TW202233170A - 藥物中的降解化合物 - Google Patents

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雷赫特 米德 許夫曼
布魯斯 艾倫 菲斯頓
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美商偉視醫療股份有限公司
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Abstract

本發明係關於包含碳醯膽鹼、溴莫尼定(brimonidine)及少於5%之一或多種雜質之眼用調配物；用於製備包含碳醯膽鹼、溴莫尼定及少於5%之一或多種雜質之眼用調配物的方法；及藉由投與包含碳醯膽鹼、溴莫尼定及少於5%之一或多種雜質之眼用調配物來治療老花眼及其他眼科病狀的方法。

Description

藥物中的降解化合物
本發明係關於包含碳醯膽鹼、溴莫尼定(brimonidine)及少於5重量%之一或多種雜質的眼用調配物。所揭示之調配物可適用於治療眼科病狀，諸如老花眼。
老花眼通常為與年齡有關之眼睛退化。年輕、功能正常的眼睛能夠看到近距離的物體，此能力隨年齡增長而退化。老花眼通常隨人的年齡增長而發展，且與自然的漸進性視力調節喪失有關。老花眼失去快速且易於聚焦於近距離物體之能力。老花眼在個人之生存期內不斷進展，通常在45歲之後變得明顯。在65歲時，水晶體通常已失去幾乎所有的彈性，且僅具有有限的改變形狀之能力。
使用非處方閱讀眼鏡係解決與老花眼有關之視力問題的極常見方式。閱讀眼鏡使眼睛能夠聚焦於附近物體且維持清晰的影像。此方法類似於治療遠視或遠視眼之方法。
許多老花眼患者亦被開具雙焦點眼鏡之處方，其中鏡片之一部分對遠視力進行矯正，且鏡片之另一部分對近視力進行矯正。當經由雙焦點眼鏡進行俯視時，個人經由鏡片之矯正近視力之部分觀看物體。當觀察遠處物體時，個人經由雙焦點眼鏡之矯正遠視力之部分以較高視線來觀看。隱形眼鏡及人工晶體(IOL)亦已用於治療老花眼，例如，藉由依靠單眼視力(其中一隻眼睛針對遠視力進行矯正，而另一隻眼睛針對近視力進行矯正)或用雙焦點或多焦點眼鏡進行雙向矯正。雷射切除亦已用於治療老花眼。所有此等程序均使用猛烈的步驟(手術、雷射切除等)來尋求長期解決問題或需要配戴矯正性鏡片。
對於不希望進行手術(IOL，雷射切除等)或使用矯正性眼鏡之患者，仍需要新的用於改善或減輕老花眼之方法。對於使用矯正性鏡片的人，仍需要不使用矯正性鏡片即可暫時性治療老花眼。
與經設計以用於治療有需要之個體之任何調配物相同，鑑別及定量調配物中所存在之任何雜質係至關重要的。特定言之，包含兩種或更多種活性劑之調配物可能引起該等試劑之間產生非預期的反應性，引起形成雜質物質。因此，需要鑑別及定量包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之眼用調配物中所存在之任何雜質物質。
本發明提供包含碳醯膽鹼、溴莫尼定及少於5重量%之一或多種雜質的眼用調配物。
在一些態樣中，眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於5重量%之雜質A，其中雜質A具有以下結構：
Figure 02_image003
， 或其互變異構體，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
在一些態樣中，眼用調配物在40℃及不超過(NMT) 25%之相對濕度下儲存約5個月。
在一些態樣中，在40℃及NMT 25%之相對濕度下儲存約3個月後，眼用調配物包含少於3重量%之雜質A。
在一些態樣中，眼用調配物包含少於0.25重量%之雜質A。
在一些態樣中，在25℃及40%相對濕度下儲存約5個月後，眼用調配物包含少於1重量%之雜質A。
在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於約5重量%之雜質A，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨(benzalkonium chloride)及約0.2重量%之HPMC，其中pH值為約7.4。
在一些態樣中，眼用調配物進一步包含雜質B，其中在儲存約5個月後調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
Figure 02_image005
， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
在一些態樣中，在儲存約5個月後眼用調配物包含少於0.1重量%之雜質B。
在一些態樣中，在40℃及NMT 25%相對濕度下儲存約5個月後，眼用調配物包含少於2重量%之雜質B。
在一些態樣中，在25℃及40%相對濕度下儲存約3個月後，眼用調配物包含少於0.25重量%之雜質B。
在一些態樣中，眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約0.1重量%之一或多種緩衝液，其中調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於5重量%之雜質B，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於約2重量%之雜質B，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
在一些態樣中，本文中所描述之眼用調配物包含選自由以下組成之群的一或多種緩衝液：乙酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液、檸檬酸硼酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液。
在一些態樣中，本文中所描述之眼用調配物包含一或多種緩衝液，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
在一些態樣中，磷酸鹽緩衝液包含單水合磷酸二氫鈉及七水合磷酸氫二鈉。
在一些態樣中，本文中所描述之眼用調配物包含一或多種選自由以下組成之群的黏性劑：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素及聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯啶酮。
在一些態樣中，本文中所描述之眼用調配物包含HPMC。
在一些態樣中，本文中所描述之眼用調配物包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
在一些態樣中，本文中所描述之眼用調配物不含EDTA。
本發明亦提供可作為包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之調配物中之雜質而形成的化合物。
在一些態樣中，化合物為雜質A，其具有以下結構：
Figure 02_image007
， 或其互變異構體、鹽或溶劑合物。
在一些態樣中，化合物為雜質B，其具有以下結構：
Figure 02_image009
，
或其互變異構體、鹽或溶劑合物。
本發明亦提供製備包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之眼用調配物的方法。
在一些態樣中，本發明提供製造眼用調配物之方法，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中調配物之pH值為約7至約7.6，該方法包含向水中添加碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種黏性劑且攪拌以得到調配物。
在一些態樣中，一或多種緩衝液包含單水合磷酸二氫鈉及七水合磷酸氫二鈉。
在一些態樣中，一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
在一些態樣中，方法包含添加苯紮氯銨。
在一些態樣中，方法包含添加氯化鈉。
在一些態樣中，方法包含添加氫氯酸。
在一些態樣中，方法包含添加氫氧化鈉。
在一些態樣中，將眼用調配物無菌填充至小瓶中。
在一些態樣中，各小瓶填充有約0.1 g至約0.3 g眼用調配物。
在一些態樣中，各小瓶填充有約2 g至約2.7 g眼用調配物。
本發明亦提供改善或減輕個體中之老花眼的方法，該方法包含投與本文中所描述之眼用調配物。
本發明亦提供用於以下目的之方法：改善或減輕患有遠視之個體之至少一種屈光不正；放鬆個體受交感神經支配刺激之睫狀肌以減輕頭痛、偏頭痛及眶周疼痛中之至少一者；預防接受擬副交感神經藥物或其醫藥學上可接受之鹽的老花眼患者中之由擬副交感神經作用誘導之近視轉變；改善或減輕偽晶體症患者中(pseudophakic patient)之選自由近視、遠視及散光組成之群的至少一種屈光不正；治療已接受眼部手術的患者中之至少一種屈光不正；及在偽晶體症患者中產生多焦點，該等方法包含投與本文中所描述之眼用調配物。
定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解相同之含義。在存在衝突之情況下，以包括定義之本申請案為準。除非上下文另有要求，否則單數術語包括複數且複數術語包括單數。出於所有目的，本文所提及之所有出版物、專利及其他參考文獻均以全文引用之方式併入本文中，如同每個單獨的出版物或專利申請案經特定且單獨地指示為以引用之方式併入一般。
下文描述適合的方法及材料，但可使用與本文中所描述之方法及材料類似或等效的方法及材料來實踐或測試本發明。材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲為限制性的。本發明之其他特徵及優點將自實施方式及申請專利範圍顯而易見。
為了進一步定義本發明，提供以下術語及定義。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參照物。術語「一(a/an)」以及術語「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。在某些態樣中，術語「一(a/an)」意謂「單一」。在其他態樣中，術語「一(a/an)」包括「兩個或更多個」或「多個」。
術語「約」在本文中用於意謂大致、大約、大概或在……範圍內。當術語「約」結合數值範圍使用時，其藉由擴展所闡述之數值之上限及下限來修飾該範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於修飾比所述值大或小，亦即，高或低(增加或減少) 10%之數值。
本文中所使用之術語「及/或」應視為兩種指定特徵或組分中之每一者在存在或不存在另一者之情況下的特定揭示。因此，在本文中之諸如「A及/或B」之片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨的)及「B」(單獨的)。同樣，諸如「A、B及/或C」之片語中所使用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨的)；B (單獨的)；及C (單獨的)。
如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及動物之組織接觸而不存在過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物、調配物及/或劑型。
術語「賦形劑」係指任何滿足以下條件之物質：其本身並非治療劑，但可用於組合物中以向個體遞送活性治療劑，或與活性治療劑組合(例如以產生醫藥組合物)以改良其操作或儲存特性，或允許或促進形成組合物之劑量單元。賦形劑可為惰性物質、非活性物質及/或非醫藥活性物質。
如本文中所使用，術語「有效量」或「醫藥學上有效量」或「治療有效量」係指足以引發所要或所需治療反應的藥物或醫藥活性物質之量或數量，或換言之，當向患者投與時足以引發明顯生物反應之量。
「投藥」或「投與」意謂向個體給予(亦即提供)醫藥組合物之步驟。本文中所揭示之醫藥組合物可「局部投與」，亦即在需要治療結果或成果之部位處或附近投與。舉例而言，為了治療諸如角膜疼痛之眼部病狀，可直接向個體之眼睛局部投與眼用調配物，且此為局部投與之實例。
術語「醫藥學上可接受之鹽」為此項技術中公認的，且包括化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽以及化合物之相對無毒的無機及有機鹼加成鹽。
可用於製備醫藥學上可接受之鹽的無機酸包括(但不限於)氫氯酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸及其類似酸。可用於製備醫藥學上可接受之鹽的有機酸包括(但不限於)脂族單羧酸及二羧酸，諸如酒石酸、草酸、碳酸、檸檬酸、丁二酸、經苯基雜原子取代之烷酸、脂族及芳族硫酸及其類似酸。因此，由無機酸或有機酸製備之醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽及順丁烯二酸鹽。適合的醫藥學上可接受之鹽亦可藉由使活性組分與有機鹼(諸如甲胺、乙胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸及其類似物)反應而形成。醫藥學上可接受之鹽包括可在一些活性組分上發現之羧酸根或磺酸根與無機陽離子(諸如鈉、鉀、銨或鈣)或有機陽離子(諸如異丙銨、三甲銨、四甲銨及咪唑鎓)形成之鹽。所有此等鹽可藉由習知方式由本發明之活性組分來製備，例如藉由使適當的酸或鹼與本發明之活性組分反應。
如本文中所使用之術語「單位劑型」或「單位劑量組合物」係指某一數量之化合物，諸如一滴或一小滴，該數量使得可以單次治療性投藥形式提供一或多個預定單元。
如本文中所使用，「治療(treat/treatment/treating)」係指由投與一或多種療法(包括(但不限於)投與眼用調配物)引起既定疾病之進展、嚴重程度及/或持續時間的降低或改善。在某些態樣中，該術語係指減輕與一或多種疾病或病狀相關之疼痛。
如本文中所使用之術語「重量%」或「重量/體積」係指與體積有關之兩種組分之比率。舉例而言，含5重量%乙醇之水溶液表示每100 mL水包含5 g乙醇之溶液。
如本文中所使用之術語「mg/mL」係指溶質(通常為活性醫藥成分或賦形劑)與溶劑(通常但不一定為水)之間的比率。舉例而言，50 mg/mL之氯化鈉水溶液表示每1 mL水包含50 mg氯化鈉之溶液。
術語「穩定」在本文中用於描述一種組合物，其中大部分或全部活性醫藥成分在特定時段內及在特定條件下不會降解或轉形。 雜質化合物
本發明提供可作為包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之調配物中之雜質而形成的化合物。
在一些態樣中，化合物為2-((5-溴喹㗁唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氫-1 H-咪唑-1-甲醯胺(「雜質A」)，其具有以下結構：
Figure 02_image011
， 或其互變異構體。
在一些態樣中，當在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)量測時，雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
在一些態樣中，化合物為1-(5-溴喹㗁唑啉-6-基)-3-(2-脲基乙基)脲(「雜質B」)，其具有以下結構：
Figure 02_image013
， 或其互變異構體。
在一些態樣中，當在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由HPLC量測時，雜質B相對於溴莫尼定之RRT為約0.67。 眼用調配物
本發明亦提供包含碳醯膽鹼、溴莫尼定、醫藥學上可接受之賦形劑及少於5重量%之一或多種雜質的眼用調配物。
在一些態樣中，雜質為2-((5-溴喹㗁唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氫-1 H-咪唑-1-甲醯胺(「雜質A」)，其具有以下結構：
Figure 02_image015
， 或其互變異構體。
在一些態樣中，當在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)量測時，雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
在一些態樣中，雜質為1-(5-溴喹㗁唑啉-6-基)-3-(2-脲基乙基)脲(「雜質B」)，其具有以下結構：
Figure 02_image017
， 或其互變異構體。
在一些態樣中，當在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由HPLC量測時，雜質B相對於溴莫尼定之RRT為約0.67。
在一些態樣中，眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於5重量%之雜質A。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽：約0.25重量%至約0.5重量%、約0.25重量%至約0.75重量%、約0.25重量%至約1重量%、約0.25重量%至約1.25重量%、約0.25重量%至約1.5重量%、約0.25重量%至約1.75重量%、約0.25重量%至約2重量%、約0.25重量%至約2.25重量%、約0.25重量%至約2.5重量%、約0.25重量%至約2.75重量%、約0.25重量%至約3重量%、約0.25重量%至約3.25重量%、約0.25重量%至約3.5重量%、約0.25重量%至約3.75重量%、約0.25重量%至約4重量%、約0.25重量%至約4.25重量%、約0.25重量%至約4.5重量%、約0.25重量%至約4.75重量%、約0.25重量%至約5重量%、約0.5重量%至約0.75重量%、約0.5重量%至約1重量%、約0.5重量%至約1.25重量%、約0.5重量%至約1.5重量%、約0.5重量%至約1.75重量%、約0.5重量%至約2重量%、約0.5重量%至約2.25重量%、約0.5重量%至約2.5重量%、約0.5重量%至約2.75重量%、約0.5重量%至約3重量%、約0.5重量%至約3.25重量%、約0.5重量%至約3.5重量%、約0.5重量%至約3.75重量%、約0.5重量%至約4重量%、約0.5重量%至約4.25重量%、約0.5重量%至約4.5重量%、約0.5重量%至約4.75重量%、約0.5重量%至約5重量%、約0.75重量%至約1重量%、約0.75重量%至約1.25重量%、約0.75重量%至約1.5重量%、約0.75重量%至約1.75重量%、約0.75重量%至約2重量%、約0.75重量%至約2.25重量%、約0.75重量%至約2.5重量%、約0.75重量%至約2.75重量%、約0.75重量%至約3重量%、約0.75重量%至約3.25重量%、約0.75重量%至約3.5重量%、約0.75重量%至約3.75重量%、約0.75重量%至約4重量%、約0.75重量%至約4.25重量%、約0.75重量%至約4.5重量%、約0.75重量%至約4.75重量%、約0.75重量%至約5重量%、約1重量%至約1.25重量%、約1重量%至約1.5重量%、約1重量%至約1.75重量%、約1重量%至約2重量%、約1重量%至約2.25重量%、約1重量%至約2.5重量%、約1重量%至約2.75重量%、約1重量%至約3重量%、約1重量%至約3.25重量%、約1重量%至約3.5重量%、約1重量%至約3.75重量%、約1重量%至約4重量%、約1重量%至約4.25重量%、約1重量%至約4.5重量%、約1重量%至約4.75重量%、約1重量%至約5重量%、約1.25重量%至約1.5重量%、約1.25重量%至約1.75重量%、約1.25重量%至約2重量%、約1.25重量%至約2.25重量%、約1.25重量%至約2.5重量%、約1.25重量%至約2.75重量%、約1.25重量%至約3重量%、約1.25重量%至約3.25重量%、約1.25重量%至約3.5重量%、約1.25重量%至約3.75重量%、約1.25重量%至約4重量%、約1.25重量%至約4.25重量%、約1.25重量%至約4.5重量%、約1.25重量%至約4.75重量%、約1.25重量%至約5重量%、約1.5重量%至約1.75重量%、約1.5重量%至約2重量%、約1.5重量%至約2.25重量%、約1.5重量%至約2.5重量%、約1.5重量%至約2.75重量%、約1.5重量%至約3重量%、約1.5重量%至約3.25重量%、約1.5重量%至約3.5重量%、約1.5重量%至約3.75重量%、約1.5重量%至約4重量%、約1.5重量%至約4.25重量%、約1.5重量%至約4.5重量%、約1.5重量%至約4.75重量%、約1.5重量%至約5重量%、約1.75重量%至約2重量%、約1.75重量%至約2.25重量%、約1.75重量%至約2.5重量%、約1.75重量%至約2.75重量%、約1.75重量%至約3重量%、約1.75重量%至約3.25重量%、約1.75重量%至約3.5重量%、約1.75重量%至約3.75重量%、約1.75重量%至約4重量%、約1.75重量%至約4.25重量%、約1.75重量%至約4.5重量%、約1.75重量%至約4.75重量%、約1.75重量%至約5重量%、約2重量%至約2.25重量%、約2重量%至約2.5重量%、約2重量%至約2.75重量%、約2重量%至約3重量%、約2重量%至約3.25重量%、約2重量%至約3.5重量%、約2重量%至約3.75重量%、約2重量%至約4重量%、約2重量%至約4.25重量%、約2重量%至約4.5重量%、約2重量%至約4.75重量%、約2重量%至約5重量%、約2.25重量%至約2.5重量%、約2.25重量%至約2.75重量%、約2.25重量%至約3重量%、約2.25重量%至約3.25重量%、約2.25重量%至約3.5重量%、約2.25重量%至約3.75重量%、約2.25重量%至約4重量%、約2.25重量%至約4.25重量%、約2.25重量%至約4.5重量%、約2.25重量%至約4.75重量%、約2.25重量%至約5重量%、約2.5重量%至約2.75重量%、約2.5重量%至約3重量%、約2.5重量%至約3.25重量%、約2.5重量%至約3.5重量%、約2.5重量%至約3.75重量%、約2.5重量%至約4重量%、約2.5重量%至約4.25重量%、約2.5重量%至約4.5重量%、約2.5重量%至約4.75重量%、約2.5重量%至約5重量%、約2.75重量%至約3重量%、約2.75重量%至約3.25重量%、約2.75重量%至約3.5重量%、約2.75重量%至約3.75重量%、約2.75重量%至約4重量%、約2.75重量%至約4.25重量%、約2.75重量%至約4.5重量%、約2.75重量%至約4.75重量%、約2.75重量%至約5重量%、約3重量%至約3.25重量%、約3重量%至約3.5重量%、約3重量%至約3.75重量%、約3重量%至約4重量%、約3重量%至約4.25重量%、約3重量%至約4.5重量%、約3重量%至約4.75重量%、約3重量%至約5重量%、約3.25重量%至約3.5重量%、約3.25重量%至約3.75重量%、約3.25重量%至約4重量%、約3.25重量%至約4.25重量%、約3.25重量%至約4.5重量%、約3.25重量%至約4.75重量%、約3.25重量%至約5重量%、約3.5重量%至約3.75重量%、約3.5重量%至約4重量%、約3.5重量%至約4.25重量%、約3.5重量%至約4.5重量%、約3.5重量%至約4.75重量%、約3.5重量%至約5重量%、約3.75重量%至約4重量%、約3.75重量%至約4.25重量%、約3.75重量%至約4.5重量%、約3.75重量%至約4.75重量%、約3.75重量%至約5重量%、約4重量%至約4.25重量%、約4重量%至約4.5重量%、約4重量%至約4.75重量%、約4重量%至約5重量%、約4.25重量%至約4.5重量%、約4.25重量%至約4.75重量%、約4.25重量%至約5重量%、約4.5重量%至約4.75重量%、約4.5重量%至約5重量%或約4.75重量%至約5重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽：約0.25重量%、約0.5重量%、約0.75重量%、約1重量%、約1.25重量%、約1.5重量%、約1.75重量%、約2重量%、約2.25重量%、約2.5重量%、約2.75重量%、約3重量%、約3.25重量%、約3.5重量%、約3.75重量%、約4重量%、約4.25重量%、約4.5重量%、約4.75重量%或約5重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽：約0.05重量%至約0.1重量%、約0.05重量%至約0.15重量%、約0.05重量%至約0.2重量%、約0.05重量%至約0.25重量%、約0.05重量%至約0.3重量%、約0.05重量%至約0.35重量%、約0.05重量%至約0.4重量%、約0.05重量%至約0.45重量%、約0.05重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約0.15重量%、約0.1重量%至約0.2重量%、約0.1重量%至約0.25重量%、約0.1重量%至約0.3重量%、約0.1重量%至約0.35重量%、約0.1重量%至約0.4重量%、約0.1重量%至約0.45重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.15重量%至約0.2重量%、約0.15重量%至約0.25重量%、約0.15重量%至約0.3重量%、約0.15重量%至約0.35重量%、約0.15重量%至約0.4重量%、約0.15重量%至約0.45重量%、約0.15重量%至約0.5重量%、約0.2重量%至約0.25重量%、約0.2重量%至約0.3重量%、約0.2重量%至約0.35重量%、約0.2重量%至約0.4重量%、約0.2重量%至約0.45重量%、約0.2重量%至約0.5重量%、約0.25重量%至約0.3重量%、約0.25重量%至約0.35重量%、約0.25重量%至約0.4重量%、約0.25重量%至約0.45重量%、約0.25重量%至約0.5重量%、約0.3重量%至約0.35重量%、約0.3重量%至約0.4重量%、約0.3重量%至約0.45重量%、約0.3重量%至約0.5重量%、約0.35重量%至約0.4重量%、約0.35重量%至約0.45重量%、約0.35重量%至約0.5重量%、約0.4重量%至約0.45重量%、約0.4重量%至約0.5重量%或約0.45重量%至約0.5重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，眼用調配物包含約0.05重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.30重量%、約0.35重量%、約0.40重量%、約0.45重量%或約0.5重量%之溴莫尼定，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.1重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，溴莫尼定之醫藥學上可接受之鹽為酒石酸溴莫尼定。
在一些態樣中，眼用調配物包含一或多種黏性劑。黏性劑之非限制性實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、硫酸軟骨素鈉及玻尿酸鈉。其他可接受之黏性劑包括(但不限於)阿拉伯膠(acacia/gum arabic)、瓊脂、矽酸鎂鋁、海藻酸鈉、硬脂酸鈉、墨角藻(bladderwrack)、膨潤土、卡波姆(carbomer)、角叉菜膠、卡波莫(Carbopol)、三仙膠(xanthan)、纖維素、微晶纖維素(MCC)、長角豆、甲殼素、羧甲基殼聚醣、鹿角菜膠、右旋糖、叉紅藻膠、明膠、茄替膠(Ghatti gum)、瓜爾膠(guar gum)、鋰皂石、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、刺梧桐膠、黃原膠(xanthum gum)、黃蓍膠(gum tragacanth)、乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥基乙酯)、氧化聚明膠、果膠、聚明膠肽、普維酮(povidone)、碳酸伸丙酯、乙烯甲醚/順丁烯二酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、二氧化矽、聚乙烯吡咯啶酮(PVP：普維酮)、Splenda® (右旋糖、麥芽糊精及蔗糖素)及其組合。
在一些態樣中，眼用調配物包含羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之一或多種黏性劑：約0.05重量%至約0.1重量%、約0.05重量%至約0.25重量%、約0.05重量%至約0.5重量%、約0.05重量%至約0.75重量%、約0.05重量%至約1重量%、約0.1重量%至約0.25重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約0.75重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.25重量%至約0.5重量%、約0.25重量%至約0.75重量%、約0.25重量%至約1重量%、約0.5重量%至約0.75重量%、約0.5重量%至約1重量%或約0.75重量%至約1重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之一或多種黏性劑：約0.05重量%、約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.5重量%、約0.75重量%或約1重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.2重量%之一或多種黏性劑。
在一些態樣中，眼用調配物之黏度為約1 cP至約5 cP、約1 cP至約10 cP、約1 cP至約15 cP、約1 cP至約20 cP、約1 cP至約30 cP、約1 cP至約40 cP、約1 cP至約50 cP、約1 cP至約60 cP、約1 cP至約80 cP、約1 cP至約100 cP、約1 cP至約125 cP、約1 cP至約150 cP、約1 cP至約175 cP、約1 cP至約200 cP、約1 cP至約400 cP、約5 cP至約10 cP、約5 cP至約15 cP、約5 cP至約20 cP、約5 cP至約30 cP、約5 cP至約40 cP、約5 cP至約50 cP、約5 cP至約60 cP、約5 cP至約80 cP、約5 cP至約100 cP、約5 cP至約125 cP、約5 cP至約150 cP、約5 cP至約175 cP、約5 cP至約200 cP、約5 cP至約400 cP、約10 cP至約15 cP、約10 cP至約20 cP、約10 cP至約30 cP、約10 cP至約40 cP、約10 cP至約50 cP、約10 cP至約60 cP、約10 cP至約80 cP、約10 cP至約100 cP、約10 cP至約125 cP、約10 cP至約150 cP、約10 cP至約175 cP、約10 cP至約200 cP、約10 cP至約400 cP、約15 cP至約20 cP、約15 cP至約30 cP、約15 cP至約40 cP、約15 cP至約50 cP、約15 cP至約60 cP、約15 cP至約80 cP、約15 cP至約100 cP、約15 cP至約125 cP、約15 cP至約150 cP、約15 cP至約175 cP、約15 cP至約200 cP、約15 cP至約400 cP、約20 cP至約30 cP、約20 cP至約40 cP、約20 cP至約50 cP、約20 cP至約60 cP、約20 cP至約80 cP、約20 cP至約100 cP、約20 cP至約125 cP、約20 cP至約150 cP、約20 cP至約175 cP、約20 cP至約200 cP、約20 cP至約400 cP、約30 cP至約40 cP、約30 cP至約50 cP、約30 cP至約60 cP約30 cP至約80 cP、約30 cP至約100 cP、約30 cP至約125 cP、約30 cP至約150 cP、約30 cP至約175 cP、約30 cP至約200cP、約30 cP至約400 cP、約40 cP至約50 cP約40 cP至約60 cP、約40 cP至約80 cP、約40 cP至約100 cP、約40 cP至約125 cP、約40 cP至約150 cP、約40 cP至約175 cP、約40 cP至約200 cP、約40 cP至約400 cP、約50 cP至約60 cP、約50 cP至約80 cP、約50 cP至約100 cP、約50 cP至約125 cP、約50 cP至約150 cP、約50 cP至約175 cP、約50 cP至約200 cP、約50 cP至約400 cP、約60 cP至約80 cP、約60 cP至約100 cP、約60 cP至約125 cP、約60 cP至約150 cP、約60 cP至約175 cP、約60 cP至約200 cP、約60 cP至約400 cP、約80 cP至約100 cP、約80 cP至約125 cP、約80 cP至約150 cP、約80 cP至約175 cP、約80 cP至約200 cP、約80 cP至約400 cP、約100 cP至約125 cP、約100 cP至約150 cP、約100 cP至約175 cP、約100 cP至約200 cP、約100 cP至約400 cP、約125 cP至約150 cP、約125 cP至約175 cP、約125 cP至約200 cP、約125 cP至約400 cP、約150 cP至約175 cP、約150 cP至約200 cP、約150 cP至約400 cP、約175 cP至約200 cP、約175 cP至約400 cP或約200 cP至約400 cP。在一些態樣中，眼用調配物之黏度為約10 cP至約30 cP。
在一些態樣中，眼用調配物之黏度為約1 cP、約5 cP、約10 cP、約15 cP、約20 cP、約30 cP、約40 cP、約50 cP、約60 cP、約80 cP、約100 cP、約125 cP、約150 cP、約175 cP、約200 cP或約400 cP。在一些態樣中，眼用調配物之黏度為約30 cP。
在一些態樣中，眼用調配物包含一或多種緩衝液。緩衝液之非限制性實例包括乙酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液、檸檬酸硼酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、丁二酸鹽緩衝液、硼酸鹽-多元醇複合物緩衝液、碳酸鹽緩衝液、有機緩衝液、胺基酸緩衝液及其組合。在一些態樣中，眼用調配物包含一或多種緩衝液，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
在一些態樣中，磷酸鹽緩衝液包含磷酸；鹼金屬磷酸鹽，諸如磷酸氫二鈉、單水合磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉、七水合磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀及磷酸三鉀；鹼土金屬磷酸鹽，諸如磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸一鎂、磷酸二鎂(磷酸氫鎂)及磷酸三鎂；磷酸銨，諸如磷酸氫二銨及磷酸二氫銨；或其組合。在一些態樣中，磷酸鹽緩衝液包含一或多種酸酐。在一些態樣中，磷酸鹽緩衝液包含一或多種水合物。
有機緩衝液包括(但不限於)古德氏緩衝液(Good's Buffer)，諸如2-(N-𠰌啉基)乙磺酸(MES)、N-(2-乙醯胺基)亞胺二乙酸、N-(胺甲醯基甲基)亞胺二乙酸(ADA)、哌𠯤-N,N'-雙(2-乙磺酸)(PIPES)、N-(2-乙醯胺基)-2-胺基乙磺酸(ACES)、β-羥基-4-𠰌啉丙磺酸、3-𠰌啉基-2-羥基丙磺酸(MOPSO)、氯化膽胺、3-(N-𠰌啉基)丙磺酸(MOPS)、N,N-雙(2-羥基乙基)-2-胺基乙磺酸(BES)、2-[(2-羥基-1,1-雙(羥基甲基)乙基)胺基]乙磺酸(TES)、4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸(HEPES)、3-(N,N-雙[2-羥基乙基]胺基)-2-羥基丙磺酸(DIPSO)、乙醯胺甘胺酸、3-{[1,3-二羥基-2-(羥基甲基)-2-丙烷基]胺基}-2-羥基-1-丙磺酸(TAPSO)、哌𠯤-1,4,-雙(2-羥基丙磺酸)(POPSO)、4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-(2-羥基丙磺酸)水合物(HEPPSO)、3-[4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤基]丙磺酸(HEPPS)、三(羥甲基)甲基甘胺酸(tricine)、甘胺醯胺、N,N-二羥乙基甘胺酸(bicine)或N-參(羥基甲基)甲基-3-胺基丙磺酸鈉(TAPS)；甘胺酸；二乙醇胺(DEA)；及其組合。
胺基酸緩衝液包括(但不限於)牛磺酸、天冬胺酸及其鹽(例如鉀鹽等)、ε-胺基己酸及其組合。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之一或多種緩衝液：約0.05重量%至約0.1重量%、約0.05重量%至約0.25重量%、約0.05重量%至約0.5重量%、約0.05重量%至約0.75重量%、約0.1重量%至約0.25重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約0.75重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.25重量%至約0.5重量%、約0.25重量%至約0.75重量%、約0.25重量%至約1重量%、約0.3重量%至約0.4重量%、約0.3重量%至約0.35重量%、約0.5重量%至約0.75重量%、約0.5重量%至約1重量%或約0.75重量%至約1重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之一或多種緩衝液：約0.05重量%、約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.4重量%、約0.45重量%、約0.5重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%或約1重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.3重量%之一或多種緩衝液。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.35重量%之一或多種緩衝液。
在一些態樣中，眼用調配物之pH值為約6至約6.5、約6至約7、約6至約7.2、約6至約7.4、約6至約7.6、約6至約7.8、約6至約8、約6.5至約7、約6.5至約7.2、約6.5至約7.4、約6.5至約7.6、約6.5至約7.8、約6.5至約8、約7至約7.2、約7至約7.4、約7至約7.8、約7至約8、約7.2至約7.4、約7.2至約7.6、約7.2至約7.8、約7.2至約8、約7.4至約7.6、約7.4至約7.8、約7.4至約8或約7.6至約7.8。在一些態樣中，眼用調配物之pH值為約7至約7.6。
在一些態樣中，眼用調配物之pH值為約6、約6.5、約7、約7.2、約7.6或約8。在一些態樣中，眼用調配物之pH值為約7.4。
在一些態樣中，藉由強酸或強鹼調節眼用調配物之pH值。強酸及強鹼之實例為在此項技術中所熟知的，且包括(但不限於)NaOH、KOH、HCl及H 2SO 4。在一些態樣中，強酸或強鹼為HCl或NaOH。
在一些態樣中，眼用調配物包含防腐劑。防腐劑之非限制性實例包括苯紮氯銨、穩定的氧氯複合物(Purite®)、乙酸苯汞、氯丁醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、EDTA及硫柳汞。
在一些態樣中，眼用調配物不含防腐劑。
在一些態樣中，眼用調配物不含乙二胺四乙酸(EDTA)。
在一些態樣中，眼用調配物包含滲透增強劑。滲透增強劑之非限制性實例包括苯紮氯銨、月桂氮卓酮(氮酮)、膽汁酸(bile acid)及其鹼金屬鹽(包括鵝去氧膽酸、膽酸(cholic acid)、牛膽酸、牛去氧膽酸、牛熊去氧膽酸或熊去氧膽酸、甘膽酸鹽)、正十二烷基-β-D-麥芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、辛基麥芽糖苷、癸基麥芽糖苷、十三基麥芽糖苷、十四基麥芽糖苷、六亞甲基月桂醯胺、六亞甲基辛醯胺、單月桂酸甘油酯、PGML (聚乙二醇單月桂酸酯)、二甲亞碸、甲基磺醯基甲烷、褐酶酸鈉鹽、皂苷或其任何組合。在一些態樣中，眼用調配物包含苯紮氯銨。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之滲透增強劑：約0.0025重量%至約0.005重量%、約0.0025重量%至約0.0075重量%、約0.0025重量%至約0.01重量%、約0.0025重量%至約0.0125重量%、約0.0025重量%至約0.02重量%、約0.005重量%至約0.0075重量%、約0.005重量%至約0.01重量%、約0.005重量%至約0.0125重量%、約0.005重量%至約0.02重量%、約0.0075重量%至約0.01重量%、約0.0075重量%至約0.02重量%、約0.01重量%至約0.0125重量%、約0.01重量%至約0.02重量%或約0.0125重量%至約0.02重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.0075重量%至約0.0125重量%之滲透增強劑。
在一些態樣中，眼用調配物包含約0.0025重量%、約0.005重量%、約0.0075重量%、約0.0110重量%、約0.0115重量%、約0.0125重量%或約0.02重量%之滲透增強劑。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.01重量%之滲透增強劑。
在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之苯紮氯銨：約0.0025重量%至約0.005重量%、約0.0025重量%至約0.0075重量%、約0.0025重量%至約0.01重量%、約0.0025重量%至約0.0125重量%、約0.0025重量%至約0.02重量%、約0.005重量%至約0.0075重量%、約0.005重量%至約0.01重量%、約0.005重量%至約0.0125重量%、約0.005重量%至約0.02重量%、約0.0075重量%至約0.01重量%、約0.0075重量%至約0.02重量%、約0.01重量%至約0.0125重量%、約0.01重量%至約0.02重量%或約0.0125重量%至約0.02重量%。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.0075重量%至約0.0125重量%之苯紮氯銨。
在一些態樣中，眼用調配物包含約0.0025重量%、約0.005重量%、約0.0075重量%、約0.0110重量%、約0.0115重量%、約0.0125重量%或約0.02重量%之苯紮氯銨。在一些態樣中，眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
在一些態樣中，眼用調配物不含滲透增強劑。
在一些態樣中，眼用調配物不含苯紮氯銨。
在一些態樣中，眼用調配物包含一或多種穩定劑。穩定劑包括(但不限於)脂肪酸、脂肪醇、醇、長鏈脂肪酸酯、長鏈醚、脂肪酸之親水性衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烴、疏水性聚合物、吸水性聚合物及其組合。在一些態樣中，亦使用穩定劑之醯胺類似物。在一些態樣中，所選之穩定劑改變調配物之疏水性、改良調配物中各種組分之混合、控制調配物中之水分含量，或控制相之移動性。
在一些態樣中，眼用調配物包含足以抑制活性劑降解之量的一或多種穩定劑。此類穩定劑之實例包括(但不限於)：甘油、甲硫胺酸、單硫代甘油、EDTA、抗壞血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精胺酸、肝素、硫酸葡聚糖、環糊精、戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、二價陽離子(諸如鎂及鋅)或其組合。
在一些態樣中，眼用調配物不含乙二胺四乙酸(EDTA)。
在一些態樣中，眼用調配物包含約0.01重量%至約5重量%之雜質A。在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之雜質A：約0.01重量%至約0.1重量%、約0.01重量%至約0.5重量%、約0.01重量%至約1重量%、約0.01重量%至約1.5重量%、約0.01重量%至約2重量%、約0.01重量%至約2.5重量%、約0.01重量%至約3重量%、約0.01重量%至約3.5重量%、約0.01重量%至約4重量%、約0.01重量%至約4.5重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.1重量%至約1.5重量%、約0.1重量%至約2重量%、約0.1重量%至約2.5重量%、約0.1重量%至約3重量%、約0.1重量%至約3.5重量%、約0.1重量%至約4重量%、約0.1重量%至約4.5重量%、約0.1重量%至約5重量%、約0.5重量%至約1重量%、約0.5重量%至約1.5重量%、約0.5重量%至約2重量%、約0.5重量%至約2.5重量%、約0.5重量%至約3重量%、約0.5重量%至約3.5重量%、約0.5重量%至約4重量%、約0.5重量%至約4.5重量%、約0.5重量%至約5重量%、約1重量%至約1.5重量%、約1重量%至約2重量%、約1重量%至約2.5重量%、約1重量%至約3重量%、約1重量%至約3.5重量%、約1重量%至約4重量%、約1重量%至約4.5重量%、約1重量%至約5重量%、約1.5重量%至約2重量%、約1.5重量%至約2.5重量%、約1.5重量%至約3重量%、約1.5重量%至約3.5重量%、約1.5重量%至約4重量%、約1.5重量%至約4.5重量%、約1.5重量%至約5重量%、約2重量%至約2.5重量%、約2重量%至約3重量%、約2重量%至約3.5重量%、約2重量%至約4重量%、約2重量%至約4.5重量%、約2重量%至約5重量%、約2.5重量%至約3重量%、約2.5重量%至約3.5重量%、約2.5重量%至約4重量%、約2.5重量%至約4.5重量%、約2.5重量%至約5重量%、約3重量%至約3.5重量%、約3重量%至約4重量%、約3重量%至約4.5重量%、約3重量%至約5重量%、約3.5重量%至約4重量%、約3.5重量%至約4.5重量%、約3.5重量%至約5重量%、約4重量%至約4.5重量%、約4重量%至約5重量%或約4.5重量%至約5重量%。
在一些態樣中，眼用調配物包含約5重量%之雜質A。在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之雜質A：約4.5重量%、約4重量%、約3.5重量%、約3重量%、約2.5重量%、約2重量%、約1.5重量%、約1重量%、約0.5重量%、約0.1重量%或約0.01重量%。
在一些態樣中，眼用調配物不含雜質A。
在一些態樣中，在儲存約5個月後眼用調配物包含少於5重量%之雜質A。在一些態樣中，在儲存約5個月後眼用調配物包含以下量之雜質A：少於4.5重量%、少於4重量%、少於3.5重量%、少於3重量%、少於2.5重量%、少於2重量%、少於1.5重量%、少於1重量%、少於0.5重量%、少於0.1重量%或少於0.01重量%。
在一些態樣中，眼用調配物包含約0.01重量%至約5重量%之雜質B。在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之雜質B：約0.01重量%至約0.1重量%、約0.01重量%至約0.5重量%、約0.01重量%至約1重量%、約0.01重量%至約1.5重量%、約0.01重量%至約2重量%、約0.01重量%至約2.5重量%、約0.01重量%至約3重量%、約0.01重量%至約3.5重量%、約0.01重量%至約4重量%、約0.01重量%至約4.5重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.1重量%至約1.5重量%、約0.1重量%至約2重量%、約0.1重量%至約2.5重量%、約0.1重量%至約3重量%、約0.1重量%至約3.5重量%、約0.1重量%至約4重量%、約0.1重量%至約4.5重量%、約0.1重量%至約5重量%、約0.5重量%至約1重量%、約0.5重量%至約1.5重量%、約0.5重量%至約2重量%、約0.5重量%至約2.5重量%、約0.5重量%至約3重量%、約0.5重量%至約3.5重量%、約0.5重量%至約4重量%、約0.5重量%至約4.5重量%、約0.5重量%至約5重量%、約1重量%至約1.5重量%、約1重量%至約2重量%、約1重量%至約2.5重量%、約1重量%至約3重量%、約1重量%至約3.5重量%、約1重量%至約4重量%、約1重量%至約4.5重量%、約1重量%至約5重量%、約1.5重量%至約2重量%、約1.5重量%至約2.5重量%、約1.5重量%至約3重量%、約1.5重量%至約3.5重量%、約1.5重量%至約4重量%、約1.5重量%至約4.5重量%、約1.5重量%至約5重量%、約2重量%至約2.5重量%、約2重量%至約3重量%、約2重量%至約3.5重量%、約2重量%至約4重量%、約2重量%至約4.5重量%、約2重量%至約5重量%、約2.5重量%至約3重量%、約2.5重量%至約3.5重量%、約2.5重量%至約4重量%、約2.5重量%至約4.5重量%、約2.5重量%至約5重量%、約3重量%至約3.5重量%、約3重量%至約4重量%、約3重量%至約4.5重量%、約3重量%至約5重量%、約3.5重量%至約4重量%、約3.5重量%至約4.5重量%、約3.5重量%至約5重量%、約4重量%至約4.5重量%、約4重量%至約5重量%或約4.5重量%至約5重量%。
在一些態樣中，眼用調配物包含約5重量%之雜質B。在一些態樣中，眼用調配物包含以下量之雜質B：約4.5重量%、約4重量%、約3.5重量%、約3重量%、約2.5重量%、約2重量%、約1.5重量%、約1重量%、約0.5重量%、約0.1重量%或約0.01重量%。
在一些態樣中，眼用調配物不含雜質B。
在一些態樣中，在儲存約5個月後眼用調配物包含少於5重量%之雜質B。在一些態樣中，在儲存約5個月後眼用調配物包含以下量之雜質B：少於4.5重量%、少於4重量%、少於3.5重量%、少於3重量%、少於2.5重量%、少於2重量%、少於1.5重量%、少於1重量%、少於0.5重量%、少於0.1重量%或少於0.01重量%。
在一些態樣中，在40℃及NMT 25%相對濕度下儲存眼用調配物。在一些態樣中，在25℃及40%相對濕度下儲存眼用調配物。在一些態樣中，將眼用調配物儲存約1天、約7天、約21天、約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月或約12個月。
在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於約5重量%之雜質A。
在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於約2重量%之雜質B。
在一些態樣中，眼用調配物之總雜質濃度低於1重量%。在一些態樣中，眼用調配物之總雜質濃度低於0.5重量%、低於0.1重量%、低於0.05重量%、低於0.01重量%或低於0.005重量%。
在一些態樣中，眼用調配物之組分的可溶性可由組合物中之界面活性劑或其他適當的共溶劑增強。此類共溶劑包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯80、普洛尼克F68 (Pluronic F68)、普洛尼克F-84及普洛尼克P-103、環糊精或熟習此項技術者已知之其他試劑。在一些態樣中，共溶劑之濃度為0.01重量%至約2重量%。
在一些態樣中，眼用調配物包含一或多種多元醇。如本文中所使用，術語「多元醇」包括在兩個相鄰碳原子中之每一個上具有至少一個羥基的任何化合物，該兩個碳原子彼此不為順式組態。多元醇可為直鏈或環狀、經取代或未經取代的或其混合物，只要所得複合物為水溶性的及為醫藥學上可接受的即可。此類化合物之實例包括：糖、糖醇、糖酸及糖醛酸。較佳多元醇為糖、糖醇及糖酸，包括(但不限於)：甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇及丙二醇。經考慮，多元醇可由兩種或更多種不同的多元醇構成。
在一些態樣中，眼用調配物包含一種或多種抗聚集添加劑。抗聚集添加劑藉由降低蛋白聚集率而增強眼用調配物之穩定性。抗聚集添加劑包括(但不限於)脲、鹽酸胍、簡單胺基酸(諸如甘胺酸或精胺酸)、糖、多元醇、聚山梨醇酯、聚合物(諸如聚乙二醇及葡聚糖)、烷基醣(諸如烷基醣苷)及界面活性劑。
在一些態樣中，眼用調配物包含一或多種抗氧化劑。抗氧化劑包括(但不限於)抗壞血酸、甲硫胺酸、硫代硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及其組合。金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他通用穩定劑可為可接受之抗氧化劑。
在一些態樣中，眼用調配物包含一或多種滲透壓劑。滲透壓包括(但不限於)鹽，尤其氯化鈉或氯化鉀；有機化合物，諸如丙二醇、甘露醇、山梨醇、右旋糖及甘油。
在一些態樣中，眼用調配物之重量莫耳滲透濃度為約260 mOsm/kg至約365 mOsm/kg。在一些態樣中，眼用調配物之重量莫耳滲透濃度為約285 mOsm/kg至約295 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約325 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約325 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約325 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約325 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約335 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約335 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約335 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約345 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約345 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約355 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約265 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約275 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約285 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約295 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約275 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約285 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約295 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約285 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約295 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約365mOsm/kg。
在一些態樣中，眼用調配物之重量莫耳滲透濃度為約260 mOsm/kg、約265 mOsm/kg、約275 mOsm/kg、約285 mOsm/kg、約295 mOsm/kg、約305 mOsm/kg、約315 mOsm/kg、約325 mOsm/kg、約335 mOsm/kg、約345 mOsm/kg、約355 mOsm/kg、約365 mOsm/kg、約370 mOsm/kg或約375 mOsm/kg。
在一些態樣中，眼用調配物為等張的。在一些態樣中，眼用調配物為低張的。在一些態樣中，眼用調配物為高張的。
在一些態樣中，眼用調配物可包括多種額外成分。此類成分包括(但不限於)額外治療劑、額外或替代性抗菌劑、懸浮劑、界面活性劑、額外或替代性張力劑、額外或替代性緩衝液、抗氧化劑、額外或替代性黏度調節劑、螯合劑或其任何組合。 治療方法
本發明提供治療有需要之個體中之眼部病狀的方法，其包含投與包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之局部眼用組合物。如本文所用，術語「眼部病狀」可指影響或涉及眼睛或眼睛中之部分或區域中之一者的任何病狀、疾病或損傷，且包括引起眼睛中之屈光不正的視覺問題。眼部病狀包括(但不限於)老花眼、近視、進行性近視、病理性近視、弱視、睫狀肌麻痹、瞳孔放大、過敏性結膜炎、結膜充血、紅眼、青光眼、眼部高血壓、屈光手術後之夜視症狀(例如，光周圍之眩光、光暈或星爆)、調節性內斜視、青光眼、眼部高血壓、調節性機能不全、遠視、瞳孔大小不均、散光、弱視、愛迪氏強直瞳孔(Adie's tonic pupil)或其他副交感神經去神經支配之成因、屈光手術後產生之併發症(諸如LASIK或PRK後之偏心切除、LASIK矯正不足、LASIK過度矯正、角膜瘢痕、混濁及屈光不正)。在一些態樣中，眼部病狀為老花眼。
「老花眼」為通常由眼睛晶體喪失彈性引起之遠視眼，其通常發生在中年及老年時期。老花眼為與眼睛老化相關之病狀，其引起清晰聚焦(尤其在近距離)之能力之進行性惡化。症狀包括難以閱讀小字、必須與閱讀材料保持較遠距離、頭痛及眼睛疲勞。大部分人在40歲之後，在其開始難以看清楚小字(包括其手機上之文字訊息)時開始注意到老花眼之影響。在此等個體中施用膽鹼激導性促效劑(縮瞳劑)為有益的，因為由括約肌收縮產生之瞳孔縮小引起「針孔效應」，此可藉由增加視野深度(depth of field)來潛在地改良近視力及中間視力。因此，此等膽鹼激導性促效劑可用於治療老花眼，但尚未定義最有效的給藥頻率及劑量濃度。
針孔照相機可減少進入之光量。由於進入之光越多，需要進行之聚焦越多，所以使用者在使用針孔照相機時幾乎不需要進行聚焦。使用針孔可移除周邊視覺。本文中所描述之治療方法及組合物使用藥物來獲得針孔效應，由此顯著增加聚焦深度。眼睛中存在兩種肌肉：收縮肌及擴張肌。藉由作用於此兩種肌肉，本文中所描述之獨特的藥物組合能夠實現針孔效應，從而矯正屈光不正。
至少在任何患有屈光不正之患者的非慣用眼中誘發藥理學針孔效應。在一些態樣中，可向兩隻眼睛投與治療。在一些態樣中，僅向正視型老花眼患者及近視型老花眼患者之非慣用眼投與治療，及向遠視型老花眼患者及遠視者之兩隻眼睛投與治療。對於純近視者，可在近視者之非慣用眼或兩隻眼睛中誘導針孔效應。
更特定言之，碳醯膽鹼使瞳孔變小(收縮)，且溴莫尼定充當阻滯劑(防止擴張)。溴莫尼定預防在夜間發生之瞳孔擴張，以儘量減少在屈光手術後在一些患者中引起光暈及眩光之視覺畸變，以及治療青光眼。
對於一些屈光不正，包括(但不限於)老花眼，僅在一隻眼睛中置放調配物，以減少由治療引起之視物不清之可能性。對於其他屈光不正，包括(但不限於)遠視，較佳在治療期間將滴劑置放於雙眼中，但亦可僅置放於單眼中。在患有近視、偽晶體症或散光之患者中，調配物可置於單眼或雙眼中。
對於一些屈光不正，僅向患者之單眼投與本文中所描述之醫藥製劑亦可為有益的。在一些態樣中，在向患者之兩隻眼睛投與組合物時，可能出現遠視模糊(聚焦調節之結果)及視物不清(瞳孔收縮之結果)。當僅施用於單眼時，獲得改善老花眼之益處且模糊及視物不清得到減輕或完全緩解。最初咸信患者之大腦會在經治療與未經治療之眼睛之間進行校正，由此減少不合需要之影響。因此，當僅治療一隻眼睛時，經治療之眼睛中的瞳孔收縮及視野深度增加與未經治療之眼睛中的正常遠視力及亮度之組合將引起大腦忽略遠視力或近視力之任何單眼模糊。然而，當向兩隻眼睛施用醫藥製劑時，遠視覺靈敏度得以保留，但擬副交感神經藥物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如單獨的匹魯卡品(pilocarpine)及碳醯膽鹼)仍會引起近視轉變，在損害遠視力之情況下誘發近視眼，同時引起聚焦深度增加。當施用於雙眼時，添加α-2促效劑(諸如溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽)可防止近視轉變且保持遠視覺敏銳度。
可使用一或多種類型之眼部檢查程序來診斷老花眼，其中此類檢查可包括視覺敏銳度(例如，藉由使用斯奈倫視力表(Snellen chart)、耶格視力表(Jaeger chart)、羅森巴姆視力表(Rosenbaum chart)或ETDRS近視力表)、折射度、雙眼視力及調節、用於使近視覺清晰之凸透鏡、平衡調節範圍、調節幅度、交叉圓柱測試、調節性集合/調節、隱斜視及聚散度以及垂直性平衡失調中之一或多者之測試。
本發明亦提供改善或減輕個體中之老花眼的方法，該方法包含投與本文中所描述之眼用調配物。在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於約5重量%之雜質A，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。在一些態樣中，在儲存約5個月後調配物進一步包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
當用於治療老花眼時，本文中所描述之方法可使老花眼之一或多個特徵得到改良。在一些態樣中，與投與眼用調配物前觀測到之瞳孔直徑之減小相比，向個體投與本文中所描述之眼用調配物可引起瞳孔直徑減小。減小之量值可能有所不同。在一些態樣中，減小約0.25 mm至約10 mm、約1 mm至約9 mm或約2 mm至約8 mm。在一些態樣中，減小約0.25 mm至約3.0 mm、約0.5 mm至約1.5 mm或約0.5 mm至約1.0 mm。在一些態樣中，方法可使未矯正之近視覺敏銳度或視覺功能之其他量度(包括未矯正之中間視力或遠視力、對比敏感度或聚焦深度)以及其他量度得到改良。在使用視力表，諸如耶格或羅森巴姆近視力表、斯奈倫表或ETDRS近視力表量測視覺敏銳度之情況下，本文中所描述之方法可引起體現於視力表中之一或多列，諸如1至8列或2至6列處之改良。在一些態樣中，相對於可在約20呎處讀出之字母，改良之量值為約5呎或更多、約10呎或更多、約15呎或更多。在一些態樣中，相對於可在約20呎處讀出之字母，改良量值為約5呎至約60呎、約5呎至約30呎或約10呎至約25呎。在一些態樣中，視覺敏銳度改良約20/40至約20/25或約20/40至約20/20。
在一些態樣中，實現有效改善或減輕老花眼達至少8小時。在一些態樣中，實現有效改善或減輕老花眼達至少0.5小時、至少1小時、至少1.5小時、至少2小時、至少2.5小時、至少3小時、至少3.5小時、至少4小時、至少4.5小時、至少5小時、至少5.5小時、至少6小時、至少6.5小時、至少7小時、至少7.5小時、至少8.5小時、至少9小時、至少9.5小時、至少10小時、至少12小時、至少16小時、至少20小時或至少24小時。
在一些態樣中，投與眼用調配物可減輕個體中之眶周疼痛。
本發明亦提供用於以下目的之方法：改善或減輕患有遠視之個體之至少一種屈光不正；放鬆個體受交感神經支配刺激之睫狀肌以減輕頭痛、偏頭痛及眶周疼痛中之至少一者；預防接受擬副交感神經藥物或其醫藥學上可接受之鹽的老花眼患者中之由擬副交感神經作用誘導之近視轉變；改善或減輕偽晶體症患者中之選自由近視、遠視及散光組成之群的至少一種屈光不正；治療已接受眼部手術的患者中之至少一種屈光不正；及在偽晶體症患者中產生多焦點，該等方法包含投與本文中所描述之眼用調配物。在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於約5重量%之雜質A，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。在一些態樣中，在儲存約5個月後調配物進一步包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。在一些態樣中，眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
在一些態樣中，與不進行治療相比，向患有遠視之個體投與眼用調配物引起視力改良至少20%。在一些態樣中，與不進行治療相比，向患有遠視之個體投與眼用調配物引起視力改良至少5%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。
在一些態樣中，投與眼用調配物可引起個體之視力聚焦深度增加。
在一些態樣中，投與眼用調配物可保持個體視力之視覺敏銳度。
通常可按需向患有近視、遠視、散光、老花眼或其他視覺缺陷之個體投與眼用製劑，以引起足以暫時治療、改善或減輕此等視覺缺陷之瞳孔縮小以及暫時產生多焦點。此等屈光不正均可受益於此等藥物達到臨床上及實踐上可用之程度，其使得始終需要佩戴眼鏡的患者完全無需再佩戴眼鏡。因此，本發明進一步提供藉由誘導瞳孔縮小來暫時治療、改善或減輕此等視覺缺陷以及暫時產生多焦點的方法。
如本文中所定義，「視覺缺陷」或「屈光不正」，亦稱為屈光異常(ammetropia)(視力異常)，係使眼睛無法正常聚焦光線、引起視力模糊之視力缺陷或視覺缺陷。主要的屈光不正為近視(近視眼)、遠視(遠視眼、視力模糊)、老花眼(當眼睛中之晶狀體失去可撓性時)、偽晶體症(由人工晶體之植入而產生之近視力缺陷)及散光(包括規則散光、不規則散光及高度規則散光)。一些屈光不正在白內障手術或雷射手術後發生。
如本文中所使用，術語「改善(ameliorate/ameliorating/amelioration)」意欲指屈光不正之嚴重程度降低。改善可為完全的，例如使一或多種屈光不正完全不存在。改善亦可為部分的，使得屈光不正之量小於在未進行治療之情況下存在之量。舉例而言，在使用本發明之方法之情況下的屈光不正程度可比在不使用此等方法之情況下存在的屈光不正之量小至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少100%。
本文中所描述之方法藉由向患者之至少一隻眼睛投與治療有效量之眼用製劑來改善屈光不正，包括(但不限於)近視、遠視、散光、老花眼、偽晶體症(例如在白內障手術後，用人工晶體替代天然晶體)及在雷射手術後之畸變，該眼用製劑包含一或多種擬副交感神經藥物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種α促效劑或拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供改良有需要之個體中之至少一種視力參數的方法，其包含向該個體投與本文中所描述之眼用調配物。如本文中所使用，術語「視力參數」係指個體之視力之任何特徵，其為可量測的且易於由本文中所描述之眼用調配物及方法改良。視力參數包括(但不限於)近視覺敏銳度、中間視覺敏銳度、遠視覺敏銳度、夜視力、晝視力、視覺畸變(例如，眩光、光散射)及未矯正之屈光不正。視力參數之其他實例包括(但不限於)夜間眩光、LASIK後之「星爆」眩光、光源周圍可見之視覺「光暈」及調節性機能不全。
「改良視力參數」包括(但不限於)近視覺、中間視覺及/或遠視覺敏銳度，且可例如反映為與基線(亦即，與治療前)相比，在給藥後之任何時間點正確讀出之字母數目之增加、平均字母變化之增加或2列或3列之改良。
夜視力改良可反映為個體在微暗或暗淡光線下(例如在昏暗或微光條件下)之視力改良。晝視力改良可反映為個體在充足光線下，如在白天時或在日光下(例如在亮光條件下)發現之視力改良。使用本文中所描述之方法的視力改良亦可在與其他視覺輔助物及裝置(例如用於治療近視或老花眼之視覺輔助物及裝置)組合或在使用其他視覺輔助物及裝置時實現，該等視覺輔助物及裝置包括(但不限於)閱讀眼鏡、晶體調節藥物及近視手術選項。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在亮光、高對比度未矯正近視覺敏銳度(UNVA)之條件下與基線相比至少2列之改良。如本文中所使用，術語「亮光」視力為眼睛在充足光線條件(亮度水準為10至10 8cd/m 2)下之視力。在人類及其他動物中，亮光視力實現由視錐細胞介導之色彩感知，以及與微光視力(眼睛在弱光條件下之視力；亮度水準為10 -3至10 -6cd/m 2)相比明顯更高的視覺敏銳度及暫時解析度(temporal resolution)。如本文中所使用，術語「未矯正近視覺敏銳度」(UNVA)係指在不存在何視覺輔助物(諸如眼鏡或隱形眼鏡)之情況下，個體看清距身體一臂距離以內(例如，在距眼睛33-41 cm處)之物體之細節的能力。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在亮光、高對比度UNVA之條件下與基線相比至少3列之改良。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在亮光、高對比度UNVA之條件下與基線相比平均字母變化增加。
術語「與基線相比之改良」係指在某一治療後時間點時，正確讀出之字母數目比治療前有所增加。如本文所用，術語「與基線相比2列之改良」或「與基線相比3列之改良」或類似的與基線相比之改良係指個體在用本發明之局部眼用組合物治療後，與治療前可讀之列數相比，在標準視力表(例如斯奈倫、ETDRS、對數視覺敏銳度表等)上能夠多讀2列或3列字母。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在昏暗、高對比度UNVA之條件下與基線相比至少2列之改良。如本文中所使用，術語「昏暗」視力係指在弱光但並非完全黑暗之光線情況下，亮光視力與微光視力之組合。昏暗光線水準在約0.001 至3 cd/m 2之亮度範圍內。大多數夜間室外及交通照明情境均在昏暗範圍中。人眼在弱光條件下使用微光視力，且在中等光線條件下使用昏暗視力。人類在不同光線水準下以不同方式視物。此係因為在高光照水準(亮光視力)下(通常在白天期間)，眼睛使用視錐細胞來處理光。在非常弱之光照水準下，對應於在不存在電氣照明的無月亮夜晚(微光視力)時，眼睛使用視桿細胞來處理光。在許多夜間水準下，視錐細胞及視桿細胞之組合維持視力。亮光視力促進極佳的顏色辨別能力，而在微光視力下無法辨別顏色。昏暗視力介於此兩種極端情況之間。在大部分夜間環境中，存在足夠的夜間環境光以避免真正的微光視力。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用組合物之治療方法引起在昏暗、高對比度UNVA之條件下與基線相比至少3列之改良。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在昏暗、高對比度UNVA之條件下與基線相比平均字母變化增加。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在亮光、高對比度未矯正遠視覺敏銳度(UDVA)之條件下與基線相比至少2列之改良。如本文中所使用，術語「未矯正遠視覺敏銳度」(UDVA)係指在不存在何視覺輔助物(諸如眼鏡或隱形眼鏡)之情況下，個體看清距身體一臂距離以外(例如，距眼睛4公尺以外)之物體之細節的能力。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在亮光、高對比度UDVA之條件下與基線相比至少3列之改良。在其他實施例中，本文中所描述之方法引起在亮光、高對比度UDVA之條件下與基線相比平均字母變化增加。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在昏暗、高對比度、遠視力矯正之近視覺敏銳度(DCNVA)之條件下與基線相比至少2列之改良。如本文中所使用，術語「遠視力矯正之近視覺敏銳度」(DCNVA)係指在使用視覺輔助物(諸如矯正遠視力問題之眼鏡或隱形眼鏡)之情況下，個體看清距身體一臂距離以內(例如，距眼睛33-41 cm處)之物體之細節的能力。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在昏暗、高對比度、DCNVA之條件下與基線相比至少3列之改良。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在昏暗、高對比度、DCNVA之條件下與基線相比平均字母變化增加。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在亮光、高對比度、DCNVA之條件下與基線相比至少3列之改良。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在亮光、高對比度、DCNVA之條件下與基線相比至少2列之改良。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在亮光、高對比度、DCNVA之條件下與基線相比平均字母變化增加。
在某些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在昏暗、高對比度、遠視力矯正之中間視覺敏銳度(DCIVA)之條件下與基線相比至少2列之改良。如本文中所使用，術語「遠視力矯正之中間視覺敏銳度」(DCIVA)可用於指在使用視覺輔助物(諸如矯正遠視力問題之眼鏡或隱形眼鏡)之情況下，個體看清在中間距離處之物體之細節的能力。
在一些態樣中，使用本文中所描述之眼用調配物之治療方法引起在昏暗、高對比度、DCIVA之條件下與基線相比至少3列之改良。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在昏暗、高對比度、DCIVA之條件下與基線相比平均字母變化增加。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在亮光、高對比度、DCIVA之條件下與基線相比至少2列之改良。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在亮光、高對比度、DCIVA之條件下與基線相比至少3列之改良。在其他態樣中，本文中所描述之方法引起在亮光、高對比度、DCIVA之條件下與基線相比平均字母變化增加。 用於製備眼用調配物之方法
本發明亦提供製備包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之眼用調配物的方法。
在一些態樣中，藉由包含向水中添加碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種黏性劑且攪拌以得到調配物的方法來製備眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中調配物之pH值為約7至約7.6。
在一些態樣中，緩衝液為磷酸鹽緩衝液。在一些態樣中，磷酸鹽緩衝液包含單水合磷酸二氫鈉及七水合磷酸氫二鈉。
在一些態樣中，一或多種黏性劑為HPMC。
在一些態樣中，方法包含添加苯紮氯銨。
在一些態樣中，方法包含添加氯化鈉。
在一些態樣中，方法包含添加氫氯酸。
在一些態樣中，方法包含添加氫氧化鈉。
在一些態樣中，將眼用調配物無菌填充至小瓶中。
在一些態樣中，各小瓶中填充有以下量之眼用調配物：約0.01 g至約0.1g、約0.05 g至約0.15g、約0.2 g至約0.4 g、約0.3 g至約0.5 g、約1 g至約2 g、約1.5 g至約2.5 g、約2.5 g至約3.5 g、約3 g至約4 g或約3.5 g至約5 g。
在一些態樣中，各小瓶填充有約0.1 g至約0.3 g眼用調配物。
在一些態樣中，各小瓶填充有約2 g至約2.7 g眼用調配物。
以下實例為說明性的且不限制所主張之態樣之範疇。 實例 實例1 例示性碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物
表1列出所製備之用於進一步測試之例示性眼用調配物，其包含碳醯膽鹼及溴莫尼定。 表1：碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物
調配物 1 調配物 2 調配物 3 調配物 4 調配物 5 調配物 6 調配物 7 調配物 8 調配物 9 調配物 10
組分 級別 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %)
碳醯膽鹼 USP 3.0% 2.75% 2.75% 2.75% 2.75% 2.75% NA 2.75% 2.25% 2.75%
酒石酸溴莫尼定 非藥典 0.2% 0.1% 0.1% 0.1% NA 0.1% 0.1% NA NA NA
CMC USP/Ph Eur 1.0% NA NA NA NA NA NA NA NA NA
羥丙基甲基纖維素(HPMC) USP/Ph Eur NA 0.2% 0.2% 0.2% .2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% .2%
苯紮氯銨 NF/Ph Eur 100 ppm 100 ppm NA NA 100 ppm 100 ppm NA NA NA NA
乙二胺四乙酸二鈉 USP 0.05% 0.05% 0.05% NA NA NA 0.05% 0.05% NA NA
實例2 額外例示性碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物
表2列出所製備之用於進一步測試之額外例示性眼用調配物，其包含碳醯膽鹼及溴莫尼定。 表2：額外碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物
調配物 # 調配物 11 調配物 12 調配物 13 調配物 14 調配物 15 調配物 16 調配物 17 調配物 18 調配物 19 調配物 20 調配物 21
組分 級別 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %) 濃度 ( 重量 %)
碳醯膽鹼 USP 3% 2.75% 3% 2.75% 2. 75% 2.75% 2.75% 2.75% 2.75% 2.75% 2.75%
酒石酸溴莫尼定 非藥典 0.2% 0.1% 0.2% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
羧甲基纖維素鈉(NaCMC，7M8SFPH級別) USP/Ph Eur 1.0% 1.0% 1 .0% - - - - - 1.0% - -
羥丙基甲基纖維素(HPMC，Methocel E50 Premium LY級別) USP/Ph Eur - - - 0.2% 0.2% 1.0% 1.0% 0.2% - 0.2% 0.2%
苯紮氯銨 NF/Ph Eur 0.01% 0.01% - 0.01% 0.02% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01%
乙二胺四乙酸二鈉 USP 0.05% 0.05% 0.05% - - - 0.05% 0.05% - - 0.05%
聚乙烯吡咯啶酮(PYPJ) USP - - - - - - - - - 2.0% 2.0%
單水合磷酸二氫鈉 USP 0.0137% 0.0137% 0.0137% 0.00171% 0.00171% 0.00171% 0.00171% 0.00171% 0.001 71% 0.00171% 0.00171%
七水合磷酸氫二鈉 USP 0.108% 0.108% 0.108% 0.332% 0.332% 0.332% 0.332% 0.332% 0.332% 0.332% 0.332%
氫氯酸/氫氧化鈉(呈儲備溶液形式) NF 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4 適量，達到pH 7.4
純化水 USP/Ph Eur 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100%
預期初始pH值 5.5* 5.5* 5.5* 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4
總緩衝液濃度 5 mM 5 mM 5 mM 12.5 mM 12.5 mM 12.5 mM 12.5 mM 12.5 mM 12.5 mM 12.5 mM 12.5 mM
預期重量莫耳滲透濃度(mOsm/Kg) 369 314 369 314 314 314 314 314 314 314 314
*需要pH值調節 實例3 在儲存後之碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物中之雜質濃度之定量
如以上表1中所描述來製備包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之眼用調配物，即調配物4、調配物6、調配物2及調配物3。在25℃及40%相對濕度(RH)下或在40℃及不超過(NMT) 25% RH下儲存樣品。在儲存2、3及/或5個月之後，使用表3中所示之高效液相層析(HPLC)方法測試樣品中存在之雜質。結果顯示於表4中。 表3：HPLC方法
管柱 GL Sciences Inertsil ODS-3V管柱，5 μm，4.6×250 mm，貨號5020-01801
管柱溫度 25℃
稀釋劑/移動相(MP) pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)
流動速率 1.0毫升/分鐘
偵測 UV 254 nm
自動取樣器溫度 環境溫度
注射體積 20 μL
洗針液 乙腈:水(50:50 v/v)
運行時間 10分鐘
表4：在25℃及40% RH下或在40℃及NMT 25% RH下儲存5個月之碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物中之雜質濃度之定量
雜質 調配物4 調配物6 調配物2 調配物3
   25 ℃，40% RH 40 ℃，NMT 25% RH 25 ℃，40% RH 40 ℃，NMT 25% RH 25 ℃，40% RH 40 ℃，NMT 25% RH 25 ℃，40% RH 40 ℃，NMT 25% RH
膽鹼 ND 5.1-5.4% (0.19%，在3個月時) ND 5.0-5.4% (0.17%，在3個月時) ND 4.7-4.8% (0.11%，在3個月時) ND 5.9% (0.2%，在3個月時)
雜質B (RRT 0.67) ND (0.09%，在3個月時) 1.2-1.3% (0.6%，在3個月時) ND (0.09% @個月) 1.2-1.3% (0.5%，在3個月時) ND (0.08%，在3個月時) 1.5% (0.53%，在3個月時) ND (0.11%，在3個月時) 1.7% (0.58%，在3個月時)
雜質A (RRT 0.91) 0.23-0.25% (0.16%，在3個月時) 2.6-2.9% (1.2%，在3個月時) 0.25% (0.16%，在3個月時) 2.3-2.9% (1.1%，在3個月時) 0.2% (0.15%，在3個月時) 2.9-3.0% (1.1%，在3個月時) 0.14-16% (0.18%，在3個月時) 3.3% (1.2%，在3個月時)
ND = 資料不存在
實例4 鑑別碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物中之未知雜質
製備三份相同的包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之樣品作為樣品I、II及III且在40℃及NMT 25%相對濕度(RH)下儲存六個月，且藉由HPLC及質譜分析(MS)來鑑別所觀測之雜質。亦藉由HPLC及MS分析溴莫尼定之EP雜質F標準物及EP雜質G標準物，以與碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物進行比較。所研究之樣品概述於表5中。 表5：所製備之用於LC-PDA分析之樣品
樣品名稱 穩定性資訊 純度
碳醯膽鹼/溴莫尼定樣品(I) 6個月，在40℃/NMT 25% RH下 N/A
碳醯膽鹼/溴莫尼定樣品(II) 6個月，在40℃/NMT 25% RH下 N/A
碳醯膽鹼/溴莫尼定樣品(III) 6個月，在40℃/NMT 25% RH下 N/A
EP雜質G標準物 N/A 98.3%
EP雜質F標準物 N/A 95%
根據實例3之方法的LC-PDA分析
根據實例3表3中所描述之方法製備移動相(MP)、稀釋劑及洗針溶液，但將MP中所用之離子配對劑1-辛烷磺酸鉀替換為1-辛烷磺酸鈉，因為鉀鹽不可用。另外，將表5中所描述之雜質G、雜質F及三份碳醯膽鹼/溴莫尼定樣品製備成溶液，其中雜質濃度為約0.2 mg/mL且樣品濃度為0.1 mg/mL。藉由液相層析光電二極體陣列(LC-PDA)，根據實例3表3中之方法分析所有溶液，但將注射體積自20 μL增加至30 μL以更好地觀測雜質峰。所有三份樣品溶液均顯示出與實例3中所獲得之層析概況類似的層析概況，其中分別在室溫下在2.81分鐘、4.03分鐘及4.39分鐘時在層析圖中觀測到兩種主要雜質(RRT 0.67及RRT 0.91)以及溴莫尼定API；此外，在與目標雜質RRT 0.91相同之滯留時間時觀測到EP雜質G，且EP雜質F在與溴莫尼定API相同之滯留時間時溶離。提取且檢驗各層析圖中之所有主峰(峰面積%為約0.05)的UV光譜。因為所有三份樣品含有類似的主要雜質，所以在剩餘研究中研究一份樣品，而非三份樣品。由於碳醯膽鹼/溴莫尼定樣品I之層析圖在室溫下在1.8分鐘時不具有安慰劑峰，故出於減少基質干擾之目的而將其用於後續分析。所提取之碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物樣品之所有主峰的UV光譜揭露，在RRT 0.91時雜質之UV光譜具有獨特特徵，該等特徵包括在240-260 nm處之較扁平且較寬的第二UV吸收帶及在320 nm處之不太密集的第三UV吸收帶。此等特徵將在RRT 0.91時之雜質與所有其他雜質以及溴莫尼定API區分開，此對於後續LC-PDA-MS方法研究及分析而言至關重要。 用低有機物MP藉由LC-PDA分析來確認在RRT 0.91時之峰
為進一步確認在以上分析中觀測到之在RRT 0.91時之雜質為目標雜質且其UV光譜具有上文中所提及之獨特特徵，以與先前分析中所使用相同之濃度在10%乙腈中製備碳醯膽鹼/溴莫尼定樣品I，且根據相同方法來分析溶液，但將MP調整為含有較低百分比之有機物(30%移動相B (MPB)加70%移動相A (MPA))且將注射體積增加至30 μL。所得254 nm UV層析圖顯示，在經調整之低有機物MP之情況下，目標雜質RRT 0.91 (在室溫下在5.62分鐘時)與先前幾乎共同溶離之溴莫尼定API峰(在室溫下在6.82分鐘時)更好地分離，且在室溫下在6.37分鐘時觀測到先前未觀測到之少量雜質，其在先前分析中與目標雜質及溴莫尼定API中之任一者共同溶離。然而，更好地分離之RRT 0.91峰的UV光譜仍具有與先前觀測到之特徵類似的特徵。再次確認RRT 0.91雜質之特殊UV特徵(在240-260 nm處之較扁平且較寬的第二UV吸收帶，及在320 nm處之不太密集的第三UV吸收帶)。
用低有機物MP進行之LC-PDA分析亦證實，EP雜質G並非目標雜質RRT 0.91，因為兩個峰之UV曲線不同，且其滯留時間亦不同；RRT 0.91雜質在室溫下在5.62分鐘時溶離，而EP雜質G在滯留時間2分鐘時與經調整之移動相一起溶離。 用於LC-PDA-MS分析之LC-PDA方法研發
在確認目標雜質RRT 0.91之UV光譜之情況下，製備LC-MS相容之MPA (藉由甲酸將pH值調節至3.5之20 mM甲酸銨溶液)、MPB (乙腈)及新稀釋劑(含10%乙腈之水)以用於研發LC-MS相容之方法。將樣品溶液濃度保持與先前所用相同；充分稀釋標準溶液以避免UV偵測器飽和。經由不同管柱(包括先前在實例3表3中指定之管柱)用新的MP進行此等溶液之注射。然而，所有測試結果均無法令人滿意，此係因為MP中不含離子配對劑而導致所觀測之峰之滯留時間不足。最後，嘗試用Phenomenex Kinetex XB C-18管柱(2.6 μm，4.6×100 mm，貨號00F-4496-E0)來進行分析，且實現目標RRT 0.91峰之良好滯留時間及分離。最終研發之LC-PDA方法概述於表6中。用此方法分析標準物及上文中所製備之樣品溶液。在所得之層析圖中，RRT 0.91雜質在室溫下在3.4分鐘時溶離，而溴莫尼定API在室溫下在2.1分鐘時溶離，從而確認兩者之間的良好分離。所提取之RRT 0.91之UV光譜亦與先前所觀測之結果一致。 表6：用於鑑別分析之LC-PDA-TOFMS條件
HPLC 管柱 Phenomenex Kinetex XB C-18管柱，2.6 μm，4.6×100 mm，貨號00F-4496-E0
管柱溫度 25℃
移動相A (MPA) pH 3.5之20 mM甲酸銨緩衝液
移動相B (MPB) 經脫氣之乙腈
標準稀釋劑 10%乙腈
注射體積 30 μL
洗針液 50:50乙腈:水，v/v
運行時間 10分鐘
流動速率 0.8毫升/分鐘
溶離 等度20% MPB + 80% MPA
自動取樣器溫度 環境溫度
MS 電離 陽性ESI
霧化氣體 氮氣(35 psig)
乾燥氣體 氮氣(325℃，11公升/分鐘)
V frag 100伏特
V cap 3500伏特
質量掃描速率 1個光譜/秒
掃描範圍 110-950 m/z
LC物料流進入MSD之時間窗 3.1-4.5分鐘
LC-PDA-MS分析
藉由在先前章節中研發之LC-PDA方法加上相應研發之質譜分析參數(表6之下半部分)，藉由LC-PDA-MS分析EP雜質G、EP雜質F及碳醯膽鹼/溴莫尼定樣品A溶液。在UV層析圖中，在室溫下在3.5分鐘時且在所有離子層析圖中，在室溫下在3.57分鐘時觀測到目標雜質(RRT 0.91)。提取UV光譜及質譜中所產生之此兩個峰，其揭露在m/z 335.0252處之清晰單同位素[M+H] +峰；高解析度質量匹配指示其分子式為C 12H 11BrN 6O，其中質量匹配誤差僅為0.48 ppm，如表7中所示。與溴莫尼定API (C 11H 10BrN 5)相比，前者在其分子中具有額外的CONH基團。 表7：RRT 0.91雜質之高解析度質譜分析結果
雜質名稱 所發現之單同位素離子(m/z) 離子形式 M之理論單同位素質量 M之分子式 絕對質量匹配誤差(ppm) 藉由Masshunter軟體產生之總質量匹配評分(%)
雜質A (RRT 0.91) 335.0252 [M+H] + 334.0178 Da C 12H 11BrN 6O 0.48 96.75
實例5 碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物材料之強制降解研究
以下表8中顯示此強制降解研究中所用之材料。 表8：用於強制降解研究之材料
材料名稱
酒石酸溴莫尼定API
碳醯膽鹼API
碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物(6個月加速穩定性樣品)
藥品媒劑
壓力樣品溶液製備(I期)
根據表9中所示之程序，在濕熱條件(樣品A)、在室溫下之0.1 M HCl (樣品B)、在室溫下之0.1 M NaOH (樣品C)、媒劑及加熱(樣品D)、在室溫下之1 M HCl (樣品E)及在室溫下之1 M NaOH (樣品F)下對經組合之兩種API施加壓力保持66小時。在加熱下對藥品媒劑施加壓力保持66小時作為對照物(樣品G)。在壓力處理完成後，移除所有樣品之處理條件，使其冷卻至室溫，隨後在適當時中和且使其達到類似濃度水準。將樣品封蓋且搖晃直至各樣品中之所有材料溶解。隨後在實例4表6中所用之HPLC方法之稀釋劑中稀釋各樣品溶液且充分混合。出於校驗滯留時間之目的，亦使用碳醯膽鹼/溴莫尼定六個月加速穩定性樣品製備參考樣品溶液(表8)。所有降解及參考樣品溶液之酒石酸溴莫尼定分析濃度均為0.1 mg/mL。 表9：強制降解樣品製備(I期)
樣品 VF體積 添加之API* 加壓條件 程序
A 50 mL 5.0 mg酒石酸溴莫尼定及137.5 mg碳醯膽鹼 濕熱(50℃) 向含有兩種API之燒瓶中添加5.0 mL水，封蓋且置於50℃烘箱中保持66小時
B 50 mL 5.0 mg酒石酸溴莫尼定及137.5 mg碳醯膽鹼 0.1 M HCl，室溫 向含有兩種API之燒瓶中添加5.0 mL 0.1 M HCl，封蓋且置於攪拌板上，在室溫下攪拌溶液66小時
C 50 mL 5.0 mg酒石酸溴莫尼定及137.5 mg碳醯膽鹼 0.1 M NaOH，室溫 向含有兩種API之燒瓶中添加5.0 mL 0.1 M NaOH，封蓋且置於攪拌板上，在室溫下攪拌溶液66小時
D 50 mL 5.0 mg酒石酸溴莫尼定及137.5 mg碳醯膽鹼 媒劑及高溫(50 ℃) 向含有兩種API之燒瓶中添加1.0 mL媒劑，封蓋且置於50℃烘箱中保持66小時
E 50 mL 5.0 mg酒石酸溴莫尼定及137.5 mg碳醯膽鹼 1 M HCl，室溫 向含有兩種API之燒瓶中添加5.0 mL 1 M HCl，封蓋且置於攪拌板上，在室溫下攪拌溶液66小時
F 50 mL 5.0 mg酒石酸溴莫尼定及137.5 mg碳醯膽鹼 1 M NaOH，室溫 向含有兩種API之燒瓶中添加5.0 mL 1 M NaOH，封蓋且置於攪拌板上，在室溫下攪拌溶液66小時
G 10 mL 無 媒劑、加熱(50℃，作為對照物) 向不含API之燒瓶中添加0.2 mL媒劑，封蓋且置於50℃烘箱中保持66小時
*API w/w比率與表8中之比率相同。 強制降解樣品溶液之LC-PDA分析
根據實例4表6中所示之HPLC-PDA方法來分析如表9中所描述而製備之所有樣品溶液。僅在參考樣品及鹼性加壓樣品(樣品C、樣品F及樣品G)中，在室溫下在3.4分鐘時觀測到RRT 0.91雜質。相對於溴莫尼定峰，兩種鹼性加壓樣品中所存在之雜質之含量為約0.02%。所提取之來自碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物(6個月加速穩定性樣品)及兩種鹼性加壓樣品之RRT 0.91雜質的UV光譜彼此類似。 藉由HPLC-MS進行RRT 0.91雜質之質量校驗(I期)
使用實例4表6中所示之方法，藉由HPLC-PDA-MS來分析參考樣品溶液及兩種鹼性加壓組合API樣品溶液。在所得層析圖中，在室溫下在3.63分鐘時清楚觀測到各樣品之RRT 0.91離子峰。所有三種樣品中之離子峰之所提取之質譜看起來類似，且證實RRT 0.91峰之分子式為C 12H 11BrN 6O。 壓力樣品溶液製備(II期)
I期強制降解研究證實當兩種API一起在鹼性(0.1 M NaOH或1 M NaOH)條件下且在室溫下加壓時，形成RRT 0.91雜質。為了研究溫度對反應之影響，將兩種API (酒石酸溴莫尼定及碳醯膽鹼)組合且同時在鹼性及加熱(45℃)條件下加壓。
此外，為進一步證實RRT 0.91峰之形成需要存在兩種API，亦以相同方式對個別API樣品加壓。表10顯示所使用之降解樣品製備程序。在壓力處理完成之後，移除所有樣品(H-M)之處理條件，使其冷卻至室溫，在適當時中和且使其達到類似濃度水準。將樣品封蓋且搖晃直至各燒瓶中之所有材料溶解。隨後在HPLC方法之稀釋劑(實例4，表6)中稀釋各樣品溶液且充分混合。 表10：強制降解樣品製備(II期)
樣品 所使用之API 壓力條件 程序
H 5.0 mg酒石酸溴莫尼定 0.1 M NaOH及加熱(45℃) 向含有酒石酸溴莫尼定之燒瓶中添加5.0 mL 0.1 M NaOH，搖晃以使材料分散，添加至小攪拌棒中，封蓋且置於45℃加熱板上，以50 rpm攪拌溶液66小時
I 5.0 mg酒石酸溴莫尼定 1 M NaOH及加熱(45℃) 向含有酒石酸溴莫尼定之燒瓶中添加5.0 mL 1 M NaOH，搖晃以使材料分散，添加至小攪拌棒中，封蓋且置於45℃加熱板上，以50 rpm攪拌溶液66小時
J 137.5 mg碳醯膽鹼 0.1 M NaOH及加熱(45℃) 向含有碳醯膽鹼之燒瓶中添加5.0 mL 0.1 M NaOH，搖晃以使材料分散，添加至小攪拌棒中，封蓋且置於45℃加熱板上，以50 rpm攪拌溶液66小時
K 137.5 mg碳醯膽鹼 1 M NaOH及加熱(45℃) 向含有碳醯膽鹼之燒瓶中添加5.0 mL 1 M NaOH，搖晃以使材料分散，添加至小攪拌棒中，封蓋且置於45℃加熱板上，以50 rpm攪拌溶液66小時
L 5.0 mg酒石酸溴莫尼定及137.5 mg碳醯膽鹼 0.1 M NaOH及加熱(45℃) 向含有兩種API之燒瓶中添加5.0 mL 0.1 M NaOH，搖晃以使材料分散，添加至小攪拌棒中，封蓋且置於45℃加熱板上，以50 rpm攪拌溶液66小時
M 5.0 mg酒石酸溴莫尼定及137.5 mg碳醯膽鹼 1 M NaOH及加熱(45℃) 向含有兩種API之燒瓶中添加5.0 mL 1 M NaOH，搖晃以使材料分散，添加至小攪拌棒中，封蓋且置於45℃加熱板上，以50 rpm攪拌溶液66小時
鹼性及加熱加壓樣品溶液之LC-PDA分析
根據實例4表6中所示之方法，藉由LC-PDA分析來分析如表10中所描述而製備之所有鹼性及加熱加壓樣品溶液。在所得254 nm UV層析圖中，當存在兩種API時，在加熱及鹼性加壓樣品溶液中觀測到目標雜質RRT 0.91，但未在鹼性及加熱加壓個別API溶液中觀測到目標雜質。此進一步證實RRT 0.91雜質為兩種API之反應產物。
表11顯示在進行或不進行相關加熱之情況下，各鹼性加壓組合API中之RRT 0.91峰的相對峰面積%(與溴莫尼定API峰相比)。加熱及鹼性加壓樣品中之雜質的較高峰面積%值指示在鹼性條件下，加熱可促進RRT 0.91雜質之形成。 表11：在鹼性條件下，在室溫及較高溫度(45℃)下形成之RRT 0.91雜質之相對峰面積%之間的比較
壓力條件 RRT 0.91雜質之相對峰面積% (與溴莫尼定之峰面積相比)
0.1 M NaOH，室溫 0.02%
1 M NaOH，室溫 0.02%
0.1 M NaOH，45℃ 0.15%
1 M NaOH，45℃ 0.03%
根據原型方法進行之所有加壓樣品溶液的HPLC-PDA分析
已研發新的原型HPLC方法以研究未由實例3表3中所描述之方法良好分離之早期溶離峰。該方法更好地分離早期溶離的溴莫尼定相關雜質。表12中顯示條件。使用原型方法分析來自I期及II期壓力研究之所有樣品溶液。在所得254 nm層析圖中，在進行或不進行加熱之情況下，在室溫下在13.4分鐘時在層析圖中觀測到鹼性加壓組合API之RRT 0.91雜質；但未在不含鹼之其他加壓樣品中觀測到RRT 0.91雜質。此與根據實例4表6中所描述之方法獲得的分析結果一致。在室溫下在3.44分鐘時，在層析圖中亦觀測到0.1 M NaOH及加熱加壓組合API樣品的另一未知雜質(雜質B)，其中相對於溴莫尼定峰面積，該雜質之含量為約0.05%。所提取之雜質B之UV光譜與先前在穩定性樣品中觀測到之UV光譜一致。亦在其他鹼性加壓組合API中觀測到雜質B，但含量極低。 表12：原型HPLC方法
管柱 GL Sciences Inertsil ODS-3V 管柱，5 μm，4.6×250 mm，貨號5020-01801
管柱溫度 25℃
稀釋劑/移動相(MP) pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(80:20 v/v)
流動速率 2.0毫升/分鐘
偵測 UV 254 nm
自動取樣器溫度 環境溫度
注射體積 20 μL
洗針液 乙腈:水(50:50 v/v)
運行時間 30分鐘
實例6 其他例示性碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物
藉由以表13中所示之濃度範圍將組分溶解於水溶液中來製備包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之眼用調配物。 表13：例示性碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物
組分 調配物22 調配物23 調配物24 調配物25 調配物26 調配物27
碳醯膽鹼 2.25重量% - 3重量% 2.25重量% - 3重量% 2.25重量% - 3重量% 2.25重量% - 3重量% 2.25重量% - 3重量% 2.25重量% - 3重量%
溴莫尼定 0.1重量%至0.3重量% 0.1重量%至0.3重量% 0.1重量%至0.3重量% 0.1重量%至0.3重量% 0.1重量%至0.3重量% 0.1重量%至0.3重量%
羧甲基纖維素鈉 0.8重量%至1.2重量% 0.8重量%至1.2重量% 0.8重量%至1.2重量% - - -
羥丙基甲基纖維素 - - - 0.1重量%至1.2重量% 0.1重量%至1.2重量% 0.1重量%至1.2重量%
苯紮氯銨 0.0075重量%至0.025重量% 0.0075重量%至0.025重量% - 0.0075重量%至0.025重量% 0.0075重量%至0.025重量% -
聚乙烯吡咯啶酮(PVP) - 1.5重量%至2.5重量% - - 1.5重量%至2.5重量% -
磷酸鹽緩衝液* 0.1重量%至0.2重量% 0.1重量%至0.2重量% 0.1重量%至0.2重量% 0.1重量%至0.2重量% 0.1重量%至0.2重量% 0.1重量%至0.2重量%
純化水 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100%
*包含單水合磷酸二氫鈉及七水合磷酸氫二鈉之磷酸鹽緩衝液之總濃度
藉由以表14中所示之濃度範圍將組分溶解於水溶液中來製備包含碳醯膽鹼及溴莫尼定之其他眼用調配物。 表14：其他例示性碳醯膽鹼/溴莫尼定調配物
組分 調配物28 調配物29 調配物30 調配物31 調配物32 調配物33
碳醯膽鹼 2.75重量% 2.75重量% 2.75重量% 2.75重量% 2.75重量% 2.75重量%
溴莫尼定 0.1重量% 0.1重量% 0.1重量% 0.1重量% 0.1重量% 0.1重量%
羧甲基纖維素鈉 1重量% 1重量% 1重量% - - -
羥丙基甲基纖維素 - - - 0.2重量% 0.2重量% 0.2重量%
苯紮氯銨 0.01重量% 0.01重量% - 0.01重量% 0.01重量% -
聚乙烯吡咯啶酮(PVP) - 2重量% - - 2重量% -
磷酸鹽緩衝液* 0.12重量% 0.12重量% 0.12重量% 0.12重量% 0.12重量% 0.12重量%
純化水 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100% 適量，達到100%
*包含單水合磷酸二氫鈉及七水合磷酸氫二鈉之磷酸鹽緩衝液之總濃度
儘管已結合本發明之特定實施例來描述本發明，但顯然對於熟習此項技術者而言，許多替代方案、修改及變化係顯而易見的。因此，意欲涵蓋屬於隨附申請專利範圍之精神及廣泛範疇內的所有此類替代物、修改及變化。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案在本文中以全文引用之方式併入本說明書中，如同每一個別公開案、專利或專利申請案係特定且個別地指示為以引用之方式併入本文中。另外，本申請案中對任何參考文獻之引用或識別不應解釋為承認此類參考文獻可作為本發明之先前技術。就所使用之章節標題而言，其不應解釋為必要限制性的。
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Claims (146)

  1. 一種眼用調配物，其包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定(brimonidine)或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於5重量%之雜質A，其中雜質A具有以下結構：
    Figure 03_image001
    ， 或其互變異構體，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
  2. 如請求項1之眼用調配物，其中該調配物在40℃及不超過(NMT) 25%相對濕度下儲存約5個月。
  3. 如請求項1之眼用調配物，其中在40℃及NMT 25%相對濕度下儲存約3個月後，該調配物包含少於3重量%之雜質A。
  4. 如請求項1之眼用調配物，其中在40℃及NMT 25%相對濕度下儲存約1個月後，該調配物包含少於0.5重量%之雜質A。
  5. 如請求項1之眼用調配物，其中該調配物包含少於0.25重量%之雜質A。
  6. 如請求項5之眼用調配物，其中該調配物包含少於0.1重量%之雜質A。
  7. 如請求項6之眼用調配物，其中該調配物包含少於0.05重量%之雜質A。
  8. 如請求項1之眼用調配物，其中在25℃及40%相對濕度下儲存約5個月後，該調配物包含少於1重量%之雜質A。
  9. 如請求項1之眼用調配物，其中在25℃及40%相對濕度下儲存約3個月後，該調配物包含少於0.5重量%之雜質A。
  10. 如請求項1之眼用調配物，其中在25℃及40%相對濕度下儲存約1個月後，該調配物包含少於0.25重量%之雜質A。
  11. 如請求項1至10中任一項之眼用調配物，其中該一或多種緩衝液係選自由以下組成之群：乙酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液、檸檬酸硼酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液。
  12. 如請求項11之眼用調配物，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  13. 如請求項12之眼用調配物，其中該磷酸鹽緩衝液包含單水合磷酸二氫鈉及七水合磷酸氫二鈉。
  14. 如請求項1至13中任一項之眼用調配物，其中該一或多種黏性劑係選自由以下組成之群：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素及聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯啶酮。
  15. 如請求項14之眼用調配物，其中該一或多種黏性劑為HPMC。
  16. 如請求項1至15中任一項之眼用調配物，其中該調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨(benzalkonium chloride)。
  17. 如請求項16之眼用調配物，其中該調配物包含約0.0075重量%至約0.0125重量%之苯紮氯銨。
  18. 如請求項17之眼用調配物，其中該調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  19. 如請求項1至18中任一項之眼用調配物，其中該調配物不含EDTA。
  20. 一種眼用調配物，其包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於約5重量%之雜質A，其中雜質A具有以下結構：
    Figure 03_image020
    ， 或其互變異構體，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
  21. 如請求項20之眼用調配物，其進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  22. 如請求項21之眼用調配物，其中該調配物包含約0.0075重量%至約0.0125重量%之苯紮氯銨。
  23. 如請求項21或22之眼用調配物，其中該調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  24. 如請求項1至23中任一項之眼用調配物，其進一步包含雜質B，其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image022
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  25. 如請求項24之眼用調配物，其中在儲存約5個月後該調配物包含少於0.1重量%之雜質B。
  26. 如請求項24之眼用調配物，其中在儲存約5個月後該調配物包含少於0.05重量%之雜質B。
  27. 如請求項24之眼用調配物，其中在40℃及NMT 25%相對濕度下儲存約5個月後，該調配物包含少於2重量%之雜質B。
  28. 如請求項24之眼用調配物，其中在25℃及40%相對濕度下儲存約3個月後，該調配物包含少於0.25重量%之雜質B。
  29. 如請求項20至28中任一項之眼用調配物，其中該調配物不含EDTA。
  30. 一種眼用調配物，其包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約0.1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於5重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image024
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  31. 如請求項30之眼用調配物，其中在40℃及NMT 25%相對濕度下儲存約5個月後，該調配物包含少於2重量%之雜質B。
  32. 如請求項30之眼用調配物，其中在25℃及40%相對濕度下儲存約3個月後，該調配物包含少於0.25重量%之雜質B。
  33. 如請求項30至32中任一項之眼用調配物，其中該一或多種緩衝液係選自由以下組成之群：乙酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液、檸檬酸硼酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液。
  34. 如請求項33之眼用調配物，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  35. 如請求項34之眼用調配物，其中該磷酸鹽緩衝液包含單水合磷酸二氫鈉及七水合磷酸氫二鈉。
  36. 如請求項30至35中任一項之眼用調配物，其中該一或多種黏性劑係選自由以下組成之群：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮。
  37. 如請求項36之眼用調配物，其中該一或多種黏性劑為HPMC。
  38. 如請求項37之眼用調配物，其中該調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  39. 如請求項30至38中任一項之眼用調配物，其進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  40. 如請求項39之眼用調配物，其中該調配物包含約0.0075重量%至約0.0125重量%之苯紮氯銨。
  41. 如請求項40之眼用調配物，其中該調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  42. 如請求項30至41中任一項之眼用調配物，其中該調配物不含EDTA。
  43. 一種眼用調配物，其包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.2重量%之HPMC及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中pH值為約7.4，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於約2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image026
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  44. 如請求項43之眼用調配物，其進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  45. 如請求項44之眼用調配物，其中該調配物包含約0.0075重量%至約0.0125重量%之苯紮氯銨。
  46. 如請求項45之眼用調配物，其中該調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  47. 如請求項43至46中任一項之眼用調配物，其中該調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  48. 如請求項30至47中任一項之眼用調配物，其中該調配物不含雜質A，其中雜質A具有以下結構：
    Figure 03_image028
    ， 或其互變異構體，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
  49. 一種雜質A，其具有以下結構：
    Figure 03_image030
    ， 或其互變異構體、鹽或溶劑合物。
  50. 一種雜質B，其具有以下結構：
    Figure 03_image032
    ， 或其互變異構體、鹽或溶劑合物。
  51. 一種製造眼用調配物之方法，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，該方法包含向水中添加碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種黏性劑且攪拌以得到該調配物。
  52. 如請求項51之方法，其中該一或多種緩衝液包含單水合磷酸二氫鈉及七水合磷酸氫二鈉。
  53. 如請求項51或52之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
  54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中該方法包含添加苯紮氯銨。
  55. 如請求項51至54中任一項之方法，其中該方法包含添加氯化鈉。
  56. 如請求項51至55中任一項之方法，其中該方法包含添加氫氯酸。
  57. 如請求項51至55中任一項之方法，其中該方法包含添加氫氧化鈉。
  58. 如請求項51至57中任一項之方法，其中將該眼用調配物無菌填充至小瓶中。
  59. 如請求項58之方法，其中各小瓶填充有約0.1 g至約0.3 g該眼用調配物。
  60. 如請求項58之方法，其中各小瓶填充有約2 g至約2.7 g該眼用調配物。
  61. 一種改善或減輕個體中之老花眼的方法，該方法包含向該個體之至少一隻眼睛投與眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於5重量%之雜質A，其中雜質A具有以下結構：
    Figure 03_image034
    ， 或其互變異構體，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
  62. 如請求項61之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素。
  63. 如請求項61或62之方法，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  64. 如請求項61至63中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  65. 如請求項64之方法，其中該眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  66. 如請求項64或65之方法，其中該眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  67. 如請求項61至66中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含雜質B，其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image036
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  68. 如請求項61至67中任一項之方法，其中該眼用調配物不含EDTA。
  69. 如請求項61至68中任一項之方法，其中向該個體之一隻眼睛投與該眼用調配物。
  70. 如請求項61至68中任一項之方法，其中向該個體之兩隻眼睛投與該眼用調配物。
  71. 如請求項61至70中任一項之方法，其中有效改善或減輕老花眼達至少8小時。
  72. 如請求項61至71中任一項之方法，其中投與該眼用調配物可減輕該個體中之眶周疼痛。
  73. 一種改善或減輕個體中之老花眼的方法，該方法包含向該個體之至少一隻眼睛投與眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image038
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  74. 如請求項73之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素。
  75. 如請求項73或74之方法，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  76. 如請求項73至75中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  77. 如請求項76之方法，其中該眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  78. 如請求項76或77之方法，其中該眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  79. 如請求項73至78中任一項之方法，其中該眼用調配物不含EDTA。
  80. 如請求項73至79中任一項之方法，其中向該個體之一隻眼睛投與該眼用調配物。
  81. 如請求項73至79中任一項之方法，其中向該個體之兩隻眼睛投與該眼用調配物。
  82. 如請求項73至81中任一項之方法，其中有效改善或減輕老花眼達至少8小時。
  83. 如請求項73至82中任一項之方法，其中投與該眼用調配物可減輕該個體中之眶周疼痛。
  84. 一種改善或減輕患有遠視之個體中之至少一種屈光不正的方法，該方法包含向該個體之至少一隻眼睛投與眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於5重量%之雜質A，其中雜質A具有以下結構：
    Figure 03_image040
    ， 或其互變異構體，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
  85. 如請求項84之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素。
  86. 如請求項84或85之方法，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  87. 如請求項84至86中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  88. 如請求項87之方法，其中該眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  89. 如請求項87或88之方法，其中該眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  90. 如請求項84至89中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含雜質B，其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image042
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  91. 如請求項84至90中任一項之方法，其中該眼用調配物不含EDTA。
  92. 如請求項84至91中任一項之方法，其中向該個體之一隻眼睛投與該眼用調配物。
  93. 如請求項84至91中任一項之方法，其中向該個體之兩隻眼睛投與該眼用調配物。
  94. 如請求項84至93中任一項之方法，其中與不進行治療相比，該患有遠視之個體之視力改善至少20%。
  95. 一種改善或減輕患有遠視之個體中之至少一種屈光不正的方法，該方法包含向該個體之至少一隻眼睛投與眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image044
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  96. 如請求項95之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素。
  97. 如請求項95或96之方法，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  98. 如請求項95至97中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  99. 如請求項98之方法，其中該眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  100. 如請求項98或99之方法，其中該眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  101. 如請求項95至100中任一項之方法，其中該眼用調配物不含EDTA。
  102. 如請求項95至101中任一項之方法，其中向該個體之一隻眼睛投與該眼用調配物。
  103. 如請求項95至101中任一項之方法，其中向該個體之兩隻眼睛投與該眼用調配物。
  104. 如請求項95至103中任一項之方法，其中與不進行治療相比，該患有遠視之個體之視力改善至少20%。
  105. 一種放鬆個體之受交感神經支配刺激之睫狀肌以減輕頭痛、偏頭痛及眶周疼痛中之至少一者的方法，該方法包含向該個體之至少一隻眼睛投與眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於5重量%之雜質A，其中雜質A具有以下結構：
    Figure 03_image046
    ， 或其互變異構體，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
  106. 如請求項105之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素。
  107. 如請求項105或106之方法，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  108. 如請求項105至107中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  109. 如請求項108之方法，其中該眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  110. 如請求項108或109之方法，其中該眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  111. 如請求項105至110中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含雜質B，其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image048
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  112. 如請求項105至111中任一項之方法，其中該眼用調配物不含EDTA。
  113. 如請求項105至112中任一項之方法，其中向該個體之一隻眼睛投與該眼用調配物。
  114. 如請求項105至112中任一項之方法，其中向該個體之兩隻眼睛投與該眼用調配物。
  115. 一種放鬆個體之受交感神經支配刺激之睫狀肌以減輕頭痛、偏頭痛及眶周疼痛中之至少一者的方法，該方法包含向該個體之至少一隻眼睛投與眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image050
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  116. 如請求項115之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素。
  117. 如請求項115或116之方法，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  118. 如請求項115至117中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  119. 如請求項118之方法，其中該眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  120. 如請求項118或119之方法，其中該眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  121. 如請求項115至120中任一項之方法，其中該眼用調配物不含EDTA。
  122. 如請求項115至121中任一項之方法，其中向該個體之一隻眼睛投與該眼用調配物。
  123. 如請求項115至121中任一項之方法，其中向該個體之兩隻眼睛投與該眼用調配物。
  124. 一種在接受擬副交感神經藥物或其醫藥學上可接受之鹽的老花眼患者中預防擬副交感神經作用誘導之近視轉變的方法，該方法包含向該個體之至少一隻眼睛投與眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於5重量%之雜質A，其中雜質A具有以下結構：
    Figure 03_image052
    ， 或其互變異構體，其中雜質A之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質A相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.9。
  125. 如請求項124之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素。
  126. 如請求項124或125之方法，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  127. 如請求項124至126中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  128. 如請求項127之方法，其中該眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  129. 如請求項127或128之方法，其中該眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  130. 如請求項124至129中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含雜質B，其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image054
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  131. 如請求項124至130中任一項之方法，其中該眼用調配物不含EDTA。
  132. 如請求項124至131中任一項之方法，其中向該個體之一隻眼睛投與該眼用調配物。
  133. 如請求項124至131中任一項之方法，其中向該個體之兩隻眼睛投與該眼用調配物。
  134. 如請求項124至133中任一項之方法，其中投與該眼用調配物可增加該個體之視力的聚焦深度。
  135. 如請求項124至134中任一項之方法，其中投與該眼用調配物可保持該個體之視力之視覺敏銳度。
  136. 一種在接受擬副交感神經藥物或其醫藥學上可接受之鹽的老花眼患者中預防擬副交感神經作用誘導之近視轉變的方法，該方法包含向該個體之至少一隻眼睛投與眼用調配物，該眼用調配物包含約2重量%至約4重量%之碳醯膽鹼或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約0.2重量%之溴莫尼定或其醫藥學上可接受之鹽、約0.05重量%至約1重量%之一或多種黏性劑及約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液，其中該調配物之pH值為約7至約7.6，且其中在儲存約5個月後該調配物包含少於2重量%之雜質B，其中雜質B具有以下結構：
    Figure 03_image056
    ， 或其互變異構體，其中雜質B之濃度係在pH 3.5之辛烷磺酸鉀緩衝液:乙腈(64:36 v/v)中藉由高效液相層析(HPLC)來量測，且雜質B相對於溴莫尼定之相對滯留時間(RRT)為約0.67。
  137. 如請求項136之方法，其中該一或多種黏性劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素。
  138. 如請求項136或137之方法，其中該一或多種緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  139. 如請求項136至138中任一項之方法，其中該眼用調配物進一步包含約0.0025重量%至約0.02重量%之苯紮氯銨。
  140. 如請求項139之方法，其中該眼用調配物包含約0.01重量%之苯紮氯銨。
  141. 如請求項139或140之方法，其中該眼用調配物包含約2.75重量%之碳醯膽鹼、約0.1重量%之溴莫尼定、約0.01重量%之苯紮氯銨及約0.2重量%之HPMC，且其中pH值為約7.4。
  142. 如請求項136至141中任一項之方法，其中該眼用調配物不含EDTA。
  143. 如請求項136至142中任一項之方法，其中向該個體之一隻眼睛投與該眼用調配物。
  144. 如請求項136至142中任一項之方法，其中向該個體之兩隻眼睛投與該眼用調配物。
  145. 如請求項136至144中任一項之方法，其中投與該眼用調配物可增加該個體之視力的聚焦深度。
  146. 如請求項136至145中任一項之方法，其中投與該眼用調配物可保持該個體之視力之視覺敏銳度。
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