JP2021035954A - 眼の屈折異常の治療のための貯蔵安定な組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
人間が年を取ると、遠見視力が矯正されているか遠見視力が裸眼で優れているならば、物体がはっきり見える眼からの最短距離は長くなる。例えば、10歳では、優れた遠見視力をまだ保持しながら、彼らの眼からわずか3インチ(0.072メートル)の「焦点」に;40歳では6インチ(0.15メートル)で;60歳では不便な39インチ(1.0メートル)で物体に焦点を合わせることができる。優れた裸眼の遠見視力を有する個人の長い最短焦点距離の状態は老視と呼ばれ、大まかに「老眼」と訳される。
ある特定の実施形態において、本発明は、老視の治療のための組成物および方法を対象とする。
一般の縮瞳剤、ムスカリン性アゴニストまたはアセクリジン;
任意選択的に、毛様体筋麻痺剤;
任意選択的に、選択的α−2アドレナリン作動性受容体アゴニスト;
粘度増強剤;ならびに
アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤およびこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤
を含む、本発明の眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度の、好ましくはピレンゼピン、トロピカミド、塩酸シクロペントレート、4−ジフェニルアセトキシ−N−メチルピペリジンメチオジド(4−DAMP)、AF−DX384、メトクトラミン、トリピトラミン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、オテンゼパドおよびこれらの組合せから選択される毛様体筋麻痺剤、より好ましくはトロピカミド;
好ましくはステアリン酸ポリオキシル40、ガンマシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムエステル、ポロキサマー、ポリソルベート、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシルアルキル、シクロデキストリンおよびこれらの組合せから選択される界面活性剤、より好ましくはステアリン酸ポリオキシル40;
好ましくはマンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンおよびこれらの組合せから選択される張度調整剤、より好ましくはマンニトール;ならびに
任意選択的に、粘度増強剤、好ましくは多糖類ではない粘度増強剤
を含む、老視の治療のための眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度の毛様体筋麻痺剤;
界面活性剤;
張度調整剤;ならびに
グアーガム、ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、アルギネート、キトサン、ゲルライト、ヒアルロン酸、デキストランおよびカルボマーからなる群から選択される粘度増強剤、好ましくは、粘度が局所導入の前に約1センチポイズから約5,000センチポイズ(「cps」)および局所導入で約1cpsから約50cps、好ましくは約2℃から約8℃で約1cpsから約5,000cpsであるカルボマー934またはカルボマー940、ならびにシトレート、クエン酸一水和物エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸二カルシウムおよびこれらの組合せから選択される抗酸化剤、好ましくはクエン酸一水和物から選択される1種以上の賦形剤
を含む、老視の治療のための眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約2.0%w/vから約10.0%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.5%w/vから約6.0%w/vの濃度のマンニトール;
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液;
任意選択的に、約0.1%w/vから約0.2%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
任意選択的に、約0.01%w/vから約1.0%w/vの濃度のカルボマー934およびカルボマー940から選択される粘度増強剤;ならびに
任意選択的に、約0.02%w/vの濃度の塩化ベンザルコニウム(「BAK」)
含む、老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHは約4.75から約5.0であり、組成物の粘度は局所導入で約1cpsから約50cpsである、眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約4.0%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.5%w/vから約6.0%w/vの濃度のマンニトール;
約0.1%w/vから約0.2%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約0.01%w/vから約1.0%w/vの濃度のカルボマー934、ならびに
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液
を含む、老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHは約4.75であり、組成物の粘度は、約2℃から約8℃で約1cpsから約5,000cpsである、眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約4.0%w/vの濃度のマンニトール;ならびに
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液
を含む、老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHは約5.0である、眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.5%w/vから約6%w/vの濃度のマンニトール;
約0.1%w/vから約0.2%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約0.01%w/vから約1.0%w/vの濃度のカルボマー940、ならびに
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液
を含む、老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHは約4.75から約5.0であり、組成物の粘度は、約2℃から約8℃で約1cpsから約5,000cpsである。上記処方物の一部の好ましい実施形態において、アセクリジン濃度は約1.35%w/vから約1.75%w/vであり、マンニトール濃度は約1.0%w/vから2.5%w/vであり、カルボマー940濃度は約0.09%w/vから1.0%w/vである(またはカルボマー934のような他の非多糖類粘性剤を使用する同等の粘度)、眼科用組成物を対象とする。
組成物に、ステアリン酸ポリオキシル40、ガンマシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムエステル、ポロキサマー、ポリソルベート、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシルアルキル、シクロデキストリンおよびこれらの組合せから選択される界面活性剤、好ましくはステアリン酸ポリオキシル40を添加するステップ;
マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンおよびこれらの組合せから選択される張度調整剤、好ましくはマンニトールを添加するステップ;
任意選択的に、組成物に、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、アルギネート、キトサン、ゲルライト、ヒアルロン酸、デキストラン、カルボマーおよびこれらの組合せからなる群から選択される粘度増強剤、好ましくはカルボマー940を添加するステップ、
組成物のpHを約4.0から約6.0、好ましくは4.75に緩衝するステップ;ならびに
組成物を約2℃から約8℃の温度で維持するステップ
を含む、方法をさらに対象とする。
ステアリン酸ポリオキシル40を添加するステップ、
マンニトールを添加するステップ;
カルボマー940を添加するステップ、
組成物のpHを4.75に緩衝するステップ;および
組成物を約2℃から約8℃の温度で維持するステップ
を含む、方法をさらに対象とする。
本発明は、M1およびM3ムスカリン性アセチルコリン受容体を優先的に活性化する、好ましくはM3よりもM1を活性化するムスカリン性アゴニスト、最も好ましくはアセクリジンまたはその誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、老視、不正乱視および/または屈折異常を治療する組成物および方法を対象とする。アセクリジンは、驚くべきことにおよび予想外にも、本発明の組成物を使用して、昼間または夜間(見る時に1つ以上の直接光源または反射光源が含まれる。)に無視できる副作用で老視逆転の増強を提供することが発見された。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定されている量における特定されている成分を含む生成物、ならびに特定されている量における特定されている成分の組合せに直接的または間接的に起因する生成物を包含すると意図される。
一実施形態において、本発明は、アセクリジンを含む眼科用組成物を対象とする。好ましい実施形態において、アセクリジンは、約0.25%w/vから約2.0%w/v、より好ましくは約0.50%w/vから約1.90%w/v、さらに好ましくは約1.25%w/vから約1.85%w/v、最も好ましくは約1.35%w/vから約1.65%w/vの濃度である。アセクリジンは、不斉を有する第3級アミンであるので、+および−光学異性体の両方が存在する(一部の研究において、(+)のほうが強力であり、その他において、(−)のほうが強力であり得ると思われている。)。上記濃度について、旋光分析は、これらの濃度についての(+)および(−)異性体の正確に等しい比を実証した。この比を変更することは、そのため、比の変化に比例したこの濃度範囲を変更し得る。
好ましくは5.5未満、好ましくは5.0未満、最も好ましくは約4.75のpHの酸性pH;
好ましくは約15−50cps、より好ましくは20−35cpsの25C粘度の粘度増強剤、ここで、好ましい実施形態はカルボマー940 0.09%−1.0%である;
ポリオールの添加、好ましい実施形態においてマンニトール2.5%−4.0%;
緩衝液の添加、ここで、酢酸緩衝液またはリン酸緩衝液が好ましく、2−100ミリモル範囲で3−5ミリモルが好ましい;
保存料の添加、ここで、BAK 0.02%が好ましい。
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む:
約1.75%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約4.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約2.5%w/vの濃度のマンニトール;
約3.0mMの濃度の酢酸緩衝液;および
約0.02%w/vの濃度のBAK、
ここで、前記組成物は、約4.75のpHを有する。
約1.55%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.1%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約4.0%w/vの濃度のマンニトール;
0.09%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940;および
約3.0mMの濃度の酢酸緩衝液;
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
約1.50%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/の濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約2.5%w/vの濃度のマンニトール;
約3.0mMの濃度のリン酸緩衝液;
約0.25%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940;および
約0.02%w/vの濃度のBAK、
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
約1.45%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約4.0%w/vの濃度のマンニトール;
約0.1%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約3.0mMの濃度の酢酸緩衝液;および
約0.75%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940、
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
約1.45%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約4.0%w/vの濃度のマンニトール;
約0.1%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約3.0mMの濃度のリン酸緩衝液;および
約1.0%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940、
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
1.5%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.55%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.6%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.65%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.7%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.75%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.48%w/vの濃度のアセクリジン、4.0%w/vの濃度のマンニトールおよび0.09%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940。
1.48%w/vの濃度のアセクリジン、4.0%w/vの濃度のマンニトールおよび0.50%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940。
1.48%w/vの濃度のアセクリジン、4.0%w/vの濃度のマンニトールおよび0.9%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940。
表1は、アセクリジンを含有する組成物の眼科投与の前後の老視の対象の近焦点能力に対する効果を実証している。各組成物は、表示されている濃度におけるアセクリジンならびに5.5%w/vのHPβCD、0.75%w/vのCMC、0.25%w/vのNaClおよび0.01%w/vのBAKを含んでいた。追加として、対象4および5に投与される組成物は、0.125%w/vのトロピカミドを含んでいた。アセクリジンがエナンチオマーであるので、臨床的有効性は、異なる比で変動し得る。本研究のため、立体異性体のほぼ正確な50:50比は、旋光分析によって測定および最善に決定された。
完全遠見矯正を有する20人の老視患者に、各々、上記処方(#22−#23)の1つを与えた。全ての患者は、点滴前および点滴後、遠見および近見視力測定、Zeiss Visante(登録商標)(VisanteはCarl Zeiss Meditec AGの登録商標である。)光干渉断層撮影、眼軸長およびコントラスト視力試験(即ち、Colenbrander−Michelson 10% Lumターゲット)を受け、以下の結果であった:
全ての患者は、1.5mmから2.20mmの収縮瞳孔を達成した;
患者は、毛様体痛、毛様体痙攣、または遠近調節の誘発を経験しなかった;
全ての患者は、14インチで20/30+視力以上を達成し、彼らの高いコントラスト近見視力結果に非常に満足し、焼けるまたは痛むという著しい愁訴がなかった;
効果の持続期間は、全ての場合において6−8時間続いた;
両眼視は、単眼試験よりも1−1.5の追加ラインの近見視力を全ての患者に与えた;
最後の10人の患者は、20インチ(即ちコンピューター距離、携帯電話距離)で試験され、全員が20/25以上の近見視力を達成した;
中程度に遠視の(およそ+2.25球体)未矯正老視者は、20/30範囲において遠見および近見視力で20/25以上のレベルに改善した遠見視力に非常に満足した;
未矯正遠見視力は、小さい屈折異常を日常的に矯正しないことを選択したような患者について、しばしば改善された。
アセクリジン1.35%−1.55%w/v;
ステアリン酸ポリオキシル40 5.5%w/v;
NaCl 0.037%w/v;
粘度増強剤、好ましくはCMC 0.80%w/v、または約0.09%w/vから約1.0%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)940のような、局所的点眼で約5cpsから約35cpsの粘度を達成するのに充分なCarbopol(登録商標)934または940の量;
BAK 0.02%w/v;および
リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、シトロリン酸緩衝液または酢酸緩衝液、約3mMから約10mM、
ここで、pHは約4.75から約6.0である。
局所的点眼時の刺痛、0.25/4.0(約2−5秒続く。);
10分で誘発された充血:1.0から1.5/4.0;
30分で誘発された充血:0.0から0.25/4.0;
快適性:非常に高い。
湿潤:非常に高い、眼は単回の局所的点眼後の24時間期間のほとんどの間、改善された湿潤の感覚を維持する。
焦点深度遠見:優れている。
焦点深度近見:優れている。
1)ベースライン効果:各眼に1滴。
2)効果の増強:各眼に2滴。
3)より大きな効果:上記の2)の後に上記の1)を反復。
4)最大効果:上記の2)の後に上記の2)を反復。
好ましい実施形態:
アセクリジン1.45%w/v;
ステアリン酸ポリオキシル40 5.5%w/v;
NaCl 0.037%w/v;
粘度増強剤、好ましくはCMC 0.80%w/v、または約0.09%w/vから約1.0%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)940のような、局所的点眼で約5cpsから約35cpsの粘度を達成するのに充分なCarbopol(登録商標)934もしくは940の量;
BAK 0.02%w/v;ならびに
リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、シトロリン酸緩衝液または酢酸緩衝液、約3mMから約10mM、
ここで、pHは約4.75から約6.0である。
組成物
約1.40%w/v−1.80%w/vの濃度のアセクリジン;および
約0.42%w/vのトロピカミド;
約5.5%w/vのステアリン酸ポリオキシル40;
約2.5%w/vから4.5%w/vの濃度のマンニトール;
約0.09%w/vから約2.0%w/vの濃度のカルボマー940;
任意選択的に、約0.2%w/vの濃度のBAKのような保存料;
任意選択的に、約0.1%の濃度のシトレート;
任意選択的に、2−100mM、より好ましくは3−5mMの酢酸緩衝液またはリン酸緩衝液、
ここで、前記組成物は、約4.50から約5.0;好ましくは、約4.75から約5.0のpHを有し;
ここで、w/vは、体積あたりの重量を示す。
試験された組成物:
約1.50%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約2.5%w/vの濃度のマンニトール;
約3mMの濃度のシトレート;
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
人間が年を取ると、遠見視力が矯正されているか遠見視力が裸眼で優れているならば、物体がはっきり見える眼からの最短距離は長くなる。例えば、10歳では、優れた遠見視力をまだ保持しながら、彼らの眼からわずか3インチ(0.072メートル)の「焦点」に;40歳では6インチ(0.15メートル)で;60歳では不便な39インチ(1.0メートル)で物体に焦点を合わせることができる。優れた裸眼の遠見視力を有する個人の長い最短焦点距離の状態は老視と呼ばれ、大まかに「老眼」と訳される。
ある特定の実施形態において、本発明は、老視の治療のための組成物および方法を対象とする。
一般の縮瞳剤、ムスカリン性アゴニストまたはアセクリジン;
任意選択的に、毛様体筋麻痺剤;
任意選択的に、選択的α−2アドレナリン作動性受容体アゴニスト;
粘度増強剤;ならびに
アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤およびこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤
を含む、本発明の眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度の、好ましくはピレンゼピン、トロピカミド、塩酸シクロペントレート、4−ジフェニルアセトキシ−N−メチルピペリジンメチオジド(4−DAMP)、AF−DX384、メトクトラミン、トリピトラミン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、オテンゼパドおよびこれらの組合せから選択される毛様体筋麻痺剤、より好ましくはトロピカミド;
好ましくはステアリン酸ポリオキシル40、ガンマシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムエステル、ポロキサマー、ポリソルベート、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシルアルキル、シクロデキストリンおよびこれらの組合せから選択される界面活性剤、より好ましくはステアリン酸ポリオキシル40;
好ましくはマンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンおよびこれらの組合せから選択される張度調整剤、より好ましくはマンニトール;ならびに
任意選択的に、粘度増強剤、好ましくは多糖類ではない粘度増強剤
を含む、老視の治療のための眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度の毛様体筋麻痺剤;
界面活性剤;
張度調整剤;ならびに
グアーガム、ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、アルギネート、キトサン、ゲルライト、ヒアルロン酸、デキストランおよびカルボマーからなる群から選択される粘度増強剤、好ましくは、粘度が局所導入の前に約1センチポイズから約5,000センチポイズ(「cps」)および局所導入で約1cpsから約50cps、好ましくは約2℃から約8℃で約1cpsから約5,000cpsであるカルボマー934またはカルボマー940、ならびにシトレート、クエン酸一水和物エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸二カルシウムおよびこれらの組合せから選択される抗酸化剤、好ましくはクエン酸一水和物から選択される1種以上の賦形剤
を含む、老視の治療のための眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約2.0%w/vから約10.0%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.5%w/vから約6.0%w/vの濃度のマンニトール;
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液;
任意選択的に、約0.1%w/vから約0.2%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
任意選択的に、約0.01%w/vから約1.0%w/vの濃度のカルボマー934およびカルボマー940から選択される粘度増強剤;ならびに
任意選択的に、約0.02%w/vの濃度の塩化ベンザルコニウム(「BAK」)
含む、老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHは約4.75から約5.0であり、組成物の粘度は局所導入で約1cpsから約50cpsである、眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約4.0%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.5%w/vから約6.0%w/vの濃度のマンニトール;
約0.1%w/vから約0.2%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約0.01%w/vから約1.0%w/vの濃度のカルボマー934、ならびに
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液
を含む、老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHは約4.75であり、組成物の粘度は、約2℃から約8℃で約1cpsから約5,000cpsである、眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約4.0%w/vの濃度のマンニトール;ならびに
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液
を含む、老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHは約5.0である、眼科用組成物を対象とする。
約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.5%w/vから約6%w/vの濃度のマンニトール;
約0.1%w/vから約0.2%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約0.01%w/vから約1.0%w/vの濃度のカルボマー940、ならびに
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液
を含む、老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHは約4.75から約5.0であり、組成物の粘度は、約2℃から約8℃で約1cpsから約5,000cpsである。上記処方物の一部の好ましい実施形態において、アセクリジン濃度は約1.35%w/vから約1.75%w/vであり、マンニトール濃度は約1.0%w/vから2.5%w/vであり、カルボマー940濃度は約0.09%w/vから1.0%w/vである(またはカルボマー934のような他の非多糖類粘性剤を使用する同等の粘度)、眼科用組成物を対象とする。
組成物に、ステアリン酸ポリオキシル40、ガンマシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムエステル、ポロキサマー、ポリソルベート、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシルアルキル、シクロデキストリンおよびこれらの組合せから選択される界面活性剤、好ましくはステアリン酸ポリオキシル40を添加するステップ;
マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンおよびこれらの組合せから選択される張度調整剤、好ましくはマンニトールを添加するステップ;
任意選択的に、組成物に、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、アルギネート、キトサン、ゲルライト、ヒアルロン酸、デキストラン、カルボマーおよびこれらの組合せからなる群から選択される粘度増強剤、好ましくはカルボマー940を添加するステップ、
組成物のpHを約4.0から約6.0、好ましくは4.75に緩衝するステップ;ならびに
組成物を約2℃から約8℃の温度で維持するステップ
を含む、方法をさらに対象とする。
ステアリン酸ポリオキシル40を添加するステップ、
マンニトールを添加するステップ;
カルボマー940を添加するステップ、
組成物のpHを4.75に緩衝するステップ;および
組成物を約2℃から約8℃の温度で維持するステップ
を含む、方法をさらに対象とする。
本発明は、M1およびM3ムスカリン性アセチルコリン受容体を優先的に活性化する、好ましくはM3よりもM1を活性化するムスカリン性アゴニスト、最も好ましくはアセクリジンまたはその誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、老視、不正乱視および/または屈折異常を治療する組成物および方法を対象とする。アセクリジンは、驚くべきことにおよび予想外にも、本発明の組成物を使用して、昼間または夜間(見る時に1つ以上の直接光源または反射光源が含まれる。)に無視できる副作用で老視逆転の増強を提供することが発見された。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定されている量における特定されている成分を含む生成物、ならびに特定されている量における特定されている成分の組合せに直接的または間接的に起因する生成物を包含すると意図される。
一実施形態において、本発明は、アセクリジンを含む眼科用組成物を対象とする。好ましい実施形態において、アセクリジンは、約0.25%w/vから約2.0%w/v、より好ましくは約0.50%w/vから約1.90%w/v、さらに好ましくは約1.25%w/vから約1.85%w/v、最も好ましくは約1.35%w/vから約1.65%w/vの濃度である。アセクリジンは、不斉を有する第3級アミンであるので、+および−光学異性体の両方が存在する(一部の研究において、(+)のほうが強力であり、その他において、(−)のほうが強力であり得ると思われている。)。上記濃度について、旋光分析は、これらの濃度についての(+)および(−)異性体の正確に等しい比を実証した。この比を変更することは、そのため、比の変化に比例したこの濃度範囲を変更し得る。
好ましくは5.5未満、好ましくは5.0未満、最も好ましくは約4.75のpHの酸性pH;
好ましくは約15−50cps、より好ましくは20−35cpsの25C粘度の粘度増強剤、ここで、好ましい実施形態はカルボマー940 0.09%−1.0%である;
ポリオールの添加、好ましい実施形態においてマンニトール2.5%−4.0%;
緩衝液の添加、ここで、酢酸緩衝液またはリン酸緩衝液が好ましく、2−100ミリモル範囲で3−5ミリモルが好ましい;
保存料の添加、ここで、BAK 0.02%が好ましい。
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む:
約1.75%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約4.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約2.5%w/vの濃度のマンニトール;
約3.0mMの濃度の酢酸緩衝液;および
約0.02%w/vの濃度のBAK、
ここで、前記組成物は、約4.75のpHを有する。
約1.55%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.1%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約4.0%w/vの濃度のマンニトール;
0.09%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940;および
約3.0mMの濃度の酢酸緩衝液;
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
約1.50%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/の濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約2.5%w/vの濃度のマンニトール;
約3.0mMの濃度のリン酸緩衝液;
約0.25%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940;および
約0.02%w/vの濃度のBAK、
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
約1.45%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約4.0%w/vの濃度のマンニトール;
約0.1%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約3.0mMの濃度の酢酸緩衝液;および
約0.75%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940、
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
約1.45%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約4.0%w/vの濃度のマンニトール;
約0.1%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
約3.0mMの濃度のリン酸緩衝液;および
約1.0%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940、
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
1.5%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.55%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.6%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.65%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.7%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.75%w/vの濃度のアセクリジン、2.5%w/vの濃度のマンニトール。
1.48%w/vの濃度のアセクリジン、4.0%w/vの濃度のマンニトールおよび0.09%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940。
1.48%w/vの濃度のアセクリジン、4.0%w/vの濃度のマンニトールおよび0.50%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940。
1.48%w/vの濃度のアセクリジン、4.0%w/vの濃度のマンニトールおよび0.9%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)(カルボマー)940。
表1は、アセクリジンを含有する組成物の眼科投与の前後の老視の対象の近焦点能力に対する効果を実証している。各組成物は、表示されている濃度におけるアセクリジンならびに5.5%w/vのHPβCD、0.75%w/vのCMC、0.25%w/vのNaClおよび0.01%w/vのBAKを含んでいた。追加として、対象4および5に投与される組成物は、0.125%w/vのトロピカミドを含んでいた。アセクリジンがエナンチオマーであるので、臨床的有効性は、異なる比で変動し得る。本研究のため、立体異性体のほぼ正確な50:50比は、旋光分析によって測定および最善に決定された。
完全遠見矯正を有する20人の老視患者に、各々、上記処方(#22−#23)の1つを与えた。全ての患者は、点滴前および点滴後、遠見および近見視力測定、Zeiss Visante(登録商標)(VisanteはCarl Zeiss Meditec AGの登録商標である。)光干渉断層撮影、眼軸長およびコントラスト視力試験(即ち、Colenbrander−Michelson 10% Lumターゲット)を受け、以下の結果であった:
全ての患者は、1.5mmから2.20mmの収縮瞳孔を達成した;
患者は、毛様体痛、毛様体痙攣、または遠近調節の誘発を経験しなかった;
全ての患者は、14インチで20/30+視力以上を達成し、彼らの高いコントラスト近見視力結果に非常に満足し、焼けるまたは痛むという著しい愁訴がなかった;
効果の持続期間は、全ての場合において6−8時間続いた;
両眼視は、単眼試験よりも1−1.5の追加ラインの近見視力を全ての患者に与えた;
最後の10人の患者は、20インチ(即ちコンピューター距離、携帯電話距離)で試験され、全員が20/25以上の近見視力を達成した;
中程度に遠視の(およそ+2.25球体)未矯正老視者は、20/30範囲において遠見および近見視力で20/25以上のレベルに改善した遠見視力に非常に満足した;
未矯正遠見視力は、小さい屈折異常を日常的に矯正しないことを選択したような患者について、しばしば改善された。
アセクリジン1.35%−1.55%w/v;
ステアリン酸ポリオキシル40 5.5%w/v;
NaCl 0.037%w/v;
粘度増強剤、好ましくはCMC 0.80%w/v、または約0.09%w/vから約1.0%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)940のような、局所的点眼で約5cpsから約35cpsの粘度を達成するのに充分なCarbopol(登録商標)934または940の量;
BAK 0.02%w/v;および
リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、シトロリン酸緩衝液または酢酸緩衝液、約3mMから約10mM、
ここで、pHは約4.75から約6.0である。
局所的点眼時の刺痛、0.25/4.0(約2−5秒続く。);
10分で誘発された充血:1.0から1.5/4.0;
30分で誘発された充血:0.0から0.25/4.0;
快適性:非常に高い。
湿潤:非常に高い、眼は単回の局所的点眼後の24時間期間のほとんどの間、改善された湿潤の感覚を維持する。
焦点深度遠見:優れている。
焦点深度近見:優れている。
1)ベースライン効果:各眼に1滴。
2)効果の増強:各眼に2滴。
3)より大きな効果:上記の2)の後に上記の1)を反復。
4)最大効果:上記の2)の後に上記の2)を反復。
好ましい実施形態:
アセクリジン1.45%w/v;
ステアリン酸ポリオキシル40 5.5%w/v;
NaCl 0.037%w/v;
粘度増強剤、好ましくはCMC 0.80%w/v、または約0.09%w/vから約1.0%w/vの濃度のCarbopol(登録商標)940のような、局所的点眼で約5cpsから約35cpsの粘度を達成するのに充分なCarbopol(登録商標)934もしくは940の量;
BAK 0.02%w/v;ならびに
リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、シトロリン酸緩衝液または酢酸緩衝液、約3mMから約10mM、
ここで、pHは約4.75から約6.0である。
組成物
約1.40%w/v−1.80%w/vの濃度のアセクリジン;および
約0.42%w/vのトロピカミド;
約5.5%w/vのステアリン酸ポリオキシル40;
約2.5%w/vから4.5%w/vの濃度のマンニトール;
約0.09%w/vから約2.0%w/vの濃度のカルボマー940;
任意選択的に、約0.2%w/vの濃度のBAKのような保存料;
任意選択的に、約0.1%の濃度のシトレート;
任意選択的に、2−100mM、より好ましくは3−5mMの酢酸緩衝液またはリン酸緩衝液、
ここで、前記組成物は、約4.50から約5.0;好ましくは、約4.75から約5.0のpHを有し;
ここで、w/vは、体積あたりの重量を示す。
試験された組成物:
約1.50%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.042%w/vの濃度のトロピカミド;
約5.5%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約2.5%w/vの濃度のマンニトール;
約3mMの濃度のシトレート;
ここで、前記組成物は約4.75のpHを有する。
Claims (20)
- 約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度の毛様体筋麻痺剤;
界面活性剤;
張度調整剤;および
任意選択的に、粘度増強剤
を含む老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHが約4.75から約5.0であり、組成物の粘度が、約2℃から約8℃で約1センチポイズから約5,000センチポイズ(cps)であり、w/vが体積あたりの重量を示す、眼科用組成物。 - 毛様体筋麻痺剤が、ピレンゼピン、トロピカミド、塩酸シクロペントレート、4−ジフェニルアセトキシ−N−メチルピペリジンメチオジド(4−DAMP)、AF−DX384、メトクトラミン、トリピトラミン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、オテンゼパドおよびこれらの組合せから選択され;
界面活性剤が、ステアリン酸ポリオキシル40、ガンマシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムエステル、ポロキサマー、ポリソルベート、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシルアルキル、シクロデキストリンおよびこれらの組合せから選択され;
張度調整剤が、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンおよびこれらの組合せから選択され;
任意選択の粘度増強剤が多糖類ではない、請求項1に記載の組成物。 - 毛様体筋麻痺剤がトロピカミドであり;
界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル40であり;
張度調整剤がマンニトールである、請求項2に記載の組成物。 - グアーガム、ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、アルギネート、キトサン、ゲルライト、ヒアルロン酸、デキストランおよびカルボマーからなる群から選択され、粘度が、局所導入の前に約1センチポイズから約5,000センチポイズ(cps)および局所導入で約1cpsから約50cpsである粘度増強剤、ならびにシトレート、クエン酸一水和物、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸二カルシウムおよびこれらの組合せから選択される抗酸化剤から選択される1種以上の賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 1種以上の賦形剤が、カルボマー934およびカルボマー940から選択される粘度増強剤であり、粘度が、約2℃から約8℃で約1から約5,000(cps)である、請求項4に記載の組成物。
- 1種以上の賦形剤が抗酸化剤であり、抗酸化剤がクエン酸一水和物である、請求項4に記載の組成物。
- 約0.25%w/vから約2.0%w/vの濃度のアセクリジン;
約0.025%w/vから約0.1%w/vの濃度のトロピカミド;
約2.0%w/vから約10.0%w/vの濃度のステアリン酸ポリオキシル40;
約0.5%w/vから約6.0%w/vの濃度のマンニトール;
約3ミリモルの濃度の、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびシトロリン酸緩衝液から選択される緩衝液;
任意選択的に、約0.1%w/vから約0.2%w/vの濃度のクエン酸一水和物;
任意選択的に、約0.01%w/vから約1.0%w/vの濃度の、カルボマー934およびカルボマー940から選択される粘度増強剤;ならびに
任意選択的に、約0.02%w/vの濃度の塩化ベンザルコニウム(BAK)
含む老視の治療のための眼科用組成物であって、
組成物のpHが約4.75から約5.0であり、組成物の粘度が約2℃から約8℃で約1センチポイズから約5,000センチポイズ(cps)であり、w/vが体積あたりの重量を示す、眼科用組成物。 - アセクリジンの濃度が約1.45%w/vから約1.75%w/vであり、トロピカミドの濃度が約0.042%w/vであり、ステアリン酸ポリオキシル40の濃度が約4.5%w/vから約5.5%w/vであり、マンニトールの濃度が約2.5%w/vから約4.0%w/vであり、任意選択的にクエン酸一水和物の濃度が約0.1%w/vであり、任意選択的に粘度増強剤が、約0.09%w/vから約1.0%w/vの濃度のカルボマー940であり、pHが約4.75である、請求項7に記載の組成物。
- 約0.1%w/vの濃度のクエン酸一水和物および約0.02%w/vの濃度のBAKを含み、アセクリジンが約1.75%w/vの濃度であり、ステアリン酸ポリオキシル40が約4.5%w/vの濃度であり、マンニトールが約2.5%w/vの濃度であり、緩衝液が酢酸緩衝液である、請求項8に記載の組成物。
- 約0.10%w/vの濃度のクエン酸一水和物および0.09%w/vの濃度のカルボマー940を含み、アセクリジンが約1.55%w/vの濃度であり、ステアリン酸ポリオキシル40が約5.5%w/vの濃度であり、マンニトールが約4.0%w/vの濃度であり、緩衝液が酢酸緩衝液である、請求項8に記載の組成物。
- 約0.25%w/vの濃度のカルボマー940および約0.02%w/vの濃度のBAKを含み、アセクリジンが約1.50%w/vの濃度であり、ステアリン酸ポリオキシル40が約5.5%w/vの濃度であり、マンニトールが約2.5%w/vの濃度であり、緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項8に記載の組成物。
- 約0.10%w/vの濃度のクエン酸一水和物および約0.75%w/vの濃度のカルボマー940を含み、アセクリジンが約1.45%w/vの濃度であり、ステアリン酸ポリオキシル40が約5.5%w/vの濃度であり、マンニトールが約4.0%w/vの濃度であり、緩衝液が酢酸緩衝液である、請求項8に記載の組成物。
- 約0.10%w/vの濃度のクエン酸一水和物および約1.0%w/vの濃度のカルボマー940を含み、アセクリジンが約1.45%w/vの濃度であり、ステアリン酸ポリオキシル40が約5.5%w/vの濃度であり、マンニトールが約4.0%w/vの濃度であり、緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項8に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を約2℃から約8℃の温度で維持することを含む、請求項1に記載の組成物を安定化するための方法。
- 水性アセクリジン組成物を安定化するための方法であって、
a)ステアリン酸ポリオキシル40、ガンマシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムエステル、ポロキサマー、ポリソルベート、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシルアルキル、シクロデキストリンおよびこれらの組合せから選択される界面活性剤を組成物に添加するステップ;
b)マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンおよびこれらの組合せから選択される張度調整剤を添加するステップ、
b)任意選択的に、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、アルギネート、キトサン、ゲルライト、ヒアルロン酸、デキストラン、カルボマーおよびこれらの組合せからなる群から選択される粘度増強剤を組成物に添加するステップ、
c)組成物のpHを約4.0から約6.0に緩衝するステップ;ならびに
d)組成物を約2℃から約8℃の温度で維持するステップ
を含む、方法。 - 粘度増強剤を添加することを含み、
界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル40であり;
張度調整剤がマンニトールであり;
粘度増強剤がカルボマー940であり;
組成物のpHが約4.75である、請求項15に記載の方法。 - 薬学的に許容される量の請求項1に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、眼の屈折異常を治療する方法であって、屈折異常が老視、近視、遠視、乱視またはこれらの組合せから選択される、方法。
- 屈折異常が老視である、請求項17に記載の方法。
- 薬学的に許容される量の請求項1に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、眼の屈折異常を治療するための方法であって、瞳孔のサイズが約1.5ミリメートルから約2.5ミリメートルに低下し、屈折異常が、角膜不正乱視、拡張症誘発角膜不正、ペルーシド誘発角膜不正、高次収差および屈折外科手術誘発高次収差からなる群から選択される、方法。
- 瞳孔のサイズが約1.7ミリメートルから約2.0ミリメートルに低下する、請求項19に記載の方法。
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