CN107847492B - 用于改善远视力和治疗眼睛屈光不正的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于改善远视力的组合物和方法。本发明还提供了用于治疗眼睛屈光不正的组合物和方法。本发明进一步提供了优选包含用冷沉淀剂单独冻干的或与包含睫状肌麻痹剂、表面活性剂和任选的粘度增强剂的稀释剂一起冻干的醋克立定的组合物。

Description

用于改善远视力和治疗眼睛屈光不正的组合物

背景技术

随着人年龄的增长，从眼睛到物体形成聚焦的最小距离增加了，除了远视力得到矫正或裸视视力极好以外。例如，10岁的孩子可以聚焦于距离其眼睛仅仅三英寸(0.072米)的物体“焦点”上，同时仍旧保持极好的远视力；40岁的人，在六英寸(0.15米)；60岁的人，在不舒服的39英寸(1.0米)。在具有极好的裸眼远视力的个体中最小焦距渐增的情况被称为老花眼，粗略地被翻译为“老人眼”。

优异的裸眼远视力也被称为正视。不能聚焦于远焦点上被称为近视，而不能聚焦于近焦点上被称为远视。具体地，“远”视力被认为是距眼睛1米或更远的任何焦点，而近视力是距眼睛小于1米的任何焦点。物体开始聚焦的最小焦距被称为“近点”。将从远点到近点或二者之间的任何焦点的焦点变化被称为调节。通常用屈光度来测量调节。屈光度按照焦距长度(以米计)的倒数来计算。例如，从10岁的人的眼睛到60岁的人的眼睛的调节的减少为约13屈光度(1÷0.072米＝13.89屈光度；1÷1米＝1屈光度)。

老花眼的首次抱怨的最高发生率出现在42-44岁的人群中。老花眼的发生是由于随着人年龄的增加，利用近反射-瞳孔收缩、眼睛的收敛以及特别是睫状肌收缩的眼睛的调节能力降低了。该调节的降低导致正常增厚方面的改变不足以及从远处物体到近处物体焦距的位移所必需的晶状体前表面的曲率增加。受到老花眼影响的重要的近焦距任务包括观看计算机屏幕(21英寸)和阅读印刷品(16英寸)。

老花眼是变老的正常的和不可避免的结果，且对于许多四十多岁的人来说是他们正在变老的第一个明显的标志。一项研究发现，在2005年，世界范围内有超过10亿人是老花眼。同样的研究预测，到2050年该数字几乎会加倍。如果超过45岁的每个人都被认为是老花眼的，那么在2010年仅仅在美国就有估计1.22亿人患有老花眼。由于婴儿潮出生的人达到临界年龄，所以这个数字只会增加。

老花眼背负着由于在需要聚焦于远点和近点二者的许多任务上快速起作用的能力的限制所导致的耻辱，其一旦发生就几乎立刻地发生了。在老花眼患者中，这些任务只能通过使用眼镜、隐形眼镜或经过侵入性手术后才能完成。一种这样的光学调制(opticalmodification)，单眼视力程序可通过眼镜、隐形眼镜或甚至手术的使用来执行。单眼视力程序矫正一只眼睛用于近焦距，矫正另一只眼睛用于远焦距。然而，单眼视力矫正通常伴随着深度知觉和远视力的损失，尤其是在昏暗的光线下(例如夜间)。已开发的缓解老花眼的其他外科手术包括：(1)人工晶状体的植入(

泰克诺拉斯完美视觉有限公司(Technolas Perfect Vision GMBH)的注册商标)；(2)角膜重塑(Presby准分子激光原位角膜磨镶术和传导性角膜成形术)；(3)巩膜带扩张；和(4)角膜镶嵌物的植入(Flexivue

普兰斯毕柏尔有限责任公司(PresbiBio LLC)的注册商标，

阿酷福克斯公司(AcuFocuswork)和Vue+的注册商标)。由阿酷福克斯制造的

角膜镶嵌物通过在角膜上嵌入小孔以增加焦深。采用通用缩瞳剂例如毛果芸香碱(非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)、卡巴胆碱(非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)和及碘依可酯(乙酰胆碱酯酶抑制剂)可以获得类似的效果。这些通用的缩瞳剂引起睫状肌收缩增加，并诱导任何剩余储量的调节，在仍然保持一些调节功能的个体中以损害远视力为代价提高近视力。虽然这些通用的缩瞳剂还通过由瞳孔缩小(即收缩)诱发的针孔效应产生提高到发生调节的程度的焦深，但是针孔效应仅仅部分地抵消对于远距离的诱导的调节性近视。在一些情况中，例如采用毛果芸香碱或卡巴胆碱，诱导的调节可产生高达5屈光度或更多的诱发的近视，从而导致通常造成模糊的远视力和从远到近的焦点的位移过程中的诱发的近视。这些通用的缩瞳剂同样会引起明显的发红，严重的鼻塞，并造成睫状肌痉挛，其通常会诱发严重的和长期的不适。在极端情况下，这样的睫状肌痉挛可导致视网膜脱离。

缩瞳剂已在许多专利和专利申请中被描述用于治疗老花眼。美国专利6,291,466和6,410,544描述了毛果芸香碱在调节睫状肌收缩以将眼睛恢复到其静息状态并潜在地恢复其调节能力中的用途。

公开号为2010/0016395的美国专利申请描述了毛果芸香碱与非甾体抗炎药双氯芬酸的使用以减轻由睫状肌痉挛引起的偏头痛，增加睫状肌收缩的调节时间。国际PCT申请公开WO/2013/041967描述了使用毛果芸香碱与羟甲唑啉或美洛昔康的使用以暂时地克服眼部状况，例如老花眼。

美国专利8,299,079(HEK发展有限责任公司)描述了直接作用的通用缩瞳剂例如毛果芸香碱、卡巴胆碱和及碘依可酯(phospholine iodide)与浓度为0.05％至3.0％w/v的溴莫尼定的使用。然而，使用0.05％w/v或以上浓度的溴莫尼定会导致反弹充血的增加。例如，反弹发红发生于每日两次使用溴莫尼定0.20％w/v的25％的病人中(

阿勒根公司(Allergan,Inc)的注册商标)。

缩瞳治疗老花眼的这些尝试均引起几种屈光度的过性近视，这将远视力降低至大约法定失明或更差，以损害在它们作用的整个期间提高的近视力为代价，通常持续数小时。

因此，本领域需要一种非侵入性且方便的具有最小副作用的老花眼的治疗。具体地，需要使患有老花眼的人聚焦于近距离物体而无明显副作用的眼科组合物，副作用例如为减弱的远视力、视力模糊、疼痛、发红、受损的夜间驾驶或使不适于弱光视觉、诱发的鼻塞或视网膜脱离的风险。此外，这种治疗应当提供在数分钟内的快速起效以及数小时的全效持续时间，在此期间实现瞳孔缩小约1.65-2.40mm之间，更优选1.80mm-约2.2mm。

发明内容

在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法。

在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法，其包含毒蕈碱激动剂，其中所述毒蕈碱激动剂优先地激活M1和M3毒蕈碱乙酰胆碱受体。在更优选的实施方式中，毒蕈碱激动剂对M1的选择性比对M3更高。

在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法，其包含优先地激活M1和M3毒蕈碱乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。

在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法，其包含选自由醋克立定、他沙利定、沙可美林、西维美林、WAY-132983、AFB267B(NGX267)、AC-42、AC-260584、77-LH-28-1和LY593039或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物组成的组的毒蕈碱激动剂。

在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法，其包含仅激活M1毒蕈碱乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。

在某些其他实施方式中，本发明涉及一种用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含醋克立定。

在某些其他实施方式中，本发明涉及一种用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含醋克立定和睫状肌麻痹剂。

在某些其他实施方式中，本发明涉及一种用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含醋克立定和选择性α-2肾上腺素能受体激动剂。

在某些其他实施方式中，本发明涉及一种用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含醋克立定、睫状肌麻痹剂和选择性α-2肾上腺素能受体激动剂。

在某些其他实施方式中，本发明涉及一种用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含通用缩瞳剂和睫状肌麻痹剂。

在某些其他实施方式中，本发明涉及一种本发明的眼科组合物，其包含：

通用缩瞳剂、毒蕈碱激动剂或醋克立定；

任选地，睫状肌麻痹剂；

任选地，选择性α-2肾上腺素能受体激动剂；

粘度增强剂；和

选自由阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂及其组合组成的组的表面活性剂。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂。

本发明还涉及一种改善焦深的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂，其中所述主体在施用组合物之前具有小于20.20的远视力。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂，其中所述主体在施用组合物之前具有小于20.20的远视力和在施用组合物之后具有20.20或更好的远视力。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂，其中所述主体在施用组合物之前具有小于20.40的远视力。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂，其中所述主体在施用组合物之前具有小于20.40的远视力和在施用组合物之后具有20.40或更好的远视力。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂，表面活性剂，张度调节剂，任选的抗氧化剂以及任选的粘度增强剂。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的选自哌仑西平、托吡卡胺、盐酸环喷托酯、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲溴化物(4-DAMP)、AF-DX 384、美索曲明、曲米帕明(tripitramine)、达非那新、索利那新、托特罗定、奥昔布宁、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、奥腾折帕及其组合的睫状肌麻痹剂，优选托吡卡胺；选自聚乙二醇硬脂酸酯、γ-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、2-羟丙基环糊精、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸酯钠、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、烷基聚乙二醇、环糊精及其组合的表面活性剂，优选聚乙二醇40硬脂酸酯；选自甘露醇、氯化钠、氯化钾、甘油及其组合的张度调节剂，优选甘露醇；任选的抗氧化剂以及任选的粘度增强剂。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的选自哌仑西平、托吡卡胺、盐酸环喷托酯、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲溴化物(4-DAMP)、AF-DX 384、美索曲明、曲米帕明、达非那新、索利那新、托特罗定、奥昔布宁、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、奥腾折帕及其组合的睫状肌麻痹剂，优选托吡卡胺；选自聚乙二醇硬脂酸酯、γ-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、2-羟丙基环糊精、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸酯钠、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、烷基聚乙二醇、环糊精及其组合的表面活性剂，优选聚乙二醇40硬脂酸酯；选自甘露醇、氯化钠、氯化钾、甘油及其组合的张度调节剂，优选甘露醇；选自瓜尔豆胶、羟丙基-瓜尔豆胶、黄原胶、褐藻胶、壳聚糖、结冷胶、透明质酸、右旋糖酐和卡波姆的粘度增强剂，优选卡波姆934或卡波姆940；其中粘度在局部局部滴注之前为从约1至约5000厘泊(“cps”)，在局部局部滴注之后为从约1至约50cps，优选在局部局部滴注之后为从约15至约35cps，以及任选的抗氧化剂。

本发明还涉及一种改善远视力的方法，其包括向有需要的主体施用组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的选自哌仑西平、托吡卡胺、盐酸环喷托酯、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲溴化物(4-DAMP)、AF-DX 384、美索曲明、曲米帕明、达非那新、索利那新、托特罗定、奥昔布宁、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、奥腾折帕及其组合的睫状肌麻痹剂，优选托吡卡胺；选自聚乙二醇硬脂酸酯、γ-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、2-羟丙基环糊精、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸酯钠、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、烷基聚乙二醇、环糊精及其组合的表面活性剂，优选聚乙二醇40硬脂酸酯；选自甘露醇、氯化钠、氯化钾、甘油及其组合的张度调节剂，优选甘露醇；选自柠檬酸盐、柠檬酸一水合物、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、二亚乙基三胺五乙酸二钙及其组合的抗氧化剂，优选柠檬酸盐；以及任选的粘度增强剂。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及一种用于治疗老花眼的眼科组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定，选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、异山梨醇和麦芽糖醇作为冷沉淀剂的多元醇，以及浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺。

在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种治疗老花眼或近视的方法，其包括向有需要的主体施用第一组合物，所述第一组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约2.5％至约4.0％w/v的作为冷沉淀剂的甘露醇，并且进一步包括同时或相继地施用第二组合物，所述第二组合物包含浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺，浓度为从约4.0％至约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为从约0.01％至约1.0％w/v的柠檬酸盐，浓度为从约3mM至约100mM的选自柠檬酸盐、磷酸盐或醋酸盐缓冲剂的缓冲剂，以及浓度为从约0.01％至约0.02％w/v的苯扎氯铵(BAK)。

在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种治疗老花眼或近视的方法，其包括向有需要的主体施用第一组合物，所述第一组合物包含浓度为从约1.65％至约1.75％w/v的醋克立定和浓度为约2.5％w/v的作为冷沉淀剂的甘露醇，并且进一步包括同时或相继地施用第二组合物，所述第二组合物包含浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺，浓度为约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约0.1％w/v的柠檬酸盐，浓度为约3mM的醋酸盐缓冲剂，以及浓度为约0.01％w/v的BAK。

在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种治疗老花眼(presbyopia)或近视或远视(hyperopia)的方法，其包括向有需要的主体施用第一组合物，所述第一组合物包含浓度为约1.48％w/v的醋克立定和浓度为约4.0％w/v的作为冷沉淀剂的甘露醇，并且进一步包括同时或相继地施用第二组合物，所述第二组合物包含浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺，浓度为约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约0.1％w/v的柠檬酸盐，浓度为从约0.09％至约0.5％w/v的泊洛沙姆940，优选为0.09％w/v，浓度为约3mM的醋酸盐缓冲剂，以及浓度为约0.01％w/v的BAK。

在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种治疗老花眼或近视或远视的方法，其包括向有需要的主体施用第一组合物，所述第一组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约2.5％w/v至约4.0％w/v的作为冷沉淀剂的甘露醇，并且进一步包括同时或相继地施用第二组合物，所述第二组合物包含浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺，浓度为从约4.0％至约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为从约0.01％至约1.0％w/v的柠檬酸盐，浓度为从约3mM至约100mM的选自柠檬酸盐、磷酸盐或醋酸盐缓冲剂的缓冲剂，以及浓度为从约0.01％至约0.02％w/v的苯扎氯铵(BAK)，其中从具有至少两个腔室的装置施用所述第一组合物和所述第二组合物，其中所述第一组合物位于第一腔室中，所述第二组合物位于第二腔室中，并且其中所述第一组合物在施用时首先与所述第二组合物接触。

在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种治疗老花眼或近视或远视的方法，其包括向有需要的主体施用第一组合物，所述第一组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约2.5％w/v至约4.0％w/v的作为冷沉淀剂的甘露醇，并且进一步包括同时或相继地施用第二组合物，所述第二组合物包含浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺，浓度为从约4.0％至约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为从约0.01％至约1.0％w/v的柠檬酸盐，浓度为从约3mM至约100mM的选自柠檬酸盐、磷酸盐或醋酸盐缓冲剂的缓冲剂，以及浓度为从约0.01％至约0.02％w/v的苯扎氯铵(BAK)，其中所述第一组合物位于第一小瓶中，所述第二组合物位于第二小瓶中，并且所述第一组合物在施用时首先与所述第二组合物接触。

令人惊讶地发现，醋克立定浓度与甘露醇的逆相关-特别是不存在粘度增强剂时，最特别地是在不存在

时，使得1.75％的醋克立定与2.5％的甘露醇以及无粘度剂提供了与1.48％的醋克立定与4.0％的甘露醇以及0.09％的

相似的治疗效果；然而，醋克立定即使在1.75％时与4.0％的甘露醇以及无

显示了三者中最差的疗效。

本发明的进一步发现是，含有聚乙二醇和相关非离子表面活性剂(例如在优选的实施方式中为聚乙二醇40硬脂酸酯)的配方在某些粘度增强剂的存在下可以在某些浓度组合中产生相分离，特别是用多糖基粘度增强剂，例如纤维素衍生物，包括甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)。预见性地发现，这种不溶的组合首先被限制为多糖基粘度增强剂，其中非多糖基粘度增强剂，例如聚丙烯酸衍生物(如卡波姆)，在一个优选的实施方式中为

(卡波姆)934或

(卡波姆)940，可用于在这种情况下替代多糖基粘度增强剂而无相分离。

本发明还涉及一种用于治疗老花眼的方法，其包括向有需要的患者施用本发明的组合物。

本发明还涉及一种用于治疗老花眼的方法，其包括向有需要的患者施用组合物，所述组合物包含醋克立定以及任选地α-2肾上腺素激动剂和/或睫状肌麻痹剂，其中治疗可以以单一制剂或多种制剂组合，或者通过α-2肾上腺素激动剂的共同给药或顺序给药和/或睫状肌麻痹剂的共同给药或顺序给药，或优选地，将二者共同给药或顺序给药。

本发明还涉及一种增加视觉景深(即焦深)的方法，其包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物。

本发明还涉及一种提高肉眼近视力时增加视觉深度感知的方法，其包括向有需要的主体的两只眼睛(双眼视力)施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中这样的双眼性进一步增强了分别超过任何一只眼睛的近视力，并且超过例如

的单眼角膜镶嵌物的近视力。

本发明还涉及一种提高肉眼近视力时增加视觉深度感知的方法，其包括向有需要的主体的两只眼睛(双眼视力)施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中这样的双眼性与针孔在瞳孔的定位进一步增强了超过单眼镶嵌物的远视力和近视力的质量，所述单眼镶嵌物可以包括诱发光散射，并且需要瞳孔收缩约1.60mm，其在角膜导致单眼变暗的增加和被认为是由于瑞利散射的光分辨率的损失。

本发明还涉及一种改善患有屈光不正(视力异常)的主体的视力的方法，其包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物。

本发明还涉及一种改善患有屈光不正的主体的视力的方法，其包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物，其中屈光不正选自由近视、远视、规则散光、不规则散光和高度规则散光组成的组。

本发明还旨在消除由角膜不规则性、混浊或高度规则散光引起的包括与中心1.5mm光学区相邻或其外周的区域的光学像差，从而通过在患有不规则散光或高度更规则散光的那些主体中滤除异常光学引起的视敏度和视力质量提高，不规则散光或高度更规则散光例如发生在例如圆锥形角膜、屈光性角膜切削术引起的角膜混浊、弥漫性板层角膜炎(“DLK”)(准分子激光角膜原位磨镶术后DLK)、其他医源性角膜引起的不规则性例如白内障切口、青光眼滤过泡、植入性青光眼瓣膜、去除或不去除的角膜镶嵌物、角膜手术后扩张(准分子激光角膜原位磨镶术)以及继发感染的情况下。

本发明还涉及用于相对于现有的未矫正的屈光不正提高敏度。在这种提高的敏度下，现在需要具有降低的舒适感的复曲面隐形眼镜用于散光和在每次眨眼期间可移动的光学器件的患者在许多情况下可以仅需要非复曲面的软隐形眼镜或不需要隐形眼镜。此外，需要透气性隐形眼镜的那些人可以不再需要隐形眼镜或仅需要更舒适的软隐形眼镜。有高度散光的患者现在可以不需要矫正或需要降低的散光矫正。有低度至中度近视的患者可以需要更少的矫正或不再需要矫正。有低度至中度远视(远视)的患者可以不需要矫正或需要降低的矫正。

本发明涉及一种用于改善眼睛视力的方法和眼科组合物。在一个优选的实施方式中，本发明涉及一种用于治疗老花眼的方法和眼科组合物。在一个更优选的实施方式中，本发明涉及一种包含醋克立定的眼科组合物。在另一个更优选的实施方式中，本发明涉及一种包含醋克立定和低剂量睫状肌麻痹剂的眼科组合物。在一个最优选的实施方式中，本发明涉及一种包含醋克立定、低剂量睫状肌麻痹剂和有效和/或增强醋克立定的非活性成分的组合的眼科组合物。

在另一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定，作为冷沉淀剂的选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、异山梨醇和麦芽糖醇多元醇，以及浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的托吡卡胺。

在另一个更优选的实施方式中，本发明涉及一种组合物，其包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定，作为冷沉淀剂的浓度为从约0.5％至约6.0％w/v的甘露醇，浓度为从约0.025％至约0.10％w/v的托吡卡胺，浓度为从约2.0％或10.0％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约3mM的选自醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和柠檬磷酸盐缓冲剂的缓冲剂，任选的浓度为从约0.1％至0.2％w/v的柠檬酸一水合物，任选的浓度为从约0.01％至约1.0％w/v的选自卡波姆934和卡波姆940的粘度增强剂，以及任选的浓度为0.02％w/v的苯扎氯铵(BAK)；其中所述组合物的pH为从约4.57至约5.0，并且其中所述组合物的粘度在约10至约30℃下为从约1至约5000厘泊(cps)。

在另一个实施方式中，本发明涉及一种治疗眼睛屈光不正的方法，其包括向有需要的患者施用药学上可接受量的组合物，所述组合物包含浓度为从约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定和浓度为从约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂，其中w/v表示体积重量，其中瞳孔的大小减小到从约1.5至约2.5毫米，优选为从约1.7至约2.0毫米，并且其中屈光不正选自由角膜不规则散光、扩张引起的角膜不规则性(ectasia induced cornealirregularity)、透明引起的角膜不规则性(pellucid induced corneal irregularity)、高阶像差和屈光手术引起的高阶像差组成的组。

具体实施方式

本发明涉及治疗老花眼、不规则散光和/或屈光不正的组合物和方法，其包括向有需要的患者施用药学组合物，其包含优先地激活M1和M3毒蕈碱乙酰胆碱受体、优选激活M1大于M3、最优选地激活醋克立定或其衍生物的毒蕈碱激动剂。惊奇地且出乎意料地发现，醋克立定能在使用本发明的组合物的白天或夜间提供增强的老花眼逆转而具有可忽略不计的副作用(当观看包括一个或多个直接的或反射的光源时)。

醋克立定传统上被用作青光眼的治疗。当醋克立定被用作治疗青光眼时，其通常被储存在双瓶系统中；一个瓶子含有冻干的醋克立定以及第二个瓶子含有在局部滴注前重建冻干的醋克立定所需的稀释剂。本发明的另一方面是提供了水性醋克立定组合物，其与冷链储存结合是稳定的。本发明的又一方面是提供了通过组合有效的赋形剂、pH范围和温度范围来稳定水性醋克立定的方法。

本发明的组合物和方法通过提高老花眼病人的焦深来治疗老花眼，通过将在黑暗或昏暗光线下减小瞳孔扩张的眼科组合物施用到眼睛，在没有调节的情况下产生特定程度和持续时间的瞳孔缩小，提供了美容增白和/或诱导发红预防。本发明的组合物和方法同样不会引起显著的瞳孔反弹、快速耐受、睫状肌痉挛、诱导近视或远视力降低。另外，本发明的组合物和方法允许在视敏度和双眼(两只眼睛)的深度知觉治疗方面的进一步改善。本发明的眼科组合物令人惊奇地在前虹膜平面产生了约1.5至约2.4mm的瞳孔，在角膜表面产生了约2.0mm的瞳孔，在调节性色调(accommodative tone)方面具有可忽略的增加以及具有发红的减少或消除，否则是使用缩瞳剂的特点。这种具有大大减弱或不存在调节性色调的瞳孔缩小优于

和Flexivue

角膜镶嵌物的针孔效应。瞳孔缩小是优秀的，因为实际瞳孔的收缩没有导致伴随的严重的由镶嵌物产生的前角膜针孔的光散射边界引起的夜间视力障碍。进一步的瞳孔缩小提供了更大的视野和更多聚焦光线的传输。与普通毒蕈碱激动剂例如毛果芸香碱和卡巴胆碱的使用相比，醋克立定的使用对纵向睫状肌的作用最小，从而降低了视网膜脱离的风险。进一步睫状肌麻痹剂的包含导致了仅0.04mm的前房变浅。特别是对于被本发明增强的醋克立定还具有更大的量、持续时间和最小瞳孔直径的控制。本发明的组合物实现了这些优点，同时对调节具有可忽略的影响，从而避免了通常在患者中看到的作为对毛果芸香碱和/或卡巴胆碱诱导的瞳孔缩小的响应的距离模糊。在优选的实施方式中，采用睫状肌麻痹剂可进一步降低或完全消除对调节的任何影响。醋克立定能够通过本发明中描述的瞳孔缩小产生增加的焦深，而不需要选择性α-2肾上腺素能受体激动剂(“α-2激动剂”)。使用本发明的组合物发生特别增强的瞳孔缩小，从而使得有可能使用低浓度的α-2激动剂来减少眼睛发红。此外，由于醋克立定的明显且令人惊奇地选择性的性质，施用至眼睛几乎完全影响瞳孔缩小而非睫状肌收缩。因此，醋克立定的施用导致瞳孔缩小而没有调节和伴随的距离模糊。然而，醋克立定会引起一些发红和眶上部神经痛，并且没有本发明制剂的增强，在昏暗或无光条件下视力增加视力的暗淡度的情况下，可产生低于最佳瞳孔缩小或在极高浓度下超过所需的峰值瞳孔缩小。

本发明的某些实施方式通过为使用非离子型表面活性剂和粘度增强剂的优选实施方式中的大多数患者提供约1.50-2.20mm的一致的效果范围而增强了发现的瞳孔缩小的优选程度。使用其他渗透促进剂，特别是

(聚丙烯酸或卡波姆)以及增加药物保留时间的各种粘性添加剂，例如黄原胶、瓜尔豆胶、褐藻胶和本领域技术人员公知的其他原位凝胶，可以实现相似的益处。由于优选实施方式的流变性质，本发明进一步避免了当大量的醋克立定水平到达鼻粘膜时会发生的鼻塞。

醋克立定和低浓度的选择性α-2肾上腺素能受体激动剂(α-2激动剂或α-2肾上腺素激动剂)例如法多咪啶(fadolmidine)、溴莫尼定或胍法辛的组合允许期望的具有减弱的发红或没有发红的缩瞳效果。使用低浓度的选择性α-2激动剂导致充血的大幅减少，大大降低了在约0.06％w/v或更高的浓度中发现反弹充血的风险。另外，使用低浓度的选择性α-2激动剂不会不利地改变由醋克立定引起的瞳孔收缩。相反，当使用0.20％w/v的溴莫尼定局部施用于夜间视力的瞳孔调节时，由于在四周的使用时间内在几乎100％的治疗主体中α-2受体上调，导致瞳孔调节的快速耐受。

出乎意料地，睫状肌麻痹剂的加入通过进一步减小局部滴注时的睫状肌痉挛的程度而不损害缩瞳响应，使得眶上部神经痛或相关不适的减轻。这种对缩瞳响应的损害的缺乏是意想不到的惊奇的发现，因为特定的睫状肌麻痹剂，例如托吡卡胺，在低至0.01％w/v的浓度下具有已知的瞳孔扩张效应(Grünberger J.et al.,The papillary responsetest as a method to differentiate various types of dementia,Neuropsychiatr,2009,23(1),pg57)。更具体地说，睫状肌麻痹剂造成瞳孔散大(即虹膜的放射肌的扩张)。进一步地，向缩瞳剂中加入睫状肌麻痹剂出乎意料地增加了瞳孔保持所需的大小范围的时间，而不会变得过于受限。在30-60分钟的峰缩瞳效应可以以与睫状肌麻痹剂浓度成反比的关系来滴定。本发明中发现的托吡卡胺的浓度明显地引起比虹膜径向肌肉组织更多的睫状肌的松弛。事实上，发现通过向含本发明中使用的醋克立定的浓度的组合物中加入托吡卡胺可以抑制虹膜瞳孔散大，相反，在缩瞳效应的持续期间内，缩瞳水平更一致。另外并且相当令人惊奇地、出乎意料地、并且有益地，在整个药物诱导的缩瞳期间，托吡卡胺的加入可减小峰瞳孔缩小的程度而不引发瞳孔放大，因而产生更恒定和理想的瞳孔大小。这种更一致的瞳孔大小允许有利的近视力和远视力，而不会由于在峰值瞳孔缩小(例如1.25mm)下看到的非常小的瞳孔大小处衍射限制引起的不利的变暗或分辨率损失。

由斯内伦视力测试(Snellen Chart vision exam)确定的正常远视力是20.20。在大多数国家中驾驶的法定限制为20.50或更好以及在一些国家中为20.40或更好。在本发明的一个方面，本发明的组合物在施用后能够将主体的远视力改善到在大多数甚至所有国家驾驶的法定限制内。在本发明的另一个方面，本发明的组合物的施用使主体具有好于正常的远视力。

通用缩瞳剂，例如毛果芸香碱、卡巴胆碱和磷酸二酯酶(phospholinediesterase)，能够引起瞳孔缩小，从而使得老花眼患者的近视力提高。然而，与这些通用缩瞳剂相关的从峰值的缩瞳效应的远视力出现了逆反的下降并且使用醋克立定未看到这样的调节。睫状肌麻痹剂与醋克立定的共同给药令人惊讶地导致了远视力的这种下降的衰减。

本发明的眼科组合物的优选实施方式的舒适性、安全性和有效性归因于以下组分的存在：非离子型表面活性剂，例如环糊精α、β或γ链，优选2-羟丙基β-环糊精(“HPβCD”)，和或β-环糊精的磺丁基醚衍生物

聚乙二醇40硬脂酸酯或泊洛沙姆407；粘度增强剂，例如羧甲基纤维素(“CMC”)；张度调节剂，例如氯化钠；防腐剂，例如苯扎氯铵，以及pH为从约5.0至约8.0。此外，提高粘度剂和电解质的浓度可导致发红减少。具体地，将CMC从0.50％提高至0.75％w/v(优选0.80％w/v)和将氯化钠从0.25％提高至0.50％w/v导致发红减少。

令人惊讶地发现，在醋克立定与甘露醇之间存在相反的关系，使得甘露醇的增加抑制了给定醋克立定浓度下的临床效果和瞳孔收缩。例如，1.50％的醋克立定与4％的甘露醇引起约2.5mm的瞳孔大小且没有显著的近视力改善。1.50％的醋克立定与2.5％的甘露醇实现了约2.1mm的瞳孔大小且具有显著的焦深近视力改善。这种差异归因于作为剩余组分的醋克立定和甘露醇的浓度是相等的。通过在不存在甘露醇情况下在各种醋克立定浓度下的测试发现，约1.7-1.9mm的瞳孔收缩范围看似提供了最好的近视力改善，并且1.60及以下大幅增加了调光方面的视觉分辨敏锐度的损失，进一步使近视力焦深增强无效。

粘度增强(例如使用HPMC)至35cps提供了增强的瞳孔收缩，尤其是在甘露醇存在的情况下。然而，出乎意料地发现了HPMC和大多数其他粘度增强剂导致与包含非离子表面活性剂的配方的最终的相分离，最特别地与聚乙二醇40硬脂酸酯。令人惊讶地和出人意料地，当添加了非多糖基粘度增强剂(例如，卡波姆)时，其导致瞳孔收缩和焦深的增强。例如，包含1.48％的醋克立定、4％的甘露醇和0.09％的卡波姆940的组合物引起了约1.8-1.9mm的瞳孔范围以及最佳的近视力/焦深改善。

在又一个优选的实施方式中，配方可被储存于单独的容器中，例如单独的瓶子或双腔室瓶子。然后将制剂在首次使用时混合到一种溶液中，使得在25℃下至少稳定一个月。在这种情况下，第一容器或腔室包含冻干的醋克立定与冷沉淀剂，在一个优选的实施方式中为甘露醇。第二容器或腔室包含含有优选制剂的剩余物的稀释剂。

包含粘度增强剂的本发明的组合物的粘度在向眼睛局部滴注之前可为从约1至约5000cps。由于当组合物离开用于施加的装置时，施加到组合物上的剪切力在局部滴注后粘度降低至从约1至约50cps、优选约15至约35cps的范围。

定义

如本文中所使用的，术语“组合物”旨在涵盖包含特定含量的特定成分的产品，以及直接或间接来自于特定含量的特定成分的组合的任何产品。

如本文中所使用的，术语“稳定”是指促进和/或使活性剂保留在溶液中的任何方法。如本文中所使用的，术语“稳定”还指抑制和/或减少毒蕈碱激动剂(包括醋克立定)降解趋势的手段和方法。

如本文中所使用的，与含量、重量等相关的被定义为“约”每个具体值的所有数值为加或减10％。例如，短语“约5％w/v”被理解为“4.5％至5.5％w/v”。因此，所要求的值的10％以内的量被包含在权利要求的范围内。

如本文中所使用的，“％w/v”指总组合物的重量百分数。

如本文中所使用的，术语“主体”指但不限于人或其他动物。

术语毒蕈碱受体激动剂(“毒蕈碱激动剂”)包括激活毒蕈碱乙酰胆碱受体(“毒蕈碱受体”)的激动剂。毒蕈碱受体被分为五种亚型，命名为M1-M5。本发明的毒蕈碱激动剂包括相比M2、M4和M5受体优选地激活M1和M3受体的那些毒蕈碱激动剂(“M1/M3激动剂”。M1/M3激动剂包括但不限于醋克立定、呫诺美林、他沙利定、沙可美林、西维美林、阿伐美林、槟榔碱、米拉美林、SDZ-210-086、YM-796、RS-86、CDD-0102A(5-[3-乙基-1,2,4-恶二唑-5-基]-1,4,5,6-四氢嘧啶盐酸盐)、N-芳基脲-取代的3-吗啉槟榔碱、VUO255-035(N-[3-氧代-3-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]-2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰胺)、苄基喹诺酮羧酸(BQCA)、WAY-132983、AFB267B(NGX267)、AC-42、AC-260584、氯代吡嗪(包括但不限于L-687、306、L-689-660、77-LH-28-1、LY593039)以及具有一个或更多个碳取代的、尤其是包括酯、硫或包括取代的氮和或氧的5或6碳环结构的任何奎宁(quiniclidine)环，或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物。优选的M1/M3激动剂是醋克立定。在一个优选的实施方式中，本发明的毒蕈碱激动剂包括相比M2、M4和M5优选地激活M1和M3、甚至相比M3更优选地激活M1的那些毒蕈碱激动剂。

术语“醋克立定”包括其盐、酯、类似物、前药和衍生物，包括但不限于，作为外消旋混合物、醋克立定(+)对映异构体、醋克立定(-)对映异构体的醋克立定，醋克立定类似物，包括但不限于高度M1选择性的1,2,5噻二唑取代的类似物，如在Ward.J.S.et al.,1,2,5-Thiadiazole analogues of aceclidine as potent m1 muscarinic agonists,JMedChem,1998,Jan.29,41(3),379-392中公开的那些，以及醋克立定前药，包括但不限于氨基甲酸酯。

术语“选择性α-2肾上腺素能受体激动剂”或“α-2激动剂”包括对α-2肾上腺素能受体的结合亲和力超过对α-1肾上腺素能受体的结合亲和力的900倍或更大，或对α-2a或α-2b肾上腺素能受体的结合亲和力超过对α-1肾上腺素能受体的结合亲和力的300倍或更大的所有α-2肾上腺素能受体激动剂。该术语还包括选择性α-2肾上腺素能受体激动剂的药学上可接受的盐、酯、前药以及其他衍生物。

术语“低浓度”或“低剂量”指从约0.0001％至约0.065％w/v之间的浓度；更优选地，从约0.001％至约0.035％w/v；甚至更优选地，从约0.01％至约0.035％w/v；甚至更优选地，从约0.03％至约0.035％w/v。

术语“溴莫尼定”包括但不限于，溴莫尼定盐和其他衍生物，具体包括但不限于，溴莫尼定酒石酸盐、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉D-酒石酸盐和

术语“治疗”指该术语所适用的疾病、紊乱或病症或此类疾病、紊乱或病症的一个或更多个症状的逆转、缓解、抑制或减缓。

术语“药学上可接受的”描述了不是在生物学上或其他方面上不期望的材料(即不产生不可接受水平的不期望的生物效应或有害方式的相互作用)。

如本文中所使用的，术语“药学有效量”指足以产生期望的生物效应(例如有益的结果，包括但不限于预防、减少、改善或消除疾病或紊乱的体征或症状)的量。因此，药学组合物或方法的每种活性组分的总量足以显示有意义的主体益处。因此，“药学有效量”将取决于其被施用的上下文。药学有效量可以以一个或多个预防的或治疗的给药方式给药。

术语“高阶像差”指从选自星爆、光晕(球面像差)、复视(double vision)、多图像、视力模糊、彗形和三叶形(trefoil)的视野中的像差。

术语“前药”指包括但不限于本发明的化合物的单体和二聚体的化合物，其具有可裂解的基团，并且在生理学条件下变成在体内具有药学活性的化合物。

如本文中所使用的，“盐”指保持母体化合物的生物有效性和性质并且在施用的剂量下不是生物学或在其他方面有害的那些盐。本发明化合物的盐可由无机或有机酸或碱制备。

本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类或更低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1及以下等等中详细描述的药学上可接受的盐。

盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能基与合适的有机酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫氰酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，可用诸如作为低级烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物，硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯，长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化合物及其他的试剂将碱性含氮基团季铵化。由此获得水或油可溶的或可分散的产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、透明质酸、苹果酸、硫酸和磷酸的无机酸以及诸如草酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。

碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化的过程中通过使含羧酸的部分与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或铵或有机的伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等等的阳离子和无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。其他可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等等。

如本文所使用的术语“酯”由式—OC(O)A¹或—C(O)OA¹表示，其中A¹可以是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基基团或其他合适的取代基。

如本文所使用的术语“20.X”，其中X为整数，指斯内伦视力表视力测试的主体的分数。例如，20.15指分数，其中主体能够在20英尺距离的表上阅读的最小字母与正常视敏度的主体距离表不超过15英尺可以阅读的字母相同。在进一步的实施例中，是指这样的分数，其中主体能够在20英尺距离的表上阅读的最小字母与正常视敏度的主体距离表200英尺可以阅读的字母相同。因此，20.15的分数代表比20.200的分数更好的远视力。

如在本文所使用的，术语“改善远视力”指使主体在1米或更远的距离下具有改善的视敏度。术语“改善远视力”还指使主体有能力获得更好的斯内伦视力表视力测试分数。

本发明的组合物

在一个实施方式中，本发明涉及一种包含醋克立定的眼科组合物。在一个优选的实施方式中，醋克立定的浓度为从约0.25％至约2.0％w/v，更优选为从约0.50％至约1.90％w/v，还更优选为从约1.25％至约1.85％w/v，最优选为从约1.35％至约1.65％w/v。由于醋克立定是一种不对称性的叔胺，所以+和–光学异构体都存在(在一些研究中，(+)更有效，而在其他研究中，认为(–)可能更有效)。对于上述浓度，偏振测定证实这些浓度的(+)和(–)异构体的比例完全相等。因此，改变这个比例可以改变正比于比例变化的浓度范围。

本发明还涉及一种眼科组合物，其包含毒蕈碱激动剂，优选对于组合物来说超出其临界胶束浓度的非离子型表面活性剂，和粘度增强剂；或者可替代地，原位胶凝剂。在优选的实施方式中，组合物在局部施用时在低剪切速率(1/s)下的初始粘度高于20cps，优选50cps，更优选高于70cps。

适合本发明的非离子表面活性剂包括环糊精、烷基聚乙二醇、泊洛沙姆或其组合，并且还可包括另外的与其他非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯的组合。优选的实施方式包括聚乙二醇40硬脂酸酯和任选的泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、有丁酸盐或没有丁酸盐的离子带电(例如阴离子))的β-环糊精

2-羟丙基β环糊精(“HPβCD”)、α-环糊精、γ-环糊精、聚氧乙烯35蓖麻油以及聚氧乙烯40氢化蓖麻油或其组合。此外，与眼科用途兼容的其他非离子表面活性剂的代替物提供了相似的制剂优点，其可包括但不限于一种或更多种非离子表面活性剂，例如泊洛沙姆、泊洛沙姆103、泊洛沙姆123和泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆338、任何泊洛沙姆类似物或衍生物、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、任何聚山梨醇酯类似物或衍生物、环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、无规甲基化β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、γ-环糊精磺丁基醚或葡萄糖基-β-环糊精、任意环糊精类似物或衍生物、聚氧乙烯、聚氧丙烯甘油醚、聚山梨醇酯类似物或衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯(200)、聚氧丙烯甘油醚(70)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、壬苯醇醚、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、丙二醇单辛酸酯(capryols)、丙二醇单月桂酸甘油酯(lauroglycol)、PEG、

35(聚乙二醇十二烷基酯，Brij是有利凯玛美国有限责任公司(Uniqema Americas LLC)的注册商标)、月桂酸甘油酯、月桂基葡萄糖苷、癸基葡萄糖苷或十六烷醇；或两性离子表面活性剂例如棕榈酰肉碱、椰油酰胺DEA、椰油酰胺DEA衍生物椰油酰胺丙基甜菜碱或三甲基甜菜碱、N-2(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、N-2-乙酰胺基亚氨基二乙酸(ADA)、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、2-[双-(2-羟乙基)-氨基]-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(Bis-Tris)、3-环己基氨基-1-丙磺酸(CAPS)、2-环己基氨基-1-乙磺酸(CHES)、N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸(DIPSO)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)、N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)、2-(N-吗啉代)-乙磺酸(MES)、4-(N-吗啉代)-丁磺酸(MOBS)、2-(N-吗啉代)-丙磺酸(MOPS)、3-吗啉代-2-羟基丙磺酸(MOPSO)、1,4-哌嗪-双-(乙磺酸)(PIPES)、哌嗪-N,N′-双(2-羟基丙磺酸)(POPSO)、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基丙磺酸(TAPS)、N-[三(羟甲基)甲基]-3-氨基-2-羟基丙磺酸(TAPSO)、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸(TES)、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(Tris)、泰洛沙泊和

20-80(失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯)。在某些实施方式中，阴离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠和或十二烷基硫酸酯钠的添加是优选的。

可以添加或取代非凝胶粘度增强剂或除了一种或多种非离子表面活性剂之外添加的眼科原位凝胶包括但不限于明胶、黄原胶、褐藻胶(藻酸盐)、瓜尔豆胶、槐树豆胶、壳聚糖、果胶和本领域技术人员公知的其他胶凝剂。优选的原位凝胶包括各种分子量的卡波姆，包括卡波姆胶934P和940P。

在优选的实施方式中，非离子表面活性剂是聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为从约1至约15％w/v，更优选为约5.5％w/v。

在这样的优选的实施方式中，发现聚乙二醇40硬脂酸酯相对于水溶液和其他非离子表面活性剂例如泊洛沙姆407和β-环糊精优先增强发红减少的效果。

适用于本发明的粘度增强剂包括但不限于，瓜尔豆胶、羟丙基瓜尔豆胶、黄原胶、褐藻胶、壳聚糖、结冷胶(gelrite)、透明质酸、右旋糖酐、

(聚丙烯酸或卡波姆)包括

900系列，包括

940(卡波姆940)、

910(卡波姆910)和

934(卡波姆934)、羧甲基纤维素(“CMC”)、甲基纤维素、甲基纤维素4000、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素2906、羧基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟乙基纤维素、透明质酸、右旋糖酐、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶凝糖、角叉菜胶、海藻酸、聚羧乙烯或其组合。在一个优选的实施方式中，粘度增强剂将具有小于100cps，优选为从约15至约35cps，最优选为约30cps的平衡粘度。在一个优选的实施方式中，粘度增强剂为

934(卡波姆934)或

940(卡波姆940)，其浓度为从约0.5％至约6.0％w/v，优选为从约0.09％至约1.0％w/v，更优选为0.09％、0.25％、0.5％、0.75％、0.9％或1.0％w/v。在另一个优选的实施方式中，粘度增强剂为瓜尔豆胶。

适用于本发明的冷沉淀剂包括但不限于多元醇，其包括但不限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、异山梨醇和麦芽糖醇，优选为甘露醇，其浓度为从约2.5％至约6.0％w/v，更优选为2.5％或4.0％w/v。

不希望禁锢于特定的理论，看起来非离子型表面活性剂和粘度增强剂的组合导致为例如球状体、其他几何形状的棒或椭圆体，例如聚集在双层中的纳米直径的颗粒。这些颗粒处于低表面张力下，并且可能具有相对高的粘度，二者都允许延长的停留时间，眼泪以最小流量离开泪点，从而允许更好的眼泪粘膜层和角膜的渗透和减少的鼻粘膜渗透和局部作用以及降低的全身吸收。一旦局部施用，远高于20cps的初始粘度防止了由醋克立定导致的鼻泪管阻塞和鼻塞，醋克立定是一种直接血管舒张胆碱能药物，在其他方面可能会造成一定程度的鼻塞。在优选的实施方式中，使用卡波姆940将实现远高于20cps的粘度。在没有从鼻泪管入口进入循环的全身副作用的情况下实现了这种舒适性，抑制了对鼻粘膜的直接作用，这种直接作用导致由醋克立定水性组合物带来的鼻塞。

选择性α-2激动剂可以包括在本发明组合物内或如果需要其他手段来减轻敏感主体的鼻塞或发红，优选在刚好数分钟之前或数分钟之后局部施用。适用于本发明的选择性α-2激动剂在低浓度下具有最小的α-1激动剂活性。例如，对于本发明的目的来说，对于溴莫尼定，1％至2％w/v被认为是非常高的，0.5％至1.0％w/v仍然是α-1高度诱导受体的和有毒的。此外，0.10％至0.5％w/v仍然太高，甚至0.070％至0.10％w/v与高于优选的反弹充血的发生率相关。对于大多数具有高度选择性(1:900或更高)的α-2激动剂，0.050％w/v或甚至更优选0.035％w/v或更小是期望的。另一方面，在一个或更多个数量级的进一步降低的浓度下可发生某种程度的有用活性。本发明的溴莫尼定、法多咪啶、胍法辛和其他高选择性α-2激动剂，优选地刺激α-2肾上腺素能受体，甚至更优选刺激α-2b肾上腺素能受体，使得α-1肾上腺素能受体不被充分地刺激以引起过度的大血管小动脉收缩和血管收缩性缺血。α-2激动剂可任选地单独施用或在某些优选实施方式中与不包括α-2激动剂的本发明的制剂，例如用5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯作为非离子表面活性剂的那些制剂一起施用，尽管除了偶然的敏感主体以外，α-2激动剂不是必需的。对于本发明，法多咪啶代表具有最高的亲水性并因此具有高表面保留的α-2激动剂。胍法辛也是高度选择性和亲水性的。溴莫尼定具有中度亲油性的高选择性。最后，右旋美托咪啶具有高选择性和高亲油性，为了本发明的目的，其可以以较少的功效用于减少发红(尽管在一些患者中更可能引发作为副作用的疲劳)。在一个使用5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯、0.80％w/v的CMC、0.037％w/v的NaCl、0.015％w/v的EDTA、5mM的硼酸盐缓冲剂和0.007％w/v的BAK的实施方式中，导致在4个中的约1.0至1.5的发红，其短暂持续约十分钟，到30分钟恢复至约基线处。

在一个实施方式中，选择性α-2肾上腺素能受体激动剂是具有约900倍或更高，甚至更优选约1000倍或更高，并且最优选约1500倍或更高的结合亲和力的化合物。

选择性α-2肾上腺素能受体激动剂可以以约从0.0001％至约0.065％w/v；更优选地，从约0.001％至约0.035％w/v；还更优选地，从约0.01％至约0.035％w/v；甚至更优选地，从约0.020％至约0.035％w/v的浓度存在。

在一个实施方式中，选择性α-2肾上腺素能受体选自由溴莫尼定、胍法辛、法多咪啶、右旋美托咪啶、(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基]-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-[(咪唑烷-2-基)亚氨基]吲唑及这些化合物的混合物组成的组。作为高选择性的α-2激动剂起作用的这些化合物的类似物也可用在本发明的组合物和方法中。

在一个更优选的实施方式中，选择性α-2激动剂选自由法多咪啶、胍法辛和溴莫尼定组成的组。在另一个更优选的实施方式中，选择性α-2激动剂是盐形式的溴莫尼定，其浓度为0.025％至0.065％w/v，更优选为从0.03％至0.035％w/v。在一个优选的实施方式中，所述盐是酒石酸盐。

在另一个更优选的实施方式中，选择性α-2激动剂是盐酸(“HCl”)盐形式的法多咪啶，其浓度为从约0.005％至约0.05％w/v，更优选为从0.02％至约0.035％w/v。

在另一个更优选的实施方式中，选择性α-2激动剂是HCl盐形式的胍法辛，其浓度为从约0.005％至约0.05％w/v，更优选为从0.02％至约0.035％w/v。

在另一个更优选的实施方式中，选择性α-2激动剂是HCl盐形式的右旋美托咪啶，其浓度为从约0.005％至约0.05％w/v，更优选为从0.04％至约0.05％w/v。

在另一个优选的实施方式中，发现低于生理pH的pH增强了溴莫尼定的增白作用，优选pH为4.5至6.5，更优选pH为5.5至6.0。然而，发红减少在所有的pH下均能实现，醋克立定吸收的增强发生在碱性pH条件下，使得在给定的浓度下发生更好的效果，因此尽管在4.5至8.0的pH范围有效，但是本发明优选6.5至7.5的pH范围，最优选7.0至7.5的pH范围。

本发明还涉及进一步包含睫状肌麻痹剂的眼科组合物。本发明令人惊奇的并且完全出乎意料的发现是，某些睫状肌麻痹剂可与缩瞳剂组合，对于本发明来说特别是醋克立定，而不减小缩瞳的开始、幅度或持续时间；并进一步减弱在缩瞳效果中通常伴随的突增(spike)，其与在水性制剂中峰吸收的时间一致，以在开始后15至30分钟到6至10小时后提供相对于时间恒定的取决于所需制剂的瞳孔缩小。睫状肌麻痹剂的加入也减少了在局部滴注不久可能会在其他方面发生的任何与不舒适感相关的残余物，其大概是睫状肌痉挛或过度的瞳孔缩小的结果。

适用于本发明的睫状肌麻痹剂包括但不限于，阿托品、

(盐酸环喷托酯)、东莨菪碱、哌仑西平、托吡卡胺、阿托品、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲溴化物(4-DAMP)、AF-DX 384、美索曲明、曲匹曲明、达非那新、索利那新(卫喜康)、托特罗定、奥昔布宁、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(Spriva)和奥腾折帕(又名AF-DX 116或11-{[2-(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基}乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3b][1,4]苯并二氮杂-6-酮)。在一个优选的实施方式中，所述睫状肌麻痹剂为托吡卡胺，其浓度为从约0.01％至约0.10％w/v，更优选为从约0.025％至约0.080％w/v，还更优选为从约0.04％至约0.06％w/v。在另一个优选的实施方式中，所述睫状肌麻痹剂为托吡卡胺(浓度为从约0.04％至约0.07％w/v)，或哌仑西平或奥腾折帕(浓度为从约0.002％至约0.05％w/v)的混合物。

在一个优选的实施方式中，发现0.01％w/v的托吡卡胺轻微减轻眶上部神经痛，0.030％w/v的托吡卡胺进一步减轻并可能消除眶上部神经痛，从大于0.03％至约0.07％w/v的托吡卡胺完全消除眶上部神经痛，在整个效果持续期间没有减小平均瞳孔缩小直径。不禁锢于特定的理论，认为托吡卡胺的短的起效时间和弱的瞳孔睫状肌麻痹作用效果抵消了醋克立定的瞳孔收缩的高峰。在短的起效时间段内消除了大的焦深波动后，该抵消产生基本恒定的瞳孔收缩作用。该抵消也解释了降低的眶上部神经痛、减少的或消除的特别地在某些低光照条件下不希望的过多的变暗的某些成分。

在优选的实施方式中，托吡卡胺显示了完全出乎意料的敏感性效果，其中在约0.04％w/v时出乎预料且非常有效地减轻或消除了眶上部神经痛和睫状肌痉挛疼痛，在一个优选的实施方式中，在没有睫状肌麻痹(由于其作为瞳孔扩张剂的常规用途而出人意料)的情况下，在0.042％w/v时变得非常明显地进一步降低，在0.044％w/v时变得不存在。然而，托吡卡胺没有减小瞳孔缩小的平均程度、瞳孔缩小的起效时间或后续的视觉好处。相反，托吡卡胺减弱了在水性制剂中出现的峰瞳孔缩小，以随着时间的推移产生平稳一致的缩瞳效果。它允许峰瞳孔缩小的调节，以随着时间的推移实现更均匀的效果，而不像以前使用的那样发现扩张。具体地，在一些实施方式中，托吡卡胺对预防在醋克立定之后的30至60分钟低于1.50mm的瞬时收缩和减少短暂过量的且不期望的视力变暗是有用的，视力变暗在其他情况下会发生在约30分钟的起效高峰时。作为一个实施例，一种包含1.53％w/v的醋克立定、5％w/v的HPβCD、0.75％w/v的CMC、0.25％w/v的NaCl、0.01％w/v的BAK和pH为7.0的磷酸盐缓冲剂；或1.45％w/v的醋克立定、5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯、0.80％w/v的CMC、0.037％w/v的NaCl、0.015％w/v的EDTA、0.007％w/v的BAK和pH为7.0的5mM的磷酸盐缓冲剂的眼科组合物从0.040％w/v的托吡卡胺(其中观察到中度变暗)变化至0.044％w/v的托吡卡胺(其中变暗变得几乎无法察觉到，除了在极度昏暗的光照条件下)。采用睫状肌麻痹剂的这种附加的瞳孔大小调节允许足以延长效果的醋克立定浓度，同时减弱不希望出现的伴随的峰过量收缩以及任何不舒服的眶上部神经痛。令人惊讶地，由于它的短效性，托吡卡胺实现了这种减弱效果而没有引起瞳孔散大。此外，在一个优选的实施方式中，发现0.014％w/v的托吡卡胺减轻眶上部神经痛，0.021％w/v的托吡卡胺进一步减轻眶上部神经痛，从0.028％至0.060％w/v并且在一些实施方式中高达0.09％w/v的托吡卡胺来彻底消除眶上部神经痛，而没有睫状肌麻痹(即眼睛的睫状肌的麻痹)。

已经发现，对于(+)和(-)醋克立定光学异构体的外消旋50：50混合物(在一些研究中，(+)更有效，在另外一些研究中认为(-)可能更有效)，托吡卡胺效果可根据醋克立定与托吡卡胺的比例而变化。例如，在包含1.55％w/v的醋克立定、5.5％w/v的HPβCD本发明的眼科组合物中或在一个优选实施方式中包含聚乙二醇40硬脂酸酯、0.75％w/v的CMC(1％＝2500厘泊)、0.25％w/v的NaCl和0.01％w/v的BAK、pH为7.5的本发明的眼科组合物中，0.042％w/v的托吡卡胺可不同于甚至0.035％w/v的托吡卡胺，前者显示了正常的室内夜间视力，后者显示轻微变暗，该轻微变暗在更低的浓度下变得更显著。在较高的浓度下，例如从约0.075％至约0.090％w/v的托吡卡胺，最佳范围瞳孔收缩1.50mm至1.80mm范围的损失开始，在较高浓度下明显的瞳孔放大开始发生。由于异构体比率可改变有效浓度，所以其必须被考虑到使用醋克立定的预期的临床疗效中；对于本发明的优选实施方式，偏光计测定确定使用精确的50：50异构体比率(个人通讯多伦多研究化学品)。

本发明还涉及进一步包含张度调节剂和防腐剂的眼科组合物。

张度调节剂可以是但不限于例如氯化钠(“NaCl”)、氯化钾、甘露醇或甘油的盐，或其他药学上的或眼科学上可接受的张度调节剂。在某些实施方式中，张度调节剂是0.037％w/v的NaCl。

可用于本发明的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵(“BAK”)、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、乙二胺四乙酸二钠、硝酸苯汞、过硼酸盐或苄醇。在一个优选的实施方式中，防腐剂是浓度为从约0.001％至约0.02％w/v的BAK。在另一个优选的实施方式中，防腐剂是过硼酸盐，其浓度为从0.01％至约1.0％w/v，更优选约0.02％w/v。

可使用各种缓冲剂和调节pH的方法来制备本发明的眼科组合物。这样的缓冲剂包括但不限于醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。容易理解，可以使用酸或碱来根据需要调节组合物的pH，优选1至10mM浓度，更优选约5mM。在一个优选的实施方式中，pH为从约4.0至约8.0，在一个更优选的实施方式中，pH为从约4.5至约5.0。

本发明还涉及进一步包含抗氧化剂的眼科组合物。可用于本发明的抗氧化剂包括但不限于，浓度为从约0.005％至约0.50％w/v的乙二胺四乙酸二钠，浓度为从约0.01％至约0.3％w/w的柠檬酸盐，浓度为从约0.001％至约0.2％w/v的二亚乙基三胺五乙酸二钙(“Ca2DTPA”)，优选约0.01％w/v的Ca2DTPA，其通过将0.0084％w/v的Ca(OH)₂和0.0032％w/v的二亚乙基三胺五乙酸添加至制剂中并缓慢混合来配制。可使用抗氧化剂的其他组合。可用于本发明的其他抗氧化剂包括本领域技术人员公知的那些抗氧剂，例如浓度为从约0.0001％至约0.015％w/v的乙二胺四乙酸。

令人惊讶并且出乎意料地发现，本发明的局部制剂，特别是包含1.35％至1.55％w/v的醋克立定、5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯、0.80％w/v的CMC、0.037％w/v的NaCl、0.015％w/v的EDTA、0.007％w/v的BAK和5mM的磷酸盐缓冲剂pH为7.0的优选实施方式之一，导致在每天单次局部滴注后相当长时间的隐形眼镜佩戴和舒适性。优选实施方式的单次日常应用允许有干眼症的主体戴隐形眼镜睡觉一周时间，而以前甚至单次日常应用时夜间视力都会模糊，并且涂有薄膜的隐形眼镜需要去除和清洁或更换(参见实施例7)。

提供以下代表性实施方式仅仅是为了说明目的，并不意味着以任何方式限制本发明。

典型实施方式

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.42％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约4.0％w/v；

柠檬酸盐，其浓度为约0.2％w/v；

醋酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；

其中所述组合物具有约5.0的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.50％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约4.0％w/v；

甘露醇，其浓度为约4.0％w/v；

934(卡波姆934)，在局部局部滴注后有效达到30-33cps的量；

柠檬酸盐，其浓度为约0.2％w/v；

醋酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.50％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约4.0％w/v；

934或940(卡波姆934或940)，在局部局部滴注后有效达到30-33cps的量；

醋酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；

其中所述组合物具有约5.0的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.48％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约4.0％w/v；

柠檬酸盐，其浓度为约0.2％w/v；

瓜尔豆胶，有效达到30-33cps的量；

醋酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

醋酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约4.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

醋酸盐、柠檬磷酸盐或磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；以及

BAK，其浓度为约0.02％w/v；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.55％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

柠檬酸一水合物，其浓度为约0.1％w/v；

甘露醇，其浓度为约4.0％w/v；

(卡波姆)940，其浓度为约0.09％w/v；

醋酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；以及

BAK，其浓度为约0.02％w/v；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.50％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；

(卡波姆)940，其浓度为约0.25％w/v；以及

BAK，其浓度为约0.02％w/v；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.45％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约4.0％w/v；

柠檬酸一水合物，其浓度为约0.1％w/v；

醋酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；以及

(卡波姆)940，其浓度为约0.75％w/v；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含：

醋克立定，其浓度为约1.45％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约4.0％w/v；

柠檬酸一水合物，其浓度为约0.1％w/v；

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；以及

(卡波姆)940，其浓度为约1.0％w/v；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.5％w/v的醋克立定，浓度为约2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.55％w/v的醋克立定，浓度为约2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.6％w/v的醋克立定，浓度为约2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.65％w/v的醋克立定，浓度为约2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.7％w/v的醋克立定，浓度为约2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.75％w/v的醋克立定，浓度为约2.5％w/v的甘露醇。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.48％w/v的醋克立定，浓度为约4.0％w/v的甘露醇和浓度为约0.09％w/v的

(卡波姆)940。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.48％w/v的醋克立定，浓度为约4.0％w/v的甘露醇和浓度为约0.50％w/v的

(卡波姆)940。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包含浓度为约1.48％w/v的醋克立定，浓度为约4.0％w/v的甘露醇和浓度为约0.9％w/v的

(卡波姆)940。

提供以下的实施例仅仅是为了说明性目的，并不意味着以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1-醋克立定对47至67岁的主体视力的影响

表1显示了在含醋克立定的组合物的眼科给药之前和之后对老花眼主体近聚焦能力的影响。每种组合物包含所示浓度的醋克立定和5.5％w/v的HPβCD、0.75％w/v的CMC、0.25％w/v的NaCl和0.01％w/v的BAK。此外，向主体4和5施用的组合物包含0.125％w/v的托吡卡胺。因为醋克立定是对映异构体，所以临床有效性可以随不同比例而变化。对于当前的研究，通过偏振测定最好地测定了立体异构体几乎精确的50：50的比率。

表1醋克立定对老花眼患者视力的影响

从表1中看出，所有主体的左眼和右眼的视力(物体距离眼睛15英寸处)都比完美近视力(20.20)差，大部分主体在施用组合物之前都具有差于完美的远视力。在施用组合物后，所有主体都经历了持续7至12小时的近视力的改善。令人惊讶的是，大部分主体在同一时间段也经历了远视力的改善。仍然更令人惊讶的是，近点的改善比通常对于舒适阅读所需的16”近得多，在一些情况下为约8.5”，这更常于个体30或更少。托吡卡胺、睫状肌麻痹剂的添加对视力矫正没有累加的或有害的作用。

实施例2 醋克立定和托吡卡胺的浓度的浓度的影响

表2醋克立定和托吡卡胺的浓度的浓度的影响

缩写：(C)表示矫正视力，(m)表示分钟，(hr)表示小时，mm表示毫米，BD表示基线远视力；BN表示基线近视力，BP表示基线瞳孔大小，OD表示右眼，OS表示左眼，OU表示双眼。

所有的百分数均是w/v。“pt”反映了印刷材料的大小，4相当于20/20视力和3相当于20/15视力。

“时间”指影响的持续时间。

从表2中看出，浓度为至少1.1％w/v的醋克立定在局部滴注1小时后能够将瞳孔的大小减小至1.63mm，这导致矫正的近视力和远视力至少10小时。将醋克立定的浓度降低至0.75％w/v(配方#3)1小时后将缩瞳影响降低至2.0-2.5mm，并且视力矫正仅持续了6.5小时。0.03％w/v溴莫尼定的添加在局部滴注后的30分钟内将眼睛的发红(不用溴莫尼定则4个中有4个，未显示)减少至4个中有1.5个，其在视力矫正的整个时间被维持。将非离子表面活性剂换为HPβCD(配方#2-6)进一步减少眼睛的发红。将醋克立定的浓度降低至0.75％w/v(配方#3)进一步减少了眼睛发红，但是如上所述，同样也降低了该配方的视力矫正持续时间。

在配方#1-3中，眶上部神经痛和眼内刺痛是显著的，4个中有2个的疼痛水平，其也与轻微恶心、胃部不适和疲劳的感觉有关。令人惊讶的是，添加睫状肌麻痹剂托吡卡胺减轻了眶上部神经痛和刺痛至分别为4个中有0.5个和4个中有0个，60分钟后眶上部神经痛消失(配方#4)。此外，将醋克立定的浓度提高至1.1％w/v恢复了在配方#1-2中看到的较长的矫正视力的持续时间，而没有增加眼睛发红。然而，在10小时结束的时候再次局部滴注配方#4后，发生了显著的眶上部神经痛。在滴注配方#4之后，局部滴注具有升高的托吡卡胺浓度的配方#5(OD)和(OS)减轻了再次滴注配方#4经历的眶上部神经痛。在第3次局部滴注后，在配方#5的有效持续时间结束时，再次局部滴注配方#5导致了相当大的眶上部神经痛。再次，在配方#6中，提高托吡卡胺的浓度能够克服眶上部神经痛。此外，出乎预料地，尽管作为睫状肌麻痹剂，托吡卡胺对瞳孔缩小或视力矫正没有影响。令人惊讶的是，托吡卡胺的添加导致了最佳的瞳孔大小收缩的延长的持续时间。

为了测定溴莫尼定对瞳孔缩小的影响，施用了配方#7。配方#7的施用导致了瞳孔缩小仅仅轻微降低至1.70mm，且与配方#5具有相同的远距和近视力改善。记录了2-3+结膜下注射。

所有的基准视力数据均基于用远视隐形眼镜矫正的视力。在滴注后1.5小时，主体记录了显著地从8英寸至地平线的近视力。将配有红外相机和叠加瞳孔校准标尺的马可(Marco)自动验光仪用于全部的瞳孔大小的测量。一旦被选择，图像就保持在屏幕上，允许精确的校准。

实施例3 醋克立定、溴莫尼定、胍法辛、法多咪啶、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响

表3醋克立定、溴莫尼定、胍法辛、法多咪啶、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响

*1％＝2500厘泊

所有的百分数都是w/v。鼻塞、刺痛初始，刺痛3分钟、发红初始、发红15分钟、变白、疼痛的评分，总体是4分。

“pt”反映了印刷材料的大小，4相当于20/20视力和3相当于20/15视力。

基线视力是20.20双眼远距离；20.70裸眼右眼近距离；20.80左眼近距离(最好在16”)。

D/C代表由于无法忍受的刺痛而在冲洗眼睛后中断。

从表3中看出，浓度为1.55％w/v的醋克立定在局部滴注后30分钟能够将瞳孔大小减小至约1.63mm，这导致矫正的近视力和远视力至20.20或更好至少6小时，显著影响持续约7.5小时。将醋克立定的浓度降低至1.25％w/v(未显示)导致了有用的近视力改善至约20.25-20.30，但是不如在更高剂量范围碱性pH条件下有效，其导致更快的起效、更长的持续时间以及更好的效果。0.037％w/v溴莫尼定的添加在局部滴注后15分钟内将眼睛发红(未用溴莫尼定的情况为4个中的4个，未显示)降低至基线，其在大约整个矫正视力的时间被维持。添加0.10％w/v的甘油显著地减少了刺痛。然而，添加0.05％w/v的泊洛沙姆188和0.05％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯，进一步减少了初始刺痛，但是更粘稠。在pH 6.5下0.1％w/v的甘油与0.1％w/v的泊洛沙姆188的组合在起效、持续时间、舒适性和有效性方面显著降低了。AB11T不包括甘油、泊洛沙姆188或聚乙二醇40硬脂酸酯，其导致了大幅的刺痛和在局部滴注后立刻用清水冲洗眼睛停止实验。在AB12T中用0.037％w/v的胍法辛代替溴莫尼定导致了最小的初始发红，延长的发红减少和一定程度的变白，看起来提供了总体上最好的美观，尽管为了最佳效果需稍微较高的醋克立定浓度。

所有基线视力数据都基于用远视隐形眼镜矫正的视力。在AB4T和AB6T滴注30分钟后，由主体记录下显著的从8到10英寸至地平线的近视力。

AB4T和AB6T被单眼地和双眼地重复。当双眼治疗与单眼治疗相比时，记下在深度知觉、对3pt的近点敏度(20.15)和近点距离(8”，20.20)方面的大幅改善。单眼治疗导致了双眼睁开的相对于只测试治疗的眼睛时的视力变差。

实施例4 醋克立定、溴莫尼定、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响

表4醋克立定、溴莫尼定、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响

从表4中看出，配方#8-9，溴莫尼定增加至0.42％w/v导致发红减少至0.5，同时0.75％w/v的CMC导致一致的水样。出乎意料地，在配方#10-11中，将CMC从0.75％w/v增加到0.80％w/v至0.87％w/v的范围以及将NaCl从0.25％w/v增加到0.75％w/v导致了一致的粘稠，保留时间从7小时增加至10-12小时时间，减少了排入鼻泪管的药量。这种减少的药物传输到鼻腔通道导致了较少的鼻塞。

在配方#13-18中，醋克立定的量从1.61％降低至1.53％w/v导致了瞳孔大小在1.8-2.0mm的范围。作为瞳孔收缩的结果，随着醋克立定的量的减少，变暗从1.5线性地下降至0.5。具体地，1.8至2.0mm的瞳孔比1.5至1.7mm的瞳孔产生的光线多41％。令人惊讶的是，1.8至2.0mm的瞳孔的近深增加了1.75D。这仅仅是从在1.5-1.7mm范围看到的有利的2.00D的0.25D损失。因此，1.80至2.0mm的范围产生多出41％的光，同时仍然允许60岁以下的个体中改善的近视力的全部益处；然而，60岁及以上年龄的个体仍然享有全部的电脑益处和一些增加的近距益处。

托吡卡胺浓度从0.042％w/v(配方#8-#11)增加到0.044％w/v(配方#13-#18)导致疼痛减小到可忽略不计。疼痛的量也可能与个体的年龄有关。对于45岁以下的那些个体，托吡卡胺浓度增加到从0.046％至0.060％w/v的范围可能是优选的。

此外，表4显示了在配方#13和#17中出现的预料不到的结果，其中，即使没有添加发红减轻剂溴莫尼定的情况下，NaCl从0.25％w/v增加到0.50-0.75％w/v的范围导致了仅1.0的可接受的发红分数。

配方#15、#16和#17通过结合以下这些的益处获得每个总体为5的最大评分：(1)降低的醋克立定的浓度，以提高产生的光的量，而不显著地影响配方#8-#12中所见的近视力益处；(2)增加NaCl的浓度，导致即使在溴莫尼定不存在的情况下发红的进一步减少；(3)增加CMC的浓度导致在眼睛上的更长的停留时间。

对于配方#15-#17为高响应者并且用1.53％w/v的醋克立定得到显著变暗的少数个体来说，配方#19是非常好的替代品。对配方#19为低响应者的少数个体来说，配方#20是非常好的替代品。最后，对配方#20为低响应者并且获得弱的瞳孔反应的少数个体来说，配方#21是非常好的替代品。

实施例5 聚乙二醇40硬脂酸酯、HPβCD和泊洛沙姆407的效果比较

表5聚乙二醇40硬脂酸酯、HPβCD和泊洛沙姆407的效果比较。

临床方案

将上述配方(#22-#23)之一给予全距离矫正的20个老花眼患者中的每一个。所有患者均接受滴前和滴后的远视敏度和近视敏度测量，蔡司(Zeiss)

(Visante是卡尔蔡司医疗技术有限公司(Carl Zeiss Meditec AG)的注册商标)光学依从性断层扫描(optical adherence tomography)，轴向长度和对比敏度测试(即Colenbrander-Michelson 10％亮度目标)，结果如下：

所有患者均实现了1.5至2.20mm的缩瞳瞳孔；

没有患者经历睫状肌疼痛、睫状肌痉挛或诱发的调节；

所有患者均实现在14”的20/30+或更好的视敏度，并且对他们的高对比近视力结果非常满意，没有明显灼痛或疼痛的抱怨；

在所有的病例中效果均持续了6-8小时；

相比单眼测试，双眼视力提供给所有患者增加的1-1.5个近视力；

在20”(即电脑距离、手机距离)测试最后的10名患者，全部实现了20/25或更好的近视力；

中度远视(近似+2.25球)未矫正的远视者对在远视力提高至20/25或更好水平和在近视力在20/30范围的远视力敏度非常满意；

对于那些选择不常规矫正轻微屈光不正的患者，未矫正的远视力通常得到改善。

从表5中看出，使用聚乙二醇40硬脂酸酯提供了最舒服的醋克立定配方，具有最少量的视觉模糊和发红。为了实现与配方#22相似的结果，配方#23需要高出10-15％的浓度的非离子型表面活性剂，配方#24需要高出15-20％的浓度的非离子型表面活性剂。随着时间的推移HPBCD引起了颜色变化，可能暗示氧化。取代

(磺丁基醚β-环糊精)也有类似的发现。

实施例6 在一个优选的实施方式中醋克立定浓度的调节。

优选的实施方式：

醋克立定1.35％-1.55％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；

NaCl 0.037％w/v；

CMC 0.80％w/v；

EDTA 0.015％w/v；

BAK 0.007％w/v；

磷酸盐或硼酸盐缓冲剂5mM；以及

pH 7.0。

对于1.35％w/v的醋克立定-

局部滴注时的刺痛0.25/4.0(持续约2-5秒)；

10分钟时诱导发红：1.0至1.5/4.0；

30分钟时诱导发红：0.0至0.25/4.0；

舒适性：非常高。

润湿性：非常高，在单次局部滴注后24小时内的大部分时间眼睛保持改善的润湿感。

远距焦深：优异。

近距焦深：优异。

在对采用上述配方的若干主体的测试中发现，根据醋克立定的浓度，在临床效果上存在轻微的范围，其中1.35％-1.55％w/v的醋克立定是优选的，但是1.35％w/v和1.45％w/v赋予了大部分主体所期望的好处。

此外，发现当进行如下滴注时可改善1.35％w/v的醋克立定的临床效果：

1)基线效果：每只眼睛1滴。

2)增强的效果：每只眼睛2滴。

3)更好的效果：在上述2)之后重复上述1)。

4)最大的效果：在上述2)之后重复上述2)。

实施例7 采用优选实施方式来延长隐形眼镜佩戴。

优选的实施方式：

醋克立定1.45％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；

NaCl 0.037％w/v；

CMC 0.80％w/v；

EDTA 0.015％w/v；

BAK 0.007％w/v；

磷酸盐或硼酸盐缓冲剂5mM；

pH 7.0。

作为基线，主体通常佩戴只用于日常佩戴的延时佩戴眼镜(Air

Air Optix是诺华公司(Novartis AG)的注册商标)，睡觉时佩戴这些眼镜过夜。每天早晨起床时，主体的视力是模糊的，隐形眼镜需要去除并清洁薄膜和夜间形成的沉积物。起床时远距平均视力：20.60；在迈克尔逊对比敏锐度表(Michelson contrast acuity chart)上的近距平均视力：20.80。

然后，连续七天，将上述配方在每天上午7点与上午10点之间作为单剂量进行滴注。主体每天整天配戴Air

眼镜，并佩戴该镜过夜。每天早晨起床时，主体的远距视力：20.20+；肉眼近视力为20.40(与当主体没有佩戴眼镜过夜而是在起床时嵌入眼镜时的主体的基线远视眼一致)。

实施例8 聚乙二醇40硬脂酸酯和

(磺丁基醚β-环糊精)的效果比较

表6聚乙二醇40硬脂酸酯和

(磺丁基醚β-环糊精)的效果比较

从表6看出，当使用聚乙二醇40硬脂酸酯作为表面活性剂时，排除EDTA导致了减少的发红以及在聚乙二醇40硬脂酸酯组合物(配方#25和#26)中最好的总体评分。椰油酰胺丙基甜菜碱(“CAPB”)的加入进一步减少了发红，然而导致了明显的疼痛(配方#31)。用

(磺丁基醚β-环糊精)代替聚乙二醇40硬脂酸酯并添加甘露醇实现了在发红减少方面与向聚乙二醇40硬脂酸酯中添加CAPB的相似的结果，但是没有伴随的疼痛，这导致在醋克立定组合物中(配方#32)的最高总体评分。数周后，含

(磺丁基醚β-环糊精)的配方具有橙色色调，可能暗示氧化。

实施例9 一个优选实施方式的应用

测试的组合物：

浓度为约0.5％w/v的醋克立定；以及

约0.1％w/v的泊洛沙姆188；

约0.2％w/v的泊洛沙姆407；

约5％w/v的聚乙二醇硬脂酸酯；

约0.25％w/v的聚氧乙烯35蓖麻油；

浓度为约0.80％至约0.85％w/v的羧甲基纤维素；

浓度为约0.25％w/v的氯化钠；

任选地，浓度为约0.01％w/v的BAK；

浓度为约0.02％的柠檬酸盐缓冲剂；

含及不含浓度为约0.03％w/v的胍法辛；以及

其中所述组合物具有约5.0至约8.0，并且优选约5.9至约6.2的pH；以及

其中w/v表示体积重量。

将上述组合物施用于61岁的主体，并在1小时后重新滴注。其导致了1.6mm ou的瞳孔、20.20+的阅读视力和20.20+的远视力。未导致睫状肌痉挛或远视力损失。不含胍法辛的观察到4个中有约2个以上的短暂发红约20分钟，而含胍法辛的观察到4个中有约0.5个以上的短暂发红持续少于5分钟；其他方面临床结果相同。BAK的存在或不存在没有临床效果，并被用来提供可选的防腐剂。

实施例10-使用单独的醋克立定与稀释的配方改善的远视力

第一容器或腔室：

浓度为约1.50％w/v的醋克立定与浓度为约2.50％w/v的作为冷沉淀剂的甘露醇一起冻干；

第二容器或腔室：

浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度为约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

任选地，浓度为约0.1％w/v的柠檬酸盐；

任选地，浓度为约0.02％w/v的作为防腐剂的BAK。

对6名主体进行斯内伦视力测试，在如下的表8中记录并重现了他们的结果。然后立即在这些6名主体上施用一剂量的上述组合物。然后施用10分钟、1小时、2小时、4小时和8小时后再重新测试6名主体。

表8远视力改善

从表8中看出，向完美(20.20)或差于完美的远视力(20.>20)的主体的眼睛施用包含醋克立定与托吡卡胺的组合物引起了远视力的改善。具有完美远视力的那些主体之间改善程度高达30％(主体#1)。具有差于完美远视力的那些主体之间改善程度高达1500％(主体#2)。

实施例11 甘露醇和

940对瞳孔大小、远视力和近视力的影响

表9甘露醇和

940的影响

VA＝视敏度

cc＝有矫正

sc＝无矫正

D＝远视力

N＝近视力

*BAK也可在0.02％

基于直接角膜地形图(Orbscan)和马可瞳孔测量视频屏幕校准(Marcopupillometry video screen calibration)的瞳孔大小。

如所示，当比较配方A、B和C时，添加甘露醇导致了减小的瞳孔缩小和更小的远距和近距裸视力改善；但是该抑制主要地被

940的添加(配方D；0.18％与0.50％的

940导致了与0.09％相似的效果；数据未显示)或将醋克立定的浓度从约1.40％增加到约1.60％-1.75％所抵消。

实施例12 预测25℃稳定的醋克立定配方

组合物：

浓度为约1.48％w/v的醋克立定；

浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度为约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；

浓度为约2.5％w/v的甘露醇；

浓度为约0.09％w/v的

940(卡波姆940)；

任选地，浓度为约0.2％w/v的柠檬酸盐；

任选地，浓度为约3.0mM的醋酸盐或磷酸盐缓冲剂；

任选地浓度为约0.02％w/v的防腐剂例如BAK。

其中所述组合物具有约4.75的pH。

组合物：

浓度为约1.48％w/v的醋克立定；

浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺；

浓度为约4.0％w/v的聚乙二醇硬脂酸酯；

浓度为约4.0％w/v的甘露醇；

浓度为约0.09％w/v的

940(卡波姆940)；

任选地，浓度为约0.2％w/v的柠檬酸盐；

任选地，浓度为约3.0mM的醋酸盐缓冲剂；

任选地，浓度为约0.02％w/v的防腐剂例如BAK。

其中所述组合物具有约4.75的pH。

实施例13 双-腔室递送

一般配方：

冻干的组合物：

醋克立定1.55％-1.75％w/v

甘露醇2.5％w/v

稀释剂组合物：

托吡卡胺0.042％w/v

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v

940 0.09％w/v至1.0％w/v，优选0.5％至0.9％w/v

BAK 0.02％w/v

柠檬酸盐、磷酸盐或醋酸盐缓冲剂，为3mM-100mM，pH 4.75-5.0。

配方II：

冻干的组合物：

醋克立定1.65％w/v

甘露醇2.5％w/v

稀释剂组合物：

托吡卡胺0.042％w/v

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v

任选地，BAK 0.02％w/v

柠檬酸盐缓冲剂3mM

pH 5.0。

配方III：

冻干的组合物：

醋克立定1.75％w/v

甘露醇2.5％w/v

稀释剂组合物：

托吡卡胺0.042％w/v

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v

任选地，柠檬酸0.1％w/v

任选地，BAK 0.02％w/v

任选地，醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬磷酸盐或磷酸盐缓冲剂3至10mM

pH 4.75-5.5。

方法

醋克立定可被包装入方便的双重腔室单元剂量包中，其允许在滴注之前完全混合。组件包括由不可渗透的薄膜或带有薄中心区的厚膜所分隔的单位剂量容器的两个腔室。醋克立定与作为冷沉淀剂的甘露醇一起冻干并被置于单位剂量容器的底部并在其端部被密封，形成冻干腔室(第一腔室)。优选地，冻干腔室是真空密封的和/或在密封之前与密封之时用氮气清除空气。如上所列出的眼科上有效的稀释剂配方被放置在单位剂量的顶端并在其末端被密封，形成稀释剂腔室(第二腔室)。使用者然后可以仅仅紧捏稀释剂腔室，在冻干腔室与稀释剂腔室之间的不可渗透的膜中形成破裂，将冻干的醋克立定释放入稀释剂腔室并预混，使得在主体局部滴注之前产生悬浮液或溶解的溶液。

组件可任选地被设计成实现稀释剂腔室的自动压缩，从而使得不可渗透的膜破裂并将药物递送至稀释剂腔室之中。这种自动压缩的一个例子可以通过将单位剂量包放置于齿条总成中发生，其中上部塑料平面组件被设计成带有比在其顶部的单位剂量包(即，稀释剂腔室)的直径更小的开口，其中拉动单位剂量的标签可以然后挤压上部腔室并实现其内部的破裂和混合冻干的酪氨酸激酶抑制剂以及眼科上有效的稀释剂。另外，不可渗透的膜的刺穿是通过旋转螺丝帽实现的，从而混合冻干的醋克立定与优选的稀释剂。

实施例14 用于双腔室递送的优选的实施例的使用

配方

小瓶A：冻干粉

1.65％w/v的醋克立定

2.5％w/v的甘露醇

小瓶B：稀释剂

0.042％w/v的托吡卡胺

5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯

0.01％w/v的BAK

3mM柠檬酸盐缓冲剂

pH 5.0。

方法

将来自小瓶B的一立方厘米(“cc”)的稀释剂注射入小瓶A中并且允许冻干粉在几分钟后完全地溶解。然后，通过移除了针头的3cc注射器将两滴施用于每只眼镜。然后在通过背光式视敏度表产生的单独的照射的空间进行敏度测量，其中瞳孔的测量是在用观察照亮图表的对侧眼在3米的距离之后进行的。所有瞳孔读数都使用纽罗皮特克斯瞳孔测试仪(Neuroptix pupillometer)。将3cd/m的中性密度滤光片置于照亮图表上以进行暗照度低对比敏度测试。使用被设计用于该距离的图表在3米(m)处测试远视力。在40cm、66cm、100cm处测试双眼近视力。

表10醋克立定组合物的双腔室局部滴注后的视敏度

缩写：m表示米，mm表示毫米，cm表示厘米，h表示小时，OD表示右眼；OS表示左眼，以及OU表示双眼。LogMAR是专门为研究设置的视力表。LogMAR值近似于斯内伦视力表(Snellen Chart)如下：1.00(20/200)、0.90(20.160)、0.80(20.125)、0.70(20.100)、0.60(20.80)、0.50、(20.63)、0.40(20.50)、0.30(20.40)、0.20(20.32)、0.10(20.25)、0.00(20.20)、-0.10(20.16)、-0.20(20.13)、-0.30(20.10)。*表示纽罗皮特克斯瞳孔测试仪故障。

结果

如表10中所示，滴注双腔室醋克立定组合物带来了改善的远视力、近视力和低光视力。具体地，远视力逐渐地在左眼中从0.14(约20.28)改善至-0.18(约20.13)以及在右眼中从0.00(20.20)至-0.1(20.16)。在低光中的远视力在左眼中从0.3(20.40)改善至0.02(约20.21)以及在右眼中从0.14(约20.28)改善至0.08(约20.24)。在40cm(16英寸)的近视力从约0.2(20.32)改善至0(20.20)。在66cm(26英寸)的近视力从约-0.02(约20.19)改善至-0.12(约20.15)。在100cm(39英寸)的近视力从约-0.08(约20/17)改善至-0.2(20.13)。

Claims (13)

1.一种用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含浓度为1.35％w/v至2.0％w/v的醋克立定和浓度为2.25％w/v至2.75％w/v的多元醇，其中，w/v表示重量与所述组合物的总体积的比；

其中，所述多元醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、异山梨醇和麦芽糖醇。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多元醇的浓度为2.25％w/v至2.5％w/v。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多元醇的浓度为2.5％w/v至2.75％w/v。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多元醇为甘露醇。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，进一步包括非离子表面活性剂。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，进一步包括粘度增强剂。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述醋克立定的浓度为1.35％w/v至1.65％w/v。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述醋克立定的浓度为1.65％w/v至2.0％w/v。

9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述醋克立定的浓度为1.5％w/v至1.75％w/v，以及所述多元醇为甘露醇，所述甘露醇的浓度为2.5w/v，其中，w/v表示重量与所述组合物的总体积的比。

10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括1.75％w/v的醋克立定和2.5％w/v的甘露醇，其中，w/v表示重量与所述组合物的总体积的比。

11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：

a.1.5％w/v的醋克立定和2.5％w/v的甘露醇，或

b.1.55％w/v的醋克立定和2.5％w/v的甘露醇，或

c.1.6％w/v的醋克立定和2.5％w/v的甘露醇，或

d.1.65％w/v的醋克立定和2.5％w/v的甘露醇，或

e.1.7％w/v的醋克立定和2.5％w/v的甘露醇，

其中，w/v表示重量与所述组合物的总体积的比。

12.一种根据权利要求1-11中任一项所述的眼科组合物在制备用于治疗老花眼、不规则散光、屈光不正或其组合的药物中的应用。

13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的眼科组合物用于制备治疗老花眼的药物。