CN117157056A

CN117157056A - 用于眼用组合物的多剂量容器

Info

Publication number: CN117157056A
Application number: CN202280022398.1A
Authority: CN
Inventors: 库马雷什·索皮马思; 图沙尔·兴戈拉尼; 哈里·A·阿特鲁利
Original assignee: Veluma Co ltd
Current assignee: Veluma Co ltd
Priority date: 2021-03-16
Filing date: 2022-03-14
Publication date: 2023-12-01
Also published as: WO2022197633A1; CA3211874A1; CL2023002762A1; US20240156724A1; EP4308080A1

Abstract

公开了无菌多剂量眼用消费品，特别是多剂量低浓度阿托品滴眼液容器，其具有所需的阿托品稳定性、低黏度损失和即使在容器中储存较长时间后从容器中沥滤的低的总杂质水平。

Description

用于眼用组合物的多剂量容器

本申请要求我们的序列号为63/161830的共同未决美国临时专利申请的优先权，该申请于2021年3月16日提交，并通过引用并入本文。

发明领域

本发明的领域是用于眼用制剂的包装组合物和方法，特别是当其涉及用于滴眼液制剂的多次用容器时。

发明背景

背景描述包括可用于理解本发明的信息。其不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明有关，或不承认明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。

所有的出版物和专利申请都以引用的方式并入本文，就如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指明以引用方式并入一样。当在并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用参考文献中该术语的定义。

在各种眼用产品中，滴眼液是常见的制剂类型，可以简单地应用规定量的药物，并且滴眼液可以从一次性容器或多次用容器中递送。无论使用何种类型，制剂的无菌性都很重要。虽然一些制剂可以在容器中通过例如高压灭菌进行最终灭菌，但由于活性成分的热不稳定性，其他制剂不适合这种工艺。为了避免热稳定性问题，制剂也可以进行过滤灭菌。然而，在制剂中含有黏度调节剂的情况下，过滤器灭菌也可能不合适。

在其他情况下，一种或多于一种成分可能不具有热稳定性，并且制剂可以包括使无菌过滤不可行甚至不可能的增黏剂。例如，US11071732教导了通过对制剂的一部分(含有黏度调节剂)进行高压灭菌并对制剂的另一部分(包含低剂量阿托品)进行过滤灭菌，然后将这两部分组合以形成可随后被包装到无菌容器中的无菌组合物来制备的眼用组合物。

通常，本领域已知许多对容器进行灭菌的方法，包括使用γ辐射(例如，25kGy)进行灭菌，或在121℃下高压灭菌约15分钟，或用环氧乙烷气体进行灭菌，或者用杀菌剂在98℃至100℃下加热约30分钟。然而，本领域不知道灭菌过程是否以及在多大程度上会影响制剂的一种或多于一种成分，特别是在制剂的一种或多种一个成分易于降解的情况下。此外，各种医疗设备中可沥滤物的存在是众所周知的，并且可能导致容器中所含液体中不期望的组分的积聚。此外，可沥滤物还可以与容器中所含液体中的活性成分反应，从而降低活性成分的浓度。如US2011/0190711中所述，可通过在减压下进行热处理来实现可沥滤物的减少。然而，通常还不知道灭菌过程是否对容器中的可沥滤物的量有显著影响，特别是对于多剂量容器，其中储存在容器中的组合物在较长时间内暴露于容器中。

与可沥滤物相关的困难也可能延伸到与非活性成分的相互作用，特别是与黏度调节剂的相互作用中，其中可沥滤物和/或杂质可以导致黏度调节剂的部分降解。这样的降解将导致黏度下降，并伴随着预期功能的损失。当包含在多剂量容器中的流体是含有不稳定活性成分的滴眼液制剂时，可沥滤物的存在和黏度的无意变化尤其成问题。在这种情况下，可沥滤物和黏度的无意变化将导致活性成分和治疗效果的显著损失，由于黏度降低，从眼睛流出的流量增加，这进一步加剧了这种损失。色谱窗口中出现的可沥滤物的峰也可以干扰药品杂质的鉴定，并使定量分析具有挑战性。

因此，即使用于眼用制剂的各种包装组合物和方法在本领域中是已知的，但它们中的全部或几乎全部都存在若干缺点。因此，仍然需要用于眼用制剂的改进的包装组合物和方法，特别是当其涉及多次用容器中的低剂量阿托品眼用组合物时。

发明内容

本发明的主题涉及多剂量眼用消费品的各种试剂盒、组合物和方法以及其方法，其中产品中的无菌眼用组合物具有理想的储存稳定性，即使在较长时间储存时也能保持黏度和低的总杂质含量。这种试剂盒、组合物和方法特别适合与储存在多剂量容器中的低剂量阿托品滴眼液一起使用。

在本发明主题的一个方面，本发明人设想了制造多剂量眼用消费品的方法，方法包括提供无菌眼用组合物的步骤，组合物包含治疗剂和产生5cP(厘泊)至50cP的动态黏度的黏度调节剂。在另一个步骤中，将无菌眼用组合物填充到无菌容器中，其中该容器由聚合物制备并被灭菌，该灭菌过程在灭菌后和将眼用组合物在40℃下储存至少6个月后，(a)将动态黏度损失限制在等于5cP或小于5cP，且(b)将从容器中沥滤的总杂质限制在等于6.5重量％或小于6.5重量％。

在一些实施方案中，治疗剂是阿托品或其药学上可接受的盐，其可以以相对低的浓度(例如，等于0.05重量％或小于0.05重量％)存在。在其他实施方案中，黏度调节剂是纤维素黏度调节剂，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素(其可以进行化学改性或可以不进行化学改性)。或者，黏度调节剂也可以是非纤维素黏度调节剂(例如，聚合物化合物、多糖聚合物或甘油)。

在又一其他实施方案中，无菌眼用组合物可以通过组合含有治疗剂的经过滤灭菌的第一溶液和含有黏度调节剂的经高压灭菌的第二溶液来制备。在一些实施例中，无菌眼用组合物具有10cP至40cP、或10cP至30cP的动态黏度。最典型地，填充步骤将包括无菌填充。在其他的实施方案中，聚合物可以是聚丙烯或低密度聚乙烯，和/或灭菌过程包括气体灭菌(例如环氧乙烷灭菌)。

在一些方面，动态黏度的损失等于4cP或小于4cP，或小于2.5cP，或小于1.0cP，和/或从容器沥滤的总杂质等于4.0重量％或小于4.0重量％，或等于2.5重量％或小于2.5重量％，或等于1.5重量％或小于1.5重量％。

因此，本发明人还考虑了多剂量眼用消费品，其包含封装无菌眼用组合物的容器，无菌眼用组合物包含治疗剂和黏度调节剂，黏度调节剂的量足以产生5cP(厘泊)至50cP的眼用组合物的动态黏度。最典型地，容器是无菌聚合物容器，并且眼用组合物在40℃下储存至少6个月后，具有(a)等于5cP或小于5cP的动态黏度损失，和(b)等于6.5重量％或小于6.5重量％的从容器中沥滤的总杂质的量。

关于治疗剂、黏度调节剂、动态黏度和用于容器的聚合物、黏度损失和从容器沥滤的总杂质，适用与上述相同的考虑。

本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将由以下优选实施方案的详细描述以及附图中变得更加明显，在附图中相同的数字表示相同的部件。

详细说明

本发明人出人意料地发现，容器材料的类型和容器的灭菌方法的类型对储存在容器中的组合物的各种参数具有显著影响，特别是当组合物在容器中储存较长时间并且包含对降解敏感的活性成分和/或黏度调节剂时。

例如，如下文更详细描述的，观察到当用于眼用局部施用的某些液体低剂量阿托品制剂储存在经过γ辐射灭菌的常用LDPE(低密度聚乙烯)容器中时，低剂量阿托品制剂具有显著量的可沥滤物的总杂质、显著的黏度损失、以及显著存在的阿托品相关降解产物。相反，当低剂量阿托品制剂储存在经过环氧乙烷灭菌的LDPE容器中时，出人意料地是，在相同条件下储存相同时间的相同制剂的可沥滤物的总杂质量显著降低，黏度仅轻微损失，并且没有可检测到的阿托品相关降解产物。同样值得注意的是，如下文更详细描述的，当低剂量阿托品制剂在相同的条件和持续时间下储存在经过环氧乙烷灭菌的PP(聚丙烯)容器中时，观察到可沥滤物的总杂质量更低，黏度损失几乎可以忽略不计，并且没有可检测到阿托品相关的降解产物。

因此，特别优选的治疗剂是水溶液中的通常浓度等于0.05重量％或小于0.05重量％的阿托品或其药学上可接受的盐。此外，通常优选的黏度调节剂是纤维素黏度调节剂(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，它们中的每一个还可以被取代)或非纤维素黏度调节剂(例如，聚合物复合物、多糖聚合物，或甘油)。最典型地，但不是必须地，预期眼用组合物具有10cP至40cP或10cP至30cP的动态黏度。优选地，眼用组合物还包含黏度调节剂，该黏度调节剂有助于产生5cP(厘泊)至50cP的眼用组合物的动态黏度。

适用于本文的示例性制剂及其制备方法包括在US10251875、US10583132、US10576074、US10610525、US11071732和US10568875中描述的那些，以及在US2020/0352928、US2020/0405705、US2020/0397775、US2020/0397776和US2021/0128546中描述的这些，所有这些都通过引用并入本文。

鉴于以上和下文提供的其他实验数据，在40℃下将眼用组合物在容器中储存至少6个月后，眼用组合物将具有等于5cP或小于5cP(或等于4cP或小于4cP，或等于2.5cP或小于2.5cP，或等于1.0cP或小于1.0cP)的动态黏度损失，以及以等于6.5重量％或小于6.5重量％(或等于5.5重量％或小于5.5重量％，或等于4.5重量％或小于4.5重量％，或等于3.5重量％或小于3.5重量％，或等于2.5重量％或小于2.5重量％，或等于1.5重量％或小于1.5重量％)的量的从容器沥滤的总杂质。此外，在40℃下将眼用组合物在容器中储存至少6个月后，该眼用组合物的阿托品损失将等于5％或小于5％(或等于4％或小于4％，或等于3％或小于3％，或等于2％或小于2％，或等于1％或小于1％)。从不同的角度来看，使用本文提出的系统和方法可以在较长的时间内保持药物组合物的稳定性和纯度。

关于合适的容器，如下面更详细描述的，预期认为所有的容器材料都适合在本文中使用，包括由玻璃或由一种或多于一种聚合物材料制造的容器，只要这样的容器在灭菌后对储存在容器中的组合物的各种参数没有影响或影响最小。例如，合适的容器材料包括聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚四氟乙烯、高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、环烯烃共聚物(COC)及其任何共聚物。此外，预期在容器具有封闭系统的情况下，所预期的封闭系统可以由相同的聚合物或不同的聚合物制成。

还预期合适的容器体积和配置将包括所有容器配置和体积。然而，特别优选的配置是消费品，特别是单剂量和多剂量形式的滴眼液容器。因此，特别预期的容器包括内部体积为1mL至100mL，最优选5mL至20mL的多次用容器。此外，优选的容器将包括允许临时覆盖容器开口(例如，扭转盖、螺帽、搭扣盖等)的闭合构造。还优选的是，容器被配置为分配单独的液滴，这对于滴眼容器是常见的。在特别优选的方面中，容器将包括允许分配单滴，同时保持容器内容物的无菌性的内部构造。例如，容器可以被配置为分配体积为10μL至100μL、更优选20μL至60μL(例如，40μL)的液滴。此外，容器尖端将优选地被配置为允许药物组合物的逐滴递送，其中组合物具有约10cP至200cP的动态黏度(例如，10cP至30cP、或20cP至40cP，或30cP至50cP或40cP至100cP)。

因此，在本发明主题的一个方面，将无菌眼用组合物无菌地填充到无菌聚合物容器中，该无菌聚合物容器最典型地被配置为多剂量眼用滴眼液容器，从而形成眼用消费品。

优选地，如以下更详细描述的，聚合物容器由聚丙烯或低密度聚乙烯制造，其具有多次用滴管形式，并且将包含1mL至50mL、更典型地1mL至20mL的药物组合物。此外，优选的无菌聚合物容器是经气体灭菌(例如，使用环氧乙烷)的。同样，本文预期了多种对容器进行灭菌的方法，并且只要它们对储存在容器中的组合物的各种参数没有影响或影响最小，就认为它们适合于本文使用。合适的灭菌方法包括高压灭菌、用一种或多于一种挥发性化合物进行的气体灭菌、电子束辐射、X射线辐射、γ辐射、用抗菌剂进行的热灭菌等。当然，应当理解，组成参数的这些变化可能是由于容器材料本身，或者由于容器材料在经受通过高压灭菌、γ辐射、气体灭菌等的灭菌条件时与灭菌条件如特定容器材料的反应。

例如，活性药剂的浓度或活性的降低可以通过标准化HPLC、MS、生物化学或生物测定来测量，并且活性药剂的特定性质将至少部分地决定所使用的测定的类型。当然，应该意识到，活性药剂的浓度或活性的降低可以是由于一个或多于一个因素造成的，包括活性药剂的一种或多于一种降解产物的增加，例如通过氧化降解、聚合或聚集、加合物形成、异构化等。当组合物在40℃下储存在容器中至少6个月的时间内，活性药剂(例如阿托品)的一种或多于一种降解产物(例如，托品酸)的这种增加优选小于10重量％、或小于8重量％、或小于6重量％、或小于5重量％、或小于4重量％、或小于3重量％、或小于2重量％、或小于1重量％、或小于0.5重量％、或小于0.3重量％。

同样地，除了活性药剂之外的成分的浓度或活性的降低，例如抗氧化剂的损失、黏度的损失、螯合能力的损失、相分离、非API的聚集、pH的变化等，也优选保持在最低的水平。例如成分的浓度或活性的降低是指抗氧化剂的损失时，当组合物在40℃下在容器中储存至少6个月的时间内，损失优选小于20％、或小于15％、或小于10％、或小于8％、或小于6％、或小于4％、或小于2％、或小于1％、或小于0.5％。在另一个实例中，其中成分的浓度或活性的降低是黏度的损失，当组合物在40℃下在容器中储存至少6个月时，黏度损失优选小于10cP、或小于8cP、或小于6cP、或小于5cP、或小于4cP、或小于2cP，或小于1cP。

同样地，其中成分的浓度或活性的降低是指螯合能力的损失，当组合物在40℃下在容器中储存至少6个月的时间内，优选地有效螯合剂的损失小于15％，或有效螯合剂的损失小于10％，有效螯合剂的损失小于8％，有效螯合剂的损失小于6％，有效螯合剂的损失小于4％，有效螯合剂的损失小于3％，有效螯合剂的损失小于2％。在又一其他实例中，其中成分的浓度或活性的降低是pH的变化，当组合物在40℃下在容器中储存至少6个月的时间内，pH的变化优选小于0.5pH单位、小于0.4pH单位、小于0.3pH单位、小于0.2pH单位、小于0.1pH单位。

实施例

以下实施例说明了产生根据本发明主题的制剂的一些实验，但是，不应以任何方式将其解释为限制权利要求的范围。

定量分析：开发了基于超高效液相色谱(UPLC)的组合测试方法，以在单次运行中进行相关化合物的鉴定、试验和测定。这通过使用反相梯度UPLC利用UV检测来完成，包括在线获取UV吸收光谱。将亚2μm颗粒的十八烷基甲硅烷基官能化的二氧化硅用作色谱分析的固定相。通过混合具有酸性pH的缓冲剂水溶液和乙腈-水混合物来制备流动相。通过比较来自样品溶液中的相应峰响应与来自标准溶液的阿托品峰响应，来对活性成分和相关化合物进行定量。相关响应因子用于校正化学结构对响应的影响。在该测试方法中引入两种鉴定方法。基于样品溶液色谱图中主峰的保留时间以及基于该峰内获得的UV吸收光谱来鉴定阿托品。

示例性制剂和稳定性测试：眼用即用型低剂量阿托品制剂采用两步法制备。步骤1-聚合物溶液相的制备：向约60％的WFI中缓慢加入所需量的HPMC并混合，直到观察到澄清溶液为止。然后将溶液在121℃下高压灭菌约30分钟。步骤2-药物溶液相的制备：向约30％的WFI中依次加入所需量的依地酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，直至每种成分完全溶解。测量溶液的pH，并使用盐酸/氢氧化钠调节至约5.5±0.1。向上述溶液中加入硫酸阿托品并混合直至完全溶解。然后将来自步骤2的药物溶液与步骤1中的聚合物溶液混合。使用WFI补足批次体积，以得到药物组合物。下表1至表3提供了用于稳定性研究的示例性制剂。除非另有说明，否则使用0.01重量％的硫酸阿托品对表3(含有NaCl、低EDTA的50mM缓冲剂组合物)的药物组合物进行长期稳定性研究。

表1

表2

表3

当然，应该理解的是，上述制剂只是示例性的，并且可以如上所述进行各种修改，包括省略缓冲剂和/或螯合剂，用其他张度剂代替NaCl，和/或使用除羟丙基甲基纤维素2910之外的黏度调节剂。

为了研究容器材料和灭菌方式对眼用组合物的一个或多于一个参数的影响，发明人使用试验制剂和安慰剂制剂(即作为试验制剂，但不含阿托品)，在环境储存条件(25℃)和加速储存条件(40℃)下对试验制剂进行较长储存稳定性测定。表4至7示出了测试结果。

从表4的结果中可以很容易地看出，在pH稳定性方面，聚丙烯和低密度聚乙烯容器在没有灭菌(NS)的情况下表现相似，仅显示出轻微的酸化。环氧乙烷(ETO)和γ射线(Gamma)灭菌对pH稳定性/漂移没有明显影响。另一方面，使用ETO灭菌后，黏度在6个月内发生轻微变化，但使用γ灭菌时黏度显著下降。此外，γ灭菌还提供了最高水平和数量的总杂质，这表明γ辐射产生大量可沥滤的污染物。相反，当使用ETO时，在安慰剂中观察到的安慰剂峰或未知峰的数量和总量对于无菌聚丙烯容器是最小的，而对于无菌LDPE容器是中等的。

表4

类似地，当眼用组合物包含阿托品时，pH和黏度的变化与安慰剂对照相似。同样，就不可归因于阿托品的杂质的量和总数而言，经灭菌的PP容器比经灭菌的LDPE容器表现更好，而γ辐射的LDPE容器具有最高的杂质水平和数量。此外，从表5和表6中的数据可以看出，γ辐射容器的黏度的损失以及阿托品降解产物的量和数量也最高。

表5

表6

因此，本发明人还预期包括封装无菌眼用组合物的容器的多剂量眼用消费品。无菌眼用组合物优选包含浓度为约0.01％至0.02％的阿托品或硫酸阿托品，以及产生5cP(厘泊)至50cP、更优选15cP至25cP的眼用组合物的动态黏度的量的纤维素黏度调节剂。在特别预期的方面，容器是经环氧乙烷灭菌的聚丙烯或低密度聚乙烯容器，其体积为1mL至20mL，并且被配置为多剂量容器(例如，包括保持无菌的单向阀)。最典型地，容器也将被配置为使得每滴具有约20微升至60微升的体积。特别预期的纤维素黏度调节剂包括羟丙基甲基纤维素，并且在需要的情况下，眼用组合物还可以包含低强度磷酸盐缓冲剂(例如，等于75mM或小于75mM的强度)。此外，所预期的眼用制剂可以包含额外的试剂，例如张度剂(例如NaCl)和/或螯合剂(例如EDTA)。

在一些实施方案中，用于描述和要求保护本发明的某些实施方案的表示成分的数量、性质如浓度，反应条件等的数字应理解为在某些情况下被术语“约”修饰。因此，在一些实施方案中，在书面描述和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，其可以根据通过特定实施方案寻求获得的期望性质而变化。这里对值的范围的叙述仅旨在作为单独引用落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值都被纳入说明书中，就好像它在本文中被单独引用一样。

如本文所用，术语“施用”药物组合物或药物是指直接和间接施用药物组合物或药物，其中直接施用药物组合物或药物通常由卫生保健专业人员(例如，医生、护士等)执行，并且其中间接施用包括向卫生保健专业人员提供药物组合物或药物用于直接施用(例如，通过注射、输注、口服施用、局部施用等)的步骤。还应注意的是，术语“预测”或“预测”症状、疾病发展的易感性或对预期治疗的反应是指预测(但不是治疗或诊断)症状、易感性和/或反应的行为，包括对象的进展速度、改善率、和/或症状持续时间。

本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行，除非本文另有指示或与上下文明显矛盾。关于本文中的某些实施方案提供的任何和所有实施例或示例性语言(如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，而不对以其他方式要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示对本发明的实践至关重要的任何未要求保护的元素。

如在本文的说明书和随后的权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，数量词是使用的含义包括复数引用。此外，如本文的说明书中所用“在……中”的含义包括“在……中”和“在……上”，除非上下文另外明确指出。如本文所用，除非上下文另有规定，否则术语“连接至”旨在包括直接连接(其中彼此连接的两个元素彼此接触)和间接连接(其中至少一个其他元素位于两个元素之间)。因此，术语“连接至”和“与...连接”是同义词。

本领域技术人员应当清楚，在不脱离本文的发明概念的情况下，除了已经描述的那些之外，还有可能有更多的修改。因此，除非在所附权利要求的范围内，否则本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求书时，所有术语都应以与上下文一致的尽可能广泛的方式进行解释。特别地，术语“包括”和“包含”应当被解释为以非排他方式的方式提及所述元素、组件或步骤，表明所提及的元件、组件或步骤可以与未明确提及的其它元素、组件或步骤一起存在或利用或组合。当说明书或权利要求涉及至少一种选自A、B、C…和N的元素时，文本应该被解释为只需要组中的一个元素，而不是A加N或B加N，等等。

Claims

1.一种制造多剂量眼用消费品的方法，其包括：

提供无菌眼用组合物，其包含治疗剂并且还包含产生5cP(厘泊)至50cP的动态黏度的黏度调节剂；

将无菌眼用组合物无菌填充到经灭菌的容器中；

其中容器由聚合物制备并被灭菌，所述灭菌在灭菌后和眼用组合物在40℃下储存至少6个月后：

(a)将动态黏度损失限制在等于5cP或小于5cP，和

(b)将通过反相UPLC测定的从容器中沥滤的总杂质限制在等于6.5重量％或小于6.5重量％。

2.根据权利要求1所述的方法，其中治疗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗剂以等于0.05重量％或小于0.05重量％的浓度存在于眼用组合物中。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中黏度调节剂为纤维素黏度调节剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其中纤维素黏度调节剂为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中黏度调节剂为非纤维素黏度调节剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其中非纤维素黏度调节剂为聚合物化合物、多糖聚合物或甘油。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过将含有治疗剂的经过滤灭菌的第一溶液和经高压灭菌的第二溶液组合来制备无菌眼用组合物。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中无菌眼用组合物的动态黏度为10cP至40cP。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中无菌眼用组合物的动态黏度为10cP至30cP。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中填充步骤包括无菌填充。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中聚合物为聚丙烯、环烯烃共聚物、环烯烃聚合物或低密度聚乙烯。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中灭菌过程包括气体灭菌。

14.根据权利要求13所述的方法，其中气体灭菌采用环氧乙烷灭菌。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中动态黏度损失等于4cP或小于4cP。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中动态黏度损失等于2.5cP或小于2.5cP。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中动态黏度损失等于1.0cP或小于1.0cP。

18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中从容器中沥滤的总杂质等于4.0重量％或小于4.0重量％。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中从容器中沥滤的总杂质等于2.5重量％或小于2.5重量％。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中从容器中沥滤的总杂质等于1.5重量％或小于1.5重量％。

21.一种多剂量眼用消费品，其包含：

封装包含治疗剂和黏度调节剂的无菌眼用组合物的容器，黏度调节剂的量足以产生5cP(厘泊)至50cP的眼用组合物的动态黏度；

其中容器为无菌聚合物容器；和

其中眼用组合物在40℃下储存至少6个月后具有

(a)等于5cP或小于5cP的动态黏度损失，和

(b)通过反相UPLC测定的等于6.5重量％或小于6.5重量％的从容器中沥滤的总杂质。

22.根据权利要求21所述的眼用消费品，其中治疗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求21至22中任一项所述的眼用消费品，其中治疗剂以等于0.05重量％或小于0.05重量％的浓度存在于眼用组合物中。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的眼用消费品，其中黏度调节剂为纤维素黏度调节剂。

25.根据权利要求24所述的眼用消费品，其中纤维素黏度调节剂为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

26.根据权利要求21至23中任一项所述的眼用消费品，其中黏度调节剂为非纤维素黏度调节剂。

27.根据权利要求26所述的眼用消费品，其中非纤维素黏度调节剂为聚合物化合物、多糖聚合物或甘油。

28.根据权利要求21至27中任一项所述的眼用消费品，其中通过将含有治疗剂的经过滤灭菌的第一溶液和经高压灭菌的第二溶液组合来制备无菌眼用组合物。

29.根据权利要求21至28中任一项所述的眼用消费品，其中无菌眼用组合物的动态黏度为10cP至40cP。

30.根据权利要求21至28中任一项所述的眼用消费品，其中无菌眼用组合物的动态黏度为10cP至30cP。

31.根据权利要求21至30中任一项所述的眼用消费品，其中填充步骤包括无菌填充。

32.根据权利要求21至31中任一项所述的眼用消费品，其中聚合物为聚丙烯、环烯烃共聚物、环烯烃聚合物或低密度聚乙烯。

33.根据权利要求21至31中任一项所述的眼用消费品，其中无菌聚合物容器是经气体灭菌的容器。

34.根据权利要求33所述的眼用消费品，其中无菌聚合物容器是经环氧乙烷灭菌的容器。

35.根据权利要求21至34中任一项所述的眼用消费品，其中动态黏度损失等于4cP或小于4cP。

36.根据权利要求21至34中任一项所述的眼用消费品，其中动态黏度损失等于2.5cP或小于2.5cP。

37.根据权利要求21至34中任一项所述的眼用消费品，其中动态黏度损失等于1.0cP或小于1.0cP。

38.根据权利要求21至37中任一项所述的眼用消费品，其中从容器中沥滤的总杂质等于4.0重量％或小于4.0重量％。

39.根据权利要求21至37中任一项所述的眼用消费品，其中从容器中沥滤的总杂质等于2.5重量％或小于2.5重量％。

40.根据权利要求21至37中任一项所述的眼用消费品，其中从容器中沥滤的总杂质等于1.5重量％或小于1.5重量％。

41.一种多剂量眼用消费品，其包含：

封装无菌眼用组合物的容器，无菌眼用组合物包含浓度为约0.01％至0.02％的阿托品或硫酸阿托品，以及产生5cP(厘泊)至50cP的眼用组合物的动态黏度的量的纤维素黏度调节剂，

其中，容器为由聚丙烯、环烯烃共聚物、环烯烃聚合物或低密度聚乙烯容器制成的经环氧乙烷灭菌的容器，体积为1mL至20ml；和

其中容器被配置为多剂量容器。

42.根据权利要求41所述的眼用消费品，其中纤维素黏度调节剂是羟丙基甲基纤维素。

43.根据权利要求41所述的眼用消费品，其中眼用组合物还包含强度等于75mM或小于75mM的磷酸盐缓冲剂。

44.根据权利要求41所述的眼用消费品，其中容器为经环氧乙烷灭菌的聚丙烯容器。