらす。追加の態様では、本明細書に記載の方法は、明所視、高コントラストＤＣＩＶＡの条件下で、ベースラインから少なくとも３行の向上をもたらす。更なる態様では、本明細書に記載の方法は、明所視、高コントラストＤＣＩＶＡの条件下で、ベースラインからの平均文字変化の増加をもたらす。
眼科用製剤を調製するためのプロセス
本開示はまた、カルバコール及びブリモニジンを含む眼科用製剤を調製するためのプロセスを提供する。
いくつかの態様では、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む、眼科用製剤であって、製剤のｐＨが、約７～約７．６である、眼科用製剤は、カルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、ブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の増粘剤を水に添加することと、製剤を提供するために混合することとを含む、プロセスによって調製される。
いくつかの態様では、緩衝液は、リン酸緩衝液である。いくつかの態様では、リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含む。
いくつかの態様では、１つ以上の粘性剤は、ＨＰＭＣである。
いくつかの態様では、プロセスは、塩化ベンザルコニウムを添加することを含む。
いくつかの態様では、プロセスは、塩化ナトリウムを添加することを含む。
いくつかの態様では、プロセスは、塩酸を添加することを含む。
いくつかの態様では、プロセスは、水酸化ナトリウムを添加することを含む。
いくつかの態様では、眼科用製剤は、バイアルに無菌充填される。
いくつかの態様では、各バイアルは、約０．０１ｇ～約０．１ｇ、約０．０５ｇ～約０．１５ｇ、約０．２ｇ～約０．４ｇ、約０．３ｇ～約０．５ｇ、約１ｇ～約２ｇ、約１．５ｇ～約２．５ｇ、約２．５ｇ～約３．５ｇ、約３ｇ～約４ｇ、又は約３．５ｇ～約５ｇの眼科用製剤で充填される。
いくつかの態様では、各バイアルは、約０．１ｇ～約０．３ｇの眼科用製剤で充填される。
いくつかの態様では、各バイアルは、約２ｇ～約２．７ｇの眼科用製剤で充填される。
以下の実施例は説明のためのものであり、特許請求される態様の範囲を限定するものではない。
実施例１
例示的なカルバコール／ブリモニジン製剤
表１は、更なる試験のために調製されたカルバコール及びブリモニジンを含む例示的な眼科用製剤を列挙する。
（表１）カルバコール／ブリモニジン製剤
Figure 2023548336000009
実施例２
追加の例示的なカルバコール／ブリモニジン製剤
表２は、更なる試験のために調製されたカルバコール及びブリモニジンを含む追加の例示的な眼科用製剤を列挙する。
（表２）追加のカルバコール／ブリモニジン製剤
Figure 2023548336000010
＊ｐＨ調整が必要
実施例３
保存後のカルバコール／ブリモニジン製剤中の不純物濃度の定量化
カルバコール及びブリモニジンを含む眼科用製剤である処方４、処方６、処方２、及び処方３を、上記の表１に記載されるように調製した。試料を、２５℃、４０％の相対湿度（ＲＨ）で、又は４０℃、２５％ＲＨ以下（ＮＭＴ）で保存した。表３に示す高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用して、２、３及び／又は５カ月間の保存後の不純物の存在について試料を試験した。結果を表４に示す。
（表３）ＨＰＬＣ法
Figure 2023548336000011
（表４）２５℃及び４０％ＲＨ、又は４０℃及び２５％以下ＲＨでの、５カ月間保存されたカルバコール／ブリモニジン製剤中の不純物濃度の定量化
Figure 2023548336000012
実施例４
カルバコール／ブリモニジン製剤における未知の不純物の特定
カルバコール及びブリモニジンを含む３つの同一の試料を、試料Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩとして調製し、４０℃及び２５％以下の相対湿度（ＲＨ）で６カ月間保存し、ＨＰＬＣ及び質量分析法（ＭＳ）により分析して、観察された不純物を特定した。カルバコール／ブリモニジン製剤との比較のために、ブリモニジンＥＰ不純物Ｆ標準及びＥＰ不純物Ｇ標準も、ＨＰＬＣ及びＭＳにより分析した。調査した試料を、表５にまとめる。
（表５）ＬＣ－ＰＤＡ分析用に調製した試料
Figure 2023548336000013
実施例３の方法によるＬＣ－ＰＤＡ分析
移動相（ＭＰ）、希釈剤、及び針洗浄液は、ＭＰで使用されるイオン対試薬である１－オクタンスルホン酸カリウムが、カリウム塩が入手できなかったため、１－オクタンスルホン酸ナトリウムに置き換えられたことを除いて、実施例３、表３に記載の方法に従って調製された。更に、表５に記載される不純物Ｇ、不純物Ｆ、及び３つのカルバコール／ブリモニジン試料を、約０．２ｍｇ／ｍＬの不純物の濃度及び０．１ｍｇ／ｍＬの試料を含む溶液に調製した。不純物ピークのより良好な観察のために、注入量を２０μＬから３０μＬに増加した点を除いて、全ての溶液を、実施例３、表３の方法に従って、液体クロマトグラフィーフォトダイオードアレイ（ＬＣ－ＰＤＡ）により分析した。３つの試料溶液の全ては、実施例３で得られたものと同様のクロマトグラフィープロファイルを示し、２つの主要不純物（ＲＲＴ ０．６７及びＲＲＴ ０．９１）並びにブリモニジンＡＰＩが、それぞれＲＴ ２．８１分、４．０３分、及び４．３９分のクロマトグラムで観察され、更に、ＥＰ不純物Ｇは、標的不純物ＲＲＴ ０．９１と同じ保持時間で観察され、ＥＰ不純物Ｆは、ブリモニジンＡＰＩと同じ保持時間で溶出された。各クロマトグラムの全ての主要ピーク（ピーク面積％ 約０．０５）のＵＶスペクトルを抽出し、調べた。３つの試料全てが類似の主要不純物を含んでいるため、残りの試験では３つの試料ではなく１つの試料を調査した。カルバコール／ブリモニジン試料Ｉのクロマトグラムは、ＲＴ１．８分でプラセボピークを有しないため、マトリックス干渉を減らす目的ために次の分析に使用された。カルバコール／ブリモニジン製剤試料中の全ての主要ピークについて抽出されたＵＶスペクトルは、ＲＲＴ ０．９１での不純物のＵＶスペクトルが、２４０～２６０ｎｍでのより平坦でより広い第２のＵＶ吸光度バンド、及び３２０ｎｍでのより強度の低い第３のＵＶ吸光度バンドを含む固有の特徴を有することを明らかにした。これらの特徴により、ＲＲＴ ０．９１での不純物が、他の全ての不純物並びにブリモニジンＡＰＩと区別され、これは次のＬＣ－ＰＤＡ－ＭＳ方法の開発及び分析に重要であった。
低有機ＭＰを用いたＬＣ－ＰＤＡ分析によるＲＲＴ ０．９１ピークの確認
上記の分析で観察されたＲＲＴ ０．９１の不純物が標的不純物であり、そのＵＶスペクトルは、上述のこれらの固有の特徴を有していたことを更に確認するために、カルバコール／ブリモニジン試料Ｉを、前の分析で使用したものと同じ濃度の１０％アセトニトリルで調製し、溶液は、ＭＰがより低い割合の有機物を含有するように改変され（３０％移動相Ｂ（ＭＰＢ）＋７０％移動相Ａ（ＭＰＡ））、注入量が３０μＬに増加したこと以外は、同じ方法に従って分析された。得られた２５４ｎｍのＵＶクロマトグラムは、改変された低有機ＭＰを用いると、標的不純物ＲＲＴ ０．９１（ＲＴ ５．６２分）が、以前に近接して溶出されたブリモニジンＡＰＩピーク（ＲＴ ６．８２分）からより良好に分離され、以前の分析ではそれらのいずれかと共溶出されていて、以前には観測されなかった少量の副不純物が、ＲＴ ６．３７分で観察されたことを示す。しかしながら、より良好に分離されたＲＲＴ ０．９１ピークのＵＶスペクトルは、以前に観察されたものと類似した特徴を依然として有している。ＲＲＴ ０．９１不純物の特殊なＵＶ特徴（２４０～２６０ｎｍでの平坦で広い第２のＵＶ吸光度バンド及び３２０ｎｍでのより低強度の第３のＵＶ吸光度バンド）を再確認した。
低有機ＭＰを用いたＬＣ－ＰＤＡ解析では、２つのピークのＵＶプロファイルが異なっており、その保持時間も異なるため、ＥＰ不純物Ｇが標的不純物ＲＲＴ ０．９１ではないことも確認された。ＲＲＴ ０．９１不純物は、ＲＴ ５．６２分で溶出するのに対し、ＥＰ不純物Ｇは、改変移動相で２分で溶出する。
ＬＣ－ＰＤＡ－ＭＳ分析のためのＬＣ－ＰＤＡ方法の開発
標的不純物ＲＲＴ ０．９１のＵＶスペクトルが確認されたため、ＬＣ－ＭＳに適合する方法の開発の取り組みとして、ＬＣ－ＭＳに適合するＭＰＡ（ギ酸により３．５に調整されたｐＨを有する２０ｍＭのギ酸アンモニウム溶液）、ＭＰＢ（アセトニトリル）、及び新しい希釈剤（水中の１０％アセトニトリル）を調製した。試料溶液の濃度を、以前使用したものと同じに保った。標準溶液は、ＵＶ検出器が飽和しないよう十分に希釈された。これらの溶液の注入は、実施例３、表３で以前に特定されたカラムを含む異なるカラムを通して、新しいＭＰで実施された。しかし、ＭＰにイオン対試薬がないため、ピーク保持が不十分であったので、全ての試験結果は満足のいくものではなかった。最後に、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ Ｃ－１８カラム（２．６μｍ、４．６×１００ｍｍ、部品番号００Ｆ－４４９６－Ｅ０）で分析を試みたところ、標的ＲＲＴ ０．９１ピークの良好な保持及び分離が達成された。最後に開発されたＬＣ－ＰＤＡ法を表６にまとめる。この方法を用いて、上記で調製した標準及び試料溶液を分析した。得られたクロマトグラムでは、ＲＲＴ ０．９１の不純物は、ＲＴ ３．４分で溶出し、一方、ブリモニジンＡＰＩは、ＲＴ ２．１分で溶出し、２つの間の非常に良好な分離を確認した。ＲＲＴ ０．９１の抽出されたＵＶスペクトルも、以前に観察されたものと一致している。
（表６）特定分析に使用されるＬＣ－ＰＤＡ－ＴＯＦＭＳ条件
Figure 2023548336000014
ＬＣ－ＰＤＡ－ＭＳ分析
前のセクションで開発されたＬＣ－ＰＤＡ法と、それに応じて開発された質量分析パラメータ（表６の下半分）とを使用して、ＥＰ不純物Ｇ、ＥＰ不純物Ｆ、及びカルバコール／ブリモニジン試料Ａ溶液を、ＬＣ－ＰＤＡ－ＭＳによって分析した。標的不純物（ＲＲＴ ０．９１）は、ＵＶクロマトグラムではＲＴ ３．５分で、及び総イオンクロマトグラムでは、ＲＴ ３．５７分で観察された。これら２つのピークの抽出により、ＵＶスペクトル及び質量スペクトルが得られ、このスペクトルにより、ｍ／ｚ ３３５．０２５２で明確なモノアイソトピック［Ｍ＋Ｈ］＋ピークが明らかになり、表７に示すように、高分解能質量マッチングは、Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ６Ｏの分子式を有し、質量マッチング誤差がわずか０．４８ｐｐｍであることを示した。ブリモニジンＡＰＩ（Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ５）と比較して、前者は、その分子中に余分なＣＯＮＨ基を有する。
（表７）ＲＲＴ ０．９１不純物の高分解能質量スペクトル解析結果
Figure 2023548336000015
実施例５
カルバコール／ブリモニジン製剤の強制分解調査
材料
この強制分解調査で使用される材料を、以下の表８に示す。
（表８）強制分解調査に使用される材料
Figure 2023548336000016
ストレス試料溶液の調製（第Ｉ相）
表９に示す手順に従って、組み合わせた２つのＡＰＩを、水分及び熱（試料Ａ）、室温での０．１ＭのＨＣｌ（試料Ｂ）、室温での０．１ＭのＮａＯＨ（試料Ｃ）、ビヒクル及び熱（試料Ｄ）、室温での１ＭのＨＣｌ（試料Ｅ）、及び室温での１ＭのＮａＯＨ（試料Ｆ）で６６時間ストレスを与えた。医薬品ビヒクルを、対照として６６時間、加熱下でストレスをかけた（試料Ｇ）。ストレス処理が完了した後、全ての試料を条件から外し、室温まで冷却させ、次いで必要に応じて中和し、同様の濃度レベルにした。試料に蓋をして、各試料中の全ての材料が溶解するまで振とうした。次いで、各試料溶液を、実施例４、表６で使用したＨＰＬＣ法希釈剤で希釈し、よく混合した。保持時間を検証する目的で、カルバコール／ブリモニジンの６カ月加速安定性試料を使用して、参照試料溶液も調製した（表８）。分解した全ての試料溶液及び参照の試料溶液に対するブリモニジン酒石酸塩の分析濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬであった。
（表９）強制分解試料調製（第Ｉ相）
Figure 2023548336000017
＊ＡＰＩのｗ／ｗ比は表８と同じであった。
強制分解試料溶液のＬＣ－ＰＤＡ分析
表９に記載されるように調製された全ての試料溶液を、実施例４、表６に示すＨＰＬＣ－ＰＤＡ法に従って分析した。ＲＲＴ ０．９１不純物は、ＲＴ３．４分で、参照試料及び塩基ストレスを与えた試料（試料Ｃ、試料Ｆ、及び試料Ｇ）でのみで観察された。塩基ストレスを与えた両方の試料中に存在する不純物のレベルは、ブリモニジンピークのレベルに対して約０．０２％である。カルバコール／ブリモニジン製剤（６カ月加速安定性試料）及び塩基ストレスを与えた２つの試料からのＲＲＴ ０．９１不純物について抽出されたＵＶスペクトルはそれぞれ類似している。
ＲＲＴ ０．９１不純物に対するＨＰＬＣ－ＭＳによる質量検証（第Ｉ相）
参照試料溶液、及び２つの、塩基ストレスを与えた組み合わせたＡＰＩ試料の溶液を、実施例４の表６に示す方法を使用してＨＰＬＣ－ＰＤＡ－ＭＳにより分析した。得られたクロマトグラムでは、ＲＲＴ ０．９１イオンピークが、各試料について、ＲＴ ３．６３分で明確に観察された。３つの試料における全てのイオンピークについての抽出された質量スペクトルは類似しており、ＲＲＴ ０．９１ピークが、Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ６Ｏの分子式を有することを確認した。
ストレス試料溶液の調製（第ＩＩ相）
第Ｉ相強制分解調査では、２つのＡＰＩを一緒に、塩基性（０．ｌ Ｍ ＮａＯＨ又は１ Ｍ ＮａＯＨのいずれか）条件下及び室温でストレスを与えた場合に、ＲＲＴ ０．９１不純物が形成されることが確認された。反応に対する温度の影響を調べるために、２つのＡＰＩであるブリモニジン酒石酸塩及びカルバコールを組み合わせて、塩基及び熱（４５℃）の両方の条件下で同時にストレスを与えた。
更に、ＲＲＴ ０．９１ピークの形成に両方のＡＰＩの存在が必要であることを更に確認するために、個々のＡＰＩ試料にも同じ方法でストレスを与えた。表１０は、使用した分解試料の調製手順を示す。ストレス処理が完了した後、全ての試料（Ｈ～Ｍ）を条件から外し、室温まで冷却させ、必要に応じて中和し、同様の濃度レベルにした。試料に蓋をして、各フラスコ中の全ての材料が溶解するまで振とうした。その後、各試料溶液をＨＰＬＣ法希釈剤（実施例４、表６）で希釈し、よく混合した。
（表１０）強制分解試料調製（第ＩＩ相）
Figure 2023548336000018
塩基及び熱ストレスを与えた試料溶液のＬＣ－ＰＤＡ分析
表１０に記載されるように調製された、全ての、塩基及び熱ストレスを与えた試料溶液を、実施例４の表６に示す方法に従ってＬＣ－ＰＤＡ分析によって分析した。得られた２５４ｎｍのＵＶクロマトグラムでは、両ＡＰＩが存在する場合、熱及び塩基ストレスを与えた試料溶液において、標的不純物ＲＲＴ０．９１が観察されたが、塩基及び熱ストレスを与えた個々のＡＰＩ溶液では観察されなかった。これにより、ＲＲＴ ０．９１不純物が２つのＡＰＩの反応生成物であることが更に確認された。
表１１は、加熱を伴うか又は伴わない、塩基ストレスを与えた組み合わせた各ＡＰＩにおけるＲＲＴ ０．９１ピークの相対ピーク面積％（対ブリモニジンＡＰＩピーク）を示す。熱及び塩基ストレスの両方を与えた試料の不純物のピーク面積値％が高いことは、熱が塩基条件下でＲＲＴ ０．９１不純物の形成を加速することを示す。
（表１１）室温とより高い温度４５℃との間での、塩基条件下で形成されたＲＲＴ ０．９１不純物の相対ピーク面積％の比較
Figure 2023548336000019
プロトタイプ法ごとの全てのストレスを与えた試料溶液のＨＰＬＣ－ＰＤＡ分析
実施例３の表３に記載される方法によっては十分に分離されていない早期溶出ピークを調査するために、新しいプロトタイプＨＰＬＣ方法が開発された。この方法は、早期溶出するブリモニジン関連不純物をより良好に分離する。条件を表１２に示す。第Ｉ相及び第ＩＩ相のストレス調査からの全ての試料溶液を、プロトタイプ法を用いて分析した。得られた２５４ｎｍのクロマトグラムでは、ＲＲＴ ０．９１の不純物が、加熱を伴うか又は伴わない、塩基ストレスを与えた組み合わせたＡＰＩのクロマトグラムにおいてＲＴ １３．４分で観察されたが、塩基を含有しない、ストレスを与えた他の試料では、観察されなかった。これは、実施例４の表６に記載の方法による分析結果と一致した。別の未知の不純物である不純物Ｂも、０．ｌ Ｍ ＮａＯＨ及び熱ストレスを与えた組み合わせたＡＰＩサンプルのクロマトグラムにおいて、ＲＴ３．４４分で、ブリモニジンピーク面積に対して約０．０５％のレベルで観察された。不純物Ｂの抽出されたＵＶスペクトルは、安定性試料で以前に観察されたＵＶスペクトルと一致する。不純物Ｂは、他の、塩基ストレスを与えた組み合わせたＡＰＩでも観察されたが、非常に低いレベルであった。
（表１２）プロトタイプＨＰＬＣ法
Figure 2023548336000020
実施例６
追加の例示的なカルバコール／ブリモニジン製剤
カルバコール及びブリモニジンを含む眼科用製剤は、表１３に示す濃度範囲で水溶液中に成分を溶解することによって調製される。
（表１３）例示的なカルバコール／ブリモニジン製剤
Figure 2023548336000021
＊リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含むリン酸緩衝液の総濃度
カルバコール及びブリモニジンを含む追加の眼科用製剤は、表１４に示す濃度で水溶液中に成分を溶解することによって調製される。
（表１４）追加の例示的なカルバコール／ブリモニジン製剤
Figure 2023548336000022
＊リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含むリン酸緩衝液の総濃度
本発明は、その特定の実施形態とともに記載してきたが、当業者には多くの代替、修正及び変形が明らかであることが明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨及び広範な範囲内にある、そのような代替、修正及び変形の全てを包含することを意図している。
本明細書に記述される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。更に、本出願における任意の参考文献の引用又は識別は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものとして解釈されるべきではない。セクション見出しが使用される限りにおいて、それらは必ずしも限定的であるものとして解釈されるべきではない。

Claims (146)

  1. 約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤であって、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａが、構造：
    Figure 2023548336000023
    又はその互変異性体を有し、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記眼科用製剤。
  2. ４０℃及び２５％以下（ＮＭＴ）の相対湿度で約５カ月間保存される、請求項１に記載の眼科用製剤。
  3. ４０℃及び２５％以下の相対湿度で約３カ月間の保存後に３重量％未満の不純物Ａを含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
  4. ４０℃及び２５％以下の相対湿度で約１カ月間の保存後に０．５重量％未満の不純物Ａを含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
  5. ０．２５重量％未満の不純物Ａを含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
  6. ０．１重量％未満の不純物Ａを含む、請求項５に記載の眼科用製剤。
  7. ０．０５重量％未満の不純物Ａを含む、請求項６に記載の眼科用製剤。
  8. ２５℃及び４０％の相対湿度で約５カ月間の保存後に１重量％未満の不純物Ａを含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
  9. ２５℃及び４０％の相対湿度で約３カ月間の保存後に０．５重量％未満の不純物Ａを含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
  10. ２５℃及び４０％の相対湿度で約１カ月間の保存後に０．２５重量％未満の不純物Ａを含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
  11. 前記１つ以上の緩衝液が、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、ホウ酸クエン酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  12. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項１１に記載の眼科用製剤。
  13. 前記リン酸緩衝液が、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含む、請求項１２に記載の眼科用製剤。
  14. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  15. 前記１つ以上の粘性剤が、ＨＰＭＣである、請求項１４に記載の眼科用製剤。
  16. 約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  17. 約０．００７５重量％～約０．０１２５重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１６に記載の眼科用製剤。
  18. 約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１７に記載の眼科用製剤。
  19. ＥＤＴＡを含有しない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  20. 約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤であって、ｐＨが、約７．４であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に約５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａが、構造：
    Figure 2023548336000024
    又はその互変異性体を有し、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記眼科用製剤。
  21. 約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項２０に記載の眼科用製剤。
  22. 約０．００７５重量％～約０．０１２５重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項２１に記載の眼科用製剤。
  23. 前記製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項２１又は２２に記載の眼科用製剤。
  24. 不純物Ｂを更に含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の眼科用製剤であって、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000025
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記眼科用製剤。
  25. 約５カ月間の保存後に０．１重量％未満の不純物Ｂを含む、請求項２４に記載の眼科用製剤。
  26. 約５カ月間の保存後に０．０５重量％未満の不純物Ｂを含む、請求項２４に記載の眼科用製剤。
  27. ４０℃及び２５％以下の相対湿度で約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含む、請求項２４に記載の眼科用製剤。
  28. ２５℃及び４０％の相対湿度で約３カ月間の保存後に０．２５重量％未満の不純物Ｂを含む、請求項２４に記載の眼科用製剤。
  29. ＥＤＴＡを含有しない、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  30. 約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約０．１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤であって、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000026
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記眼科用製剤。
  31. ４０℃及び２５％以下の相対湿度で約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含む、請求項３０に記載の眼科用製剤。
  32. ２５℃及び４０％の相対湿度で約３カ月間の保存後に０．２５重量％未満の不純物Ｂを含む、請求項３０に記載の眼科用製剤。
  33. 前記１つ以上の緩衝液が、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、ホウ酸クエン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  34. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項３３に記載の眼科用製剤。
  35. 前記リン酸緩衝液が、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含む、請求項３４に記載の眼科用製剤。
  36. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリジンからなる群から選択される、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  37. 前記１つ以上の粘性剤が、ＨＰＭＣである、請求項３６に記載の眼科用製剤。
  38. 前記製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項３７に記載の眼科用製剤。
  39. 約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  40. 約０．００７５重量％～約０．０１２５重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項３９に記載の眼科用製剤。
  41. 約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項４０に記載の眼科用製剤。
  42. ＥＤＴＡを含有しない、請求項３０～４１のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  43. 約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．２重量％のＨＰＭＣ、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤であって、ｐＨが、約７．４であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に約２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000027
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記眼科用製剤。
  44. 約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項４３に記載の眼科用製剤。
  45. 約０．００７５重量％～約０．０１２５重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項４４に記載の眼科用製剤。
  46. 約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項４５に記載の眼科用製剤。
  47. 前記製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  48. 前記製剤が、不純物Ａを含有せず、不純物Ａが、構造：
    Figure 2023548336000028
    又はその互変異性体を有し、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、請求項３０～４７のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
  49. 構造：
    Figure 2023548336000029
    又はその互変異性体、塩、若しくは溶媒和物を有する、不純物Ａ。
  50. 構造：
    Figure 2023548336000030
    又はその互変異性体、塩、若しくは溶媒和物を有する、不純物Ｂ。
  51. 約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を製造するための方法であって、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記方法が、カルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、ブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の増粘剤を水に添加することと、前記製剤を提供するために混合することとを含む、前記方法。
  52. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項５１又は５２に記載の方法。
  54. 塩化ベンザルコニウムを添加することを含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 塩化ナトリウムを添加することを含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 塩酸を添加することを含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 水酸化ナトリウムを添加することを含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記眼科用製剤が、バイアルに無菌充填される、請求項５１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 各バイアルが、約０．１ｇ～約０．３ｇの前記眼科用製剤で充填される、請求項５８に記載の方法。
  60. 各バイアルが、約２ｇ～約２．７ｇの前記眼科用製剤で充填される、請求項５８に記載の方法。
  61. 対象における老視を改善又は軽減するための方法であって、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を、前記対象の少なくとも片眼に投与することを含み、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａが、以下の構造：
    Figure 2023548336000031
    又はその互変異性体を有し、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記方法。
  62. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はカルボキシメチルセルロースである、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項６１又は６２に記載の方法。
  64. 前記眼科用製剤が、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記眼科用製剤が、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記眼科用製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項６４又は６５に記載の方法。
  67. 前記眼科用製剤が、不純物Ｂを更に含み、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000032
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、請求項６１～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記眼科用製剤が、ＥＤＴＡを含有しない、請求項６１～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記眼科用製剤が、前記対象の片眼に投与される、請求項６１～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記眼科用製剤が、前記対象の両眼に投与される、請求項６１～６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記老視の改善又は軽減が、少なくとも８時間有効である、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記眼科用製剤の投与が、前記対象における眼窩周囲痛を軽減させる、請求項６１～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 対象における老視を改善又は軽減するための方法であって、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を、前記対象の少なくとも片眼に投与することを含み、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000033
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記方法。
  74. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はカルボキシメチルセルロースである、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項７３又は７４に記載の方法。
  76. 前記眼科用製剤が、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項７３～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記眼科用製剤が、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記眼科用製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項７６又は７７に記載の方法。
  79. 前記眼科用製剤が、ＥＤＴＡを含有しない、請求項７３～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記眼科用製剤が、前記対象の片眼に投与される、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記眼科用製剤が、前記対象の両眼に投与される、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記老視の改善又は軽減が、少なくとも８時間有効である、請求項７３～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記眼科用製剤の投与が、前記対象における眼窩周囲痛を軽減させる、請求項７３～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 遠視を有する対象において、少なくとも１つの屈折異常を改善又は軽減するための方法であって、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を、前記対象の少なくとも片眼に投与することを含み、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａが、構造：
    Figure 2023548336000034
    又はその互変異性体を有し、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記方法。
  85. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はカルボキシメチルセルロースである、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項８４又は８５に記載の方法。
  87. 前記眼科用製剤が、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項８４～８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記眼科用製剤が、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記眼科用製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項８７又は８８に記載の方法。
  90. 前記眼科用製剤が、不純物Ｂを更に含み、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000035
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、請求項８４～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記眼科用製剤が、ＥＤＴＡを含有しない、請求項８４～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記眼科用製剤が、前記対象の片眼に投与される、請求項８４～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記眼科用製剤が、前記対象の両眼に投与される、請求項８４～９１のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記遠視を有する対象の視覚が、治療のない場合と比較して少なくとも２０％向上する、請求項８４～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 遠視を有する対象において、少なくとも１つの屈折異常を改善又は軽減するための方法であって、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を、前記対象の少なくとも片眼に投与することを含み、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000036
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記方法。
  96. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はカルボキシメチルセルロースである、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項９５又は９６に記載の方法。
  98. 前記眼科用製剤が、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記眼科用製剤が、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記眼科用製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項９８又は９９に記載の方法。
  101. 前記眼科用製剤が、ＥＤＴＡを含有しない、請求項９５～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記眼科用製剤が、前記対象の片眼に投与される、請求項９５～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記眼科用製剤が、前記対象の両眼に投与される、請求項９５～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記遠視を有する対象の視覚が、治療のない場合と比較して少なくとも２０％向上する、請求項９５～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 交感神経支配によって刺激された対象の毛様体筋を弛緩させて、頭痛、額痛（ｂｒｏｗａｃｈｅ）、及び眼窩周囲痛のうちの少なくとも１つを軽減する方法であって、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を、前記対象の少なくとも片眼に投与することを含み、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａが、構造：
    Figure 2023548336000037
    又はその互変異性体を有し、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記方法。
  106. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はカルボキシメチルセルロースである、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項１０５又は１０６に記載の方法。
  108. 前記眼科用製剤が、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項１０５～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記眼科用製剤が、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記眼科用製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項１０８又は１０９に記載の方法。
  111. 前記眼科用製剤が、不純物Ｂを更に含み、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000038
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、請求項１０５～１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記眼科用製剤が、ＥＤＴＡを含有しない、請求項１０５～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記眼科用製剤が、前記対象の片眼に投与される、請求項１０５～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記眼科用製剤が、前記対象の両眼に投与される、請求項１０５～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  115. 交感神経支配によって刺激された対象の毛様体筋を弛緩させて、頭痛、額痛、及び眼窩周囲痛のうちの少なくとも１つを軽減する方法であって、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を、前記対象の少なくとも片眼に投与することを含み、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000039
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記方法。
  116. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はカルボキシメチルセルロースである、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項１１５又は１１６に記載の方法。
  118. 前記眼科用製剤が、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項１１５～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記眼科用製剤が、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記眼科用製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項１１８又は１１９に記載の方法。
  121. 前記眼科用製剤が、ＥＤＴＡを含有しない、請求項１１５～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記眼科用製剤が、前記対象の片眼に投与される、請求項１１５～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記眼科用製剤が、前記対象の両眼に投与される、請求項１１５～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  124. 副交感神経刺激薬又はその薬学的に許容可能な塩の投与を受けている老視を有する患者における副交感神経刺激誘発性近視シフトを防止するための方法であって、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を、前記対象の少なくとも片眼に投与することを含み、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に５重量％未満の不純物Ａを含み、不純物Ａが、構造：
    Figure 2023548336000040
    又はその互変異性体を有し、不純物Ａの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ａが、ブリモニジンに対して約０．９の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記方法。
  125. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はカルボキシメチルセルロースである、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項１２４又は１２５に記載の方法。
  127. 前記眼科用製剤が、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項１２４～１２６のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記眼科用製剤が、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１２７に記載の方法。
  129. 前記眼科用製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項１２７又は１２８に記載の方法。
  130. 前記眼科用製剤が、不純物Ｂを更に含み、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000041
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、請求項１２４～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記眼科用製剤が、ＥＤＴＡを含有しない、請求項１２４～１３０のいずれか一項に記載の方法。
  132. 前記眼科用製剤が、前記対象の片眼に投与される、請求項１２４～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記眼科用製剤が、前記対象の両眼に投与される、請求項１２４～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  134. 前記眼科用製剤の投与が、前記対象の視覚における焦点深度を増加させる、請求項１２４～１３３のいずれか一項に記載の方法。
  135. 前記眼科用製剤の投与が、前記対象の視覚における視力を維持する、請求項１２４～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  136. 副交感神経刺激薬又はその薬学的に許容可能な塩の投与を受けている老視を有する患者における副交感神経刺激誘発性近視シフトを防止するための方法であって、約２重量％～約４重量％のカルバコール又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約０．２重量％のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩、約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の粘性剤、及び約０．０５重量％～約１重量％の１つ以上の緩衝液を含む眼科用製剤を、前記対象の少なくとも片眼に投与することを含み、前記製剤のｐＨが、約７～約７．６であり、前記製剤が、約５カ月間の保存後に２重量％未満の不純物Ｂを含み、不純物Ｂが、構造：
    Figure 2023548336000042
    又はその互変異性体を有し、不純物Ｂの濃度が、ｐＨ３．５のオクタンスルホン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル（６４：３６ｖ／ｖ）における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定され、不純物Ｂが、ブリモニジンに対して約０．６７の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する、前記方法。
  137. 前記１つ以上の粘性剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はカルボキシメチルセルロースである、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記１つ以上の緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項１３６又は１３７に記載の方法。
  139. 前記眼科用製剤が、約０．００２５重量％～約０．０２重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、請求項１３６～１３８のいずれか１項に記載の方法。
  140. 前記眼科用製剤が、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１３９に記載の方法。
  141. 前記眼科用製剤が、約２．７５重量％のカルバコール、約０．１重量％のブリモニジン、約０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、及び約０．２重量％のＨＰＭＣを含み、ｐＨが、約７．４である、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
  142. 前記眼科用製剤が、ＥＤＴＡを含有しない、請求項１３６～１４１のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記眼科用製剤が、前記対象の片眼に投与される、請求項１３６～１４２のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記眼科用製剤が、前記対象の両眼に投与される、請求項１３６～１４２のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記眼科用製剤の投与が、前記対象の視覚における焦点深度を増加させる、請求項１３６～１４４のいずれか一項に記載の方法。
  146. 前記眼科用製剤の投与が、前記対象の視覚における視力を維持する、請求項１３６～１４５のいずれか一項に記載の方法。
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