KR102281667B1 - 아트로핀 약학 조성물 (atropine pharmaceutical compositions) - Google Patents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Abstract
본 발명의 대상은 개선된 안정성을 갖는 멸균된 저장 안정성 저용량 아트로핀 제형에 관한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 본원에 제시된 조성물은 실질적으로 방부제를 함유하지 않으며 아트로핀의 분해로부터 0.35% 미만의 트로픽산을 나타낸다. 유리하게는, 고려되는 제형은 또한 방부제를 실질적으로 함유하지 않는다.
Description
본 출원은 2017년 5월 11일자로 출원된 일련 번호가 62/505,027인 공동 계류 중인 미국 가출원에 대해 우선권을 주장한다.
본 발명의 분야는 아트로핀 설페이트를 포함하는 약학 조성물이며, 특히 이는 본 발명이 다양한 저장 안정성이고 즉시 사용 가능한 방부제 비함유 조성물, 및 그러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이기 때문이다.
배경의 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 이는 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련이 있음을 인정하는 것이 아니거나, 구체적으로 또는 암시적으로 참조된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것이 아니다.
본원의 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것으로 표시되는 것과 같이 그와 동일한 정도로 참고로 포함된다. 포함된 참고 문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 그 용어의 정의와 일치하지 않거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 그 용어의 정의가 적용되며 참조 문헌에서의 그 용어의 정의는 적용되지 않는다.
아트로핀은 트로픽산의 트로핀 에스테르이며 일반적으로 설페이트 염으로 이용 가능하다. 수성 아트로핀의 비효소적인 자발적 가수분해는, 무독성이지만 안과적 용도에서 생물학적 활성을 갖지 않는 트로핀 및 트로픽산을 생성한다. 안정성은, 예를 들어, 특정 주사용 제형에 대해 시험되었고, 유효기간이 남은(in-date) 제형 및 유효기간이 지난(out-of-date) 제형에 대하여 시간 경과에 따른 분해가 관찰되었다(문헌[Acad Emerg Med April 2004, Vol. 11, No. 4:329-334]). 주목할 만하게는, 아트로핀 손실은 대부분의 경우에 유의하였지만, 출발 농도의 25% 미만이었다. 그러나, 이들 제형은 아트로핀을 0.4 mg/ml 내지 2 mg/ml의 고농도로 포함하였으며 매우 낮은 pH(전형적으로 pH 4 이하)를 가졌는데, 이는 대부분의 경우 안과적 용도에 부적합하다.
안과적 용도에서, 아트로핀은 약시의 치료를 위한 1% 약물 용액으로서 제형화된 아트로핀 케어(Atropine Care)(Akorn)로서 시판되며, 방부제인 벤즈알코늄 클로라이드 0.01% w/w를 추가로 함유한다. 또 다른 적응증에서, 아트로핀은 근시의 진행을 늦추기 위한 여러 소아 연구에서 또한 사용되어 왔다. 더욱 구체적으로, 국소 투여되는 아트로핀 점적약을 투여받은 어린이는 동일한 연구에서 대조군보다 느린 질병 진행을 나타냈다. 유리하게는, 저농도(예를 들어, 0.01 내지 0.05% w/v의 범위(0.01% w/w))의 아트로핀을 함유하는 점안약을 투여받은 어린이는 유의하게 적은 광선 공포증 및 다른 부작용을 나타냈다(예를 들어, 문헌[Ophthalmology, 2015:1-9] 참조). 실제로, 저용량(즉, 0.01%)의 아트로핀의 사용은 근시의 진행을 늦추는 데에 있어서 선택되는 바람직한 치료법이 되었다. 불운하게도, 벤즈알코늄 클로라이드의 독성 효과는 실험실 및 클리닉에서 입증되었으며, 눈물막 불안정, 배상 세포(goblet cell) 손실, 결막 편평 상피 화생 및 아폽토시스, 각막 상피 장벽 파괴, 및 심부 안구 조직 손상을 포함한다(예를 들어, 문헌[Prog Retin Eye Res. 2010 Jul 29(4):312-34] 참조).
추가의 공지된 조성물 및 방법에서, 다양한 완충제 성분 및 수용성 중합체를 포함하는 아트로핀 제형으로서, 대부분의 제형이 0.01% w/w의 아트로핀 농도에서 약 4.3, 4.5, 또는 5.0의 pH를 갖는 아트로핀 제형이 WO 2017/204262에 기재되어 있다. 그러한 제형은 아트로핀의 산동 작용을 악화시키지 않으면서 근시의 진행을 감소시키는 것으로 나타났지만, 트로픽산의 증가에 의해 측정된 바와 같은 아트로핀의 안정성은 4주 이내로 바람직하지 않았다.
정상적인 눈물은 약 7.4의 pH를 가지므로, 안과용 용액은 누액과 동일한 pH를 가져야 한다. 그러나, 이는 아트로핀 설페이트를 함유하는 안과용 용액에 대하여는 난제인데, 이는 아트로핀 설페이트가 중성 및 염기성 pH 조건에 더 가까운 용액에서 더 높은 정도로 가수분해되기 때문이다. 따라서, 아트로핀은 더 산성인 pH를 갖는 안과용 용액에서 더 안정하다. 예를 들어, 1% w/w 농도의 아트로핀을 갖는 아트로핀 케어는 pH 5.5에서 유지되지만, 저장 수명은 여전히 15개월로 제한된다. 더욱이, 수용액 중에서의 아트로핀의 트로픽산으로의 분해는 아트로핀의 농도 감소에 따라 주목할 만하게 가속화되는데(예를 들어, 미국 특허 제9421199호), 이는, 특히 저용량 아트로핀 제형에서, 안정성 문제를 더욱 어렵게 한다.
가수분해에 의한 분해를 감소시키기 위해, 저용량 아트로핀 제형 중의 물은 미국 특허 제9421199호에 기술된 바와 같이 중수소수(중수)로 적어도 부분적으로 대체될 수 있다. 안정성에서 동역학적 동위원소 효과를 사용하는 것이 개념적으로 매력적이지만, 그럼에도 불구하고 다양한 단점이 남아 있다. 다른 것들 중에서도, 미국 특허 제9421199호의 제형 중 적어도 일부는 여전히 방부제를 함유하였다. 더욱이, 중수소수는 여전히 H/D 교환이 일어나기 쉬운 것으로 알려져 있으며, 그에 따라 그러한 제형을 투여받는 대상체에게 중수소를 전달한다.
대안적으로, 아트로핀은 미국 특허 출원 제2016/0338947호에 기술된 바와 같이 가교된 비-분해성 중합체 매트릭스로부터 감소된 농도로 또한 전달될 수 있다. 불운하게도, 중합체를 각막으로부터 떨어진 상태로 유지하기 위하여, 전형적으로 잘 용인되지 않거나 불편함을 유발할 수 있는 성형 임플란트가 공막 상에 착용되어야 한다.
따라서, 아트로핀을 저농도로 함유하고, 생리학적으로 바람직한 pH를 가지며, 바람직하게는 방부제를 함유하지 않는, 개선된 저장 안정성이고 즉시 사용 가능한 조성물이 필요한 실정이다.
본 발명의 대상은 개선된 안정성 및 생리학적으로 허용 가능한 pH를 갖는 즉시 사용 가능한 아트로핀 조성물에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 그러한 조성물은 또한 실질적으로 방부제를 함유하지 않는다.
본 발명의 대상의 일 양태에서, 본 발명자들은, 완충제, 등장화제, 점도 조절제, 및 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 수용액을 포함하는, 액상의 저장-안정성 저용량 안과용 아트로핀 조성물로서, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.05 중량% 이하의 양으로 존재하고, 완충제는 75 mM 이하의 농도를 갖고, 안과용 아트로핀 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH를 가지며, 안과용 아트로핀 조성물은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 아트로핀의 분해로부터 0.35% 이하의 트로픽산이 형성되도록 제형화되는 안과용 아트로핀 조성물을 고려한다.
바람직하게는, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아트로핀 설페이트이며, 안과용 아트로핀 조성물에 0.02 중량% 이하의 양, 또는 0.01 중량% 이하의 양, 또는 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양, 또는 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재한다. 가장 전형적으로, 완충제는 60 mM 이하, 또는 50 mM 이하의 농도를 갖는다. 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는 것으로 추가로 고려된다. 추가의 구현예들에서, 조성물은 킬레이트제, 전형적으로 디카복실산, 트리카복실산, 또는 아미노폴리카복실산을 추가로 포함할 것이고, 킬레이트제는 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 이하의 양으로 존재한다.
추가로, 안과용 아트로핀 조성물은 5.0(+/- 0.2)의 pH를 갖거나, 5.5(+/- 0.2)의 pH를 갖거나, 6.0(+/- 0.2)의 pH를 갖는 것으로 고려된다. 등장화제는, 바람직하게는, 안과용 아트로핀 조성물에 0.2 중량% 내지 0.8 중량%의 양으로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 염이다. 추가의 구현예들에서, 점도 조절제는 개질된 셀룰로스, 바람직하게는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 더욱이, 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 실질적으로 함유하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.
따라서, 본 발명자들은 완충제, 등장화제, 킬레이트제, 점도 조절제, 및 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 수용액을 필수 성분으로 하는 액상의 저장-안정성 저용량 안과용 아트로핀 조성물을 또한 고려한다. 그러한 조성물에서, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.05 중량% 이하의 양으로 존재하고, 완충제는 75 mM 이하의 농도를 가지며, 안과용 아트로핀 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH를 갖는 것이 바람직하다. 더욱이, 그러한 안과용 아트로핀 조성물은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 아트로핀의 분해로부터 0.35% 이하의 트로픽산이 형성되도록 제형화된다.
가장 전형적으로, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아트로핀 설페이트이고, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.02 중량% 이하의 양, 또는 0.01 중량% 이하의 양, 또는 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예들에서, 완충제는 60 mM 이하의 농도를 갖거나 50 mM 이하의 농도를 갖는다. 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는 것으로 추가로 고려된다. 킬레이트제는 전형적으로 디카복실산, 트리카복실산, 또는 아미노폴리카복실산이다. 예를 들어, 적합한 킬레이트제는, 전형적으로 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 이하의 양으로 존재하는, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 포함한다.
다른 구현예들에서, 안과용 아트로핀 조성물은 5.0(+/- 0.2) 내지 5.5(+/- 0.2)의 pH를 갖거나 5.5(+/- 0.2) 내지 6.0(+/-0.2)의 pH를 갖고/갖거나, 등장화제는 안과용 아트로핀 조성물에 0.2 중량% 내지 0.8 중량%의 양으로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 염이다. 적합한 점도 조절제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 가장 전형적으로, 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 실질적으로 함유하지 않는다.
예를 들어, 고려되는 조성물은, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하는 조성물로서, 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하며 50 mM 이하의 농도를 갖고, 점도 조절제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 포함한다. 다른 예들에서, 고려되는 조성물은, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하는 조성물로서, 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하며 50 mM 이하의 농도를 갖고, 점도 조절제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 포함한다.
상이한 관점에서 볼 때, 본 발명자들은, 저용량 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 저강도 완충제, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 셀룰로스 점도 조절제를 포함하는 수용액을 포함하는, 저장-안정성 방부제-비함유 안과용 아트로핀 조성물로서, 저강도 완충제는 50 mM 이하의 농도를 갖고, 저용량 아트로핀은 0.05 중량% 이하의 농도로 존재하며, 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 또한 고려한다.
예를 들어, 그러한 조성물에서 저용량 아트로핀은 0.01 중량% 이하의 농도로 존재하거나, 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.02 중량%의 양으로 존재하거나, 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재한다. 가장 전형적으로, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아트로핀 설페이트이고/이거나, 저강도 완충제는 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분(예를 들어, 제1인산나트륨과 제2인산나트륨)을 포함한다. 가장 전형적으로, 안과용 아트로핀 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH, 또는 5.5(+/- 0.2) 내지 6.0(+/- 0.2)의 pH를 갖는다. 고려되는 조성물은, 바람직하게는 0.01 중량%(+/- 20% abs.)의 양으로 존재하는, 킬레이트제(예를 들어, 디카복실산, 트리카복실산, 아미노폴리카복실산)를 또한 전형적으로 포함할 것이다. 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.2 중량% 내지 0.8 중량%의 양, 또는 0.5 중량%(+/- 0.2 중량%)의 양으로 존재하는 것으로 추가로 고려된다.
바람직한 셀룰로스 점도 조절제는, 전형적으로 안과용 아트로핀 조성물의 0.5 중량%(+/- 0.1 중량%)의 양으로 존재하는, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 바람직한 구현예들에서, 안과용 아트로핀 조성물은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 아트로핀의 분해로부터 0.35% 이하의 트로픽산이 형성되도록 제형화된다.
예를 들어, 고려되는 조성물에서, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하며, 저강도 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하고, 안과용 아트로핀 조성물은 5.5(+/- 0.2) 내지 6.0(+/- 0.2)의 pH를 갖는다. 또 다른 예에서, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하며, 안과용 아트로핀 조성물은 안과용 아트로핀 조성물의 0.01 중량%(+/- 20% abs.)의 양의 킬레이트제를 추가로 포함하고, 안과용 아트로핀 조성물은 5.5(+/- 0.2) 내지 6.0(+/- 0.2)의 pH를 갖는다. 대안적으로, 고려되는 조성물에서 저강도 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하며, 조성물은 안과용 아트로핀 조성물의 0.01 중량%(+/- 20% abs.)의 양의 킬레이트제를 추가로 포함하고, 안과용 아트로핀 조성물은 5.5(+/- 0.2) 내지 6.0(+/- 0.2)의 pH를 갖고, 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.5 중량%(+/- 0.2 중량%)의 양으로 존재하고, 셀룰로스 점도 조절제는 안과 아트로핀 조성물의 0.5 중량%(+/- 0.1 중량%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 대상의 또 다른 양태에서, 본 발명자들은 액상의 저용량 안과용 제형에서 아트로핀의 저장 안정성을 증가시키는 방법을 또한 고려한다. 전형적인 저용량은 안과용 제형의 0.01 중량% 내지 0.02 중량%, 또는 0.001 중량% 내지 0.01 중량%, 또는 0.01 중량% 이하이다. 바람직한 방법은 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분을 포함하는 저강도 완충 시스템으로 수용액을 제형화하는 단계로서, 저강도 완충 시스템은 75 mM 이하의 완충제 농도를 갖는 단계, 및 수용액에 약학적으로 허용 가능한 염, 점도 조절제, 및 킬레이트제를 포함시키는 추가 단계를 포함할 것이다. 또 다른 단계에서, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 저용량(예를 들어, 안과용 제형의 0.05 중량% 이하)으로 제형에 포함되고, 안과용 제형은 5 내지 6의 pH로 조정된다. 바람직하게는, 안과용 제형은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 아트로핀의 분해로부터 0.35% 이하의 트로픽산이 형성되도록 제형화된다.
예를 들어, 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분은 각각 제1인산나트륨과 제2인산나트륨이고, 저강도 완충 시스템은 50 mM 이하의 완충제 농도를 갖는다. 추가로, 약학적으로 허용 가능한 염은, 전형적으로 안과용 아트로핀 조성물에 안과용 제형의 0.5 중량%(+/- 0.2 중량%)의 양으로 존재하는, 염화나트륨인 것으로 고려된다. 더욱이, 킬레이트제는, 바람직하게는 안과용 제형의 0.01 중량%(+/- 20% abs.)의 양의, 디카복실산, 트리카복실산, 또는 아미노폴리카복실산(예를 들어, EDTA)인 것이 바람직하다.
다른 구현예들에서, 점도 조절제는 셀룰로스 점도 조절제, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 가장 전형적으로, 셀룰로스 점도 조절제는 안과용 제형의 0.5 중량%(+/- 0.1 중량%)의 양으로 존재한다. 추가의 구현예들에서, 셀룰로스 점도 조절제는 별도의 용액으로 제조되어, 완충 시스템, 약학적으로 허용 가능한 염, 점도 조절제, 킬레이트제, 및 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 수용액과 조합된다. 요망되는 경우, 수용액은 탈산소수를 사용하여 제형화된다. 가장 전형적으로, 제형의 pH는 5.5(+/- 0.2) 내지 6.0(+/- 0.2)이고, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아트로핀 설페이트이다. 바람직하게는, 고려되는 방법은 안과용 제형을 멸균하는 단계, 특히 멸균 여과를 또한 포함한다. 요망에 따라, 안과용 제형은 이어서 일회용 또는 다회-용량 용기에 충전된다.
추가로, 본 발명자들은 제1 용기에서 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액을 제형화하는 단계, 및 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액을 멸균 여과하여 멸균된 저강도 완충제 저용량 아트로핀 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 액상의 저장 안정성 저용량 아트로핀 안과용 제형을 제조하는 방법으로서, 저강도 완충제는, 안과용 제형에서 75 mM 이하의 농도를 갖는 저강도 완충 시스템을 형성하는 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분을 갖고, 아트로핀은 안과용 제형의 0.05 중량% 이하의 양으로 존재하며, 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액은 등장화제 및 킬레이트제를 추가로 포함하는 방법을 또한 고려한다. 또 다른 단계에서, 중합체 용액이 제2 용기에서 제형화되고, 중합체 용액은 멸균 여과 이외의 공정(예를 들어, 오토클레이빙(autoclaving))으로 멸균되어 멸균된 중합체 용액을 얻는다. 가장 전형적으로, 중합체 용액은, 조합시에 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액의 점도를 조절하기 위한 중합체를 포함한다. 또 다른 단계에서, 멸균된 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액과 멸균된 중합체 용액이 조합되어 멸균된 액상의 저용량 안과용 제형을 얻는다.
전형적으로, 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분은 각각 제1인산나트륨과 제2인산나트륨이고/이거나, 저강도 완충 시스템은 안과용 제형에서 50 mM 이하의 완충제 농도를 갖는다. 아트로핀은 전형적으로 안과용 제형의 0.01 중량% 내지 0.02 중량%, 또는 0.001 중량% 내지 0.01 중량%, 또는 0.01 중량% 이하의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게는, 등장화제는 안과용 제형의 0.5 중량%(+/- 0.2 중량%)의 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 전형적으로 염화나트륨이다. 더욱이, 전형적으로 킬레이트제는, 바람직하게는 안과용 제형의 0.01 중량%(+/- 20% abs.)의 양의, 디카복실산, 트리카복실산, 또는 아미노폴리카복실산(예를 들어, EDTA)이다.
중합체는 셀룰로스 중합체, 특히 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 것이 추가로 고려된다. 바람직하게는, 셀룰로스 중합체는 안과용 제형의 0.5 중량%(+/- 0.1 중량%)의 양으로 존재하고/하거나, 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액의 pH는 5 내지 6, 또는 5.5(+/- 0.2) 내지 6.0(+/- 0.2)의 pH로 조정된다.
추가의 구현예들에서, 조합 단계는 멸균된 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액과 멸균된 중합체 용액을 30분 이상 혼합하는 단계를 포함하고, 선택적으로 안과용 제형을 다회-용량 용기에 충전하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 안과용 제형은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 아트로핀의 분해로부터 0.35% 이하의 트로픽산이 형성되도록 제형화된다.
결과적으로, 본 발명자들은, 액상의 저장-안정성 저용량 아트로핀 안과용 제형을 함유하는 제1 용기로서, 제1 용기는 사용 후 버릴 수 있는 일회용 용기 또는 다회-용량 용기로 구성되는 제1 용기, 및 제1 용기를 둘러싸는 제2 용기를 포함하는, 근시 치료용 치료 키트를 또한 고려하며, 액상의 저장-안정성 저용량 아트로핀 안과용 제형은 완충제, 등장화제, 점도 조절제, 및 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 수용액을 포함하고, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.05 중량% 이하의 양으로 존재하고, 완충제는 75 mM 이하의 농도를 갖고, 안과용 아트로핀 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH를 가지며, 안과용 아트로핀 조성물은, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 아트로핀의 분해로부터 0.35% 이하의 트로픽산이 형성되도록 제형화된다.
예를 들어, 일부 구현예들에서, 제1 용기는 블로우-충전-밀봉(blow-fill-seal)(BSF) 용기이고/이거나 제2 용기는 적층 금속화 파우치(laminated metallized pouch)이다. 다른 구현예들에서, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 이하의 양, 또는 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양, 또는 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게는, 완충제는 75 mM 이하, 또는 50 mM 이하의 농도를 갖는다. 예를 들어, 바람직한 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하며, 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 이하의 양으로 존재하는 킬레이트제(예를 들어, 디카복실산, 트리카복실산, 또는 EDTA와 같은 아미노폴리카복실산)를 추가로 포함할 수 있다.
가장 전형적으로, 안과용 아트로핀 조성물은 5.0(+/- 0.2)의 pH, 또는 5.5(+/- 0.2)의 pH, 또는 6.0(+/- 0.2)의 pH 을 갖고, 등장화제는 안과용 아트로핀 조성물에 0.2 중량% 내지 0.8 중량%의 양으로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 염인 것이 추가로 고려된다. 바람직한 점도 조절제는 개질된 셀룰로스, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 또한, 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 대상의 다양한 목적, 특징, 양태 및 이점은 바람직한 구현예들의 하기 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1은 저장 안정성 저용량 아트로핀 안과용 제형에 대한 예시적인 생산 공정을 도시한다.
본 발명의 대상은, 멸균되고 바람직하게는 방부제를 실질적으로 함유하지 않는, 즉시 사용 가능한 형태의 아트로핀(및 그의 약학적으로 허용 가능한 염)의 안정한 수성 안과용 조성물에 관한 것이다. 고려되는 조성물의 안정성은, 낮은 아트로핀 농도에서의 아트로핀의 트로픽산으로의 적은 분해뿐만 아니라 생리학적으로 바람직한 pH에 의해 특징지어 진다. 예를 들어, 액상의 저장-안정성 저용량 안과용 아트로핀 조성물은, 전형적으로, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장시에 제형 중에서의 아트로핀의 분해에 의해 0.35% 이하의 트로픽산이 형성되도록 하는 안정성을 가질 것이다. 가장 바람직하게는, 조성물은 또한 방부제, 특히 방부제로서 통상적으로 사용되는 벤즈알코늄 클로라이드를 함유하지 않는다. 그러한 안정성은 안과용 조성물 중의 아트로핀 농도가 비교적 낮은(예를 들어, 0.02 중량%) 경우 및 조성물이 비교적 높은 pH(예를 들어, 5.0 내지 6.0)를 갖는 경우에 특히 예상치 못한 것인데, 이는 아트로핀 안정성이 농도 감소 및 pH 증가에 따라 감소하는 것으로 일반적으로 알려져 있었기 때문이다.
임의의 특정 이론 또는 가설에 구속시키고자 함이 없이, 본 발명자들은, 아트로핀 농도가 비교적 낮은(예를 들어, 0.05 중량% 이하, 또는 0.02 중량% 이하, 또는 0.01 중량% 이하) 경우, 중성 pH에 가까운 pH(예컨대, pH 5.0 내지 6.0)에서 2-구성성분 완충 시스템을 사용하는 낮은 완충제 강도가 아트로핀의 트로픽산으로의 가수분해를 감소시킨다는 것을 고려한다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 백분율은 중량 백분율(중량%)이거나 중량/부피(w/v)로 표현된다. 더욱이, 본원에 제공된 아트로핀 설페이트의 중량 백분율은 아트로핀 설페이트 일수화물을 기준으로 한다는 것이 주목된다.
더욱 구체적으로, 그리고 이하에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명자들은, 거의 생리학적 pH를 가지며, 바람직하게는 제형 중에 임의의 방부제가 결여되어 있는, 저용량 안과용 아트로핀 조성물이 (예를 들어, 근시의 치료를 위한) 즉시 사용 가능한 농도의 아트로핀으로 제조될 수 있음을 발견하였다. 놀랍게도, 본원에 제시된 안과용 조성물의 25℃ 및 60% RH에서 2개월째의 저장 안정성은 현저히 높으며, 대부분의 경우에 아트로핀 가수분해로부터의 트로픽산 형성은 0.35% 이하, 0.30% 이하, 또는 0.28% 이하이다. 유사하게는, 고려되는 제형은 40℃ 및 75% RH에서의 2개월에 걸친 가속 저장 조건에서 또한 동일하게 유리한 프로파일을 나타냈으며, 대부분의 경우에 트로픽산 형성은 1.7% 이하, 1.5% 이하, 1.3 이하, 또는 1.2% 이하였다.
따라서, 본 발명의 대상의 고려되는 아트로핀 제형은, 유리하게는, 투여 전에 농축된 아트로핀 제형을 희석제로 희석하는 것과 관련된 불편함을 회피하는, 즉시 사용 가능한 형식으로 제공될 수 있다. 따라서, 즉시 사용 가능한 제형은 또한 희석과 관련된 미생물 오염 위험 및/또는 계산 오류를 제거한다. 가장 전형적으로, 고려되는 제형은 근시, 특히 소아 근시의 치료를 위해 의료 전문가에 의해 통상적으로 요구되는 농도 범위에서 이용 가능할 것이다. 결과적으로, 아트로핀은 전형적으로 제형에 0.05 중량% 이하의 양, 또는 0.02 중량% 이하의 양, 또는 0.01 중량% 이하의 양으로 존재할 것이다. 예를 들어, 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 조성물에 0.01 중량% 내지 0.05 중량%, 0.001 중량% 내지 0.02 중량%, 또는 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 쉽게 이해되는 바와 같이, 고려되는 제형의 제조를 위한 아트로핀은 아트로핀, 또는 무기 염(예를 들어, HCl 염) 및 유기 염(예를 들어, 설페이트)을 포함하는, 그의 임의의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 유사하게는, 요망되는 경우, 아트로핀은 또한 임의의 적합한 전구약물 형태로 사용될 수 있다.
예를 들어, 하나의 예시적인 구현예에서, 고려되는 아트로핀 제형 중의 아트로핀의 농도는 약 0.001% 내지 약 0.05%(w/w); 또는 약 0.005% 내지 약 0.045%(w/w), 또는 약 0.006% 내지 약 0.035%(w/w), 또는 약 0.007% 내지 약 0.030%(w/w), 또는 약 0.008% 약 0.025%(w/w), 또는 약 0.009% 내지 약 0.022%(w/w), 또는 약 0.01% 내지 약 0.021%(w/w) 또는 약 0.01% 내지 약 0.02%(w/w)이다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 고려되는 아트로핀 제형 중의 아트로핀의 농도는 약 0.001% 내지 약 0.05%(w/w); 또는 약 0.005% 내지 약 0.045%(w/w), 또는 약 0.006% 내지 약 0.035%(w/w), 또는 약 0.007% 내지 약 0.030%(w/w), 또는 약 0.008% 약 0.025%(w/w), 또는 약 0.009% 내지 약 0.022%(w/w), 또는 약 0.01% 내지 약 0.021%(w/w) 또는 약 0.01% 내지 약 0.02%(w/w)이다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 고려되는 아트로핀 제형 중의 아트로핀의 농도는 약 0.001%, 또는 약 0.002%, 또는 약 0.003%, 또는 약 0.004%, 또는 약 0.005%, 또는 약 0.006%, 또는 약 0.007%, 또는 약 0.008%, 또는 약 0.009%, 또는 약 0.01%, 또는 약 0.011%, 또는 약 0.012%, 또는 약 0.013%, 또는 약 0.014%, 또는 약 0.015%, 또는 약 0.016%, 또는 약 0.017%, 또는 약 0.018%, 또는 약 0.019%, 또는 약 0.02%, 또는 약 0.021%, 또는 약 0.022%, 또는 약 0.023%, 또는 약 0.024%, 또는 약 0.025%, 또는 약 0.026%, 또는 약 0.027%, 또는 약 0.028%, 또는 약 0.029%, 또는 약 0.030%, 또는 약 0.031%, 또는 약 0.032%, 또는 약 0.033%, 또는 약 0.034%, 또는 약 0.035%, 또는 약 0.036%, 또는 약 0.037%, 또는 약 0.038%, 또는 약 0.039%, 또는 약 0.040%, 또는 약 0.041%, 또는 약 0.042%, 또는 약 0.043%, 또는 약 0.044%, 또는 약 0.045%, 또는 약 0.046%, 또는 약 0.047%, 또는 약 0.048%, 또는 약 0.049% 또는 약 0.0499%(w/w)이다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 고려되는 아트로핀 제형 중의 아트로핀의 농도는 약 0.001%, 또는 0.002%, 또는 0.003%, 또는 0.004%, 또는 0.005%, 또는 0.006%, 또는 0.007%, 또는 0.008%, 또는 0.009%, 또는 0.01%, 또는 0.011%, 또는 0.012%, 또는 0.013%, 또는 0.014%, 또는 0.015%, 또는 0.016%, 또는 0.017%, 또는 0.018%, 또는 0.019%, 또는 0.02%, 또는 0.021%, 또는 0.022%, 또는 0.023%, 또는 0.024%, 또는 0.025%, 또는 0.026%, 또는 0.027%, 또는 0.028%, 또는 0.029%, 또는 0.030%, 또는 0.031%, 또는 0.032%, 또는 0.033%, 또는 0.034%, 또는 0.035%, 또는 0.036%, 또는 0.037%, 또는 0.038%, 또는 0.039%, 또는 0.040%, 또는 0.041%, 또는 0.042%, 또는 0.043%, 또는 0.044%, 또는 0.045%, 또는 0.046%, 또는 0.047%, 또는 0.048%, 또는 0.049% 또는 0.0499%(w/w)이다.
추가의 예시적인 구현예에서, 고려되는 아트로핀 제형 중의 아트로핀의 농도는 약 0.005% 내지 약 0.015%(w/w), 또는 약 0.015% 내지 약 0.025%(w/w), 또는 약 0.01%(w/w), 또는 약 0.02%(w/w), 또는 0.005% 내지 0.015%(w/w), 또는 0.015% 내지 0.025%(w/w), 또는 0.01%(w/w), 또는 0.02%(w/w), 또는 약 0.001%(w/w) 내지 약 0.01%(w/w), 또는 약 0.005%(w/w) 내지 약 0.02%(w/w), 또는 약 0.008%(w/w) 내지 약 0.012%(w/w)이다.
적합한 완충제는, 일반적으로, 고려되는 액상 제형의 pH를 거의 중성 pH 범위, 예를 들어 pH 4.0 내지 7.5, 또는 pH 4.5 내지 6.5, 더욱 바람직하게는 pH 5.0 내지 6.0으로 안정화시키는 완충제이다. 따라서, 그리고 가장 전형적으로, 고려되는 제형의 pH는 6.5 이하, 더욱 전형적으로 6.0 이하, 가장 전형적으로 5.8 미만이지만, 4.5 초과, 더욱 전형적으로 5.0 초과, 가장 전형적으로 5.2 초과이다. 예를 들어, 적합한 아트로핀 조성물은 5.0(+/- 0.2)의 pH, 또는 5.5(+/- 0.2)의 pH, 또는 6.0(+/- 0.2)의 pH 를 가질 수 있다.
본 발명의 대상의 추가의 양태들에서, 본 발명자들은 완충 시스템 및/또는 완충제가 이하에 더욱 상세히 논의되는 바와 같이 아트로핀 안정성에 예기치 않은 영향을 미칠 수 있음을 발견하였다. 가장 주목할 만하게는, 일단 완충제 농도가 5.0 내지 6.0의 pH에서 75 mM 이하로 조정되면, 아트로핀 가수분해의 부산물인 트로픽산의 HPLC 정량에 의해 결정되는 바와 같이 아트로핀의 안정성은 정상 및 가속 저장 조건에서 극적으로 증가하였다. 본 발명의 대상을 제한하는 것은 아니지만, 완충제 강도는 전형적으로 비교적 낮으며, 예를 들어, 100 mM 이하, 75 mM 이하, 60 mM 이하, 50 mM 이하, 또는 5 mM 내지 50 mM(예를 들어, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM)이다.
따라서, 예시적인 구현예들에서, 완충 시스템은 약학 조성물에 약 10 mM 내지 약 75 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 60 mM, 또는 약 0.1 mM 내지 약 60 mM, 또는 약 0.1 mM 내지 약 55 mM, 또는 약 0.1 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 60 mM, 또는 약 0.1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 9 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 15 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 19 mM 내지 약 29 mM, 또는 약 24 mM 내지 약 34 mM, 또는 약 29 mM 내지 약 39 mM, 또는 약 34 mM 내지 약 44 mM, 또는 약 39 mM 내지 약 49 mM, 또는 약 44 mM 내지 약 54 mM, 또는 약 19 mM 내지 약 54 mM, 또는 약 25 mM 내지 약 54 mM의 농도로 존재한다.
물론, 당업계에 공지된 많은 유형의 완충 시스템 및 완충제가 존재하고, 산과 산의 염, 제1 염과 제2 염(예를 들어, 1가 염과 2가 염), 및 양쪽성 완충제 분자를 포함하는 완충 시스템을 포함하는, 이들 모두는 본원에서 사용하기에 적합한 것으로 간주됨을 이해해야 한다. 예를 들어, 산과 산의 염을 갖는 적합한 완충 시스템은 시트르산/시트르산나트륨 완충제, 에탄산/에탄산나트륨 완충제, 붕산/붕산나트륨을 포함하는 한편, 제1 염과 제2 염을 갖는 적합한 완충제는 제1인산나트륨/제2인산나트륨, 또는 제1인산나트륨/시트르산나트륨 등을 포함한다. 유사하게는, 적합한 양쪽성 완충제 분자는 HEPES, MOPS, PIPES, MES 등을 포함한다.
더욱이, 추가의 고려되는 양태들에서, 제형은 또한 하나 이상의 킬레이트제, 특히 금속 이온 킬레이트제를 포함할 것이다. 예를 들어, 적합한 킬레이트제는 다양한 디카복실산, 트리카복실산, 및 아미노폴리카복실산, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 및 펜타(카복시메틸)디에틸렌트리아민(DTPA), 및 그들의 염 및 수화물을 포함한다. 본 발명의 대상을 제한하는 것은 아니지만, 금속 이온 킬레이트제는 아트로핀의 기준선 및 금속 이온-자극 가수분해 둘 모두를 늦출 것으로 고려된다. 놀랍게도, 본 발명자들은 킬레이트제의 바람직한 효과가 비교적 낮은 킬레이트제 농도에서 관찰 가능함을 예상치 못하게 관찰하였다. 예를 들어, 아트로핀의 기준선 및 금속 이온-자극 가수분해의 감소는 10 μg/ml 내지 50 μg/ml, 50 μg/ml 내지 250 μg/ml, 및 100 μg/ml 내지 500 μg/ml의 킬레이트제 농도에서 관찰되었다. 상이한 관점에서 볼 때, 0.03 중량% 이하, 또는 0.02 중량% 이하, 또는 0.01 중량% 이하의 킬레이트제 농도가 특히 유리하다. 흥미롭게는, 킬레이트제, 특히 아미노폴리카복실산은, 킬레이트제의 양성자화 형태를 촉진하는 비교적 낮은 pH에도 불구하고, 낮은 농도에서 안정화 효과를 유지하였다.
결과적으로, 적합한 킬레이트제는 단량체성 다중산, 예컨대 EDTA, 시클로헥산디아민 테트라아세트산(CDTA), 히드록시에틸에틸렌디아민 트리아세트산(HEDTA), 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA), 디메르캅토프로판 설폰산(DMPS), 디메르캅토숙신산(DMSA), 아미노트리메틸렌 포스폰산(ATPA), 시트르산, 그들의 안과학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 조합을 포함한다. 추가의 적합한 킬레이트제는 피로포스페이트, 트리폴리포스페이트, 및, 헥사메타포스페이트, 킬레이트화 항생제, 예컨대 클로로퀸 및 테트라사이클린, 이미노기 또는 방향족 고리(예를 들어, 디이민, 2,2'-바이피리딘 등) 내에 2개 이상의 킬레이트화 질소 원자를 함유하는 질소-함유 킬레이트제, 및 다양한 폴리아민, 예컨대 시클람 (1,4,7,11- 테트라아자 시클로테트라데칸), N-(C1-C30 알킬)-치환 시클람(예를 들어, 헥사데시클람, 테트라메틸헥사데실시클람), 디에틸렌트리아민(DETA), 스페르민(spermine), 디에틸노르스페르민(DENSPM), 디에틸호모-스페르민(DEHOP), 및 데페록사민(N'-[5-[[4-[[5-(아세틸히드록시아미노아미노)펜틸]아미노]-1,4-디옥소부틸]히드록시-아미노]펜틸]-N'-(5-아미노펜틸)-N-히드록시부탄디아미드; 데스페리옥사민 B 및 DFO로도 알려져 있음)을 포함한다.
적합한 염과 관련하여, 염은 등장성을 증가시키는 데 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 염인 것으로 고려된다. 따라서, 적어도 약 0.2 중량%, 또는 적어도 0.4 중량%, 또는 적어도 0.5 중량%, 또는 적어도 0.7 중량%의 농도의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 NaCl이 고려된다. 예를 들어, 적합한 염 농도는 0.2 중량% 내지 1.1 중량%, 0.4 중량% 내지 0.9 중량%, 또는 0.3 중량% 내지 0.7 중량%이다. 특정 염 농도에 따라, 추가의 등장화제가 첨가될 수 있고, 적합한 등장화제는 글리세롤, 티오글리세롤, 만니톨, 락토오스, 및 덱스트로스를 포함한다. 사용되는 등장성 조정제의 양은 260 내지 340 mOsm/kg 범위의 제형의 몰랄삼투압농도를 얻도록 조정될 수 있다. 요망되는 몰랄삼투압농도를 얻도록 첨가하려는 등장성 조정제의 양을 확인하고 조정하기 위해 삼투압계가 사용될 수 있다.
고려되는 제형이 안과용 제형으로서 사용되는 경우, 제형은, 제형의 점도를 5 내지 50 cP(센티포이즈), 더욱 바람직하게는 10 내지 40 cP, 가장 바람직하게는 10 내지 30 cP의 동적 점도로 조정하기 위해 점도 조절제를 또한 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 당업계에 공지된 다수의 점도 조절제, 예컨대 중합체, 글리세롤, 및 다당류 중합체(이들 모두가 본원에서 고려됨)가 존재하지만, 특히 바람직한 점도 조절제는 셀룰로스 점도 조절제를 포함한다. 예를 들어, 특히 바람직한 셀룰로스 점도 조절제는 개질된 및 비개질된 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
쉽게 이해되는 바와 같이, 점도 조절제의 정확한 양은 사용되는 조절제의 유형 및 요망되는 최종 점도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 점도 조절제가 셀룰로스 조절제이고 최종 점도가 1 내지 30 cP이어야 하는 경우, 조절제의 적합한 양은 전형적으로 안과용 아트로핀 조성물의 0.5 중량%(+/- 0.1 중량%)의 범위일 것이다. 통상의 기술자는 당업계에 잘 알려진 점도계(예를 들어, 회전 점도계, 진동 점도계 등)를 사용하여 점도를 요망되는 측정치로 쉽게 조정할 수 있을 것이다.
예시적인 구현예들에서, 고려되는 안과용 제형 중의 점도 조절제의 적합한 농도는 5%(w/w) 미만의 임의의 값일 수 있다. 예를 들어, 점도 조절제의 적합한 농도는 0.01% 내지 4.99%(w/w); 또는 0.05% 내지 4.50%(w/w), 0.10% 내지 3.50%(w/w), 0.15% 내지 3.00%(w/w), 0.20% 내지 2.50%(w/w), 0.21% 내지 2.20%(w/w), 0.22% 내지 2.10%(w/w), 0.23% 내지 2.00%(w/w), 0.24% 내지 1.90%(w/w); 0.25% 내지 1.80%(w/w), 0.26% 내지 1.70%(w/w), 0.27% 내지 1.60%(w/w), 0.28% 내지 1.50%(w/w), 0.29% 내지 1.40%(w/w), 0.30% 내지 1.30%(w/w), 0.31% 내지 1.2%(w/w), 0.32% 내지 1.10%(w/w), 0.33% 내지 1.00%(w/w), 0.34% 내지 0.90%(w/w); 0.35% 내지 0.80%(w/w), 0.36% 내지 0.75%(w/w), 0.37% 내지 0.70%(w/w), 0.38% 내지 0.69%(w/w), 0.39% 내지 0.68%(w/w), 0.40% 내지 0.67%(w/w), 0.41% 내지 0.66%(w/w), 0.42% 내지 0.65%(w/w), 0.43% 내지 0.64%(w/w), 0.44% 내지 0.63%(w/w), 0.45% 내지 0.62%(w/w), 0.45% 내지 0.61%(w/w), 0.45% 내지 0.60%(w/w), 0.45% 내지 0.59%(w/w), 0.45% 내지 0.58%(w/w), 0.45% 내지 0.57%(w/w), 0.45% 내지 0.56%(w/w), 0.45% 내지 0.55%(w/w), 0.46% 내지 0.54%(w/w), 0.47% 내지 0.53%(w/w), 0.48% 내지 0.52%(w/w) 또는 0.49% 내지 0.51%(w/w)를 포함한다.
따라서, 고려되는 안과용 제형 중의 점도 조절제의 적절한 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19%, 0.20%, 0.21%, 0.22%, 0.23%, 0.24%, 0.25%, 0.26%, 0.27%, 0.28%, 0.29%, 0.30%, 0.31%, 0.32%, 0.33%, 0.34%, 0.35%, 0.36%, 0.37%, 0.38%, 0.39%, 0.40%, 0.41%, 0.42%, 0.43%, 0.44%, 0.45%, 0.46%, 0.47%, 0.48%, 0.49%, 0.50%, 0.51%, 0.52%, 0.53%, 0.54%, 0.55%, 0.56%, 0.57%, 0.58%, 0.59%, 0.60%, 0.61%, 0.62%, 0.63%, 0.64%, 0.65%, 0.66%, 0.67%, 0.68%, 0.69%, 0.70%, 0.71%, 0.72%, 0.73%, 0.74%, 0.75%, 0.76%, 0.77%, 0.78%, 0.79%, 0.80%, 0.81%, 0.82%, 0.83%, 0.84%, 0.85%, 0.86%, 0.87%, 0.88%, 0.89%, 0.90%, 0.91%, 0.92%, 0.93%, 0.94%, 0.95%, 0.96%, 0.97%, 0.98%, 0.99%, 1.00%, 1.10%, 1.20%, 1.30%, 1.40%, 1.50%, 1.60%, 1.70%, 1.80%, 1.90%, 2.00%, 2.10%, 2.20%, 2.30%, 2.40%, 2.50%, 2.60%, 2.70%, 2.80%, 2.90%, 3.00%, 3.10%, 3.20%, 3.30%, 3.40%, 3.50%, 3.60%, 3.70%, 3.80%, 3.90%, 4.00%, 4.10%, 4.20%, 4.30%, 4.40%, 4.50%, 4.60%, 4.70%, 4.80%, 4.90% 및 4.99%(w/w)를 포함한다.
고려되는 조성물은 방부제를 실질적으로 함유하지 않는다는 것(즉, 방부제가 0.01 중량% 이하, 더욱 전형적으로 0.005 중량% 이하임)을 추가로 이해해야 한다. 예를 들어, 전형적으로 포함되지 않는 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드(cetrimide) 또는 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드 또는 브로마이드, 벤조도데시늄(benzododecinium) 브로마이드, 미라민(miramine), 세틸피리디늄 클로라이드, 폴리드로늄(polidronium) 클로라이드 또는 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-42(폴리세토늄(polixetonium)으로도 알려져 있음), 세파조늄(sepazonium) 클로라이드; 머큐리얼 유도체(mercurial derivative), 예컨대 페닐머큐리 염(아세테이트, 보레이트 또는 니트레이트), 머큐리오티올레이트 나트륨(mercuriothiolate sodium)(다르게는 티오머살 또는 티메로살로 일컬어짐) 및 머큐로부톨(mercurobutol); 아미딘, 예컨대 클로르헥시딘 디글루코네이트 또는 폴리헥사틸렌 비구아니드(PHMB); 알코올, 예컨대 클로로부탄올 또는 페닐에탄올 또는 벤질 알코올 또는 페놀 또는 m-크레졸 또는 페녹시에탄올; 파라벤 또는 에스테르, 예컨대 파라히드록시벤조산, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤이다.
실제로, 본 발명자들은 방부제가 없는 제형이 방부제가 있는 제형과 동일한 안정성을 가짐을 예상치 못하게 발견하였다.
고려되는 제형의 멸균과 관련하여, 고려되는 제형은 0.22 마이크론 필터를 통한 여과, 가열 멸균, 오토클레이빙, 방사선(예를 들어, 감마, 전자 빔, 마이크로파)를 포함하는 모든 공지된 살균 방식을 사용하여 멸균될 수 있음을 이해해야 한다. 유리하게는, 그리고 이하에 더욱 상세히 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 점도 제제가, 독립적으로 필터 멸균되는 아트로핀, 완충액, 및 염 용액과는 별도로 (적어도 5분, 또는 적어도 10분, 또는 적어도 15분 동안) 121℃의 고압 포화 스팀을 사용하여 멸균되는, 2개의 배치(batch)로부터 고려되는 제형이 배합될 수 있음을 또한 발견하였다.
예를 들어, 도면에 도시된 바와 같은 본 발명의 대상의 하나의 바람직한 양태에서, 안과용 용액의 생산은, 점도 조절제 용액이 약물 용액과는 별도로 제조되어 멸균되는 2개의 별개의 생산 트랙을 사용하여 수행된다. 가장 주목할 만하게는, 그러한 공정은 아트로핀, 등장화제, 완충제 구성성분, 및 킬레이트제의 신속하고 완전한 용해를 가능하게 하는 한편, 아트로핀의 열 가수분해를 감소시키거나 심지어 이를 완전히 제거하는 멸균 공정을 또한 가능하게 한다. 멸균된 아트로핀 용액의 제조시에, 이어서 그 용액은 또한 멸균된 점도 조절제 용액과 조합될 수 있다. 아트로핀 용액의 경우와 같이 필터 멸균을 사용하여 개념적으로 멸균 가능하지만, 오토클레이브를 사용한 가열 멸균이 점도 조절제를 완전히 용해시키고 점성 용액이 약물 용액과 쉽게 혼합 가능해지도록 돕는 것으로 밝혀졌다. 상이한 관점에서 볼 때, 별도의 제조 및 멸균 공정은, 증가된 교반에 따른 완충제, 등장화제, 및 킬레이트제를 용해시키기 위한 구성성분의 혼합 시간의 증가, 높은 점도로 인한 멸균 여과 시간의 증가 등을 포함하는 그 밖에 단일 배치 제조와 관련될 수 있는 다양한 어려움을 회피한다는 것을 그에 따라 이해해야 한다.
그렇게 달성된 안정성에 기초하여, 본원에서 고려되는 조합된 용액은 입자 필터(예를 들어, 40 마이크론 폴리프로필렌 필터)를 통해 추가로 여과되어, 일회용 형식 또는 다회-용량 형식의 미리 형성된 용기를 사용하거나 블로우-충전-밀봉(BFS) 공정을 이용하여 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 저밀도 폴리에틸렌 용기에 충전될 수 있다. BFS는 진보된 무균 제조 형태로서, 용기는 인간의 개입을 필요로 하지 않는 하나의 연속적이고 자동화된 시스템으로 성형되고, 충전되고, 밀봉된다. 공정은, 패리슨(parison)이라 일컬어지는 용융 플라스틱의 고온 중공 파이프의 형태로의 플라스틱 과립의 압출로 시작된다. 다음 단계는, 플라스틱이 고온 및 용융된 상태로 유지되는 동안, 용기가 충전되는 개방된 상부를 갖는 용기의 블로우 성형이다. 일단 충전되면, 용기는 기밀 밀봉되고 냉각된다. 블로우-충전-밀봉 공정은 수초가 소요될 수 있으며, 고려되는 즉시 주입 가능한 조성물은 유리하게는 아트로핀의 실질적인 분해없이(예를 들어, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만의 분해) 온도 및 압력 요건을 견디도록 제형화된다.
일단 아트로핀 제형이 큰 부피의 중합체성의 반투과성 주입 용기(예를 들어, BFS 용기, 전형적으로 1.0 mL BFS 앰풀)에 충전되면, 선택적으로 용기는 알루미늄 파우치를 포함하는 2차 패키징 시스템으로 적층되거나 덮일 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 대상에 따른 제형을 생성하는 실험의 일부를 예시하지만, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
정량 분석:
단일 실행으로 관련 화합물의 확인, 검정 및 결정을 수행하기 위해, 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)에 기초한 조합 시험 방법을 개발하였다. 이는 UV 흡수 스펙트럼의 온라인 획득을 포함하는 UV 검출과 함께 역상 구배 UPLC를 사용함으로써 달성하였다. 2 ㎛ 이하의 입자를 갖는 옥타데실실릴-작용기화 실리카를 크로마토그래피 분석을 위한 정지상으로 사용하였다. 이동상은 산성 pH를 갖는 수성 완충 용액과 아세토니트릴-물 혼합물을 혼합함으로써 준비한다. 활성 성분 및 관련 화합물의 정량은, 샘플 용액으로부터의 상응하는 피크 반응을 표준 용액으로부터의 아트로핀 피크 반응과 비교함으로써 수행한다. 반응에 대한 화학 구조 효과를 보정하기 위해 상대적 반응 인자를 사용한다. 이 시험 방법에는 두 가지 확인 방법이 통합되어 있다. 아트로핀은 샘플 용액 크로마토그램에서의 주요 피크의 체류 시간 및 이 피크 내에서 획득된 UV 흡수 스펙트럼에 기초하여 확인된다.
예시적인 제형 및 안정성 시험:
안과용의 즉시 사용 가능한 저용량 아트로핀 제형은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 2 단계 공정을 이용하여 제조하였다.
단계 1 - 중합체 용액상의 제조: 약 60%의 WFI에, 필요한 양의 HPMC를 서서히 첨가하고 투명한 용액이 관찰될 때까지 혼합하였다. 이어서, 용액을 121℃에서 약 30분의 기간 동안 오토클레이빙하였다.
단계 2 - 약물 용액상의 제조: 약 30%의 WFI에, 필요한 양의 디소듐 에데테이트, 제1인산나트륨, 제2인산나트륨 및 염화나트륨을 각 성분의 완전한 용해시에 순차적으로 첨가하였다. 용액의 pH를 측정하고, pH를 염산/수산화나트륨을 사용하여 약 5.5±0.1로 조정하였다. 상기 용액에 아트로핀 설페이트를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
이어서, 단계 2로부터의 약물 용액을 단계 1의 중합체 용액과 혼합하였다. WFI를 사용하여 배치 부피를 맞추어 약학 조성물을 수득하였다. 표 1 내지 표 3은 등장화제를 갖거나 갖지 않는, EDTA 및 낮은 EDTA를 갖는, 그리고 완충제 강도가 다양한 예시적인 제형을 제공한다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
달리 지시되지 않는 한, 표 3의 약학 조성물(NaCl을 갖는 50 mM 완충 조성물)을 장기 안정성 연구에 적용하였다. 아트로핀 설페이트 안과용 용액의 실험실 규모 배치를 제조하고, (약 0.4 mL를) 1 mL 블로우-충전-밀봉(BFS) 앰풀에 충전하고, 알루미늄 파우치로 추가로 패키징하였다. 다수의 파우치에 들어 있는 앰풀을, 인터내셔널 커미티 온 하모니제이션(International Co mMittee on Harmonization) 안정성 조건(URL: ich.org 참조)에 따라 25℃ ± 2℃/60% ± 5% RH에서 장기 안정성 연구에 적용하였다. 이러한 장기 안정성 연구에 적용된 파우치에 들어 있는 앰플을, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 및 3개월의 안정성 저장 후에 수집하고, 개방하고, 아트로핀 설페이트, 트로픽산, pH(적용 가능한 경우) 및 점도(적용 가능한 경우)의 수준에 대해 시험하였다. 아트로핀 및 트로픽산 수준은 UPLC 방법을 사용하여 측정하였으며, 결과를 표 4 내지 표 8에 나타낸다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
상기 결과로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 감소된 양의 완충 시스템 농도(75 mM, 특히 50 mM 이하)를 갖는 아트로핀 용액은 이미 1개월 후에 훨씬 낮은 수준의 트로픽산(아트로핀 분해 생성물)을 가졌다. 24개월의 종료시에 분해 수준을 외삽하기 위해 회귀 분석을 이용하였다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 외삽법에 기초하여, 50 mM 및 비완충 조성물은 18 내지 24개월의 저장 수명을 가지며, 이는 100 mM 조성물에 대한 15개월의 외삽된 저장 수명보다 3 내지 9개월이 긴 것이다.
상기 조성물을 또한 가속 안정성 연구에 적용하였다. 아트로핀 설페이트 안과용 용액의 실험실 규모 배치를 제조하고, (약 0.4 mL를) 1mL 블로우-충전-밀봉(BFS) 앰풀에 충전하고, 알루미늄 파우치로 추가로 패키징하였다. 다수의 파우치에 들어 있는 앰풀을, 인터내셔널 커미티 온 하모니제이션 안정성 조건에 따라 40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH에서 가속 안정성 시험에 적용하였다. 이러한 가속화된 안정성 연구에 적용된 파우치에 들어 있는 앰플을, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 및 3개월의 안정성 저장 후에 수집하고, 개방하고, 아트로핀 설페이트, 트로픽산 점도(적용 가능한 경우)의 수준에 대해 시험하였다. 아트로핀 및 트로픽산 수준은 UPLC 방법을 이용하여 측정하였으며, 결과는 표 9 내지 표 13에 나타낸다.
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
다시 한 번, 감소된 양의 완충 시스템 농도(75 mM, 특히 50 mM 이하)를 갖는 아트로핀 용액이 이미 1개월 후에 훨씬 낮은 수준의 트로픽산(아트로핀 분해 생성물)을 가졌다는 것은 데이터로부터 쉽게 취할 수 있다. 24개월의 종료시에 분해 수준을 외삽하기 위해 회귀 분석을 이용하였다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 외삽법에 기초하여, 50 mM 및 비완충 조성물은 18 내지 24개월의 저장 수명을 가지며, 이는 100 mM 조성물에 대한 15개월의 외삽된 저장 수명보다 3 내지 9개월이 긴 것이다.
조성물의 추가 변형을 사용하는 추가적인 안정성 연구는, 특히 2 구성성분 완충 시스템에 의한, 더 낮은 완충제 강도는 이하의 정상 및 가속화 저장 조건 둘 모두에서 표 14 내지 표 15에 나타낸 바와 같은 조성물을 갖는 안과용 저용량 아트로핀 제형의 증가된 안정성을 제공한다는 것을 다시 확립하였다(결과는 표 16 내지 표 19에 나타냄).
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
표 20의 조성물의 안정성에 대한 pH의 효과를 시험하였고, pH 3.5 및 pH 6.0에 대한 예시적인 시험 결과는 이하 표 21 내지 표 22(pH 3.5) 및 표 23 내지 표 24(pH 6.0)에 제공되어 있다.
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
아트로핀 설페이트 안과용 용액은 눈으로의 국소 투여를 위한 단일 또는 다회-용량 제품으로서 제공되도록 의도되며, 이는 유리하게는 1차 용기 폐쇄 시스템으로서의 블로우/충전/밀봉(BFS) 앰플로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 적합한 앰플 재료는 다음과 같이 시험된 라이온델바젤 퓨렐(Lyondellbasell Purell) PE 3020 D 수지를 포함한다:
BFS 앰풀에 충전된 표 3에 나타낸 바와 같은 조성물(NaCl, 낮은 EDTA를 갖는 50 mM 완충 조성물)을, 가속(40℃/75% RH) 및 장기(25℃/60% RH) 저장 조건 하에서 0.01%(w/v) 및 0.02%(w/v)의 농도로 시험하였다. 이어서, 충전된 BFS 앰풀은 지시된 바와 같은 저장을 위해 2차 패키징(여기서는 적층 파우치)으로 패키징하였다. 이 연구의 결과는 표 25 내지 표 28에 제시되어 있다.
[표 25]
[표 26]
[표 27]
[표 28]
본원의 설명에 그리고 하기 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 단수 형태의 의미는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 또한, 본원의 설명에 사용되는 바와 같이, "에서(in)"의 의미는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 "에서(in)" 및 "상에서(on)"를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 특정 구현예들을 기술하고 청구하는 데 사용된 성분의 양, 특성, 예컨대 농도, 반응 조건 등을 표현하는 수치는 일부 경우에 용어 "약"의 수식을 받는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 구현예들에서, 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 특정 구현예에 의해 얻고자 하는 요망되는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 일부 구현예들에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 자릿수의 개수를 고려하여 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예들의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터는 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에서 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구현예들에 제시된 수치 값은 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 불가피하게 발생하는 특정 오차를 포함할 수 있다.
그러나, 본원에서의 발명 개념을 벗어남이 없이 이미 기재된 것들 이외의 더 많은 변형이 가능하다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 그러므로, 본 발명의 대상은 본 개시의 사상을 제외하고는 제한되지 않아야 한다. 당업자는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 설명된 방법 및 재료에 제한되지 않는다.
더욱이, 본 개시를 해석함에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 비-배타적 방식으로 요소, 구성성분, 또는 단계를 지칭하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 지칭된 요소, 구성성분, 또는 단계가 존재할 수 있거나, 이용될 수 있거나, 명시적으로 지칭되지 않은 다른 요소, 구성성분, 또는 단계와 조합될 수 있음을 나타낸다.
Claims (117)
- 완충제, 등장화제, 점도 조절제, 및 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 수용액을 포함하는, 액상의 저장-안정성 저용량 안과용 아트로핀 조성물로서,
상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하고;
상기 완충제는 75 mM 이하의 농도를 가지며, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH를 갖고;
상기 안과용 아트로핀 조성물은, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 상기 아트로핀의 분해로부터 형성되는 0.35% 미만의 트로픽산을 포함하고;
상기 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 함유하지 않는, 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아트로핀 설페이트인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.02 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.01% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 완충제는 60 mM 이하의 농도를 갖는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 완충제는 50 mM 이하의 농도를 갖는, 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 킬레이트제를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 킬레이트제는 디카복실산, 트리카복실산, 및 아미노폴리카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 킬레이트제는 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.0(± 0.2)의 pH를 갖는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.5(± 0.2)의 pH를 갖는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 6.0(± 0.2)의 pH를 갖는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 등장화제는 염화나트륨이며, 상기 염화나트륨은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.2 중량% 내지 0.8 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 점도 조절제는 개질된 셀룰로스인, 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 개질된 셀룰로스는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스인, 조성물.
- 완충제, 등장화제, 킬레이트제, 점도 조절제, 및 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 수용액을 필수 성분으로 하는, 액상의 저장-안정성 저용량 안과용 아트로핀 조성물로서,
상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하고;
상기 완충제는 75 mM 이하의 농도를 가지며, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH를 갖고;
상기 안과용 아트로핀 조성물은, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 상기 아트로핀의 분해로부터 형성되는 0.35% 미만의 트로픽산을 포함하는, 조성물. - 제20항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아트로핀 설페이트인, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.02 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 완충제는 60 mM 이하의 농도를 갖는, 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 완충제는 50 mM 이하의 농도를 갖는, 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는, 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 킬레이트제는 디카복실산, 트리카복실산, 및 아미노폴리카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)인, 조성물.
- 제28항에 있어서, 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)인, 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 킬레이트제는 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.0(± 0.2) 내지 5.5(± 0.2)의 pH를 갖는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.5(± 0.2) 내지 6.0(± 0.2)의 pH를 갖는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 등장화제는 염화나트륨이며, 상기 염화나트륨은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.2 중량% 내지 0.8 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 점도 조절제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스인, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 함유하지 않는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하고, 상기 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하며 50 mM 이하의 농도를 갖고, 상기 점도 조절제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 함유하지 않는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하고, 상기 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하며 50 mM 이하의 농도를 갖고, 상기 점도 조절제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 함유하지 않는, 조성물.
- 저용량 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 저강도 완충제, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 셀룰로스 점도 조절제를 포함하는 수용액을 포함하는, 저장-안정성 방부제-비함유 안과용 아트로핀 조성물로서,
상기 저강도 완충제는 50 mM 이하의 농도를 갖고, 상기 저용량 아트로핀은 0.001 중량% 내지 0.05 중량%의 농도로 존재하며;
상기 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 함유하지 않는, 조성물. - 제40항에 있어서, 상기 저용량 아트로핀은 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 농도로 존재하는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.02 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아트로핀 설페이트인, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 저강도 완충제는 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분을 포함하는, 조성물.
- 제45항에 있어서, 상기 저강도 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH를 갖는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.5(± 0.2) 내지 6.0(± 0.2)의 pH를 갖는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 킬레이트제를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제49항에 있어서, 상기 킬레이트제는 0.01 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제49항에 있어서, 상기 킬레이트제는 디카복실산, 트리카복실산, 및 아미노폴리카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.2 중량% 내지 0.8 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염화나트륨이며, 상기 염화나트륨은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.5 중량%(± 0.2 중량%)의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 셀룰로스 점도 조절제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스인, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 셀룰로스 점도 조절제는 상기 안과용 아트로핀 조성물의 0.5 중량%(± 0.1 중량%)의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 상기 아트로핀의 분해로부터 형성되는 0.35% 미만의 트로픽산을 포함하는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하고, 상기 저강도 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하며, 상기 안과 아트로핀 조성물은 5.5(± 0.2) 내지 6.0(± 0.2)의 pH를 갖는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하고, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 상기 안과용 아트로핀 조성물의 0.01 중량% 내지 0.1 중량%의 양의 킬레이트제를 추가로 포함하며, 상기 안과 아트로핀 조성물은 5.5(± 0.2) 내지 6.0(± 0.2)의 pH를 갖는, 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 저강도 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하고, 상기 조성물은 상기 안과용 아트로핀 조성물의 0.01 중량% 내지 0.1 중량%의 양의 킬레이트제를 추가로 포함하고, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.5(± 0.2) 내지 6.0(± 0.2)의 pH를 갖고, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염화나트륨이고 그리고 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.5 중량%(± 0.2 중량%)의 양으로 존재하며, 상기 셀룰로스 점도 조절제는 상기 안과용 아트로핀 조성물의 0.5 중량%(± 0.1 중량%)의 양으로 존재하는, 조성물.
- 액상의 저용량 안과용 제형에서 아트로핀의 저장 안정성을 증가시키는 방법으로서,
제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분을 포함하는 저강도 완충 시스템으로 수용액을 제형화하는 단계로서, 상기 저강도 완충 시스템은 75 mM 이하의 완충제 농도를 가지며, 상기 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분은 각각 제1인산나트륨과 제2인산나트륨인, 단계;
상기 수용액에 약학적으로 허용 가능한 염, 점도 조절제, 및 킬레이트제를 포함시키는 단계;
상기 수용액에 저용량의 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함시키는 단계로서, 상기 저용량은 상기 안과용 제형의 0.001 중량% 내지 0.05 중량%인, 단계;
상기 안과용 제형의 pH를 5 내지 6의 pH로 조정하는 단계를 포함하며,
상기 안과용 제형은, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 아트로핀의 분해로부터 형성되는 0.35% 미만의 트로픽산을 포함하는, 방법. - 제60항에 있어서, 상기 저강도 완충 시스템은 50 mM 이하의 완충제 농도를 갖는, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염화나트륨이며, 상기 염화나트륨은 안과용 아트로핀 조성물에 상기 안과용 제형의 0.5 중량%(± 0.2 중량%)의 양으로 존재하는, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 킬레이트제는 디카복실산, 트리카복실산, 및 아미노폴리카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 킬레이트제는 상기 안과용 제형의 0.01 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 점도 조절제는 셀룰로스 점도 조절제인, 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 셀룰로스 점도 조절제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스인, 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 셀룰로스 점도 조절제는 상기 안과용 제형의 0.5 중량%(± 0.1 중량%)의 양으로 존재하는, 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 셀룰로스 점도 조절제는 별도의 용액으로 제조되어, 상기 완충 시스템, 상기 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 점도 조절제, 상기 킬레이트제, 및 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 상기 수용액과 조합되는, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 저용량은 상기 안과용 제형의 0.01 중량% 내지 0.02 중량%인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 저용량은 상기 안과용 제형의 0.001 중량% 내지 0.01 중량%인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 저용량은 상기 안과용 제형의 0.01 중량% 내지 0.05 중량%인, 방법.
- 제60항에 있어서, 수용액은 탈산소수를 사용하여 제형화되는, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 pH는 5.5(± 0.2) 내지 6.0(± 0.2)인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아트로핀 설페이트인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 안과용 제형을 멸균하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 멸균하는 단계는 멸균 여과를 포함하는, 방법.
- 제60항에 있어서, 다회-용량 용기에 상기 안과용 제형을 충전하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 액상의 저장 안정성 저용량 아트로핀 안과용 제형을 제조하는 방법으로서,
제1 용기에서 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액을 제형화하고, 상기 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액을 멸균 여과하여 멸균된 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액을 얻는 단계로서, 상기 저강도 완충제는, 상기 안과용 제형에서 75 mM 이하의 농도를 갖는 저강도 완충 시스템을 형성하는 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분을 갖고, 상기 아트로핀은 상기 안과용 제형의 0.001 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하며, 상기 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액은 등장화제 및 킬레이트제를 추가로 포함하는, 단계;
제2 용기에서 중합체 용액을 제형화하고, 상기 중합체 용액을 멸균 여과 이외의 공정으로 멸균하여 멸균된 중합체 용액을 얻는 단계로서, 상기 중합체 용액은 조합시에 상기 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액의 점도를 조절하기 위한 중합체를 포함하는 단계; 및
멸균된 액상의 저용량 안과용 제형을 얻기 위해 상기 멸균된 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액과 상기 멸균된 중합체 용액을 조합하는 단계를 포함하는, 방법. - 제79항에 있어서, 상기 제1 완충제 구성성분과 제2 완충제 구성성분은 각각 제1인산나트륨과 제2인산나트륨인, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 저강도 완충 시스템은 상기 안과용 제형에서 50 mM 이하의 완충제 농도를 갖는, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 아트로핀은 상기 안과용 제형의 0.01 중량% 내지 0.02 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 아트로핀은 상기 안과용 제형의 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 아트로핀은 상기 안과용 제형의 0.01 중량% 내지 0.05 중량의 양으로 존재하는, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 등장화제는 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
- 제85항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염화나트륨이며, 상기 염화나트륨은 안과용 아트로핀 조성물에 상기 안과용 제형의 0.5 중량%(± 0.2 중량%)의 양으로 존재하는, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 킬레이트제는 디카복실산, 트리카복실산, 및 아미노폴리카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제87항에 있어서, 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)인, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 킬레이트제는 상기 안과용 제형의 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 중합체는 셀룰로스 중합체인, 방법.
- 제90항에 있어서, 상기 셀룰로스 중합체는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스인, 방법.
- 제90항에 있어서, 상기 셀룰로스 중합체는 상기 안과용 제형의 0.5 중량%(± 0.1 중량%)의 양으로 존재하는, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액의 pH를 5 내지 6의 pH로 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제93항에 있어서, 상기 pH는 5.5(± 0.2) 내지 6.0(± 0.2)인, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 멸균 여과 이외의 공정은 오토클레이빙(autoclaving)인, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 조합하는 단계는, 상기 멸균된 저강도 완충제 저용량 아트로핀 용액과 상기 멸균된 중합체 용액을 30분 이상 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제96항에 있어서, 상기 안과용 제형을 다회-용량 용기에 충전하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 안과용 제형은, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 아트로핀의 분해로부터 형성되는 0.35% 미만의 트로픽산을 포함하는, 방법.
- 액상의 저장-안정성 저용량 아트로핀 안과용 제형을 함유하는 제1 용기로서, 상기 제1 용기는 사용 후 버릴 수 있는 일회용 용기 또는 다회-용량 용기로 구성되는, 용기; 및
상기 제1 용기를 둘러싸는 제2 용기를 포함하는, 근시 치료를 위한 치료 키트로서,
상기 액상의 저장-안정성 저용량 아트로핀 안과용 제형은, 완충제, 등장화제, 점도 조절제, 및 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 수용액을 포함하고;
상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하고;
상기 완충제는 75 mM 이하의 농도를 가지며, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH를 갖고;
상기 안과용 아트로핀 조성물은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 이상에 걸친 저장 후 상기 아트로핀의 분해로부터 형성되는 0.35% 미만의 트로픽산을 포함하는,
상기 안과용 아트로핀 조성물은 방부제를 함유하지 않는, 키트. - 제99항에 있어서, 상기 제1 용기는 블로우-충전-밀봉(blow-fill-seal)(BSF) 용기인, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 제2 용기는 적층 금속화 파우치(laminated metallized pouch)인, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재하는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 존재하는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.01 중량% 내지 0.02 중량%의 양으로 존재하는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 완충제는 75 mM 이하의 농도를 갖는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 완충제는 50 mM 이하의 농도를 갖는, 키트.
- 제105항에 있어서, 상기 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 완충제는 제1인산나트륨과 제2인산나트륨을 포함하는, 키트.
- 제99항에 있어서, 킬레이트제를 추가로 포함하는, 키트.
- 제109항에 있어서, 상기 킬레이트제는 디카복실산, 트리카복실산, 및 아미노폴리카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트.
- 제109항에 있어서, 상기 킬레이트제는 상기 안과용 아트로핀 조성물 중에 0.01 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재하는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.0(± 0.2)의 pH를 갖는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 5.5(± 0.2)의 pH를 갖는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 안과용 아트로핀 조성물은 6.0(± 0.2)의 pH를 갖는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 등장화제는 염화나트륨이며, 상기 염화나트륨은 상기 안과용 아트로핀 조성물에 0.2 중량% 내지 0.8 중량%의 양으로 존재하는, 키트.
- 제99항에 있어서, 상기 점도 조절제는 개질된 셀룰로스인, 키트.
- 제116항에 있어서, 상기 개질된 셀룰로스는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스인, 키트.
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