BR112019023515A2 - composições farmacêuticas de atropina - Google Patents

Abstract

a matéria inventiva é direcionada as composições e aos métodos para formulações de atropina de baixa dosagem estáveis em armazenamento estéreis com estabilidade aprimorada. com preferência absoluta, as composições apresentadas no presente documento são substancialmente livres de conservantes e exibem menos de 0,35% de ácido trópico oriundo da degradação da atropina. vantajosamente, as formulações consideradas também são substancialmente livres de conservantes.

Description

“COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE ATROPINA

[0001] Este pedido reivindica prioridade de um pedido provisório copendente com número de série U.S. 62/505.027, que foi depositado em 11 de maio de 2017.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] O campo da invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem sulfato de atropina, especialmente, no que se refere a várias composições estáveis em armazenamento, prontas para uso e livres de conservantes e ao método de fabricação de tais composições.

ANTECEDENTES

[0003] A descrição antecedente inclui informações que podem ser úteis na compreensão da presente invenção. Não é uma admissão de que qualquer uma das informações fornecidas no presente documento seja anterioridade ou relevante à invenção atualmente reivindicada, ou de que qualquer publicação específica ou implicitamente referenciada seja técnica anterior.

[0004] Todas as publicações e todos os pedidos de patente no presente documento são incorporados a título de referência, na mesma medida, como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente incorporado a título de referência. Quando uma definição ou um uso de um termo em uma referência incorporada é inconsistente ou contrário à definição daquele termo fornecido no presente documento, a definição daquele termo fornecido no presente documento é aplicada e a definição do termo na referência não é aplicada.

[0005] A atropina é o éster de tropina de ácido trópico, e está, normalmente, disponível como sal de sulfato. A hidrólise espontânea não enzimática da atropina aquosa produz tropina e ácido trópico, que não são tóxicos, mas não têm atividade biológica no uso oftálmico. A estabilidade foi testada, por exemplo, para certas formulações injetáveis, e a degradação foi observada, ao longo do tempo, para formulações dentro e fora do prazo de validade (AcadEmerg Med, abril de 2004, Vol. 11, n° 4, páginas 329 a 334). Particularmente, a perda de atropina foi significativa na maioria dos casos, mas inferior a 25% da concentração inicial. No entanto, essas formulações incluíram atropina em altas concentrações, entre 0,4 mg/mL e 2 mg/mL, e tiveram um pH

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2/43 muito baixo (tipicamente inferior ou igual a 4), o qual, na maioria dos casos, é inadequado para o uso oftálmico.

[0006] No uso oftálmico, a atropina é comercializada como Atropine Care (Akorn), formulada como uma solução de fármaco a 1%, para o tratamento da ambliopia e contém, adicionalmente, 0,01% em p/p do conservante cloreto de benzalcônio. Em outra indicação, a atropina também foi usada em vários estudos pediátricos para retardar a progressão de miopia. Mais especificamente, as crianças que receberam atropina em gotas, administrada topicamente, tiveram uma progressão mais lenta da doença do que um grupo controle no mesmo estudo. Vantajosamente, as crianças que receberam colírios que continham baixas concentrações de atropina (por exemplo, na faixa de 0,01 a 0,05%, % em p/v, (0,01% em p/p)) tiveram, significativamente, menos fotofobia e outros efeitos colaterais (consultar, por exemplo, Ophthalmology, 2015, páginas 1 a 9). De fato, o uso de atropina com baixa dosagem (por exemplo, 0,01%) se tornou um tratamento de escolha preferencial no retardo da progressão de miopia. Infelizmente, os efeitos tóxicos do cloreto de benzalcônio foram demonstrados no laboratório e na clínica, e incluem instabilidade do filme lacrimal, perda de células caliciformes, metaplasia escamosa conjuntiva e apoptose, ruptura da barreira do epitélio da córnea e danos aos tecidos oculares mais profundos (consultar, por exemplo, Prog Retin Eye Res. julho de 2010, 29(4), páginas 312 a 334).

[0007] Em composições e métodos ainda mais conhecidos, as formulações de atropina são descritas no documento n° WO 2017/204262, que inclui vários ingredientes de tampão e polímeros solúveis em água, em que a maioria das formulações tinha um pH de cerca de 4,3, 4,5 ou 5,0, em uma concentração de atropina de 0,01% em p/p. Embora tais formulações demonstrem reduzir a progressão da miopia, sem exacerbar a ação midriática de atropina, a estabilidade de atropina, conforme medida por um aumento do ácido trópico, ficou aquém do desejável no período de apenas quatro semanas.

[0008] Como as lágrimas normais têm um pH de cerca de 7,4, uma solução oftálmica deve ter o mesmo pH do fluido lacrimal. No entanto, isso é um desafio para soluções oftálmicas que contêm sulfato de atropina, visto que o sulfato de atropina é submetido a um grau maior de hidrólise em soluções que são mais próximas das condições de pH neutro e básico. Desse modo, a atropina

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3/43 é mais estável em soluções oftálmicas com um pH mais ácido. Por exemplo, o Atropine Care com uma concentração de atropina de 1% em p/p é mantida com um pH de 5,5, mas a vida útil ainda é limitada a 15 meses. Além disso, a degradação de atropina em ácido trópico, em solução aquosa, é particularmente acelerada com concentrações reduzidas de atropina (por exemplo, documento n° U.S. 9421199), o que aumenta, ainda mais, os problemas de estabilidade dos compostos, especialmente, em formulações com baixa dosagem de atropina.

[0009] Para reduzir a degradação hidrolítica, a água, em formulações com baixa dose de atropina, pode ser, pelo menos, parcialmente substituída por água deuterada (pesada), conforme descrito na patente n° U.S. 9421199. Embora o uso de efeitos de isótopos cinéticos na estabilidade seja conceitualmente atraente, no entanto, várias desvantagens permanecem. Dentre outros fatores, pelo menos algumas formulações das 199 patentes ainda continham um conservante. Além disso, a água deuterada ainda é conhecida por estar sujeita à troca H/D e, como tal, fornece deutério a um indivíduo que recebe tais formulações.

[0010] Alternativamente, a atropina também pode ser fornecida em concentrações reduzidas, a partir de uma matriz polimérica não degradável, reticulada, conforme descrito no documento n° U.S. 2016/0338947. Infelizmente, para manter o polímero afastado da córnea, deve ser usado, na esclera, um implante moldado, que normalmente não é bem tolerado ou pode causar desconforto.

[0011] Por essa razão, há uma necessidade de composições aprimoradas, estáveis em armazenamento e prontas para uso que contenham atropina em baixas concentrações, tenham um pH fisiologicamente desejável e, de preferência, não contenham um conservante.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0012] A matéria inventiva é direcionada a composições de atropina, prontas para uso, que tenham estabilidade aprimorada e um pH fisiologicamente aceitável. Com preferência absoluta, tais composições também são, substancialmente, livres de conservantes.

[0013] Em um aspecto da matéria inventiva, os inventores consideram uma composição oftálmica de atropina líquida, estável em armazenamento, com baixa dosagem, que compreende uma solução aquosa, que compreende um

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4/43 tampão, um agente de tonicidade, um modificador de viscosidade e atropina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a atropina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade menor ou igual a 0,05% em peso, em que o tampão tem uma concentração menor ou igual a 75 mM, e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 e 6,0 e em que a composição oftálmica de atropina é formulada de modo que, após o armazenamento ao longo de, pelo menos, dois meses, a 25 °C e 60% de umidade relativa, seja formada, a partir da degradação da atropina, uma quantidade de ácido trópico menor ou igual a 0,35%.

[0014] De preferência, a atropina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é o sulfato de atropina, e está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade menor ou igual a 0,02% em peso, ou em uma quantidade menor ou igual a 0,01% em peso, ou em uma quantidade entre 0,01 e 0,05% em peso, ou em uma quantidade entre 0,001 e 0,01% em peso. Tipicamente, em sua maioria, o tampão tem uma concentração menor ou igual a 60mM, ou menor ou igual a 50mM. Adicionalmente, considera-se que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico. Em modalidades adicionais, a composição compreenderá, adicionalmente, um quelante, tipicamente um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico ou um ácido aminopolicarboxílico, e o quelante está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade menor ou igual a 0,01% em peso.

[0015] Adicionalmente, considera-se que a composição oftálmica de atropina tem um pH de 5,0 (+/- 0,2), ou tem pH de 5,5 (+/- 0,2), tem um pH de 6,0 (+/- 0,2). O agente de tonicidade é, de preferência, um sal farmaceuticamente aceitável que está presente na composição oftálmica de atropina, em uma quantidade entre 0,2 e 0,8% em peso. Ainda, em modalidades adicionais, o modificador de viscosidade é uma celulose modificada, de preferência, uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose. Além disso, é preferencial, em geral, que a composição oftálmica de atropina seja, substancialmente, livre de um conservante.

[0016] Por essa razão, os inventores também consideram uma composição oftálmica de atropina líquida, estável em armazenamento, com baixa dosagem, que consiste, essencialmente, em uma solução aquosa, que

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5/43 compreende um tampão, um agente de tonicidade, um quelante, um modificador de viscosidade e atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em tais composições, é preferencial que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma esteja presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade menor ou igual a 0,05% em peso, que o tampão tenha uma concentração menor ou igual a 75 mM e que a composição oftálmica de atropina tenha um pH entre 5,0 e 6,0. Além disso, tais composições oftálmicas de atropina são formuladas de modo que, após o armazenamento ao longo de, pelo menos, dois meses, a 25 °C e 60% de umidade relativa, seja formada, a partir da degradação da atropina, uma quantidade de ácido trópico menor ou igual a 0,35%.

[0017] Mais tipicamente, a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é o sulfato de atropina, e a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade menor ou igual a 0,02% em peso, ou em uma quantidade menor ou igual a 0,01 % em peso ou em uma quantidade entre 0,001 e 0,01% em peso. Em algumas modalidades, o tampão tem uma concentração menor ou igual a 60 mM ou tem uma concentração menor ou igual a 50 mM. Adicionalmente, considera-se que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico. O quelante é tipicamente um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico ou um ácido aminopolicarboxílico. Por exemplo, os quelantes adequados incluem ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), tipicamente presente na composição oftálmica de atropina, em uma quantidade menor ou igual a 0,01% em peso.

[0018] Em outras modalidades, a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 (+/- 0,2) e 5,5 (+/- 0,2) ou tem um pH entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/- 0,2), e/ou o agente de tonicidade é um sal farmaceuticamente aceitável que está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,2 e 0,8% em peso. Os modificadores de viscosidade adequados incluem uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose. Tipicamente, em sua maioria, a composição oftálmica de atropina é, substancialmente, livre de um conservante.

[0019] Por exemplo, as composições consideradas incluem aquelas em que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente

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6/43 na composição oftálmica de atropina, em uma quantidade entre 0,001 e 0,01% em peso, em que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico e tem uma concentração menor ou igual a 50 mM, em que o modificador de viscosidade é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose e em que a composição oftálmica de atropina é, substancialmente, livre de um conservante. Em outros exemplos, as composições consideradas incluem aquelas em que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina, em uma quantidade entre 0,01 e 0,05% em peso, em que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico e tem uma concentração menor ou igual a 50 mM, em que o modificador de viscosidade é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose e em que a composição oftálmica de atropina é, substancialmente, livre de um conservante.

[0020] Visto de uma perspectiva diferente, os inventores também consideram uma composição oftálmica de atropina estável em armazenamento, livre de conservante que compreende uma solução aquosa que compreende atropina com baixa dosagem ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um tampão de baixa resistência, um sal farmaceuticamente aceitável e um modificador de viscosidade de celulose, em que o tampão de baixa resistência tem uma concentração menor ou igual a 50 mM, e em que a atropina com baixa dosagem está presente em uma concentração menor ou igual a 0,05% em peso, e em que a composição oftálmica de atropina é, substancialmente, livre de um conservante.

[0021] Por exemplo, a atropina com baixa dosagem em tais composições está presente em uma concentração menor ou igual a 0,01% em peso, ou está presente em uma composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,01 e 0,02% em peso, ou está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001 e 0,01% em peso. Tipicamente, em sua maioria, a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é o sulfato de atropina, e/ou o tampão de baixa resistência compreende um primeiro e um segundo componente de tampão (por exemplo, fosfato de sódio monobásico e dibásico). Tipicamente, em sua maioria, a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 e 6,0, ou um pH entre 5,5 (+/- 0,2) e

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6,0 (+/- 0,2). As composições consideradas também incluirão, tipicamente, um quelante (por exemplo, um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico ou um ácido aminopolicarboxílico) que está, de preferência, presente em uma quantidade de 0,01% em peso (+/- 20% abs.). Adicionalmente, considera-se que o sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,2 e 0,8% em peso, ou em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,2% em peso).

[0022] Os modificadores de viscosidade de celulose preferenciais incluem uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose, tipicamente presente em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da composição oftálmica de atropina. Em modalidades preferenciais, a composição oftálmica de atropina é formulada de modo que, após o armazenamento ao longo de, pelo menos, dois meses, a 25 °C e 60% de umidade relativa, seja formada, a partir da degradação da atropina, uma quantidade de ácido trópico menor ou igual a 0,35%.

[0023] Por exemplo, nas composições consideradas, a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001 e 0,01% em peso, em que o tampão de baixa resistência compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/0,2). Em outro exemplo, a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina, nas composições consideradas, em uma quantidade entre 0,001 e 0,01% em peso, em que a composição oftálmica de atropina compreende, adicionalmente, um quelante em uma quantidade de 0,01% em peso (+/- 20% abs.) da composição oftálmica de atropina, e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,5 (+/0,2) e 6,0 (+/- 0,2). Alternativamente, o tampão de baixa resistência, nas composições consideradas, compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico, em que a composição compreende, adicionalmente, um quelante em uma quantidade de 0,01% em peso (+/- 20% abs.) da composição oftálmica de atropina, em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,5 (+/0,2) e 6,0 (+/- 0,2), em que o sal está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,2% em peso), e em que o

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8/43 modificador de viscosidade de celulose está presente em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da composição oftálmica de atropina.

[0024] Ainda, em outro aspecto da matéria inventiva, os inventores também consideram um método para aumentar a estabilidade de armazenamento da atropina em uma formulação oftálmica líquida de baixa dosagem. As baixas dosagens típicas são entre 0,01 e 0,02% em peso, ou entre 0,001 e 0,01% em peso, ou menor ou igual a 0,01% em peso da formulação oftálmica. Os métodos preferenciais incluirão a etapa de formulação de uma solução aquosa com um sistema de tampão de baixa resistência que inclui um primeiro e um segundo componente de tampão, em que o sistema de tampão de baixa resistência tem uma concentração menor ou igual ao tampão de 75 mM e uma etapa adicional de inclusão, na solução aquosa, de um sal farmaceuticamente aceitável, um modificador de viscosidade e um quelante. Ainda, em outra etapa, a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é incluída na formulação em uma baixa dosagem (por exemplo, menor ou igual a 0,05% em peso da formulação oftálmica), e o pH da formulação oftálmica é ajustado para um pH entre 5 e 6. De preferência, a formulação oftálmica é formulada de modo que, após o armazenamento ao longo de, pelo menos, dois meses, a 25 °C e 60% de umidade relativa, seja formada, a partir da degradação da atropina, uma quantidade de ácido trópico menor ou igual a 0,35%.

[0025] Por exemplo, o primeiro e segundo componentes de tampão são, respectivamente, fosfato de sódio monobásico e dibásico, e o sistema de tampão de baixa resistência tem uma concentração menor ou igual ao tampão de 50 mM. Adicionalmente, considera-se que o sal farmaceuticamente aceitável seja o cloreto de sódio, tipicamente presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,2% em peso) da formulação oftálmica. Além disso, é preferencial que o quelante seja um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico ou um ácido aminopolicarboxílico (por exemplo, EDTA), de preferência, em uma quantidade de 0,01% em peso (+/- 20% abs.) da formulação oftálmica.

[0026] Em outras modalidades, o modificador de viscosidade é um modificador de viscosidade de celulose, tal como uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose. Mais tipicamente, o modificador de viscosidade de celulose está presente em uma quantidade de

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0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da formulação oftálmica. Ainda, em modalidades adicionais, o modificador de viscosidade de celulose é preparado como uma solução separada e combinado com uma solução aquosa que contém o sistema de tampão, o sal farmaceuticamente aceitável, o modificador de viscosidade, o quelante e a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Quando desejado, a solução aquosa é formulada com o uso de água desoxigenada. Tipicamente, em sua maioria, o pH da formulação é entre 5,5 (+/0,2) e 6,0 (+/- 0,2) e a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o sulfato de atropina. De preferência, os métodos considerados também incluem uma etapa de esterilização da formulação oftálmica e, especialmente, esterilização por filtração. Conforme desejado, a formulação oftálmica é, então, colocada em um recipiente de uso único ou de múltiplas doses.

[0027] Adicionalmente, os inventores também consideram um método de preparação de uma formulação oftálmica de atropina estável em armazenamento, líquida, com baixa dosagem que inclui as etapas de formulação, em um primeiro recipiente, de uma solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência e de submissão da solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência à esterilização por filtração para obter uma solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência estéril, em que o tampão de baixa resistência tem um primeiro e um segundo componente de tampão que forma um sistema de tampão de baixa resistência, que tem uma concentração menor ou igual a 75 mM na formulação oftálmica, em que a atropina está presente em uma quantidade menor ou igual a 0,05% em peso da formulação oftálmica e em que a solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência compreende, adicionalmente, um agente de tonicidade e um quelante. Em outra etapa, uma solução de polímero é formulada em um segundo recipiente, e a solução de polímero é esterilizada em um processo diferente da esterilização por filtração (por exemplo, autoclavagem) para, dessa forma, obter uma solução de polímero estéril. Tipicamente, em sua maioria, a solução de polímero compreende um polímero para modificar a viscosidade da solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência, mediante combinação. Ainda, em outra etapa, a solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência estéril

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10/43 e a solução de polímero estéril são combinadas para obter uma formulação oftálmica líquida, com baixa dosagem, estéril.

[0028] Tipicamente, o primeiro e segundo componentes de tampão são, respectivamente, fosfato de sódio monobásico e dibásico, e/ou o sistema de tampão de baixa resistência tem uma concentração menor ou igual à do tampão de 50 mM na formulação oftálmica. A atropina está, tipicamente, presente em uma quantidade entre 0,01 e 0,02% em peso, ou entre 0,001 e 0,01% em peso, ou menor ou igual a 0,01% em peso da formulação oftálmica. Com preferência absoluta, o agente de tonicidade é um sal farmaceuticamente aceitável, tipicamente, o cloreto de sódio em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,2% em peso) da formulação oftálmica. Além disso, o quelante é, tipicamente, um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico ou um ácido aminopolicarboxílico (por exemplo, EDTA), de preferência, em uma quantidade de 0,01% em peso (+/- 20% abs.) da formulação oftálmica.

[0029] Considera-se, ainda, que o polímero é um polímero de celulose e, especialmente, uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose. De preferência, o polímero de celulose está presente em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da formulação oftálmica, e/ou o pH da solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência é ajustado para um pH entre 5 e 6, ou entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/- 0,2).

[0030] Em modalidades adicionais, a etapa de combinação compreende misturar a solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência estéril e a solução de polímero estéril por pelo menos 30 minutos e, opcionalmente, compreende adicionalmente uma etapa de preencher com a formulação oftálmica um recipiente de múltiplas dosagens. De preferência, a formulação oftálmica é formulada de modo que, após o armazenamento, ao longo de, pelo menos, dois meses, a 25 °C e 60% de umidade relativa, seja formada, a partir da degradação de atropina, uma quantidade de ácido trópico menor ou igual a 0,35%.

[0031] Consequentemente, os inventores também consideram um kit de tratamento para o tratamento da miopia que inclui um primeiro recipiente que contém uma formulação oftálmica de atropina de baixa dosagem, líquida, estável em armazenamento, em que o primeiro recipiente é configurado como um

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11/43 recipiente descartável de uso único ou um recipiente de múltiplas dosagens, e um segundo recipiente que encerra o primeiro recipiente, em que a formulação oftálmica de atropina de baixa dosagem, líquida, estável em armazenamento compreende uma solução aquosa que compreende um tampão, um agente de tonicidade, um modificador de viscosidade e atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,05% em peso, em que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 75 mM e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 e 6,0, e em que a composição oftálmica de atropina é formulada de modo que, após armazenamento ao longo de, pelo menos, dois meses, a 25 °C e a 60% de umidade relativa, seja formada, a partir da degradação de atropina, uma quantidade de ácido trópico menor ou igual a 0,35%.

[0032] Por exemplo, em algumas modalidades, o primeiro recipiente é um recipiente de blow-fill-seal (BSF), e/ou o segundo recipiente é uma embalagem metalizada laminada. Em outras modalidades, a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,01% em peso, ou em uma quantidade entre 0,01% em peso e 0,05% em peso, ou em uma quantidade de entre 0,001% em peso e 0,01% em peso. Com preferência absoluta, o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 75 mM, ou igual ou inferior a 50 mM. Por exemplo, os tampões preferenciais compreendem fosfato de sódio monobásico e dibásico e podem compreender adicionalmente um quelante (por exemplo, um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico ou um ácido aminopolicarboxílico, como EDTA) que está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,01% em peso.

[0033] Tipicamente, em sua maioria, a composição oftálmica de atropina tem um pH de 5,0 (+/- 0,2), ou um pH de 5,5 (+/- 0,2), ou um pH de 6,0 (+/- 0,2), e considera-se, adicionalmente, que o agente de tonicidade é um sal farmaceuticamente aceitável que está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,2% em peso e 0,8% em peso. Os modificadores de viscosidade preferenciais são celuloses modificadas, como uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma

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12/43 hidroxipropiImetiIcelulose. Além disso, é preferencial que a composição oftálmica de atropina seja substancialmente livre de um conservante.

[0034] Vários objetivos, recursos, aspectos e vantagens da matéria inventiva irão se tornar mais evidentes a partir da descrição detalhada a seguir das modalidades preferenciais.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

[0035] A Figura 1 representa um processo de produção exemplificative para a formulação oftálmica de atropina com baixa dosagem e estável em armazenamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0036] A matéria inventiva é dirigida a composições oftálmicas de atropina aquosas estáveis (e seus sais farmaceuticamente aceitáveis), em uma forma pronta para uso, que são estéreis e, de preferência, substancialmente livres de conservantes. A estabilidade de composições consideradas é caracterizada por uma baixa degradação de atropina em ácido trópico, em baixas concentrações de atropina, bem como por um pH fisiologicamente desejável. Por exemplo, as composições oftálmicas de atropina líquida de baixa dosagem e estáveis em armazenamento normalmente terão estabilidade após armazenamento ao longo de, pelo menos, dois meses a 25 °C e 60% de umidade relativa, de modo que seja formada na formulação, pela degradação da atropina, uma quantidade menor ou igual a 0,35% de ácido trópico. Com preferência absoluta, as composições também são livres de conservantes e, em particular, de cloreto de benzalcônio, que é comumente usado como conservante. Tal estabilidade é em particular, inesperada quando a concentração de atropina, na composição oftálmica, é relativamente baixa (por exemplo, 0,02% em peso) e quando a composição tem um pH relativamente alto (por exemplo, entre 5,0 e 6,0), como, em geral, soube-se que a estabilidade da atropina diminui em concentrações decrescentes e pH crescente.

[0037] Embora não desejem estar vinculados a nenhuma teoria ou hipótese em particular, os inventores consideram que a baixa resistência do tampão, que usa um sistema de tampão de dois componentes, a um pH próximo a um pH neutro (como pH 5,0 a 6,0), reduz a hidrólise da atropina em ácido trópico, em que as concentrações de atropina são relativamente baixas (por exemplo, iguais ou inferiores a 0,05% em peso, ou iguais ou inferiores a 0,02%

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13/43 em peso, ou iguais ou inferiores a 0,01% em peso). A menos que indicado de outro modo, todas as porcentagens são porcentagens em peso (% em peso), ou expressas em peso por volume (p/v). Além disso, observa-se que as porcentagens em peso de sulfato de atropina, fornecidas no presente documento, são baseadas no sulfato de atropina monoidratado.

[0038] Mais especificamente, e como é descrito em mais detalhes abaixo, os inventores constataram que as composições oftálmicas de atropina de baixa dosagem podem ser preparadas com atropina em uma concentração pronta para uso (por exemplo, para tratamento de miopia) que tem um pH quase fisiológico, e que, de preferência, não tem nenhum conservante na formulação. De forma surpreendente, a estabilidade em armazenamento, em dois meses, a 25 °C e 60% de UR das composições oftálmicas apresentadas no presente documento é notavelmente alta, com formação de ácido trópico a partir da hidrólise de atropina, na maioria dos casos, igual ou inferior ai 0,35%, igual ou inferior ai 0,30%, ou igual ou inferior ai 0,28%. Da mesma forma, as formulações consideradas em condições de armazenamento acelerado, ao longo de dois meses, a 40 °C e 75% de UR, também exibiram um perfil igualmente favorável com formação de ácido trópico, na maioria dos casos, igual ou inferior a 1,7%, igual ou inferior a 1,5%, igual ou inferior a 1,3%, ou igual ou inferior a 1,2%.

[0039] Por essa razão, as formulações de atropina consideradas da matéria inventiva podem ser vantajosamente fornecidas em um formato pronto para uso, que evita a inconveniência associada à diluição de formulações de atropina concentrada em diluentes, antes da administração. Desse modo, as formulações prontas para uso também eliminam riscos de contaminação microbiana e/ou erros de cálculo associados à diluição. Tipicamente, em sua maioria, as formulações consideradas estarão disponíveis em uma gama de concentrações normalmente exigida pelos médicos para o tratamento de miopia e, em particular, da miopia pediátrica. Consequentemente, a atropina estará presente tipicamente em formulações, em uma quantidade igual ou inferior a 0,05% em peso, ou em uma quantidade igual ou inferior a 0,02% em peso, ou em uma quantidade igual ou inferior a 0,01 % em peso. Por exemplo, a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode estar presente na composição oftálmica em uma quantidade entre 0,01% e 0,05% em peso, entre 0,001% em peso e 0,02% em peso, ou entre 0,001% em peso e 0,01% em peso.

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Como será prontamente considerado, A atropina para a preparação de formulações consideradas pode ser atropina ou qualquer um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o que inclui sais minerais (por exemplo, sal de HCI) e sais orgânicos (por exemplo, sulfato). Do mesmo modo, quando desejado, a atropina também pode ser usada em qualquer forma pró-fármaco adequada.

[0040] Por exemplo, em uma modalidade exemplificativa, a concentração de atropina, nas formulações consideradas de atropina, é de cerca de 0,001% a cerca de 0,05% (p/p); ou de cerca de 0,005% a cerca de 0,045% (p/p), ou de cerca de 0,006% a cerca de 0,035% (p/p), ou de cerca de 0,007% a cerca de 0,030% (p/p) ou de cerca de 0,008% a cerca de 0,025% (p/p), ou de cerca de 0,009% a cerca de 0,022% (p/p), ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,021% (p/p) ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,02% (p/p).

[0041] Em outra modalidade exemplificativa, a concentração de atropina, nas formulações consideradas de atropina, é de cerca de 0,001% a cerca de 0,05% (p/p); ou de cerca de 0,005% a cerca de 0,045% (p/p), ou de cerca de 0,006% a cerca de 0,035% (p/p), ou de cerca de 0,007% a cerca de 0,030% (p/p) ou de cerca de 0,008% a cerca de 0,025% (p/p), ou de cerca de 0,009% a cerca de 0,022% (p/p), ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,021% (p/p) ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,02% (p/p).

[0042] Ainda, em uma modalidade exemplificativa, a concentração de atropina, nas formulações consideradas de atropina, é de cerca de 0,001%, ou cerca de 0,002%, ou cerca de 0,003%, ou cerca de 0,003%, ou cerca de 0,004%, ou cerca de 0,005%, ou cerca de 0,006%, ou cerca de 0,007% ou cerca de 0,008% ou cerca de 0,009% ou cerca de 0,01 % ou cerca de 0,011 % ou cerca de 0,012% ou cerca de 0,013% ou cerca de 0,013% ou cerca de 0,014% ou cerca de 0,015% ou cerca de 0,015% ou cerca de 0,016% ou cerca de 0,017% ou cerca de 0,018% ou cerca de 0,019% ou cerca de 0,02% ou cerca de 0,021 % ou cerca de 0,022% ou cerca de 0,023% ou cerca de 0,023% ou cerca de 0,024% ou cerca de 0,025% ou cerca de 0,025% ou cerca de 0,026% ou cerca de 0,027% ou cerca de 0,028% ou cerca de 0,029% ou cerca de 0,030% ou cerca de 0,031 % ou cerca de 0,032% ou cerca de 0,033% ou cerca de 0,033% ou cerca de 0,034% ou cerca de 0,035% ou cerca de 0,035% ou cerca de 0,036% ou cerca de 0,037% ou cerca de 0,038% ou cerca de 0,039% ou cerca de 0,040% ou cerca de 0,041 % ou cerca de 0,042% ou cerca de 0,043% ou cerca de 0,043% ou cerca de 0,044%

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15/43 ou cerca de 0,045% ou cerca de 0,045% ou cerca de 0,046% ou cerca de 0,047%, ou cerca de 0,048%, ou cerca de 0,049% ou cerca de 0,0499% (p/p).

[0043] Ainda, em uma modalidade exemplificativa, a concentração de atropina, nas formulações de atropina consideradas, é de cerca de 0,001% ou 0,002% ou 0,003% ou 0,004% ou 0,005% ou 0,006% ou 0,006% ou 0,007% ou 0,008% ou 0,009% ou 0,01% ou 0,011% ou 0,012% ou 0,013% ou 0,014% ou 0,015% ou 0,016% ou 0,017% ou 0,017% ou 0,018% ou 0,019% ou 0,02% ou 0,021% ou 0,022% ou 0,023% ou 0,024% ou 0,025% ou 0,026% ou 0,027% ou

0,028% ou 0,029% ou 0,030% ou 0,030% ou 0,031% ou 0,032% ou 0,033% ou

0,034% ou 0,035% ou 0,036% ou 0,037% ou 0,038% ou 0,039% ou 0,040% ou

0,041% ou 0,042% ou 0,042% ou 0,043% ou 0,044% ou 0,045% ou 0,046% ou

0,047% ou 0,048% ou 0,049% ou 0,0499% (p/p).

[0044] Em modalidades adicionais exemplificativas, a concentração de atropina, nas formulações consideradas de atropina, é de cerca de 0,005% a cerca de 0,015% (p/p), ou de cerca de 0,015% a cerca de 0,025% (p/p) ou cerca de 0,01% (p/p) w), ou cerca de 0,02% (p/p), ou de 0,005% a 0,015% (p/p), ou de 0,015% a 0,025% (p/p), ou 0,01% (p/p), ou 0,02% (p/p), ou de cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 0,01 % (p/p), ou de cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,02% (p/p), ou de cerca de 0,008% (p/p) a cerca de 0,012% (p/p).

[0045] Os tampões adequados, em geral, são tampões que estabilizam o pH das formulações líquidas consideradas em uma faixa de pH quase neutra, por exemplo entre pH 4,0 e 7,5, ou entre pH 4,5 e 6,5, e com mais preferência, entre pH 5,0 e 6,0. Por essa razão, e tipicamente em sua maioria, o pH das formulações consideradas será igual ou menor do que 6,5 e, mais tipicamente, igual ou menor do que 6,0 e, em geral, menor do que 5,8, mas superior a 4,5, normalmente mais alto que 5,0 e, em geral, maior do que 5,2. Por exemplo, as composições de atropina adequadas podem ter um pH de 5,0 (+/0,2), ou um pH de 5,5 (+/- 0,2), ou um pH de 6,0 (+/- 0,2).

[0046] Em aspectos adicionais da matéria inventiva, os inventores constataram que o sistema de tampão e/ou o tampão pode ter uma influência inesperada na estabilidade de atropina, conforme discutido em mais detalhes abaixo. Mais notavelmente, uma vez que a concentração do tampão foi ajustada para 75 mM ou menos a um pH entre 5,0 e 6,0, a estabilidade da atropina aumentou dramaticamente em condições normais e aceleradas de

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16/43 armazenamento, conforme determinado pela quantificação por HPLC do ácido trópico, que é um subproduto da hidrólise de atropina. Embora não se limite à matéria inventiva, a resistência do tampão é, de forma típica, relativamente baixa, por exemplo, igual ou inferior a 100 mM, igual ou inferior a 75 mM, igual ou inferior a 60 mM, igual ou inferior a 50 mM ou entre 5 mM e 5 0 mM (por exemplo, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM).

[0047] Por essa razão, em modalidades exemplificativas, o sistema de tamponamento está, na composição farmacêutica, em uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 75 mM, ou de cerca de 10 mM a cerca de 60 mM, ou de cerca de 0,1 mM a cerca de 60 mM, ou de cerca de 0,1 mM a cerca de 55 mM, ou de cerca de 0,1 mM a cerca de 50 mM, ou de cerca de 5 mM a cerca de 60 mM, ou de cerca de 0,1 mM a cerca de 10 mM ou de cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, ou de cerca de 9 mM a cerca de 20 mM, ou de cerca de 15 mM a cerca de 25 mM, ou de cerca de 19 mM a cerca de 29 mM, ou de cerca de 24 mM a cerca de 34 mM, ou de cerca de 29 mM a cerca de 39 mM, ou de cerca de 34 mM a cerca de 44 mM, ou de cerca de 39 mM a cerca de 49 mM, ou de cerca de 44 mM a cerca de 54 mM, ou de cerca de 19 mM a cerca de 54 mM, ou de cerca de 25 mM a cerca de 54 mM.

[0048] Certamente, deve ser considerado que existem muitos tipos de sistemas de tampão e tampões conhecidos na técnica, e todos esses são considerados adequados para uso no presente documento, o que inclui os sistemas de tampão que compreendem um ácido e um sal do ácido, um primeiro e um segundo sal (por exemplo, sal monobásico e dibásico) e moléculas tampão anfotéricas. Por exemplo, os sistemas tampão adequados com um ácido e um sal do ácido incluem tampões de ácido cítrico/ citrato de sódio, tampões de ácido etanóico/ etanoato de sódio, ácido bórico/ borato de sódio, enquanto tampões adequados que têm um primeiro e um segundo sal incluem fosfato de sódio monobásico/ fosfato de sódio dibásico ou fosfato de sódio monobásico/ citrato de sódio, etc. Da mesma forma, as moléculas anfotéricas de tampão adequadas incluem HEPES, MOPS, PIPES, MES, etc.

[0049] Além disso, em aspectos adicionais considerados, a formulação também incluirá um ou mais agentes quelantes e, em particular, quelantes de íons metálicos. Por exemplo, os agentes quelantes adequados incluem vários ácidos bicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos, e ácidos

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17/43 aminopolicarboxílicos, tais como o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido etilenoglicol-bis(éter 3-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) e penta(carboximetil)dietilenotriamina (DTPA), e seus sais e hidratos. Embora não seja limitante para a matéria inventiva, considera-se que os agentes quelantes de íons metálicos irão retardar a hidrólise de atropina tanto a estimulada por íons metálicos quanto a de nível basal. De forma notável, os inventores observaram, de maneira inesperada, que o efeito desejável dos quelantes foi observável em concentrações relativamente baixas dos quelantes. Por exemplo, foi observada uma redução da hidrólise de atropina de nível basal e estimulada por íons metálicos, em concentrações de quelantes entre 1 0 pg/ml e 5 0 pg/ml, entre 50 pg/ml e 250 pg/ml e entre 100 pg/ml e 500 pg/ml. Visto de uma perspectiva diferente, são especialmente vantajosas as concentrações de quelantes iguais ou inferiores a 0,03% em peso, iguais ou inferiores a 0,02% em peso ou iguais ou inferiores a 0,01% em peso. De maneira interessante, os agentes quelantes, e especialmente os ácidos aminopolicarboxílicos retiveram o efeito estabilizante em concentrações baixas, apesar do pH relativamente baixo, que favorece as formas protonadas dos quelantes.

[0050] Consequentemente, os agentes quelantes adequados incluem poliácidos monoméricos, tais como EDTA, ácido ciclo-hexanodiaminotetracético (CDTA), ácido hidroxietiletilenodiaminetriacético (HEDTA), ácido dietilenotriaminopenta-acético (DTPA), ácido dimercaptopropanossulfônico (DMPS), ácido dimercaptopropanossuccínico (DMSA), ácido aminotrimetilenofosfônico (ATPA), ácido cítrico, seus sais oftalmologicamente aceitáveis e combinações de qualquer um dos anteriores. Outros agentes quelantes adequados incluem pirofosfatos, tripolifosfatos e hexametafosfatos, antibióticos quelantes, como cloroquina e tetraciclina, agente quelante que contém nitrogênio com dois ou mais átomos de nitrogênio quelante dentro de um grupo imino, ou em um anel aromático (por exemplo, di-iminas, 2,2'-bipiridinas, etc.) e várias poliaminas, como ciclame (1,4,7,11-tetrazaciclotetradecano), ciciamos substituídos por N-(alquila C1-C30) (por exemplo, hexadeciclame, tetrametil-hexadecilciclame), dietilenotriamina (DETA), espermina, dietilnorespermina (DENSPM), dietil-homo-espermina (DEHOP) e deferoxamina (N'-[5-[[4-[[5-(acetil-hidroxiamino)pentil]amino]-1,4-dioxobutil]hidróxi

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18/43 amino]pentil]-N'-(5-aminopentil)-N-hidroxibutanodiamida; também conhecida como desferrioxamina B e DFO).

[0051] No que diz respeito aos sais adequados, considera-se que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável que pode ser usado para aumentar a tonicidade. Por essa razão, os sais farmaceuticamente aceitáveis são considerados, e, especialmente NaCI, a uma concentração de pelo menos 0,2% em peso, ou, pelo menos, 0,4% em peso, ou, pelo menos, 0,5% em peso, ou pelo menos 0,7% em peso. Por exemplo, as concentrações de sal adequadas são entre 0,2% em peso e 1,1% em peso, 0,4% em peso e 0,9% em peso, ou 0,3% em peso e 0,7% em peso. Dependendo da concentração particular de sal, podem ser adicionados agentes de tonicidade adicionais, e agentes de tonicidade adequados incluem glicerol, tioglicerol, manitol, lactose e dextrose. A quantidade de agente de ajuste de tonicidade usada pode ser ajustada para obter a osmolaridade das formulações na faixa de 260 a 340 mOsm/kg. Um osmômetro pode ser usado para verificar e ajustar a quantidade de agente de ajuste de tonicidade a ser adicionada para obter a osmolaridade desejada.

[0052] Como as formulações consideradas são usadas como uma formulação oftálmica, em geral, é preferencial que a formulação também inclua um modificador de viscosidade para ajustar a viscosidade da formulação a uma viscosidade dinâmica entre 5 e 50 mPa-s (5 e 50 cP (centipoise)), e, com mais preferência, entre 10 e 40 mPa-s (10 e 40 cP), e com preferência absoluta, entre 10 e 30 mPa-s (10 a 30 cP). Embora existam numerosos modificadores de viscosidade conhecidos na técnica, como vários polímeros, glicerol e polímeros polissacarídicos (todos considerados no presente documento), modificadores de viscosidade especialmente preferenciais incluem modificadores de viscosidade celulósica. Por exemplo, modificadores de viscosidade celulósica, particularmente preferenciais, incluem hidroxietilcelulose modificada e não modificada, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

[0053] Como será prontamente considerado, a quantidade exata do modificador de viscosidade pode variar, dependendo do tipo de modificador usado e da viscosidade final desejada. Por exemplo, quando o modificador de viscosidade é um modificador celulósico e a viscosidade final deve estar entre e 30 mPa-s (1 e 30 cP), as quantidades adequadas do modificador estarão tipicamente na faixa de 0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da composição

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19/43 oftálmica de atropina. A pessoa versada na técnica poderá prontamente ajustar a viscosidade para uma medida desejada com uso de viscosímetros (por exemplo, rotação, vibração etc.) bem conhecidos na técnica.

[0054] Em modalidades exemplificativas, as concentrações adequadas do modificador de viscosidade, nas formulações oftálmicas consideradas, podem ter qualquer valor menor do que 5% (p/p). Por exemplo, as concentrações adequadas do modificador de viscosidade incluem 0,01% a 4,99% (p/p); ou 0,05% a 4,50% (p/p), 0,10% a 3,50% (p/p), 0,15% a 3,00% (p/p), 0,20% a 2,50% (p/p), 0,21% a 2,20% (p/p), 0,22% a 2,10% (p/p), 0,23% a 2,00% (p/p), 0,24% a 1,90% (p/p); 0,25% a 1,80% (p/p), 0,26% a 1,70% (p/p), 0,27% a 1,60% (p/p), 0,28% a 1,50% (p/p), 0,29% a 1,40% (p/p), 0,30% a 1,30% (p/p), 0,31% a 1,2% (p/p), 0,32% a 1,10% (p/p), 0,33% a 1,00% (p/p), 0,34% a 0,90% (p/p); 0,35% a 0,80% (p/p), 0,36% a 0,75% (p/p), 0,37% a 0,70% (p/p), 0,38% a 0,69% (p/p), 0,39% a 0,68% (p/p), 0,40% a 0,67% (p/p), 0,41% a 0,66% (p/p),

0,42% a 0,65% (p/p), 0,43% a 0,64% (p/p), 0,44% a 0,63% (p/p), 0,45% a 0,62% (p/p), 0,45% a 0,61% (p/p), 0,45% a 0,60% (p/p), 0,45% a 0,59% (p/p), 0,45% a 0,58% (p/p), 0,45% a 0,57% (p/p), 0,45% a 0,56% (p/p), 0,45% a 0,55% (p/p), 0,46% a 0,54% (p/p), 0,47% a 0,53% (p/p), 0,48% a 0,52% (p/p) ou 0,49% a 0,51% (p/p).

[0055] Por essa razão, as concentrações apropriadas do modificador de viscosidade, nas formulações oftálmicas consideradas, incluem 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%,

0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19%, 0,20%, 0,21%,

0,22%, 0,23%, 0,24%, 0,25%, 0,26%, 0,27%, 0,28%, 0,29%, 0,30%, 0,31%,

0,32%, 0,33%, 0,34%, 0,35%, 0,36%, 0,37%, 0,38%, 0,39%, 0,40%, 0,41%,

0,42%, 0,43%, 0,43%, 0,45%, 0,46%, 0,47%, 0,48%, 0,49%, 0,50%, 0,51%,

0,52%, 0,53%, 0,54%, 0,55%, 0,56%, 0,57%, 0,58%, 0,59%, 0,60%, 0,61%,

0,62%, 0,63%, 0,64%, 0,65%, 0,66%, 0,67%, 0,68%, 0,69%, 0,70%, 0,71%,

0,72%, 0,73%, 0,74%, 0,75%, 0,76%, 0,77%, 0,78%, 0,79%, 0,80%, 0,81%,

0,82%, 0,83%, 0,84%, 0,85%, 0,86%, 0,87%, 0,88%, 0,89%, 0,90%, 0,91%,

0,92%, 0,93%, 0,93%, 0,94%, 0,95%, 0,96%, 0,97%, 0,98%, 0,99%, 1,00%,

1,10%, 1,20%, 1,30%, 1,40%, 1,50%, 1,60%, 1,70%, 1,80%, 1,90%, 2,90%,

2,00%, 2,10%, 2,20%, 2,30%, 2,40%, 2,50%, 2,60%, 2,70%, 2,80%, 2,90%,

3,00%, 3,10%, 3,20%, 3,30%, 3,30%, 3,40%, 3,50%, 3,60%, 3,70%, 3,80%,

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3,90%, 4,00%, 4,10%, 4,20%, 4,30%, 4,40%, 4,50%, 4,60%, 4,70%, 4,80%, 4,90% e 4,99% (p/p).

[0056] Deve ser adicionalmente considerado que as composições consideradas são substancialmente livres de conservantes (isto é, conservantes não superiores a 0,01% em peso e, mais tipicamente, não superiores a 0,005% em peso). Por exemplo, os conservantes que normalmente não estão incluídos são cloreto de benzalcônio, cetrimida ou cloreto ou brometo de cetrimônio, brometo de benzododecínio, miramina, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de polidrônio ou poliquaternium-1, poliquaternium-42 (também conhecido como polixetonium), cloreto de sepazônio; derivados mercuriais, como os sais (acetato, borato ou nitrato) de fenilmercúrio, mercuriotiolato de sódio (também chamado de tiomersal ou timerosal) e mercurobutol; amidinas, como digluconato de clorexidina ou biguanida de poli-hexametileno (PHMB); álcoois como clorobutanol ou feniletanol ou álcool benzílico ou fenol ou m-cresol ou fenoxietanol; parabenos ou ésteres, tais como ácido para-hidroxibenzoico, metilparabeno e propilparabeno.

[0057] De fato, os inventores constataram inesperadamente que as formulações com conservantes tinham a mesma estabilidade que com conservantes.

[0058] No que diz respeito à esterilização das formulações consideradas, deve-se considerar que as formulações consideradas podem ser esterilizadas com uso de todas as maneiras conhecidas de esterilização, o que inclui filtração através de filtros de 0,22 micron, esterilização por calor, autoclavagem, radiação (por exemplo, gama, feixe de elétrons, micro-ondas). Vantajosamente, e como é mostrado em mais detalhes abaixo, os inventores também constataram que as formulações consideradas podem ser compostas de dois lotes, nos quais o agente de viscosidade é esterilizado separadamente com uso de vapor saturado de alta pressão, a 121 ^SC (por pelo menos 5, ou pelo menos 10, ou pelo menos 15 minutos) da solução de atropina, tampão e sal que foi esterilizada por filtro de forma independente.

[0059] Por exemplo, em um aspecto preferencial da matéria inventiva, como representado na Figura, a produção da solução oftálmica é realizada com uso de duas faixas de produção distintas, em que a solução de modificador de viscosidade é preparada separadamente e esterilizada a partir da solução de

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21/43 fármaco. Mais notavelmente, esse processo permitiu a dissolução rápida e completa da atropina, tonicidade, componentes do tampão e quelante, além de permitir um processo de esterilização que reduz ou mesmo elimina inteiramente a hidrólise térmica da atropina. Após a preparação da solução estéril de atropina, essa solução pode, em seguida, ser combinada com a solução modificadora de viscosidade que também foi esterilizada. Embora esterilizável conceitualmente com uso de esterilização por filtro, como foi o caso da solução de atropina, constatou-se que um esterilizador térmico, com uso de uma autoclave, ajuda a dissolver completamente o modificador de viscosidade e torna a solução viscosa facilmente misturável com a solução do fármaco. Visto de uma perspectiva diferente, por essa razão, deve-se considerar que o processo separado de preparação e esterilização evitou várias dificuldades que, de outro modo, seriam associadas à preparação de um único lote, o que inclui o aumento do tempo de mistura do componente para dissolver o tampão, aumento da agitação do agente de tonicidade e do quelante, aumento do tempo de esterilização por filtração, devido à maior viscosidade, etc.

[0060] Com base na estabilidade alcançada, as soluções combinadas, consideradas no presente documento, podem ser filtradas ainda mais através de um filtro de partículas (por exemplo, filtro de polipropileno de 40 microns) e envasadas em recipientes de polietileno, polipropileno ou polietileno de baixa densidade com uso de recipientes pré-formados no formato de uso único ou no formato de múltiplas dosagens, ou com uso de um processo de blowfill-seal (BFS). O BFS é uma forma de fabricação asséptica avançada, em que o recipiente é formado, envasado e selado em um sistema contínuo e automatizado que não requer intervenção humana. O processo começa com a extrusão de grânulos de plástico na forma de um tubo oco quente de plástico fundido chamado parison. A próxima etapa é a moldagem por sopro do recipiente com uma tampa aberta, através da qual o recipiente é envasado, enquanto o plástico permanece quente e no estado fundido. Uma vez envasado, o recipiente é hermeticamente fechado e resfriado. O processo de selagem, envase e sopro pode levar vários segundos, e as composições prontas para injeção consideradas são vantajosamente formuladas para suportar os requisitos de temperatura e pressão, sem degradação substancial da atropina (por exemplo,

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22/43 menos de 5% em peso, menos de 3% em peso, menos de 2% em peso%, menos de 1% em peso de degradação).

[0061] Uma vez que as formulações de atropina são envasadas em recipientes de infusão poliméricos semipermeáveis de grande volume (por exemplo, recipiente de BFS, normalmente ampolas de 1,0 ml de BFS), os recipientes podem opcionalmente ser em camadas ou cobertos com um sistema de embalagem secundário, o que inclui uma embalagem de alumínio.

[0062] Os exemplos a seguir são fornecidos apenas para fins ilustrativos, e não devem ser interpretados como limitativos da presente invenção.

EXEMPLOS

[0063] Os exemplos a seguir ilustram algumas das experiências que levam às formulações, de acordo com a matéria inventiva, no entanto, não devem ser interpretados, de forma alguma, como limitantes do escopo das reivindicações.

ANÁLISES QUANTITATIVAS:

[0064] Um método de teste combinado baseado na cromatografia líquida de ultradesempenho (UPLC) foi desenvolvido para realizar a identificação, o ensaio e a determinação de compostos relacionados em uma única execução. Isso foi realizado com uso de uma UPLC de gradiente de fase reversa, com a detecção de UV, o que inclui a aquisição em linha de espectros de absorção de UV. A silica funcionalizada com octadecilsilila com partículas abaixo de 2 pm foi usada como fase estacionária para análise cromatográfica. A fase móvel é preparada por meio de mistura de uma solução de tampão aquosa com um pH ácido e uma mistura de acetonitrila e água. A quantificação do ingrediente ativo e de compostos relacionados é realizada por meio de comparação das respostas de pico correspondentes de uma solução de amostra com a resposta de pico de atropina de uma solução padrão. Os fatores de resposta relativos são usados para corrigir os efeitos da estrutura química nas respostas. Dois métodos de identificação são incorporados a esse método de teste. A atropina é identificada com base no tempo de retenção do pico principal no cromatograma da solução de amostra e no espectro de absorção de UV adquirido dentro desse pico.

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FORMULAÇÕES EXEMPLIFICATIVAS E TESTES DE ESTABILIDADE:

[0065] As formulações oftálmicas de atropina de baixa dosagem prontas para uso foram preparadas com uso de um processo de duas etapas substancialmente como mostrado na Figura 1.

[0066] Etapa 1- Preparação da fase da solução de polímero: A cerca de 60% do WFI, a quantidade necessária de HPMC foi adicionada lentamente e misturada até que uma solução clara fosse observada. A solução foi, em seguida, submetida a autoclavagem a 121 ^SC, por um período de cerca de 30 min.

[0067] Etapa 2 - Preparação da fase da solução do fármaco: A cerca de 30% de WFI, as quantidades requeridas de edetato dissódico, fosfato monobásico de sódio, fosfato dibásico de sódio e cloreto de sódio foram adicionadas sequencialmente após dissolução completa de cada ingrediente. O pH da solução foi medido e ajustado para cerca de 5,5 ± 0,1 com uso de ácido clorídrico/ hidróxido de sódio. À solução acima foi adicionado sulfato de atropina e misturado até a dissolução completa.

[0068] A solução de fármaco da Etapa 2 foi, em seguida, misturada com a solução de polímero na Etapa 1. O volume do lote foi preparado com uso de WFI para produzir a composição farmacêutica. As Tabelas 1 a 3 fornecem formulações exemplificativas com e sem agente de tonicidade, com EDTA e com baixo teor de EDTA, e com resistências de tampão variáveis.

Tabela 1

Ne	Ingrediente	100 mM de composição de tampão	100 mM de composição de tampão (Baixo teor de EDTA)
% em p/v	% em p/v	% em p/v	% em p/v
1	Sulfato de Atropina	0,01	0,01	0,01	0,01
2	Di-hidrogenofosfato de sódio anidro	0,059	0,06	0,059	0,06
3	Fosfato de hidrogênio dissódico anidro	1,15	1,16	1,15	1,16
4	Edetato Dissódico	0,10	0,10	0,01	0,01
5	Cloreto de Sódio	-	-	-	-

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6	Hipromelose 2910 (Benecel™ E4M Pharml)	0,50	0,50	0,50	0,50
7	Ácido clorídrico	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
8	Hidróxido de sódio	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
9	Água para injeção	Q.S. a 100%	Q.S. a 100%

Tabela 2

Ne	Ingrediente	75 mM de Composição de Tampão com NaCI	Nenhuma Composição de Tampão Com NaCI
% em p/v	% em p/v	% em p/v	% em p/v
1	Sulfato de Atropina	0,01	0,01	0,01	0,01
2	Dihidrogenofosfato de sódio anidro	0,044	0,04	-	-
3	Fosfato de hidrogênio dissódico anidro	0,863	0,87	-	-
4	Edetato Dissódico	0,1	0,1	0,1	0,1
5	Cloreto de Sódio	0,15	0,15	0,9	0,91
6	Hipromelose 2910 (Benecel™ E4M Pharml)	0,5	0,5	0,5	0,5
7	Ácido clorídrico	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
8	Hidróxido de sódio	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
9	Água para injeção	Q.S. a 100%	Q.S. a 100%

Tabela 3

Ne	Ingrediente	50 mM de Composição de Tampão sem NaCI	50mM de Composição de Tampão Com NaCI	50mM de Composição de Tampão com NaCI, baixo teor de EDTA
% em p/v	% em p/v	% em p/v	% em p/v	% em p/v	% em p/v
1	Sulfato de Atropina	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01

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2	Dihidrogenofosfato de sódio anidro	0,0295	0,03	0,0295	0,03	0,0295	0,03
3	Fosfato de hidrogênio dissódico anidro	0,575	0,58	0,575	0,58	0,575	0,58
4	Edetato Dissódico	0,1	0,1	0,1	0,1	0,01	0,01
5	Cloreto de Sódio	-	-	0,25	0,25	0,25	0,25
6	Hipromelose 2910 (Benecel™ E4M Pharml)	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
7	Ácido clorídrico	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
8	Hidróxido de sódio	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
9	Água para injeção	Q.S. a 100%	Q.S. a 100%	Q.S. a 100%

[0069] A menos que indicado de outro modo, as composições farmacêuticas da Tabela 3 (50mM de tampão de composição com NaCI) foram submetidas a estudos de estabilidade a longo prazo. Os lotes em escala laboratorial de solução oftálmica de sulfato de atropina foram fabricados (aproximadamente 0,4 mL), envasados em ampolas de 1 mL do tipo de blow-fillseal (BFS) e adicionalmente embalados em embalagens de alumínio. Várias ampolas embaladas foram submetidas a estudos de estabilidade a longo prazo, a 25 °C ± 2 °C/ 60% ± 5% de UR, conforme as condições de estabilidade do Comitê Internacional de Harmonização (consultar a URL: ich.org). As ampolas embaladas submetidas a esses estudos de estabilidade a longo prazo foram coletadas após 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses e 3 meses de armazenamento em estabilidade, abertas e testadas quanto aos níveis de sulfato de atropina, ácido trópico, pH (quando aplicável) e viscosidade (quando aplicável). Os níveis de atropina e ácido trópico foram medidos com uso do método UPLC, e os resultados são mostrados nas Tabelas 4 a 8.

Tabela 4

Parâmetro de Teste 100mM de Composições tamponadas ΐ Estabilidade de longo prazo (25 °C/ 60% de UR) | i Informa- j i ções de j I amostra I

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§	§		1	[ semana [ semanas [ semanas [ mês	] meses | meses
§	§	Ensaio de Sulfato de Atropina	1 101,0	I 101,4 | 102,0 | 101,6 | 101,5	| 101,0 | 100,6
§	5·.χχχ	Viscosidade	] 23,15	] - ] - ] - ] 24,00

	I pH | 5,52 [	5,55 |	5,55	| 5,51	| 5,53 | 5,66 [	5,58
			.xxxxxxxxxxxxxxxxv		.,,^χχχχχχχχχχχχχχχχχίχ^	xxxxxxxxxxxxx
	| Ácido trópico (RRT 0,88) | ND [	0,1 I	0,13	| 0,19	| 0,22 | 0,42 |	0,71
	·χχχχχχχχχχχχχ<,χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ>·χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ^χχ	xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxixxx	xxxxxxxxxxxxxxxxx.	xxxsxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
	I Ensaio de Sulfato de | 104,2 [	103,4 ]	103,3	103,2	101,3 ] 102,4 í	-

Atropina

	| Ácido trópico (RRT 0,88) |	ND	] 0,07 ]	0,08	] 0,12	] 0,15 ] 0,30 [ -
	xxxxxxxxxxxxxxxi,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,^,.	xxxxxxxx,,,,,,,.		xxxxxxxx,,,,,,,,.	XX,XX,XX,,,,,	xxxW~vxxxxxxxxxxxAxxxxxxxxxxxxxxxxx^xxxxxxxxx.
	] Ensaio de Sulfato de |	98,7	I 97>7 I	98	| 98,1	I 98 i I
	] Atropina |		§ §			$ § :
	J,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,!,,·		.,,Λ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Χ.,,,	xxxxxxxx,,,,,,,,.	xxxA-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	xxxA.xxxxxxxxxxxxxxxxxtxxxxxxxxxxxxxxxxxx'xxxxxxxxxxx
	PH |	5,55	5,40	5,41	| 5,42	I 5,43 ] - | -

| | Ácido trópico (RRT 0,88) ]	ND	[ ND ]	0,07	] 0,09	] 0,12 ] - [ -
SxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxAxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxixxx	xxxxxxxxxxxxxxxx	xxxKxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxKxx^	xxxxxxxxxxxxxxxx.	xxxtxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.	.xxxLxxxxxxxxxxxxxxxxxjxxxxxxxxxxxxxxxxxxXxxxxxxxxxx
| | Ensaio de Sulfato de |	98,2	I 97,3 |	97,7	I 97,7	I 97’1 I - I -
| | Atropina |				§	5 § S
} Lxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^xxx	xxxxxxxxxxxxxxxx	xxxXxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx<xxxx	xxxxxxxxxxxxxxxxx	xxx^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	xxx^xxxxxxxxxxxxxxxxxAxxxxxxxxxxxxxxxxx^xxxxxxxxxx.
[Baixo Teor | pH ]	5,55	| 5,40 I	5,40	| 5,41	I 5,42 ] - I -

I deEDTA

[ Ácido trópico (RRT 0,88) [	ND	ND	[ 0,31	0,1	[ 0,12 | -
___________________________i____________________________________________________________J___	....................J	l.......................	1.......................:	!.....................	__J__________________L_____________	_____í...........

Tabela 5 mM de Composições tamponadas com NaCI

Informa- ] j

çõesde [ amostra [

Parâmetro de Teste [ Estabilidade de longo prazo (25 °C/60% de | Inicial I................................;................ ,.................,................... i i 1 semana | 2 I 3 1 I 2 I 3

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I Ensaio de Sulfato de | 102,4 | 101,9 1101,7| 101 ,õ| 101,31101,01 -| j Atropina [ [ [ [ I [ [[

I p^h I ⁵>²⁸ I - I - | - ! - | - | - |

[Ácido trópico (RRT 0,88) [ [ | [ [ [ [ -[ | I ^ND | 0,05 | 0,08 | 0,1 | 0,15 | 0,33 ||

Tabela 6

| Informa- [ [ Ç°es d® [ Parâmetro de Teste [ amostra [	[50mM de Composições Tamponadas sem NaClj
[ Inicial	[ Estabilidade de longo prazo (25 °CZ [ 60% de UR)
Ϊ §		| 1	| 2 | 3 | -i | 2 | 3 |
[ [ Ensaio de Sulfato de Atropina	| 96,8	| 96,9	I 97,2 | 97,8 | 97,9 | 96,9 | 97,6 |
1 1 pH	| 5,38	| 5,32	I 5,23 I - I - | - I 5,38 |
[ [ Ácido trópico (RRT 0,88)	L——————— | ND	——· | 0,1	I 0,1 | 0,1 | 0,12 | 0,23 | 0,36 |
[ [ Ensaio de Sulfato de Atropina	| 96,1	| 95,9	I 95,6 | 95,6 | 95,9 | - | - |
1 1 pH	| 5,44	| 5,40	I 5,32 | 5,41 | 5,43 | - | - |
[Baixo Teor[-----------------------------	L———————		...--------------------S--------------------S---------------------11:
| de EDTA |		§	í í í § § §
[ [ Ácido trópico (RRT 0,88)	| ND	| ND	ND 0,07 0,09 [ - [

Tabela 7

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[ 50mM de Composições tamponadas com NaCI i

Informa- 1	] Estabilidade de longo prazo (25 °CZ
ções de ] Parâmetro de Teste	Inicial	60% de UR)
amostra ]		.........।..........-.........
		IsemJsem· Lsem. Imês	meseslmeses
[ Ensaio de Sulfato de Atropina [	98,6	|98,3| 98,4 | 98,1 | 98	97,6 | -
t pH 1	5,39		5,36 | -
[ Ácido trópico (RRT 0,88) [	ND	|o,O5| 0,07 | 0,08 | 0,12	0,25 | -
[ Ensaio de Sulfato de Atropina [	98,8	| 98 | 98 j 98 ] 97,9
t pH 1	5,41	[5,311 5,32 | 5,35 | 5,33	I
Baixo Teor| de EDTA [ , | [ Ácido trópico (RRT 0,88) [	ND	I ND | 0,05 | 0,06 I 0,09

Tabela 8

Nenhuma Composição de Tampão
| Informa- ] i ções de ] [ amostra ] Parâmetro de Teste [ [ Ensaio de Sulfato de Atropina	[ Inicial I 103,7	i Estabilidade de longo prazo (25 °C/ 60% de ] | τ UR)_______________________| I ϊ θ | 1 | 2 | 3 I isema-: sema-: sema-: » I I mes meses meses j ; na nas nas : I 103,0 | 103,0 | 103,0 1102,41 101,9 | - |
I I pH		------------------------------í-----------------------------------------------------------§--------------------------§-----------------------------------§--------------------------------------
[ [ Ácido trópico (RRT 0,88)	I ND	I 0,04 I 0,07 | 0,09 I 0,12 | 0,28 | |

[0070] Como pode ser facilmente observado a partir dos resultados acima, as soluções de atropina com uma quantidade reduzida de concentração do sistema de tamponamento (75mM e, em particular, 50mM e menos) apresentaram níveis muito mais baixos de ácido trópico (produto de degradação da atropina) após 1 mês. A análise de regressão foi usada para extrapolar os níveis de degradação ao final de 24 meses. Com base nos métodos de extrapolação comumente usados na técnica, as concentrações de 50 mM e sem

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29/43 tamponamento têm uma vida útil de 18 a 24 meses, que é de 3 a 9 meses além da vida útil extrapolada de 15 meses para a composição de 100 mM.

[0071] As composições acima também foram submetidas a estudos de estabilidade acelerada. Os lotes em escala laboratorial de solução oftálmica de sulfato de atropina foram fabricados (aproximadamente 0,4 mL), envasados em ampolas de 1 mL do tipo de blow-fill-seal (BFS) e embalados em embalagens de alumínio. Várias ampolas embaladas foram submetidas aos estudos de estabilidade acelerada a 40 ° C ± 2 °C/ 75% ± 5% de UR, conforme a condições de estabilidade do Comitê Internacional de Harmonização. As ampolas embaladas submetidas a esses estudos de estabilidade acelerada foram coletadas após 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses e 3 meses de armazenamento de estabilidade, abertas e testadas quanto aos níveis de sulfato de atropina, viscosidade do ácido trópico (quando aplicável). Os níveis de atropina e ácido trópico foram medidos com uso do método UPLC, e os resultados são mostrados nas Tabelas 9 a 13.

Tabela 9

100 mM de Composições tamponadas

Estabilidade Acelerada (40 °C/75% de UR)

] ções de |	Parâmetro de Teste	' 1 Μ 1Λ1 1 % % J J í J ?
: amostra [		[ [ 1 [ 2 [ 3 [ 1 [ 2 [ 3 [
1 $		; semana ]semanas[semanas[ mês [meses] meses]
J $	Ensaio de Sulfato de	] 101,0 ] 101,6 ] 99,3 ] 101,1 Ηοο,ο] 97,5 ] 95,2

Atropina

[ Viscosidade [ 23,15 [	-	§ “ 5	-	[19,96] - [	$
| pH | 5,52 |	5,55	I 5,55 |	5,51	| 5,48 | 5,60 |	5,55 |
[Ácido trópico (RRT 0,88)] ND ]	0,3	| 0,76 |	0,79	| 0,97 | 1,98 |	3,02 |
] Ensaio de Sulfato de ] 104,2 ] ] Atropina ] |	103,1	| 102,7 |	102,3	[1O1,7| 99,7 |
[Ácido trópico (RRT 0,88)[ ND [	0,19	| 0,35 |	0,57	| 0,67 | 1,52 |

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[ Ensaio de Sulfato de [ [ Atropina [	98,7 |	97,6 |	97,4 I	97,1	I 95,6 | - |
	----------μ.	----------μ.	'VWWWWWWWWWWA'W»		.'VWX'WWWWWWW^'WWWWWW^WWA'VWV
PH |	5,55 |	5,41 I	5,42 I	5,41	5,43 [ - I J ’ S 5	$

[Ácido trópico (RRT 0,88)[ ND [	0,14 [	0,32	| 0,46	| 0,58 [	§	-	§
[ Ensaio de Sulfato de [ 98,2 | [ Atropina [ [	97 I	96,9	| 96,7	| 96,3 |		-
Baixo Teor[ pH [ 5,55 | -J—. 1—ΓΛ-!-Λ 5 J i	5,40 |	5,40	| 5,41	I 5,42 I		-
d e E DTA [Ácido trópico (RRT 0,88)[ ND [	0,16 |	0,31	| 0,45	| 0,58 |		-	'5

Tabela 10

[75 mM de Composições tamponadas com NaCI
I Informa- [Parâmetro de Teste I .... i Inicial [ ções de [ [ [ amostra [	Estabilidade Acelerada (40 °C/ 75% de UR) [1 semana[ 2 [ 3 [ 1 [ 2 [ 3 [ [ semanas [ semanas [ mês [meses[ meses [
[ [Ensaio de Sulfato de[ 102,4 [ [ Atropina [	I 101,5 I 101,0 | 100,4 I 99,8 I 98,0 I - |
| | pH | 5,28
[ [ Ácido trópico (RRT [ ND | | 0,88) |	I 0,21 | 0,36 | 0,63 | 0,73 | 1,64 | - |
	S : S x ? : >

Tabela 11 mM de Composições tamponadas sem NaCI

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] Informa- | ] çõesde ] ] amostra [	Parâmetro de Teste ]	Inicial	Estabilidade Acelerada ( I 1 I 2 I 3	40 °CZ 1	75% de UR) vjTq
			)semana)semanas) semanas	mês	meses ]meses]
§	Ensaio de Sulfato de | Atropina |	96,8	I 97 | 97,5 | 97,6	96,9	108,6 | 95,1 |
	pH |	5,38	| 5,31 | 5,25 |	-	| 5,37 |
	Ácido trópico (RRT | 0,88) |	ND	| 0,2 | 0,3 | 0,4	0,55	1,16 | 1,67 |
§	Ensaio de Sulfato de | Atropina ]	96,1	| 95,1 | 95,3 | 94,9	95,2
|Baixo Teor) I de EDTA	pH |	5,44	| 5,37 | 5,41 | 5,36	5,37
	Ácido trópico (RRT | 0,88) |	ND	| 0,1 | 0,21 | 0,31 _____________S__________________________________1_______________________________________i______________________________________________	0,42

Tabela 1 mM de Composições Tamponadas com NaCI

Estabilidade Acelerada (40 °CZ 75% de UR)

Informações de	Parâmetro de Teste	Inicial | )
2 |	3 I	1 I 2 I 3
amostra	I I	) semana) semanas) semanas)	mês [ meses [ meses
	| Ensaio de Sulfato de Atropina ]	98,6 | 98,1 |	97,7 |	97,2 |	97,2 | 95,6 | -
	I pH I	5,39 | - |			- | 5,42 | -
	[ Ácido trópico (RRT 0,88) ]	ND | 0,15 |	0,26 |	0,39 |	0,5 | 1,12 | -
	] Ensaio de Sulfato de Atropina ]	98,8 | 97,6 |	97,3 |	97,1 |	97,1 | | -

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32/43

	pH	[ 5,41	| 5,33 [	5,35	[ 5,32	[ 5,34 |
[Baixo Teor [---
| de EDTA |	Ácido trópico (RRT 0,88)	| ND	I 0,09 I	0,23	| 0,34	I 0,45 |
5 s		.-.-.-.4-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-	.-.-.4-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.4-.-.-.

Tabela 2
	••J.....................	Nenhuma Composição de Tampão
Informa- [	I	[ Estabilidade Acelerada (40 °CZ 75% de UR)
ções de [ Parâmetro de Teste amostra J	] Inicial	| 1 [ 2 [ 3 ] 1 | 2 | 3 [semana; semanas | semanas [ mês [ meses [ meses
[ Ensaio de Sulfato de Atropina	TTost	ψϊθ2^'|'ΊΐΟί^^
|_____________pH_____________
[ Ácido trópico (RRT 0,88)	I ND	I 0,15 I 0,26 | 0,4 [ 0,51 | 1,17

[0072] Mais uma vez, pode ser facilmente retirado dos dados que as soluções de atropina com uma quantidade reduzida de concentração do sistema de tamponamento (75 mM e, em particular, 50 mM e menos) apresentavam níveis muito mais baixos de ácido trópico (produto de degradação da atropina) após um mês. A análise de regressão foi usada para extrapolar os níveis de degradação ao final de 24 meses. Com base nos métodos de extrapolação comumente usados na técnica, as concentrações de 50 mM e sem tamponamento terão uma vida útil de 18 a 24 meses, que é de 3 a 9 meses além da vida útil extrapolada de 15 meses para a composição de 100 mM.

[0073] Estudos adicionais de estabilidade, com uso de variações adicionais na composição, estabeleceram novamente que uma resistência de tampão mais baixa, especialmente com um sistema de tampão de dois componentes, proporciona maior estabilidade das formulações oftálmicas de atropina de baixa dosagem que têm composições conforme mostrado nas Tabelas 14 a 15 nas condições de armazenamento normal e acelerada abaixo (resultados mostrados nas tabelas 16 a 19.

Tabela 14

Ne	Ingrediente	Lote: RD-019-020	Lote: RD-019-023	Lote: RD-001-185
mg/mL	mg/mL	mg/mL

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33/43

1	Sulfato de atropina monoidratado	0,1	0,1	0,1
2	Fosfato de sódio monobásico anidro	0,59	0,59	0,442
3	Fosfato de sódio dibásico anidro	11,5	11,5	8,63
4	Edetato dissódico dihidratado	1,0	0,1	1,0
5	Cloreto de Sódio	-	-	1,5
6	Hipromelose 2910 (Benecel E4M Pharm)	5,0	5,0	5,0
7	Ácido clorídrico	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
8	Hidróxido de sódio	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
9	Água para injeção	q.s. a 100%	q.s. a 100%	q.s. a 100%

Tabela 15

Ne S.	Ingrediente	Lote: RD-019-026	Lote: RD-019-029	Lote: RD-001-179
mg/mL	mg/mL	mg/mL
1	Sulfato de atropina monoidratado	0,1	0,1	0,1
2	Fosfato de sódio monobásico anidro	0,295	0,295	-
3	Fosfato de sódio dibásico anidro	5,75	5,75	-
4	Edetato dissódico dihidratado	1,0	0,1	1,0
5	Cloreto de Sódio	-	2,5	9,0
6	Hipromelose 2910 (Benecel E4M Pharm)	5,0	5,0	5,0
7	Ácido clorídrico	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH
8	Hidróxido de sódio	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH	Q.S. para ajuste de pH

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34/43

9

Água para injeção

q.s. a 100%

q.s. a 100%

q.s. a 100%

Tabela 16

Número de Lote	Parâmetro de Teste	Várias Formulações
		Inicial	Estabilidade Acelerada (40°C/ 75% de UR)
1 semana	2 semanas	3 semanas	1 mês	2 meses	3 meses
Lote: RD-019020	pH	5,55	5,41	5,42	5,41	5,43	5,37	5,32
Ensaio de Sulfato de Atropina _____________(%)_____________	98,7	97,6	97,4	97,1	95,6	95,8	94,4
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,14	0,32	0,46	0,58	1,45	2,20
Desconhecido (RRT=1,21)	ND	0,19	0,24	0,24	0,25	0,26	0,2
Apoatropina	ND	ND	0,05	0,06	0,06	0,12	0,17
Total de Impurezas	ND	0,3	0,6	0,8	0,9	1,8	2,6
Lote: RD-019023	pH	5,55	5,40	5,40	5,41	5,42	5,36	5,32
Ensaio de Sulfato de Atropina _____________(%)_____________	98,2	97	96,9	96,7	96,3	95,2	94,3
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,16	0,31	0,45	0,58	1,41	2,14
Desconhecido (RRT=1,21)	ND	0,18	0,22	0,23	0,24	0,24	0,23
Apoatropina	ND	ND	0,04	0,06	0,06	0,13	0,16
Total de Impurezas	ND	0,3	0,6	0,7	0,9	1,8	2,5
Lote: RD-001185	pH	5,28	NT	NT	NT	NT	5,46	NT
Ensaio de Sulfato de Atropina _____________(%)_____________	102,4	101,5	101,0	100,4	99,8	98,0	96,2
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,21	0,36	0,63	0,73	1,64	2,43
Desconhecido (RRT=1,21)	ND	0,23	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25
Apoatropina	ND	0,04	0,05	0,06	0,07	0,12	0,17
Total de Impurezas	ND	0,5	0,7	0,9	1,1	2,0	2,9

Tabela 3

Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 188/230

35/43

Número de Lote	Parâmetro de Teste	Várias Formulações
Inicial	Estabilidade de Longo Periodo (25 °C/ 60% de UR)
1 semana	2 semanas	3 semanas	1 mês	2 meses	3 mese s
Lote: RD-019020	pH	5,55	5,40	5,41	5,42	5,43	5,37	5,32
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	98,7	97,7	98	98,1	98	98,1	98,6
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	ND	0,07	0,09	0,12	0,29	0,44
Desconhe cido (RRT=1,2 1)	ND	ND	0,1	0,11	0,14	0,21	0,2
Apoatropi -na	ND	ND	ND	ND	ND	ND	0,04
Total de Impureza s	ND	ND	0,2	0,2	0,3	0,5	0,7
Lote: RD-019023	pH	5,55	5,40	5,40	5,41	5,42	5,36	5,31
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	98,2	97,3	97,7	97,7	97,1	98,0	97,8
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	ND	0,31	0,1	0,12	0,28	0,43
Desconhecido (RRT=1,2 1)	ND	ND	0,22	0,1	0,12	0,19	0,2
Apoatropina	ND	ND	ND	ND	ND	ND	0,03
Total de Impureza s	ND	ND	0,2	0,2	0,2	0,5	0,7
Lote: RD-001185	pH	5,28	NT	NT	NT	NT	5,49	NT
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	102,4	101,9	101,7	101,5	101, 3	101,0	100,6
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,05	0,08	0,1	0,15	0,33	0,48
Desconhecido (RRT=1,2 1)	ND	ND	0,1	0,13	0,16	0,21	0,23
Apoatropina	ND	ND	ND	ND	ND	ND	0,04
Total de Impureza s	ND	0,1	0,2	0,2	0,3	0,5	0,7

Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 189/230

36/43

Tabela 4

Número de Lote	Parâmetro de Teste	Várias Formulações
		Inicial	Estabilidade Acelerada (40°C/ 75% de UR)
1 seman a	2 semanas	3 semanas	1 mês	2 meses	3 meses
Lote: RD-019026	pH	5,44	5,37	5,41	5,36	5,37	5,35	5,37
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	96,1	95,1	95,3	94,9	95,2	94,3	93,8
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,1	0,21	0,31	0,42	1,00	1,53
Desconhecido (RRT=1,2 1)	ND	0,15	0,2	0,21	0,23	0,25	0,24
Apoatropina	ND	ND	0,04	0,05	0,06	0,10	0,15
Total de Impureza s	ND	0,3	0,5	0,6	0,7	1,4	1,9
Lote: RD-019029	pH	5,41	5,33	5,35	5,32	5,34	5,30	5,24
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	98,8	97,6	97,3	97,1	97,1	97,5	95,6
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,09	0,23	0,34	0,45	1,08	1,68
Desconhecido (RRT=1,2 1)	ND	0,15	0,19	0,21	0,21	0,22	0,24
Apoatropina	ND	ND	0,05	0,05	0,06	0,10	0,15
Total de Impureza s	ND	0,2	0,5	0,6	0,7	1,4	2,0
Lote: RD-001179	pH	5,52	NT	NT	NT	NT	5,58	NT
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	103,7	102,9	102,4	102,2	101, 7	99,9	99,0
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,15	0,26	0,4	0,51	1,17	1,78
Desconhecido (RRT=1,2 1)	ND	0,25	0,28	0,28	0,28	0,29	0,29
Apoatropina	ND	ND	0	0,05	0,05	0,08	0,11

Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 190/230

37/43

Número de Lote	Parâmetro de Teste	Várias Formulações
		Inicial	Estabilidade Acelerada (40°C/ 75% de UR)
		1 seman a	2 semanas	3 semanas	1 mês	2 meses	3 meses
	Total de Impureza s	ND	0,4	0,5	0,7	0,8	1,5	2,2

Tabela 5

Número de Lote	Parâmetro de Teste	Várias Formulações
		Inicia I	Estabilidade de Longo Periodo (25 °C/ 60% de UR)
1 semana	2 semanas	3 semanas	1 mês	2 meses	3 meses
Lote: RD-019026	pH	5,44	5,40	5,32	5,41	5,43	5,31	5,30
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	96,1	95,9	95,6	95,6	95,9	96,2	96,5
Compos -tos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	ND	ND	0,07	0,09	0,21	0,32
Desconhecido (RRT=1,2 1)	ND	ND	ND	ND	0,11	0,18	0,20
Apoatropina	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
Total de Impurezas	ND	ND	ND	0,1	0,2	0,4	0,5
Lote: RD-019029	pH	5,41	5,31	5,32	5,35	5,33	5,26	5,25
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	98,8	98	98	98	97,9	98,0	98,5
Compos -tos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	ND	0,05	0,06	0,09	0,22	0,32
Desconhecido (RRT=1,2 1)	ND	ND	ND	ND	0,1	0,17	0,2
Apoatropina	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
Total de Impurezas	ND	ND	0,1	0,1	0,2	0,4	0,5
Lote: RD-001179	pH	5,52	NT	NT	NT	NT	5,45	NT
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	103,7	103,0	103,0	103,0	102, 4	101,9	102,2
Compos -tos	Ácido trópico	ND	0,04	0,07	0,09	0,12	0,28	0,39

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38/43

Número de Lote	Parâmetro de Teste	Várias Formulações
		Inicia I	Estabilidade de Longo Período (25 °C/ 60% de UR)
		1 semana	2 semanas	3 semanas	1 mês	2 meses	3 meses
Relacionados (%)	Desconhecido (RRT=1,2 1)	ND	0,09	0,14	0,16	0,2	0,26	0,28
Apoatropina	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
Total de Impurezas	ND	0,1	0,2	0,3	0,3	0,5	0,7

[0074] O efeito do pH e da estabilidade das composições da Tabela 20 foi testado, e os resultados de testes exemplificativos para pH 3,5 e pH 6,0 são fornecidos nas Tabelas 21 e 22 (pH 3,5) e Tabelas 23 e 24 (pH 6,0) abaixo.

Tabela 20

Ne	Ingrediente	Qty/mL
1	Sulfato de atropina monoidratado	0,1 mg
2	Di-hidrogenofosfato de sódio anidro	0,295 mg
3	Fosfato de hidrogênio dissódico anidro	5,75 mg
4	Edetato dissódico di-hidratado	0,1 mg
5	Hipromelose 2910, Benecel E4M Pharm	5,0 mg
6	Ácido clorídrico	Ajuste de pH para 3,5 ou 6,0
7	Hidróxido de sódio	Ajuste de pH para 3,5 ou 6,0
8	Água para injeção	__________ÇL§J__________

Tabela 6

Parâmetro de Teste	Inicial	Estabilidade Acelerada (4C	l°C/ 75% d	e UR)
		2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Aparência	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor
pH	3,56	3,52	3,54	3,56	3,47	3,70
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	99,5	99,4	98,7	98,2	98,6	97,9

Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 192/230

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Parâmetro de Teste	Inicial	Estabilidade Acelerada (4C	l°C/ 75% d	e UR)
		2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	ND	ND	0,14	0,20	0,41
Desconhecido (RRT=1,21)	ND	ND	ND	0,07	0,07	0,11
Apoatropina	ND	ND	ND	0,06	0,08	0,13
Desconhecido (RRT 0,508)	ND	ND	ND	ND	0,10	ND
Desconhecido (RRT 0,683)	ND	ND	ND	ND	ND	0,20
Total de Impurezas	ND	ND	ND	0,3	0,4	0,6

Tabela 7

Parâmetro de Teste	Inicial	Estabilidade Ace	erada (25 °C/ 60% de UR)
		2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Aparência	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor
PH	3,56	3,52	3,53	3,58	3,46	3,70
Ensai A	d de Sulfato de tropina (%)	99,5	99,2	98,9	98,7	98,9	98,9
Compostos Relacionados (%)	Acido trópico	ND	ND	ND	ND	ND	0,09
Desconhecido (RRT=1,21)	ND	ND	ND	ND	ND	ND
Apoatropina	ND	ND	ND	ND	ND	ND
Desconhecido (RRT 0,508)	ND	ND	ND	ND	ND	ND
Desconhecido (RRT 0,683)	ND	ND	ND	ND	ND	ND
Total de Impurezas	ND	ND	ND	ND	ND	0,1

Tabela 8

Parâmetro de Teste	Inicial	Estabilidade Acelerada (4C	l°C/ 75% d	e UR)
		2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Aparência	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor
PH	5,99	5,87	5,89	5,83	5,83	6,00
Ensaio de Sulfato de Atropina _____________(%)_____________	108,5	106,7	104,1	99,1	95,3	84,2

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40/43

Parâmetro de Teste	Inicial	Estabilidade Acelerada (4C	l°C/ 75% d	e UR)
		2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,90	1,91	4,17	6,07	11,26
Desconhecido (RRT=1,21)	ND	0,32	0,32	0,29	0,29	0,27
Apoatropina	ND	0,06	0,09	0,18	0,25	0,42
Total de Impurezas	ND	1,3	2,3	4,6	6,6	12,0

Tabela 9

Parâmetro de Teste	Inicial	Estabilidade Ace	erada (25 °C/ 60% de UR)
		2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Aparência	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor
pH	5,99	5,87	5,68	5,69	5,82	6,00
Ensaio de Sulfato de Atropina _____________(%)_____________	108,5	108,5	107,1	106,0	105,5	103,1
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	ND	0,19	0,39	0,85	1,21	2,43
Desconhecido (RRT=1,21)	ND	0,21	0,25	0,29	0,29	0,29
Apoatropina	ND	ND	ND	0,05	0,05	0,08
Total de Impurezas	ND	0,4	0,6	1,2	1,6	2,8

[0075] A solução oftálmica de sulfato de atropina se destina a ser fornecida como um produto de dose única ou de múltiplas dosagens para administração tópica nos olhos, que pode ser vantajosamente fornecida como uma ampola do tipo de blow-fill-seal (BFS) como o principal sistema de fechamento de recipiente. Por exemplo, materiais adequados para ampolas incluem a resina Lyondellbasell Purell PE 3020 D, que foi testada da seguinte forma:

[0076] As composições mostradas na Tabela 3 (Composição de tampão de 50mM com NaCI, baixo teor de EDTA), envasadas em ampolas de BFS, foram testadas em concentrações de 0,01% (p/v) e 0,02% (p/v) sob aceleração (40 °C/ 75% de UR) e condições de armazenamento de longo prazo (25 °C/ 60% de UR). As ampolas de BFS envasadas foram, em seguida, embaladas em uma embalagem secundária (no presente documento:

Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 194/230

41/43 embalagem laminada) para armazenamento, conforme indicado. Os resultados deste estudo são apresentados nas Tabelas 25 a 28.

Tabela 25

Parâmetro de Teste	Concentração de Atropina a 0,01 % em peso
Inicial	Armazenamento Acelerado (40 °C/ 75% de UR)
2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Aparência	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Soluçã 0 Clara, Sem Cor	Soluçã o Clara, Sem Cor	Soluçã o Clara, Sem Cor	Soluçã o Clara, Sem Cor
pH	5,49	5,49	5,39	5,42	5,63	5,47
Viscosidade em mPa-s (cPs)	19,96 (19,96)	NA	NA	NA	20,48 (20,48)	19,48 (19,48)
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	104,2	104,6	102,0	102,5	99,4	93,0
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	NR	0,41	0,89	1,73	2,66	4,67
Apoatropina	NR	NR	0,04	0,09	0,14	0,23
Total de Impurezas	NR	0,41	0,93	1,82	2,80	4,90

Tabela 10

Parâmetro de Teste	Concentração de Atropina a 0,01 % em peso
Inicial	Armazenamento de Longo Período (25 °C/ 60% de UR)
2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Aparência	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor
pH	5,49	5,50	5,44	5,43	5,67	5,45
Viscosidade em mPa*s (cPs)	19,96 (19,96)	NA	NA	NA	20,56 (20,56)	19,42 (19,42)
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	104,2	105,8	103,7	105,9	103,3	105,2
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	NR	0,11	0,20	0,35	0,53	1,06
Apoatropina	NR	NR	NR	NR	NR	0,05
Total de Impurezas	NR	0,11	0,20	0,35	0,53	1,11

Tabela 11

Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 195/230

42/43

Parâmetro de Teste	Concentração de Atropina a 0,02% em peso
Inicial	Armazenamento Acelerado (40	°C/ 75% de UR)
2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Aparência	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor
pH	5,35	5,43	5,33	5,36	5,57	5,34
Viscosidade em mPa*s (cPs)	20,26 (20,26)	NA	NA	NA	21,20 (21,20)	19,82 (19,82)
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	105,5	106,0	104,0	103,1	102,6	95,6
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	NR	0,31	0,70	1,26	1,99	3,73
Apoatropina	NR	NR	0,13	0,09	0,13	0,24
Total de Impurezas	NR	0,31	0,83	1,35	2,12	3,97

Tabela 12

Parâmetro de Teste	Concentração de Atropina a 0,02% em peso
Inicial	Armazenamento de Longo Período (25 °C/ 60% de UR)
2 semanas	1 mês	2 meses	3 meses	6 meses
Aparência	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor	Solução Clara, Sem Cor
pH	5,35	5,42	5,33	5,38	5,57	5,34
Viscosidade em mPa*s (cPs)	20,26 (20,26)	NA	NA	NA	21,17 (21,17)	20,17 (20,17)
Ensaio de Sulfato de Atropina (%)	105,5	106,2	105,4	105,8	104,9	101,8
Compostos Relacionados (%)	Ácido trópico	NR	0,06	0,14	0,24	0,38	0,76
Apoatropina	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Total de Impurezas	NR	0,06	0,14	0,24	0,34	0,76

[0077] Conforme usado na descrição do presente documento, e nas reivindicações a seguir, o significado de um, uma, “o” e a inclui a referência no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Além disso, conforme usado na descrição do presente documento, o significado de em inclui em e sobre, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0078] Em algumas modalidades, os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades, como concentração, condições de

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43/43 reação e, assim por diante, usados para descrever e reivindicar certas modalidades da invenção, devem ser entendidos como sendo modificados em alguns casos pelo termo cerca de. Por conseguinte, em algumas modalidades, os parâmetros numéricos estabelecidos na descrição escrita e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar, dependendo das propriedades desejadas que se deseja obter por uma modalidade específica. Em algumas modalidades, os parâmetros numéricos devem ser interpretados à luz do número de dígitos significativos relatados e por meio de aplicação de técnicas de arredondamento comuns. Não obstante, as faixas e parâmetros numéricos que estabelecem o amplo escopo de algumas modalidades da invenção são aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível. Os valores numéricos apresentados em algumas modalidades da invenção podem conter certos erros necessariamente resultantes do desvio de padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.

[0079] Deve ser evidente, no entanto, para os especialistas na técnica, que muitas outras modificações além daquelas já descritas são possíveis, sem que se afaste dos conceitos inventivos no presente documento. A matéria inventiva, por essa razão, não deve ser restrita, exceto no espírito da revelação. Um especialista na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos no presente documento, que podem ser usados na prática da presente invenção. De fato, a presente invenção não está, de forma alguma, limitada aos métodos e materiais descritos.

[0080] Além disso, na interpretação da revelação, todos os termos devem ser interpretados da maneira mais ampla possível, de acordo com o contexto. Em particular, os termos compreende e que compreende devem ser interpretados como se referindo aos elementos, componentes ou às etapas de uma maneira não exclusiva, o que indica que os elementos, componentes ou as etapas mencionados podem estar presentes, ou usados, ou combinados com outros elementos, componentes ou outras etapas que não são expressamente referenciados.

Claims (114)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição oftálmica de atropina líquida de baixa dosagem estável em armazenamento, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:

   uma solução aquosa compreendendo um tampão, um agente de tonicidade, um modificador de viscosidade, e atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma;

   em que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,05% em peso;

   em que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 75 mM e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 e 6,0; e em que a composição oftálmica de atropina é formulada de modo que, após armazenamento ao longo de pelo menos dois meses a 25 °C e 60% de umidade relativa, quantidade igual ou inferior a 0,35% de ácido trópico seja formada a partir de degradação da atropina.

   em que a composição oftálmica de atropina está substancialmente livre de um conservante.
2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é sulfato de atropina.
3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,02% em peso.
4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,01 % em peso.
5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,01% e 0,05% em peso.
6. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está

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   2/15 presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001 % em peso e 0,01% em peso.
7. 7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 60 mM.
8. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 50 mM.
9. 9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico.
10. 10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico.
11. 11. Composição, de acordo com a reivindicação 1,

    CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente um quelante.
12. 12. Composição, de acordo com a reivindicação 11,

    CARACTERIZADA pelo fato de que o quelante é selecionado a partir do grupo que consiste em um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico e um ácido aminopolicarboxílico.
13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o quelante está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,01% em peso.
14. 14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH de 5,0 (+/- 0,2).
15. 15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH de 5,5 (+/- 0,2).
16. 16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH de 6,0 (+/- 0,2).
17. 17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de tonicidade é um sal farmaceuticamente aceitável e em que o sal está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,2% em peso e 0,8% em peso.

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    3/15
18. 18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o modificador de viscosidade é uma celulose modificada.
19. 19. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a celulose modificada é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose.
20. 20. Composição oftálmica de atropina líquida de baixa dosagem estável em armazenamento, CARACTERIZADA pelo fato de que consiste essencialmente em:

    uma solução aquosa compreendendo um tampão, um agente de tonicidade, um quelante, um modificador de viscosidade e atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;

    em que a atropina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,05% em peso;

    em que o tampão possui uma concentração igual ou inferior a 75 mM e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 e 6,0; e em que a composição oftálmica de atropina é formulada de modo que, após armazenamento ao longo de pelo menos dois meses a 25 °C e 60% de umidade relativa, quantidade igual ou inferior a 0,35% de ácido trópico seja formada a partir de degradação da atropina
21. 21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é sulfato de atropina.
22. 22. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,02% em peso.
23. 23. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,01% em peso.
24. 24. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente

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    4/15 aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001% em peso e 0,01% em peso.
25. 25. Composição, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 60 mM.
26. 26. Composição, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 50 mM.
27. 27. Composição, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico.
28. 28. Composição, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico.
29. 29. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que o quelante é selecionado a partir do grupo

    que consiste em um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico e um ácido aminopolicarboxílico. 30. Composição, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que 0 quelante é o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). 31. Composição, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que 0 quelante é o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). 32. Composição, de acordo com a reivindicação 29,

    CARACTERIZADA pelo fato de que o quelante está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,01% em peso.
30. 33. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 (+/- 0,2) e 5,5 (+/- 0,2).
31. 34. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/- 0,2).

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    5/15
32. 35. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de tonicidade é um sal farmaceuticamente aceitável e em que o sal está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,2% em peso e 0,8% em peso.
33. 36. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que o modificador de viscosidade é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose.
34. 37. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina está substancialmente livre de um conservante.
35. 38. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001% em peso e 0,01% em peso, em que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico e tem uma concentração igual ou menor do que 50 mM, em que o modificador de viscosidade é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose, e em que a composição oftálmica de atropina é substancialmente livre de um conservante.
36. 39. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,01% em peso e 0,05% em peso, em que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico e tem uma concentração igual ou inferior a 50 mM, em que o modificador de viscosidade é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose, e em que a composição oftálmica de atropina é substancialmente livre de um conservante.
37. 40. Composição oftálmica de atropina livre de conservante estável em armazenamento, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:

    uma solução aquosa que compreende atropina em baixa dosagem ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um tampão de baixa resistência, um sal farmaceuticamente aceitável e um modificador de viscosidade de celulose;

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    6/15 em que o tampão de baixa resistência tem uma concentração igual ou inferior a 50 mM, e em que a atropina em baixa dosagem está presente em uma concentração igual ou inferior a 0,05% em peso; e em que a composição oftálmica de atropina está substancialmente livre de um conservante.
38. 41. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina de baixa dosagem está presente a uma concentração igual ou inferior a 0,01% em peso.
39. 42. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,01% e 0,02% em peso.
40. 43. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001% em peso e 0,01% em peso.
41. 44. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é sulfato de atropina.
42. 45. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão de baixa resistência compreende um primeiro e um segundo componente de tampão.
43. 46. Composição, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão de baixa resistência compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico.
44. 47. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 e 6,0.
45. 48. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/- 0,2).
46. 49. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente um quelante.

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    7/15
47. 50. Composição, de acordo com a reivindicação 49,

    CARACTERIZADA pelo fato de que o quelante está presente em uma quantidade de 0,01% em peso (+/- 20% de abs.).
48. 51. Composição, de acordo com a reivindicação 49,

    CARACTERIZADA pelo fato de que o quelante é selecionado a partir do grupo que consiste em um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico e um ácido aminopolicarboxílico.
49. 52. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,2% em peso e 0,8% em peso.
50. 53. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é cloreto de sódio e em que o sal está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,2% em peso).
51. 54. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o modificador de viscosidade de celulose é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose.
52. 55. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o modificador de viscosidade de celulose está presente em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da composição oftálmica de atropina.
53. 56. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição oftálmica de atropina é formulada de modo que após armazenamento ao longo de pelo menos dois meses, a 25 °C e 60% de umidade relativa, quantidade igual ou inferior a 0,35% de ácido trópico seja formada a partir de degradação da atropina.
54. 57. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001 % em peso e 0,01 % em peso, em que o tampão de baixa resistência compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico, e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/- 0,2).

    Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 222/230

    8/15
55. 58. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001% em peso e 0,01% em peso, em que a composição oftálmica de atropina compreende adicionalmente um quelante em uma quantidade de 0,01% em peso (+/- 20% de abs.) da composição oftálmica de atropina e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,5 (+/0,2) e 6,0 (+/-0,2)
56. 59. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão de baixa resistência compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico, em que a composição compreende adicionalmente um quelante em uma quantidade de 0,01 % em peso (+/- 20% de abs.) da composição oftálmica de atropina, em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/- 0,2), em que o sal está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade de 0,5% em peso (+/0,2% em peso), e em que o modificador de viscosidade de celulose está presente em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da composição oftálmica de atropina.
57. 60. Método para aumentar a estabilidade de armazenamento de atropina em uma formulação oftálmica líquida de baixa dosagem, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

    formular uma solução aquosa com um sistema de tampão de baixa resistência que inclui um primeiro e um segundo componente de tampão, em que o sistema de tampão de baixa resistência tem uma concentração igual ou inferior a 75 mM de tampão;

    em que o primeiro e o segundo componentes de tampão são fosfato de sódio monobásico e dibásico, respectivamente;

    incluir na solução aquosa um sal farmaceuticamente aceitável, um modificador de viscosidade e um quelante;

    incluir, na solução aquosa, atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma dose baixa, em que a dose baixa é igual ou inferior a 0,05% em peso da formulação oftálmica;

    ajustar o pH da formulação oftálmica a um pH entre 5 e 6; e

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    9/15 em que a formulação oftálmica é formulada de modo que, após armazenamento ao longo de pelo menos dois meses a 25 °C e 60% de umidade relativa, quantidade igual ou inferior a 0,35% de ácido trópico seja formada a partir de degradação da atropina.
58. 61. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema de tampão de baixa resistência tem uma concentração igual ou inferior a 50 mM de tampão.
59. 62. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é cloreto de sódio e em que o sal está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,2% em peso) da formulação oftálmica.
60. 63. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o quelante é selecionado a partir do grupo que consiste em um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico e um ácido aminopolicarboxílico.
61. 64. Método, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que o quelante é ácido etilenodiaminotetracético (EDTA).
62. 65. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o quelante está presente em uma quantidade de 0,01 % em peso (+/- 20% de abs.) da formulação oftálmica.
63. 66. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o modificador de viscosidade é um modificador de viscosidade de celulose.
64. 67. Método, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato de que o modificador de viscosidade de celulose é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose.
65. 68. Método, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato de que o modificador de viscosidade de celulose está presente em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da formulação oftálmica.
66. 69. Método, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato de que o modificador de viscosidade de celulose é preparado como uma solução separada e combinado com a solução aquosa que contém o sistema de tampão, o sal farmaceuticamente aceitável, o modificador de viscosidade, o quelante e a atropina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

    Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 224/230

    10/15
67. 70. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose baixa está entre 0,01% em peso e 0,02% em peso da formulação oftálmica.
68. 71. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose baixa está entre 0,001% em peso e 0,01% em peso da formulação oftálmica.
69. 72. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose baixa é igual ou inferior a 0,01% em peso da formulação oftálmica.
70. 73. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução aquosa é formulada com uso de água desoxigenada.
71. 74. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH está entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/- 0,2).
72. 75. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é sulfato de atropina.
73. 76. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de esterilização da formulação oftálmica.
74. 77. Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de esterilização compreende esterilização porfiltração.
75. 78. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de preencher com a formulação oftálmica um recipiente de múltiplas dosagens.
76. 79. Método de preparação de uma formulação oftálmica líquida de atropina de baixa dosagem estável em armazenamento, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:

    formular, em um primeiro recipiente, uma solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência e submeter a solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência a esterilização porfiltração para obter uma solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência estéril;

    em que o tampão de baixa resistência tem um primeiro e um segundo componente de tampão que formam um sistema de tampão de baixa resistência,

    Petição 870190114771, de 08/11/2019, pág. 225/230

    11/15 com uma concentração igual ou inferior a 75 mM na formulação oftálmica, em que a atropina está presente em uma quantidade igual ou inferior a 0,05% em peso da formulação oftálmica;

    em que a solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência compreende adicionalmente um agente de tonicidade e um quelante;

    formular, em um segundo recipiente, uma solução de polímero e esterilizar a solução de polímero em um processo diferente de esterilização por filtração, para obter uma solução de polímero estéril;

    em que a solução de polímero compreende um polímero para modificar viscosidade da solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência, após combinação; e combinar a solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência estéril com a solução polimérica estéril para obter uma formulação oftálmica líquida de baixa dosagem estéril.
77. 80. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro e o segundo componentes de tampão são fosfato de sódio monobásico e dibásico, respectivamente.
78. 81. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema de tampão de baixa resistência tem uma concentração igual ou inferior a 50 mM de tampão na formulação oftálmica.
79. 82. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que a atropina está presente em uma quantidade entre 0,01% em peso e 0,02% em peso da formulação oftálmica.
80. 83. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que a atropina está presente em uma quantidade entre 0,001% em peso e 0,01% em peso da formulação oftálmica.
81. 84. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que a atropina está presente em uma quantidade igual ou inferior a 0,01% em peso da formulação oftálmica.
82. 85. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de tonicidade é um sal farmaceuticamente aceitável.
83. 86. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é cloreto de sódio e em que

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    12/15 o sal está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,2% em peso) da formulação oftálmica.
84. 87. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o quelante é selecionado a partir do grupo que consiste em um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico e um ácido aminopolicarboxílico.
85. 88. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que o quelante é ácido etilenodiaminotetracético (EDTA).
86. 89. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o quelante está presente em uma quantidade de 0,01 % em peso (+/- 20% de abs.) da formulação oftálmica.
87. 90. Método, de acordo com a reivindicação 89, CARACTERIZADO pelo fato de que o polímero é um polímero de celulose.
88. 91. Método, de acordo com a reivindicação 90, CARACTERIZADO pelo fato de que o polímero de celulose é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose.
89. 92. Método, de acordo com a reivindicação 90, CARACTERIZADO pelo fato de que o polímero de celulose está presente em uma quantidade de 0,5% em peso (+/- 0,1% em peso) da formulação oftálmica.
90. 93. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de ajustar o pH da solução de atropina de baixa dosagem com tampão de baixa resistência para um pH entre 5 e 6.
91. 94. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH está entre 5,5 (+/- 0,2) e 6,0 (+/- 0,2).
92. 95. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo que não seja esterilização por filtração é autoclavagem.
93. 96. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de combinação compreende misturar a solução de atropina de baixa dosagem estéril e a solução de polímero estéril por pelo menos 30 minutos.
94. 97. Método, de acordo com a reivindicação 96, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de preencher com a formulação oftálmica um recipiente de múltiplas dosagens.

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95. 98. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação oftálmica é formulada de modo que, após armazenamento ao longo de pelo menos dois meses a 25 °C e 60% de umidade relativa, quantidade igual ou inferior a 0,35% de ácido trópico seja formada a partir de degradação da atropina.
96. 99. Kit de tratamento para tratamento de miopia, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

    um primeiro recipiente que contém uma formulação oftálmica líquida de atropina em baixa dosagem estável em armazenamento, em que o primeiro recipiente é configurado como um recipiente descartável de uso único ou um recipiente de múltiplas dosagens; e um segundo recipiente que encerra o primeiro recipiente;

    em que a formulação oftálmica líquida de atropina de baixa dosagem estável em armazenamento compreende uma solução aquosa que compreende um tampão, um agente de tonicidade, um modificador de viscosidade e atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;

    em que a atropina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,05% em peso;

    em que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 75 mM e em que a composição oftálmica de atropina tem um pH entre 5,0 e 6,0;

    em que a composição oftálmica de atropina é formulada de modo que, após armazenamento ao longo de pelo menos dois meses, a 25 °C e 60% de umidade relativa, quantidade igual ou inferior a 0,35% de ácido trópico seja formada a partir de degradação da atropina; e em que a composição oftálmica de atropina está substancialmente livre de um conservante.
97. 100. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro recipiente é um recipiente blow-fill-seal (BSF).
98. 101. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo recipiente é uma embalagem metalizada laminada.
99. 102. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está

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    14/15 presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,01% em peso.
100. 103. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,01% em peso e 0,05% em peso.
101. 104. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que a atropina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,001 % em peso e 0,01% em peso.
102. 105. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 75 mM.
103. 106. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o tampão tem uma concentração igual ou inferior a 50 mM.
104. 107. Kit, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fato de que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico.
105. 108. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o tampão compreende fosfato de sódio monobásico e dibásico.
106. 109. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente um quelante.
107. 110. Kit, de acordo com a reivindicação 109, CARACTERIZADO pelo fato de que o quelante é selecionado a partir do grupo que consiste em um ácido bicarboxílico, um ácido tricarboxílico e um ácido aminopolicarboxílico.
108. 111. Kit, de acordo com a reivindicação 109, CARACTERIZADO pelo fato de que o quelante está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade igual ou inferior a 0,01% em peso.
109. 112. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH de 5,0 (+/- 0,2).
110. 113. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH de 5,5 (+/- 0,2).
111. 114. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição oftálmica de atropina tem um pH de 6,0 (+/- 0,2).
112. 115. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de tonicidade é um sal farmaceuticamente aceitável, e em

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     15/15 que o sal está presente na composição oftálmica de atropina em uma quantidade entre 0,2% em peso e 0,8% em peso.
113. 116. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o modificador de viscosidade é uma celulose modificada.
114. 117. Kit, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que a celulose modificada é uma hidroxietilcelulose, uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetilcelulose.