CN108883057A - 用于眼科配制品的药物包装 - Google Patents

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Abstract

披露了例如注射器、药筒或小瓶等药物包装中的眼科药物的液体配制品，所述药物包装部分或全部由热塑性聚合物制成，在内部涂覆有衔接涂层或层、阻隔涂层或层、pH保护涂层或层、以及任选的润滑涂层或层。

Description

用于眼科配制品的药物包装
本申请要求在2015年11月18日提交的美国临时专利申请序列号62/257,208的优先权。将序列号62/257,208以及以下每个专利申请的整个说明书和所有附图通过引用结合在此以提供披露的连续性：2013年3月11日提交的美国临时申请61/776,733和2013年3月15日提交的61/800,746；美国专利号7,985,188；2014年3月11日提交的PCT申请PCT/US 14/23813；以及公开的PCT公开申请WO 2014085348(A2)、WO 2014164928(A1)、WO 2014/005728A1和WO 2015/071,348。将这些申请中的每一个的整个说明书和所有附图通过引用结合在此以提供披露的连续性。
技术领域
本发明总体上涉及用于玻璃体内注射(将药物注射到眼睛的玻璃体中)的在预填充药物包装(例如预填充注射器)中的VEGF拮抗剂的液体配制品。这样的药物包装适用于药物(例如VEGF拮抗剂，例如兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗)的液体配制品的储存和玻璃体内给予。
背景技术
眼部疾病如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿是由眼内血管的不受控制的生长引起的。因此，治疗这些和类似疾病的一种选择是抑制眼内血管生成。由于VEGF是刺激血管生成的关键因素，因此它是下调血管生成的有吸引力的靶标。针对这些和其他眼部疾病的许多治疗需要玻璃体内注射液体药物配制品。
术语“玻璃体内注射”是指其中物质直接注射入眼内的药物组合物的给予。更具体地说，将所述物质注射到玻璃状液(也称为玻璃体(vitreous body)或简称玻璃体(vitreous)中，所述玻璃状液是填充人和其他脊椎动物的眼球的晶状体和视网膜之间的空间的透明凝胶。
WO 2014005728 A1披露了含有VEGF拮抗剂的预填充注射器；所述注射器具有较低的硅油含量。此文件的整个披露内容集中在玻璃注射器的使用上，并因此传授注射器内必须存在少量的硅油。
目前，(兰尼单抗注射剂)是美国和欧洲批准的用于玻璃体内注射(例如用于治疗糖尿病性黄斑水肿)的药物。它可以以玻璃小瓶包装获得。最近，欧洲药品管理局(EMA)已批准了预填充的兰尼单抗注射器。所述注射器筒体由硼硅酸盐玻璃组成，所述硼硅酸盐玻璃用硅水包油乳液喷涂并随后热固定(所谓的“烘干硅酮”)(Clunas等人在2014年3月20日-23日的第五届世界眼科学争议大会(World Congress on Controversiesin Ophthalmology)上的海报展示；Michaud等人在2014年ARVO年会上的海报展示)。
与小瓶和单独提供的注射器相比，预填充注射器具有许多益处，例如改进的便利性、可购性、准确性、无菌性和安全性。预填充注射器的使用导致更高的剂量精确度，导致降低从小瓶抽取药物时可能发生的针刺伤的可能性，导致预先测量的剂量从而减少由于需要重构和/或将药物抽入注射器所致的配量错误，以及导致较少的注射器过度填充从而通过使药物浪费最小化来帮助降低成本。
传统玻璃药物包装(包括预填充注射器)在制造、填充操作、运送以及使用过程中易于破裂或降解，这意味着玻璃微粒可能进入药物。
此外，玻璃预填充注射器已经用硅酮处理，过程通常称为硅化，以使封闭件能够在玻璃筒体内正确移动，并从而允许有效和精确的药物递送。传统玻璃药物包装的硅化已被用于促进封闭件插入包装中，或使柱塞通过注射器前进以分配药物。然而，硅化可能导致硅酮颗粒进入药物。无论是使用传统的硅油涂层还是烘干硅酮涂层，都会观察到此问题。而且，玻璃注射器如批准的兰尼单抗预填充注射器与塑料注射器相比具有相对较大的重量。
当玻璃体内给予药物时，使得颗粒引入眼睛玻璃体(这可能被视为飞蚊症或以其他方式干扰患者的视力)最小化是极其重要的。限制用于玻璃体内注射的配制品中颗粒的量和尺寸的标准(例如USP789或Ph.Eur 5.7.1)是严格的。尽管如此，已经表明，在玻璃体内给予VEGF拮抗剂之后，玻璃体腔中出现硅酮液滴，并且假设硅酮源自用于注射的针和注射器(Bakri和Ekdawi(2008)Retina[视网膜]28:996-1001)。
此外，将固定针附接到玻璃注射器所需的胶可能会导致杂质或蛋白质氧化增加(Adler在2011年PDA欧洲关于预填充注射器和注射装置的范围(The Universe of Pre-Filled Syringes and Injection Devices)的展示，巴塞尔，2011年11月7日-11日；Markovic在PDA单用途系统研讨会(Single Use Systems Workshop)上的展示，贝塞斯达，2011年6月22日-23日)。
此外，在制造玻璃预填充注射器期间，通常使用钨针。已经显示在预填充玻璃注射器中发现的可溶性钨导致蛋白质聚集和蛋白质氧化(Liu等人(2010)PDAJ.Pharm.Sci.Technol.[药物科学技术杂志]64(1):11-19；Seidl等人(2012)Pharm.Res.[药物研究]29:1454-1467)。
已经描述了几种非玻璃预填充注射器。WO 2011/117878 A1披露了聚碳酸酯注射器。WO 2009/099641 A2披露了环烯烃聚合物注射器。
用于玻璃体内注射的预填充注射器通常使用氧化性气体(如环氧乙烷)进行终端灭菌以降低眼睛受微生物感染的风险。由塑料制成的注射器筒体通常尚不适用于终端灭菌，因为塑料可被用于灭菌的气体渗透。进入预填充注射器的气体可能与注射器中含有的药物发生化学反应，并可能因此显著降低药物的稳定性。
发明内容
本发明的一个方面是在预填充药物包装中的眼科药物，其包含具有内腔的容器、适用于在内腔中进行玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品、以及位于内腔中的封闭件(例如柱塞或塞子)。
所述容器可以是例如注射器筒体、药筒或小瓶。所述容器具有热塑性壁，所述热塑性壁具有封围内腔的至少一部分的内表面、外表面和在所述壁的内表面和外表面中的至少一个上的涂层组。所述涂层组可以包括衔接涂层或层、阻隔涂层或层、任选地pH保护涂层或层、以及任选地润滑涂层或层。
所述衔接涂层或层可以在内表面或外表面上形成。它具有组成SiOxCyHz，其中如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9。所述衔接涂层或层具有面向壁的面向表面和背离壁的相对表面。
所述阻隔涂层或层具有组成SiOx，其中如通过XPS测量的x是从约1.5至约2.9。所述阻隔涂层或层具有面向衔接涂层或层的相对表面的面向表面和背离衔接涂层或层的相对表面。
pH保护涂层或层如果存在的话具有组成SiOxCyHz，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9。pH保护涂层或层如果存在的话具有面向阻隔层的相对表面的面向表面和背离阻隔层的相对表面。
所述封闭件(例如柱塞或塞子)位于内腔中。它有一个面向液体配制品的正面。
本发明的另一个方面是包含在密封的外包装中的包含一个或多个如上所标识的预填充药物包装的试剂盒。所述预填充药物包装是无菌的，并且热塑性壁含有残余的环氧乙烷。任选地，密封的外包装对于环氧乙烷灭菌剂是可渗透的。任选地，内腔本质上不含、优选不含环氧乙烷。
本发明的仍另一方面是用于治疗以下任何一种或多种疾病的方法：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤，所述方法包括给予上述在预填充药物包装中包含的眼科药物的液体配制品的玻璃体内注射。
本发明的甚至另一方面是眼科药物的液体配制品在制造上述用于治疗以下任何一种或多种疾病的预填充药物包装中的用途：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
本发明的又另一方面是如上所述的预填充注射器，用于在治疗以下任何一种或多种疾病的方法中使用：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
本发明的一些实施例涉及以下任一项，其中使用阿拉伯数字表示的数字可以任选地在这里用罗马数字表示的具有相同含义的相应数字代替。
第I项是在预填充药物包装中的眼科药物，其包含：
·容器，例如注射器筒体、药筒或小瓶，所述容器包含热塑性壁，所述热塑性壁具有封围内腔的至少一部分的内表面、外表面和在所述壁的所述内表面和所述外表面中的至少一个上的涂层组，所述涂层组包含：
о所述内表面或所述外表面上的衔接涂层或层，所述衔接涂层或层包含SiOxCyHz，其中如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述衔接涂层或层具有面向所述壁的面向表面，所述衔接涂层或层还具有背离所述壁的相对表面；
о具有SiOx的阻隔涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约1.5至约2.9，所述阻隔涂层或层具有面向所述衔接涂层或层的所述相对表面的面向表面和背离所述衔接涂层或层的相对表面；
о任选地，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述pH保护涂层或层如果存在的话具有面向所述阻隔层的所述相对表面的面向表面和背离所述阻隔层的相对表面；
·在所述内腔内适用于玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品；以及
·位于所述内腔中的封闭件，例如柱塞或塞子，所述封闭件具有面向所述液体配制品的正面。
第II项是根据第I项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其标称最大填充体积为0.2ml至10mL，可替代地为0.2至1.5mL，可替代地为0.5ml至1.0ml，可替代地为0.5ml、1.0ml、3mL或5mL。
第III项是根据前述第I项或第II项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述柱塞的所述正面具有含氟聚合物表面，任选地模制的含氟聚合物表面或含氟聚合物涂层或层，例如层压的含氟聚合物膜或者含氟聚合物涂层。
第IV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物包括VEGF拮抗剂。
第V项是根据第IV项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述VEGF拮抗剂包括抗VEGF抗体或这种抗体的抗原结合片段。
第VI项是根据第IV项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中VEGF拮抗剂包含兰尼单抗、阿柏西普、贝伐单抗或这些中的两个或更多个的组合，任选地兰尼单抗。
第VII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的眼科药物的所述液体配制品的浓度为1mg至100mg药物活性剂/毫升所述液体配制品(mg/ml)，可替代地为2mg/ml-75mg/ml，可替代地为3mg/ml-50mg/ml，可替代地为5mg/ml至30mg/ml，以及可替代地为6mg/ml或10mg/ml。
第VIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的眼科药物的所述液体配制品包含6mg/mL，可替代地10mg/mL的兰尼单抗。
第IX项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物进一步包含：
·缓冲液，其量可有效提供液体配制品的在约5至约7的范围内的pH；
·非离子表面活性剂，其范围为0.005％mg/mL至0.02％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.007％mg/mL至0.018％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.008％mg/mL至0.015％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.009％mg/mL至0.012％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.009％mg/mL至0.011％mg/mL的完全配制品，可替代地0.01％mg/mL的完全配制品；以及
·注射用水。
第X项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物包含在注射用水中的6mg/mL、可替代地10mg/mL的兰尼单抗；100mg/mL的α,α-海藻糖二水合物；1.98mg/mL L-组氨酸；以及0.1mg/mL聚山梨酯20，定容至1.0mL。
第XI项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其保质期为至少6个月，可替代地至少12个月，可替代地至少18个月，可替代地24个月，所述保质期在5℃、可替代地25℃的温度下测量。
第XII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其在所述预填充药物包装的产品接触表面上不含硅油。
第XIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其在所述预填充药物包装的产品接触表面上不含烘干硅酮。
第XIV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其是包括筒体和柱塞的注射器，所述注射器具有小于或等于10N的柱塞滑动力以在所述内腔中推进所述柱塞。
第XV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其是包括筒体和柱塞的注射器，所述注射器具有小于或等于10N的脱离力以启动所述柱塞在所述内腔中的行进。
第XVI项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物在填充所述预填充注射器时，可替代地在4℃-8℃储存所述预填充注射器三个月后，可替代地在25℃和60％相对湿度下储存所述预填充注射器三个月后，可替代地在40℃和75％相对湿度下储存所述预填充注射器三个月后，符合2015年11月1日生效的USP789或2015年11月1日生效的Ph.Eur 5.7.1或两者的眼科溶液中微粒物质颗粒计数标准。
第XVII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述热塑性壁包含聚烯烃，例如环烯烃聚合物、环烯烃共聚物或聚丙烯；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯；聚碳酸酯；或这些中任意两种或更多种的任意组合或共聚物，任选地环烯烃聚合物(COP)树脂。
第XVIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中：
·包含SiOxCyHz的所述衔接涂层或层的厚度为在5nm和200nm(纳米)之间、可替代地在5nm和100nm之间、可替代地在5nm和50nm之间、可替代地为约38nm，如通过透射电子显微镜所确定的；
·具有SiOx的所述阻隔涂层或层的厚度为从2nm至1000nm、可替代地从4nm至500nm、可替代地在10nm和200nm之间、可替代地从20nm至200nm、可替代地从30nm至100nm、可替代地约55nm，如通过透射电子显微镜所确定的；并且
·具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如通过透射电子显微镜所确定的如下厚度：约10nm和1000nm之间、可替代地从20nm至800nm、可替代地从50nm至600nm、可替代地从100nm至500nm、可替代地从200nm至400nm、可替代地从250nm至350nm、可替代地约270nm、可替代地约570nm。
第XIX项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，如果存在的话，针对具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层，如通过XPS测量的x是从约1至约2，如通过XPS测量的y是从约0.6至约1.5，并且如通过RBS或HFS测量的z是从约2至约5。
第XX项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，如果存在的话，针对具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层，如通过XPS测量的x是约1.1，如通过XPS测量的y是约1，并且如通过RBS或HFS测量的z是从约2至约5。
第XXI项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如通过X射线反射率(XRR)所确定的如下密度：在1.25g/cm3和1.65g/cm3之间，可替代地在1.35g/cm3和1.55g/cm3之间，可替代地在1.4g/cm3和1.5g/cm3之间，可替代地在1.44g/cm3和1.48g/cm3之间。
第XXII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如下RMS表面粗糙度值(通过AFM所测量)：从约5至约9，可替代地从约6至约8，可替代地从约6.4至约7.8。
第XXIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有通过AFM所测量的所述pH保护涂层或层的如下Ra表面粗糙度值：从约4至约6，可替代地从约4.6至约5.8。
第XXIV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有通过AFM所测量的所述pH保护涂层或层的如下Rmax表面粗糙度值：从约70至约160，可替代地从约84至约142，可替代地从约90至约130。
第XXV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如根据ASTM D7334-08“通过前进接触角测量法测定涂层、基底和颜料的表面润湿性的标准实施规程[Standard Practice forSurface Wettability of Coatings,Substrates and Pigments by Advancing ContactAngle Measurement]”通过对pH保护表面上的水滴的测角器角度测量所测量的如下接触角(与蒸馏水)：从90°至110°，可替代地从80°至120°，可替代地从70°至130°。
第XXVI项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有FTIR吸收光谱，所述FTIR吸收光谱具有在以下两项之间的大于0.75至1.7、可替代地在0.9和1.5之间、可替代地在1.1和1.3之间的比率：通常位于约1000cm-1和1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅，和通常位于约1060cm-1和约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
第XXVII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有由用浓硝酸调节至pH 8并且含有0.2wt.％聚山梨酯-80表面活性剂的稀释于注射用水中的50mM磷酸钾缓冲液导致的小于170ppb/天的硅溶解速率(在不存在VEGF拮抗剂的液体配制品的情况下，在40℃下测量)。
第XXVIII是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含配备有含氟聚合物涂覆的柱塞正面的0.5mL或1mL容积量COP注射器。
第XXIX项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述容器是具有前分配开口和后开口的注射器筒体，并且所述封闭件是可在所述注射器筒体中朝所述前分配开口轴向滑动的柱塞，所述柱塞包括：
·套筒，其具有面向所述前分配开口的前端和面向所述后开口的后端，
о在所述套筒中的第一腔，
о与所述第一腔轴向间隔开并与所述第一腔连通的在所述套筒中的第二腔，以及
·插入件，其最初位于所述第一腔中并且被配置成从所述第一腔轴向移位至所述第二腔，其中所述插入件任选地部分为总体上球形形状，当所述插入件位于所述第一腔中时所述插入件被配置成提供第一偏置力，所述第一偏置力抵靠所述筒体将邻近所述插入件的所述套筒的至少一部分径向向外压，并且当所述插入件位于所述第二腔中时所述插入件被配置成提供小于所述第一偏置力的第二这样的偏置力，任选地引起所述套筒与所述筒体隔开。
第XXX项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述容器是具有前分配开口和后开口的注射器筒体，并且所述封闭件是在所述注射器筒体中轴向延伸的柱塞，所述柱塞可朝所述前分配开口轴向滑动，所述柱塞包括：
·轴向延伸的中央芯部，其具有存储密封区段和分配密封区段，所述存储密封区段具有存储直径，所述分配密封区段与所述存储密封区段轴向隔开并具有分配直径，其中所述分配直径小于所述存储直径；以及
·密封环，其环绕所述中央芯部并具有在所述存储密封区段处的第一位置和在所述分配密封区段处的第二位置，在所述第一位置中所述密封环被存储密封力压缩在所述中央芯部和所述筒体之间，在所述第二位置中所述密封环被小于所述存储密封力的分配密封力抵靠所述筒体压缩或者所述密封环与所述筒体隔开。
第XXXI项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含：
·注射器筒体，其作为所述容器，具有前分配开口和后开口；
·轴向可伸缩柱塞，其作为所述封闭件，在所述注射器筒体中可朝所述前分配开口轴向滑动，所述柱塞包括：弹性体套筒，所述弹性体套筒任选地由热塑性弹性体制成，具有侧壁和面向所述前分配开口的正面，所述侧壁包括适于经历轴向伸长以将所述柱塞从存储模式转换到分配模式的拉伸区，其中所述伸长减少了所述侧壁的至少一部分的外轮廓，由此将所述柱塞减小到收缩状态。
第XXXII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述容器是注射器筒体，并且所述封闭件是布置在所述注射器筒体中并具有与所述注射器筒体接触的区域的柱塞，所述预填充药物包装进一步包含布置在所述注射器筒体和所述柱塞中的一者上的在所述注射器筒体和所述柱塞之间的所述接触区域处的交联硅酮润滑剂、任选等离子体交联硅酮润滑剂的涂层或层。
第XXXIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含防拆封针护罩。
第XXXIV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述注射器筒体上的鲁尔锁。
第XXXV项是根据第XXXIII项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含通过所述鲁尔锁的分配开口，所述分配开口的直径为从0.05mm至小于1.8mm，可替代地从0.1mm至1.5mm，可替代地从0.4mm至0.8mm，可替代地从0.5mm至0.7mm，可替代地约0.6mm。
第XXXVI项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述壁的所述内表面上的所述涂层组，所述涂层组包括所述pH保护涂层或层。
第XXXVII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述壁的所述外表面上的所述涂层组。
第XXXVIII项是根据第XXXVI项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，所述涂层组不包括所述pH保护涂层或层。
第XXXIX项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述涂层组上的抗划伤涂层。
第XL项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述热塑性壁的所述内表面上的所述涂层组和在所述热塑性壁的所述外表面上的抗划伤涂层。
第XLI项是根据第XXXVI项或第XXXVII项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述抗划伤涂层包含：
·PECVD施加的涂层，其具有通过XPS测量的Si、O和C的以下原子比：
о Si＝1，
о O＝0.7至1，以及
о C＝1.1至1.5；
·通过湿化学法而施加的膜，以形成固体涂层或层；
·或两者。
第XLII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述涂层组包含在所述热塑性壁的所述外表面上的粘合涂层或层、在所述粘合涂层或层上的阻隔涂层或层、以及通过湿化学法施加在所述阻隔涂层或层上的顶部涂层。
第XLIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含插入模制的固定针和针护罩。
第XLIV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其适用于通过灭菌气体，任选地环氧乙烷EO气体，任选地在16.6英寸Hg(＝42.2cm Hg，56千帕斯卡，560毫巴)的压力下在120°F(49℃)下，可替代地通过经汽化的过氧化氢(VHP)进行终端灭菌10小时。
第XLV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其用于在通过向患有眼部疾病的患者进行玻璃体内注射而给予眼科药物的液体配制品中使用，其中所述眼部疾病任选地选自下组，所述组由以下组成：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
第XLVI项是用于根据第XLIV项使用的在预填充药物包装中的眼科药物，其中向所述患者给予体积为30μl至100μl的所述液体配制品。
第XLVII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其已经经过终端灭菌。
第XLVIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其已经用环氧乙烷进行了终端灭菌。
第XLIX项是一种包含一个或多个被包含在密封外包装中的如前述项中任一项所述的预填充药物包装的试剂盒，其中所述预填充药物包装是无菌的并且所述热塑性壁包含残余的环氧乙烷，任选地其中所述密封外包装对环氧乙烷灭菌剂是可渗透的，任选地其中所述内腔本质上不含、优选不含环氧乙烷。
第L项是如第XLIX项所述的试剂盒，进一步包含任选地被包含在所述密封外包装中的针，所述针任选地包括鲁尔针，可替代地固定针。
第LI项是如第L项所述的试剂盒，进一步包含安装在所述药物包装的至少一部分上并封围所述药物包装的所述至少一部分的针护罩。
第LII项是如第LI项所述的试剂盒，其中当所述针护罩被安装在所述针上时，任选地当所述药物包装被封围在所述密封外包装中时，所述针护罩具有足够的环氧乙烷可渗透性以允许在16.6英寸(42.2cm)Hg的压力下在120°F(49℃)下通过环氧乙烷EO气体对整个药物包装进行环氧乙烷终端灭菌10小时。
第LIII项是如前述第XLIX项至第LII项中任一项所述的试剂盒，进一步包含任选地被包含在所述密封外包装中的柱塞杆。
第LIV项是如前述第XLIX项至第LIII项中任一项所述的试剂盒，进一步包含任选地被包含在所述密封外包装中的使用说明。
第LV项是一种用于治疗以下任何一种或多种疾病的方法：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤，所述方法包括给予如前述项中任一项所述的在预填充药物包装中包含的眼科药物的液体配制品的玻璃体内注射。
第LVI项是眼科药物的液体配制品在制造用于治疗以下任何一种或多种疾病的根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装任选地注射器中的眼科药物中的用途：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
第LVII项是根据前述项中任一项所述的预填充注射器，用于在治疗以下任何一种或多种疾病的方法中使用：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
第LVIII项是根据权利要求19-71中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中使用ISO 7886-1:1993测试来确定柱塞脱离力。
第LIX项是根据本说明书的前述第XV项至第LVII项中任一项所述的预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品，其中使用ISO 7886-1:1993测试来确定柱塞脱离力。
第LX项是根据权利要求18-71中任一项所述的预填充药物包装，其中使用本说明书中定义的润滑性测试方案来确定柱塞滑动力。
第LXI项是根据本说明书的前述第XIV项至第LVII项中任一项所述的预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品，其中使用本说明书中定义的润滑性测试方案来确定柱塞滑动力。
也可以预期本发明的许多另外的和替代的方面和实施例，并且在下面的说明书和权利要求中描述。
附图说明
图1是药物包装的示意性截面图，其中去除封闭件以显示细节。
图2是图1的指示部分的放大细节图，示出了内部涂层组。
图3是根据本披露的一个实施例所述的医用筒体的加帽组件、皮下注射针、以及帽(也称为加帽组件)的立面图。
图4是图1的加帽组件的纵截面，以放大的细节图图4A示出了三层PECVD套件。
图5是图3的加帽组件的放大局部视图。
图6是坐落于一个化学气相沉积涂覆台上的图3和图4的加帽组件的示意性纵截面。
图7是沿图6的截面线A-A截取的截面，显示一个可旋转的四极磁体阵列。
图8是示出图6至图8中所示出的化学气相沉积涂覆台的更多细节的示意图。
图9是图1至图5中的加帽组件的类似于图4的视图，所述加帽组件填充有配制品40并且装配有柱塞头、活塞、塞子或密封件以限定体现为预填充注射器的预填充药物包装210。在所示的选项中，安装柱塞头、活塞、塞子或密封件以及柱塞杆。
图10是体现为小瓶的药物包装210的纵截面，所述小瓶装配有封闭件(隔膜和夹压件(crimp))并且具有相同的阻隔涂层或层、钝化层或pH保护涂层以及其他常见特征。
图11是代表实例A和C中应用的衔接涂层或层的傅里叶变换红外光谱，表征涂层化学。
图12是代表实例A和C中应用的阻隔涂层或层的傅里叶变换红外光谱，表征涂层化学。
图13是代表实例A和C中应用的pH保护涂层或层的傅里叶变换红外光谱，表征涂层化学。
图14是实例A中应用的涂层的横截面的TEM图像，显示了衔接涂层或层、阻隔涂层或层、以及pH保护涂层或层之间的相对厚度以及尖锐过渡。
图15是图1的指示部分的可替代的放大细节图，示出了包含粘合涂层或层、阻隔涂层或层、保护涂层或涂层、以及抗划伤涂层或层的外部涂层组(涂层叠层1)。
图16是图1的指示部分的可替代的放大细节图，示出了包含粘合涂层或层、阻隔涂层或层、保护涂层或涂层、以及抗划伤涂层或层的外部涂层组(涂层叠层2)。
图17是图1的指示部分的可替代的放大细节图，示出了包含抗划伤涂层或层的外部涂层组，以及包含粘合涂层或层、阻隔涂层或涂层和保护涂层或层的内部涂层组。
图18是试剂盒的示意图。
图19示出了可替代的柱塞组件的透视图。
图20示出了根据所示实施例的柱塞组件的轴向截面图。
图21示出了图20中所示的柱塞的分离局部截面图，其中连接器主体是透明的以显示内部结构。
图22示出了放置在注射器的筒体内的图21的柱塞的局部截面图。
图23示出了根据所示实施例的柱塞组件的轴向截面图。
图24示出了放置在注射器的筒体内的在图23中示出的柱塞的局部截面图。
图25是一个示例性注射器的轴向截面图。
图26是形成图25所示注射器的一部分的可转换柱塞的一部分的放大轴向截面图，其中柱塞被示出为在注射器中处于其接合位置，其中，柱塞的存储密封区段与注射器的内壁形成液密且气密的界面，并且柱塞的液体密封区段与注射器的内壁形成液密界面。
图27是放大截面图，其类似于图26，但是示出了从其接合位置移动到释放位置的可转换柱塞，在释放位置中，柱塞的存储密封区段不再与注射器的内壁形成液密且气密的界面，但是柱塞的液体密封区段仍然与注射器的内壁形成液密界面。
图28是根据本发明构造的一种示例性柱塞的轴向截面图。
图29是图1的柱塞的放大的轴向截面图，所述柱塞具有附接到其上并布置在注射器筒体内的柱塞杆。
图30是根据本发明构造的柱塞的另一个示例性实施例的轴向截面图。
图31是图3的柱塞的放大的轴向截面图，所述柱塞具有附接到其上并布置在注射器筒体内的柱塞杆。
图32是根据本披露构造的柱塞的又另一示例性实施例的放大的轴向截面图，所述柱塞具有附接到其上的柱塞杆。
图33是包括连接器的替代性可转换柱塞实施例的轴向截面图，所述连接器在远端处固定到液体密封区段并且在近端处固定到中央芯部。
图34A和34B是示出组装图33的可转换环的方式的示意图。
图35A-35C是将图33的可转换柱塞部件装载到注射器筒体内并组装在其内的方式的示意图。
图36示出了对于实例D，脱离力和滑移力与测试前的储存时间的三个图。
图37示出了对于实例E，脱离力和滑移力与测试前的储存时间的三个图。
图38A，即图38B的放大的细节图，示出了具有0.4mm内径鲁尔毛细管的、具有低死体积的鲁尔锁注射器，其任选地可以用于本发明的任何实施例中。
图39A，即图39B的放大的细节图，示出了具有1.8mm内径鲁尔毛细管的、具有标准死体积的鲁尔锁注射器，其任选地可以用于本发明的任何实施例中。
在附图中使用下面的参考字符：
在本发明的上下文中，使用了以下定义和缩写：
“预填充注射器”是由制造商以填充状态供应的常规注射器或药筒，即当被购买并准备施用时，待给予的测量剂量的药物已经存在于注射器中。具体地，含有药物的药物组合物不必通过使用空注射器从含有所述组合物的小瓶中抽取。在本发明的含义内的术语预填充注射器不是指在重新包装过程中其内容物已经从小瓶抽取的注射器。“预填充药物包装”包括预填充注射器或药筒，但是更宽泛地定义为也包括小瓶或其他类型的存储容器，其含有一个或多个剂量的由制造商以填充状态供应的药物，即使药物必须转移到注射器或其他中间装置进行给药。
在本发明的上下文中术语“至少”是指“等于或多于”在所述术语之后的数字。词语“包括”不排除其他要素或步骤，并且不定冠词“一个/种(a/an)”不排除复数，除非另外指明。每当指示参数范围时，它旨在披露所给定的作为所述范围的限制的参数值以及落入所述范围内的所有参数值。
对于例如涂层或层的“第一”和“第二”或类似的引用，是指存在的最小数量的物品，例如涂层或层，但不一定代表涂层或层的顺序或总数需要超过所述数量的额外的涂层或层。例如，在本说明书的上下文中的“第一”涂层或层可以非限制地为唯一的涂层或层或者多个涂层或层中的任一个。换句话说，“第一”涂层或层的表述允许但不要求也具有第二或另外涂层或层的实施例。
出于本发明的目的，“有机硅前体”是具有以下连接中的至少一个的化合物：
其是与一个氧原子和一个有机碳原子(有机碳原子是键合到至少一个氢原子上的碳原子)连接的一个四价硅原子。挥发性有机硅前体(定义为这样一种前体，所述前体可以作为PECVD设备中的蒸气被供给)是任选的有机硅前体。任选地，所述有机硅前体是选自下组，所述组由以下组成：线性硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、烷基三甲氧基硅烷、以及这些前体中的任意两者或更多者的组合。
在本说明书和权利要求中，PECVD前体、气态反应物或工艺气体、以及载气的进料量有时用“标准体积”表示。装料(charge)或其他固定量的气体的标准体积是所述固定量的气体在标准温度和压力(而不考虑递送的真实温度和压力)下将占据的体积。标准体积可以使用不同的体积单位测量，并且仍处于本披露和权利要求的范围内。例如，同一固定量的气体可以表示为标准立方厘米的数量、标准立方米的数量、或标准立方英尺的数量。标准体积还可以使用不同的标准温度和压力定义，并且仍处于本披露和权利要求的范围内。例如，标准温度可以是0℃并且标准压力可以是760托(如常规的那样)，或标准温度可以是20℃并且标准压力可以是1托。但是在给定的情况下无论使用什么样的标准，当对比两种或更多种不同的气体的相对量而没有指定具体的参数时，对于每一种气体，使用相同的体积单位、标准温度、以及标准压力，除非另有说明。
在本说明书中，PECVD前体、气态反应物或工艺气体、以及载气的对应进料速率用单位时间的标准体积表示。例如，流速以标准立方厘米/分钟表示，简称为sccm。至于其他参数，可以使用其他的时间单位，如秒或小时，但当对比两种或更多种气体的流速时要使用一致的参数，除非另有说明。
在本发明的上下文中的“容器”可以是药物包装或其他容器。药物包装的一些实例包括但不限于小瓶、药筒或注射器。
在经验组成SiwOxCyHz或者等效组成SiOxCyHz或SiOxCy中，贯穿本说明书使用的w、x、y和z的值应当被理解为比率或经验式(例如对于涂层或层而言)，而不是作为对分子中的原子的数目或类型的限制。例如，具有分子组成Si4O4C8H24的八甲基环四硅氧烷可以通过下面的经验式来说明，由在分子式中的w、x、y、以及z各自除以4获得(最大公因数)而得到：Si1O1C2H6。w、x、y、以及z的值也不限于整数。例如，(非环状)八甲基三硅氧烷(分子组成Si3O2C8H24)可简化为Si1O0.67C2.67H8。
同样，虽然SiOxCyHz可以被描述为等效于SiOxCy，但是不必要以任何比例示出氢的存在以示出SiOxCy的存在。此处除非另有说明，否则w的值归一化为1，并然后照惯例省略下标w。因此，涂层或层可以在一个方面可具有式SiwOxCyHz，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9。因此，在相同的w、x和y的测定下，相同的涂层或层可以在另一方面具有式SiOxCy，例如其中x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且省略w和z。
硅、氧和碳的原子比可以通过XPS确定。H原子的原子比不能通过XPS测量，XPS不检测氢。任选地，H原子的比例可以单独地确定，例如通过卢瑟福背散射(RBS)或氢前向散射(HFS)，优选前者。
术语“注射器”被广泛地定义成包括药筒、注射“笔”以及适配成用于与一个或多个其他部件组装以便提供功能性注射器的其他类型的筒体或贮存器。“注射器”还被广泛地定义成包括诸如自动注入器等提供用于分配内容物的机构的相关制品。
与相应的未涂覆或未处理的表面相比，如果涂层或层或处理降低表面的润湿张力，则将其定义为“疏水”。疏水性由此是未处理的基底和处理这两者的一个函数。
根据本发明所述的“润滑层”是具有比未涂覆的表面更低的摩擦阻力的涂层。换句话说，它与未涂覆的参比表面相比降低了涂覆的表面的摩擦阻力。本发明的润滑层主要是由它们比未涂覆的表面更低的摩擦阻力和提供比未涂覆的表面更低的摩擦阻力的加工条件限定的。
“摩擦阻力”可以是静态摩擦阻力和/或动态摩擦阻力。
本发明的任选的实施例之一是涂覆有润滑层的注射器部件，例如一个注射器筒体或柱塞。在本考虑的实施例中，在本发明的上下文中有关的静态摩擦阻力是如在此所定义的脱离力(breakout force)，并且在本发明的上下文中有关的动态摩擦阻力是如在此所定义的柱塞滑动力。例如，在本发明的上下文中如在此所定义并确定的柱塞滑动力适合于无论何时将所述涂层施用到任何注射器或注射器部件(例如注射器筒体的内壁上)时，确定润滑层或涂层的存在或不存在以及润滑特征。这种脱离力特别相关于用于评估在预填充注射器上的涂覆作用，所述预填充注射器是即在涂覆之后被填充的并且可以在柱塞再次移动(必须是“脱离”)之前存储一段时间(例如几个月或甚至几年)的一种注射器。
在本发明的上下文中的“柱塞滑动力”(与也在本说明书中使用的“滑移力”、“维持力”、F.sub.m同义)是例如在抽吸或分配过程中维持柱塞在注射器筒体中的移动所要求的力。所述柱塞滑动力可以有利地使用本领域中已知的ISO 7886-1:1993测试来确定。常常在本领域中使用的“柱塞滑动力”的同义词是“柱塞力”或“推力”。
在本发明的上下文中的“柱塞脱离力”(与也在本说明书中使用的“脱离力”、“挣脱力”、“启动力”、F.sub.i同义)是要求移动注射器(例如预填充注射器)中的柱塞的初始力。
“柱塞滑动力”和“柱塞脱离力”以及用于测量它们的方法均在本说明书的随后部分中予以更详细的描述。这两种力能以N、lbs或kg来表示，并且本文中使用了所有三种单位。这些单位的相互关系如下：1N＝0.102kg＝0.2248lbs(磅)。
有时在此使用滑动力和脱离力来描述将塞子或其他封闭件推进容器(如医用样品管或小瓶)中以使所述封闭件坐落于容器中以封闭所述容器所要求的力。它的使用类似于在注射器和它的柱塞的上下文下的使用，并且设想容器及其封闭件的这些力的测量类似于注射器的这些力的测量，除了至少在大多数情况下当将所述封闭件推进至坐落位置时没有液体从容器中喷射出。
“可滑动”指的是柱塞、封闭件、或其他可移动部件被允许在注射器筒体或其他容器中滑动。
在本说明书和权利要求中使用的术语“封闭件”是指药物包装或容器的任何部分或子组件，其封闭内腔或可用于封闭血管内腔，并且可被移除、移动、破碎、变形、刺穿或以其他方式操纵以打开所述包装或容器，分配其内容物或提供到其内容物的通路。封闭件可以是可分离的部件，例如夹压件、隔膜、塞子、柱塞、柱塞头、帽、活塞、密封件或针护罩；或是整体部件或连接的部件，例如被破坏或分开以释放内容物的安瓿或薄膜包装的壁部分，或阻塞管的喷嘴然后其被刺穿以通过喷嘴释放内容物的网，或关闭并可以打开的阀。术语“封闭件”同样适用于柱塞头、柱塞活塞、柱塞活塞和柱塞头组件；进一步与柱塞杆组装的这些中的任何一个；或没有柱塞杆存在的这些中的任何一个。
在预填充注射器的上下文中，封闭件通常是塞子，所述塞子通常也被称为柱塞塞子或简单地称为柱塞。因此，在预填充注射器的上下文中，术语“塞子”、“柱塞塞子”和“柱塞”在本文中可互换使用。柱塞塞子可以通过柱塞杆在注射器筒体内移动，其中柱塞塞子和柱塞杆可以机械地连接。如果是不可回缩的塞子，则柱塞杆不与柱塞塞子机械地连接。因此，通过将柱塞杆朝向出口推入注射器筒体中可以将不可回缩的塞子推入注射器筒体中，但不能通过将柱塞杆拉向注射器筒体的后部而缩回。
“包括”一词不排除其他要素或步骤。
具体实施方式
现在，将参考其中示出若干实施例的附图更全面地描述本发明。然而，本发明可以被实施为许多不同的形式并且不应被解释为限于在此提出的这些实施例。相反，这些实施例是本发明的实例，本发明具有由权利要求的语言所指示的完整范围。贯穿全文的相似的数字指的是相似的或相应的要素。以下披露涉及所有实施例，除非具体限于某一实施例。
用于玻璃体内注射的VEGF拮抗剂眼用药物
“眼内新生血管性疾病”是以眼新血管形成为特征的疾病。眼内新生血管性疾病的实例包括例如增生性视网膜病、脉络膜新血管形成(CNV)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病和其他缺血相关性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、冯·希佩尔-林道综合征(vonHippel-Lindau disease)、眼睛组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、角膜新血管形成和视网膜新血管形成。术语“年龄相关性黄斑变性”是指通常影响老年人并由于视网膜损伤而导致视野中心(黄斑)视力丧失的医学病症。这些病症中的一些或全部可以通过玻璃体内注射VEGF拮抗剂来治疗。
术语“VEGF拮抗剂”是指与VEGF特异性相互作用并抑制其一种或多种生物活性(例如其促有丝分裂、血管生成和/或血管渗透性活性)的分子。意欲包括抗VEGF抗体及其抗原结合片段和非抗体VEGF拮抗剂两者。
非抗体VEGF拮抗剂包括阿柏西普、哌加他尼和抗体模拟物。目前以名称销售的阿柏西普是重组人可溶性VEGF受体融合蛋白，其中人VEGF受体1和2胞外结构域的部分与人IgG1的Fc部分融合(Holash等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]99(17):11393-11398；WO 00/75319 A1)。目前以名称销售的哌加他尼是聚乙二醇化的抗血管内皮生长因子(VEGF)适配子(Bell等人(1999)In Vitro Cell DevBiol Anim.[动物体外细胞与发展生物学]35(9):533-42)。作为VEGF拮抗剂的抗体模拟物包括结合蛋白，其包含结合VEGF并抑制其与受体结合的锚蛋白重复结构域，例如MP0112(还参见WO 2010/060748和WO 2011/135067)。
术语“抗VEGF抗体”是指与VEGF特异性结合并抑制其一种或多种生物活性(例如其促有丝分裂、血管生成和/或血管渗透性活性)的抗体或抗体片段，例如Fab或scFV片段。例如，抗VEGF抗体通过干扰VEGF与细胞受体的结合，通过干扰VEGF与细胞受体结合后的血管内皮细胞活化，或通过杀死由VEGF激活的细胞而起作用。抗VEGF抗体包括例如抗体A4.6.1、贝伐单抗、兰尼单抗、G6、B20、2C3以及例如在以下中描述的其他抗体：WO 98/45331、US2003/0190317、US 6,582,959、US 6,703,020、WO 98/45332、WO 96/30046、WO 94/10202、WO2005/044853、EP 0 666 868 B1、WO 2009/155724以及Popkov等人(2004)J.Immunol.Meth.[免疫法杂志]288:149-64。优选地，存在于本发明的药物组合物中的抗VEGF抗体或其抗原结合片段是兰尼单抗或贝伐单抗。最优选地，它是兰尼单抗或其抗原结合片段。
“兰尼单抗”是针对VEGF-A的人源化单克隆Fab片段，其具有Y0317的轻链和重链可变结构域序列，如在WO 98/45331和Chen等人(1999)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]293:865-81的SEQ ID No.115和116中所描述的。兰尼单抗的CAS号为347396-82-1。兰尼单抗抑制内皮细胞增殖和新血管形成并且已被批准用于治疗新生血管(湿)年龄相关性黄斑变性(AMD)，治疗由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤，治疗由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤，或治疗由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。兰尼单抗与贝伐单抗有关，并且衍生自与贝伐单抗相同的亲本小鼠抗体，但它比亲本分子小得多并且已经过亲和力成熟以提供与VEGF-A更强的结合。兰尼单抗在大肠杆菌中重组产生，例如如在WO 98/45331 A2中所述。本商用兰尼单抗配制品含有α,α-海藻糖二水合物、组氨酸盐酸盐一水合物、组氨酸、聚山梨酯20和注射用水并且以10mg/ml的浓度提供。具体而言，它含有6mg或10mg兰尼单抗、100mgα,α-海藻糖二水合物、0.32mg L-组氨酸、1.66mg L-组氨酸盐酸盐一水合物、0.1mg聚山梨酯20、以及注射用水定容至1mL。本商用兰尼单抗配制品的pH可调节至pH 5.5。
“贝伐单抗”是全长人源化鼠单克隆抗体，其识别VEGF的所有同种型并且是兰尼单抗的亲本抗体。贝伐单抗的CAS号为216974-75-3。贝伐单抗抑制血管生成并且目前被批准用于治疗不同的癌症类型。然而，它还在标示外用于眼科疾病，如年龄相关性黄斑变性。本商用贝伐单抗配制品含有α,α-海藻糖二水合物、磷酸钠、聚山梨酯20和注射用水，并以浓度为25mg/ml的浓缩液提供。具体而言，其包含25mg/ml贝伐单抗、240mgα,α-海藻糖二水合物、23.2mg磷酸钠(一元一水合物)、4.8mg磷酸钠(二元，无水)、1.6mg聚山梨酯20和注射用水(USP)。本发明的预填充注射器内的抗体浓度通常为1mg/ml-100mg/ml，优选2mg/ml-75mg/ml，更优选3mg/ml-50mg/ml，甚至更优选5mg/ml至30mg/ml，并且最优选6mg/ml或10mg/ml。如果兰尼单抗包含在本发明的预填充注射器内，则兰尼单抗浓度为10mg/ml。
以名称销售的阿柏西普是一种重组融合蛋白，其由来自人VEGF受体1和2的胞外结构域的VEGF结合部分组成，所述VEGF结合部分与人IgG1免疫球蛋白的Fc部分融合。它被批准用于治疗湿性黄斑变性。阿柏西普的CAS号为862111-32-8。它已获得用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤和糖尿病性黄斑水肿患者的糖尿病性视网膜病的上市许可。本商用阿柏西普配制品含有磷酸钠、氯化钠、聚山梨酯20、蔗糖和注射用水，并以40mg/ml的浓度提供。具体而言，它含有40mg/ml阿柏西普、10mM磷酸钠缓冲液、40mM NaCl、0.03％聚山梨酯20、5％蔗糖和注射用水。替代性阿柏西普配制品可以含有组氨酸缓冲液、氯化钠、聚山梨酯20、蔗糖和注射用水，并以40mg/ml的浓度提供。具体而言，它含有40mg/ml阿柏西普、10mM组氨酸缓冲液、40mM NaCl、0.03％聚山梨酯20、5％蔗糖和注射用水。商用和替代性阿柏西普配制品的pH可调节至6.2。
本发明的预填充注射器内的抗体浓度通常为1mg/ml-100mg/ml，优选2mg/ml-75mg/ml，更优选3mg/ml-50mg/ml，甚至更优选5mg/ml至30mg/ml，并且最优选6mg/ml或10mg/ml。如果兰尼单抗包含在本发明的预填充注射器内，则兰尼单抗浓度为10mg/ml。
以名称销售的阿柏西普是一种重组融合蛋白，其由来自人VEGF受体1和2的胞外结构域的VEGF结合部分组成，所述VEGF结合部分与人IgG1免疫球蛋白的Fc部分融合。它被批准用于治疗湿性黄斑变性。
以名称销售的兰尼单抗是针对VEGF的人源化鼠单克隆抗体的Fab片段，并且已被批准用于治疗眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。
此外，全长抗体贝伐单抗(其也针对VEGF，用于治疗眼部疾病)的标示外使用也是常见的。
兰尼单抗和贝伐单抗在新生血管性年龄相关性黄斑变性的治疗中似乎具有相似的疗效特征，尽管贝伐单抗似乎更经常发生罕见的不良事件(Johnson和Sharma(2013)Curr.Opin.Ophthalmol.[现代眼科观点]:24(3):205-12)。
包含在本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体，在2℃至8℃的温度下稳定至少6个月，优选至少9个月，更优选至少一年，特别优选至少18个月，并且最优选约两年。包含在本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体并且更优选兰尼单抗，在室温下即在20℃与25℃之间的温度下稳定至少三天或一周，优选至少两周或三周，更优选约4周，并且最优选至少三个月。包含在本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白，并且更优选兰尼单抗或阿柏西普，在约40℃的温度下稳定至少4小时或6小时，优选至少10小时或12小时，更优选至少18小时或24小时，并且最优选一周或两周。
药物在注射器内的稳定性可以例如通过离子交换色谱法或通过尺寸排阻色谱法来确定，通过所述离子交换色谱法可以检测药物(如氧化和脱酰胺化物质)的修饰，通过所述尺寸排阻色谱法可以检测药物的聚集体。实例部分提供了这种分析的说明。
如果包含聚集体和化学修饰物质的所有杂质的总和相比未修饰的非聚集药物的量小于2％，优选小于1.5％，更优选小于1.2％，并且最优选小于1％，则认为药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体，是稳定的。
预填充注射器的组件是技术人员已知的并且基本上包括注射器筒体和柱塞。
注射器筒体包含限定体积的液体组合物，当柱塞被推入筒体并沿着筒体移动时，所述液体组合物可通过位于筒体一端的出口从筒体排出。注射器筒体通常具有基本上圆柱形的形状。出口可包括自出口端的突出，通过其延伸具有比注射器筒体的剩余部分的直径更小直径的通道。所述出口可以例如通过鲁尔锁型连接(如果没有使用固定针的话)而被改装，以用于与针或其他附件(如密封装置)连接，所述密封装置能够密封筒体并且可以被移除以允许将针连接到注射器上。这种密封可以通过使用已知的密封装置如维特尔药业国际股份有限公司(Vetter Pharma International GmbH)的OVSTM系统来实现。固定针也是可用的，是在注射模制注射器筒体时永久结合的模制针，或者是固定在注射器筒体的模制递送通道中的胶合针。
任选地在预填充注射器中，注射器出口牢固地与固定针连接并且不需要在使用之前进行组装。在这种情况下，降低了注射前组装注射器期间针致损伤的风险。由于固定针可以模制到注射器中，所以可以在不使用粘合剂的情况下将固定针附接到本发明的预填充塑料注射器上。相比之下，需要粘附剂以将针附接到玻璃注射器上并且可能会导致杂质或蛋白质氧化增加(Adler在2011年PDA欧洲关于预填充注射器和注射装置的范围(TheUniverse of Pre-Filled Syringes and Injection Devices)的展示，巴塞尔，2011年11月7日-11日；Markovic在PDA单用途系统研讨会(Single Use Systems Workshop)上的展示，贝塞斯达，2011年6月22日-23日)。
对于玻璃体内施用，针尺寸通常为29、291/2或30号，但也可以使用31、32、33和34号针。所述预填充注射器可以配备有被动式针安全护罩，以进一步避免注射后针刺的危险。
注射器筒体优选是无钨的，即它不含有任何钨的痕迹，因为在注射器制造过程中不需要使用钨。因此，不存在钨诱导蛋白质聚集的风险。
在一个实施例中，注射器筒体包括标记，如印刷在注射器筒上的线，所述线允许注射液体组合物的人将封闭件的预定部分(如正面的头)或柱塞与标记进行比对。由此，从注射器筒体移除任何过量的液体组合物和潜在的气泡，这允许向患者安全地给予准确的预定剂量。
柱塞被推入注射器筒体内部，这允许注射器通过出口排出液体配制品。
在预填充注射器中，塞子与液体配制品接触。塞子通常由诸如天然或合成橡胶等弹性体材料制成，所述弹性体材料与注射器筒体的内部表面接合以形成密封件，当压力施加到柱塞上时所述密封件促进从注射器排出液体配制品。
在一个优选的实施例中，柱塞塞子是不可回缩的塞子，即不是机械连接到柱塞杆的塞子。术语“不可回缩的塞子”旨在表示塞子只能沿注射器出口的方向移动，但不能沿相反方向(即注射器的后部)移动。因此，注射器内液体组合物受污染的任何风险都被最小化。典型地，不可回缩的塞子可以被柱塞杆沿着注射器出口的方向推动以排出液体配制品，但是当柱塞杆朝着注射器的后端缩回时保持在其位置。
注射器具有标称的最大填充体积，即可由注射器最大地吸收的体积，为0.3ml至1.5ml，优选为0.5ml至1.0ml，最优选0.5ml或1.0ml。对于约0.05ml的注射体积，优选标称填充体积为0.5ml的注射器。
填充到注射器中的液体组合物的体积为约0.05ml至约1ml，优选约0.1ml至约0.5ml，更优选0.14ml至0.3ml，并且最优选0.15ml至0.2ml。
技术人员知道，注射器通常被填充的体积大于实际给予患者的体积，以考虑注射器和针内的任何死空间以及由注射器制备造成的注射损失。因此，实际给予患者的体积在0.01ml与1ml之间，优选在0.02ml与0.5ml之间，更优选在0.025ml与0.5ml之间，并且最优选在0.03ml和0.05ml之间。
典型地以0.05ml的体积(其中兰尼单抗浓度为6mg/ml或10mg/ml)或者以0.03ml或0.05ml的体积(其中兰尼单抗浓度为10mg/ml)给予兰尼单抗，产生0.3mg或0.5mg的递送量。对于阿柏西普，给予的体积通常为0.05ml(其中阿柏西普浓度为40mg/ml)，产生2mg的递送量。如以上所讨论的，在标示外使用贝伐单抗以用于治疗眼部疾病。在这种情况下，给予的贝伐单抗体积为0.05ml(其中贝伐单抗浓度为25mg/ml)，产生1.25mg的递送量。
因此，在一个实施例中，注射器填充有0.15ml至0.2ml的一定体积的液体组合物，并且将0.03ml至0.05ml的液体组合物给予患者。
包含在本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或阿柏西普，并且更优选兰尼单抗，在2℃至8℃的温度下储存时保留其生物活性至少6个月，优选至少9个月，更优选至少一年，特别优选至少18个月，并且最优选约两年。包含在本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF-拮抗剂，优选抗VEGF抗体，并且更优选兰尼单抗，当在室温即20℃与25℃之间的温度下储存时保留其生物学活性至少1小时，优选至少6小时，更优选至少12小时，并且最优选约24小时。
VEGF拮抗剂(优选抗VEGF抗体或阿柏西普，并且更优选兰尼单抗)的生物活性可以通过以下来测定：将在上述条件下储存的拮抗剂与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和VEGF一起孵育，并测量与未用拮抗剂孵育的细胞相比在拮抗剂存在下VEGF-诱导的细胞增殖，即通过可得自普洛麦格公司(Promega)的细胞存活力测定来测量。由于VEGF拮抗剂抑制VEGF诱导的信号转导，所以如果样品中存在生物活性VEGF拮抗剂，则VEGF诱导的增殖将减少。
如果VEGF诱导的增殖被抑制至少50％，优选至少55％或60％，更优选至少65％、70％、75％或80％，甚至更优选至少85％、87％或90％，并且最优选至少92％、94％、96％、98％或99％，则VEGF拮抗剂(优选抗VEGF抗体或阿柏西普，并且更优选兰尼单抗)在预填充注射器中储存后保留其生物活性。
除了VEGF拮抗剂之外，所述预填充注射器还可以含有一种或多种药理学活性剂。药理学活性剂在给予受试者时能够发挥药理作用。优选地，所述另外的药理学活性剂是PDGF拮抗剂或Ang2拮抗剂。更优选地，PDGF拮抗剂是抗PDGF抗体(如rinucumab)或适配子(如作为销售的E10030)。最优选地，PDGF拮抗剂是E10030，其描述于Green等人(1996)Biochemistry[生物化学]35:14413；US 6,207,816；US 5,731,144；；US 5,731,424；和US 6,124,449中。还更优选地，Ang2抗体是抗Ang2抗体，并且最优选地它是nesvacumab。
本发明的预填充注射器内的液体组合物具有低颗粒含量。具体而言，在注射器在40℃旋转五分钟、两周或四周后，在从+5℃到-20℃(1℃每分钟)的三次冻融循环后，或者在5℃、25℃和60％相对湿度或40℃和75％相对湿度下储存注射器三个月后，所述液体组合物包含少于50个的尺寸大于10μm的颗粒。可替代地或另外地，在注射器已经在40℃旋转五分钟、两周或四周后，或在从+5℃到-20℃(1℃每分钟)的三次冻融循环后，或者在5℃、25℃/60％相对湿度或40℃/75％相对湿度下储存注射器三个月后，所述液体组合物包含少于5个的尺寸大于25μm的颗粒。因此，预填充注射器符合美国药典<789>关于这些粒度的眼科溶液的要求。
本发明的预填充注射器进一步具有优异的滑行行为(脱离力和柱塞滑动力)。具体地，脱离力，即启动柱塞移动所需的力小于15N、10N或9N，优选小于8N或7N，更优选小于6N，并且最优选小于5N。当注射器被储存一段延长的时间例如八周时，脱离力没有明显变化，即变化没有超过10％。相比之下，在含有硅酮的注射器中，储存时的脱离力至少增加两倍。
此外，柱塞滑动力，即维持柱塞沿着注射器筒体移动以排出液体组合物所需的力小于15N、10N，优选小于9N，更优选小于8N，并且最优选小于7N。在一个特别优选的实施例中，在脱离力和柱塞滑动力之间没有显著差异。
本发明还提供了包含一种或多种本发明的预填充注射器的试剂盒。优选地，所述试剂盒包含泡罩包装。“泡罩包装”具有腔或口袋，其通常由热成形塑料和纸板背衬或者铝箔或塑料的封盖密封件制成。如果所述预填充注射器不包含固定针，则所述试剂盒可以进一步包含针。所述试剂盒可进一步包含使用说明书。优选地，所述试剂盒不包含通常用于降低包装(如泡罩包装)内的氧气水平的氧吸收剂。氧吸收剂通常含有诸如碳酸亚铁或抗坏血酸盐等物质，所述物质与包装内的任何氧以高亲和力反应，从而降低包装的氧含量。
参照图1和图2，示出了容器214，这里处于拆卸的药物包装210的形式。这种药物包装210或其部件的几个非限制性实例是注射器筒体、小瓶、药筒、瓶子、封闭件、针、柱塞或帽。
图1和图2的药物包装210具有至少部分由壁15限定的内腔18。壁15的至少一部分任选地包含热塑性材料，任选地为环烯烃聚合物。更一般地，用于容器14的壁15的合适材料包括聚烯烃(例如环烯烃聚合物、环烯烃共聚物或聚丙烯)、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯)、或任何这些的任何组合或共聚物。还可以使用本段中任何两种或更多种材料的组合。
壁15具有面向内腔的内表面16、外表面216、和面向内腔18的壁15的至少一部分上的容器涂层组285。内表面16包含衔接涂层或层838、阻隔涂层或层30、pH保护涂层或层34、以及任选的润滑涂层或层287。在容器涂层组285的这个实施例中，衔接涂层或层838、阻隔涂层或层30、和pH保护涂层或层34的组合有时被称为“三层涂层”，其中具有SiOx的阻隔涂层或层30任选地通过被夹在pH保护涂层或层34与衔接涂层或层838之间被保护免受具有原本足以将其去除的高pH的内容物的影响，具有SiOxCy的每个有机层是如本说明书中所定义的。
图1和图2示出了具有至少单个开口的容器14，并且应理解为包括具有两个或更多个开口的容器14，如注射器筒体。
衔接涂层或层
参考图1和图2，提供了衔接涂层或层838，有时称为粘合涂层或层。任选地，可以通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)或其他化学气相沉积工艺在药物包装210(例如热塑性药物包装)的容器上沉积衔接涂层或层838。
任选地，衔接涂层或层838起作用以改善阻隔涂层或层30与基底(如内表面16)尤其是热塑性基底的粘合性，但也可以使用衔接涂层或层838来改善与玻璃基底或与另一涂层或层的粘合。
任选地，衔接涂层或层838改善了阻隔涂层或层30与基底或壁15的粘合。例如，可以将衔接涂层或层838施加到基底上，并且可以将阻隔涂层或层30施加到衔接涂层或层838上以改善阻隔涂层或层30与基底的粘合。任选地，还认为，衔接涂层或层838减轻阻隔涂层或层30上的应力，使得阻隔涂层或层30不易受到由热膨胀或收缩或机械冲击造成的损坏。
任选地，施加在阻隔涂层或层30下方的衔接涂层或层838可以改善施加在阻隔涂层或层30之上的pH保护涂层或层34的功能。
任选地，还认为，衔接涂层或层838将阻隔涂层或层30与热塑性基底(这里为壁15)之间的缺陷分离。这种情况的发生被认为是因为在施加衔接涂层或层838时可能形成的任何针孔或其他缺陷在施加阻隔涂层或层30时往往不是连续的，因此一个涂层中的针孔或其他缺陷不与其他涂层中的缺陷对齐。任选地，衔接涂层或层838具有作为阻隔涂层或层30的一些功效，因此即使存在提供延伸穿过阻隔涂层或层30的泄露路径的缺陷，也被衔接涂层或层838堵塞。
任选地，衔接涂层或层838包含SiOxCy，优选地可以由SiOxCy构成、包含SiOxCy或本质上由SiOxCy组成，其中x为从约0.5至约2.4且y为从约0.6至约3。任选地，衔接涂层或层838中的Si、O和C的原子比可以是：
Si 100:O 50-150:C 90-200(即x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；
Si 100:O 70-130:C 90-200(即x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)，或
Si 100:O 92-107:C 116-133(即x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)。
所述原子比可以通过XPS确定。考虑到通过XPS无法测量的H原子，由此衔接涂层或层838在一个方面中可具有式SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9。典型地，衔接涂层或层838因此将包含当归一化为100％碳+氧+硅时的36％至41％的碳。
任选地，衔接涂层或层838在组成上可以与本说明书中其他地方描述的pH保护涂层或层34相似或相同，但这不是必需的。
任选地，衔接涂层或层838的厚度平均在5nm和200nm(纳米)之间，任选地在5nm和100nm之间，任选地在5nm和20nm之间。这些厚度并不重要。通常但不一定，衔接涂层或层838将相对较薄，因为其功能是改变基底的表面性质。
衔接涂层或层838具有面向内腔18的内表面和面向壁15内表面16的外表面。任选地，衔接涂层或层286至少与阻隔涂层或层同延。任选地，通过PECVD(例如包含八甲基环四硅氧烷(OMCTS)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)或六甲基二硅氧烷(HMDSO)的前体进料)施加衔接涂层或层。
可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量衔接涂层或层838的厚度，并且可以通过X射线光电子能谱法(XPS)来测量它的组成。
阻隔涂层或层
参照图1和图2，可以通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)或其他化学气相沉积法在药物包装210(例如热塑性药物包装)的容器上任选地沉积阻隔涂层或层30以防止氧气、二氧化碳或其他气体进入容器(阻隔涂层288与未涂覆的药物包装210相比任选地有效减少大气气体进入内腔210)，和/或防止配制品40浸入或穿过包装壁，以及防止消毒流体(如过氧化氢和环氧乙烷)渗透热塑性壁并因此进入容器的内腔。
阻隔涂层或层30可以任选地直接或间接地施加到热塑性壁15上(例如，衔接涂层或层838可以插入它们之间)，使得在填充的药物包装210中阻隔涂层或层30位于壁15的内部表面或内表面16与内腔18之间，所述内腔适于容纳待存储的配制品40。通过热塑性壁15支撑具有SiOx的阻隔涂层或层30。可以在任何实施例中使用如在本说明书中的其他地方或在美国专利号7,985,188中描述的阻隔涂层或层30。
阻隔涂层或层30任选地被表征为“SiOx”涂层，并且包含硅、氧和任选的其他元素，其中x(氧原子与硅原子的比率)为从约1.5至约2.9、或1.5至约2.6、或约2。一种合适的阻隔组合物是例如其中x为2.3的阻隔组合物。
任选地，阻隔涂层或层30为从2nm至1000nm厚，任选地从4nm至500nm厚，任选地在10nm与200nm之间厚，任选地从20nm至200nm厚，任选地从20nm至30nm厚，并且包含SiOx，其中x为1.5至2.9。具有SiOx的阻隔涂层或层30具有面向内腔18的内表面220和面向衔接涂层或层838的内表面的外表面222。例如，可以按以下厚度施加任何实施例的阻隔涂层或层30：至少2nm、或至少4nm、或至少7nm、或至少10nm、或至少20nm、或至少30nm、或至少40nm、或至少50nm、或至少100nm、或至少150nm、或至少200nm、或至少300nm、或至少400nm、或至少500nm、或至少600nm、或至少700nm、或至少800nm、或至少900nm。阻隔涂层或层30的厚度可以是多至1000nm、或至多900nm、或至多800nm、或至多700nm、或至多600nm、或至多500nm、或至多400nm、或至多300nm、或至多200nm、或至多100nm、或至多90nm、或至多80nm、或至多70nm、或至多60nm、或至多50nm、或至多40nm、或至多30nm、或至多20nm、或至多10nm、或至多5nm。
设想了从4nm至500nm厚、任选地从7nm至400nm厚、任选地从10nm至300nm厚、任选地从20nm至200nm厚、任选地从20nm至30nm厚、任选地从30nm至100nm厚的范围。明确设想了由上文表示的任何一个最小厚度加上任何一个等于或大于上文表示的最大厚度的厚度构成的具体厚度范围。
可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量SiOx或其他阻隔涂层或层30的厚度，并且可以通过X射线光电子能谱法(XPS)来测量它的组成。
pH保护涂层或层
已发现如此处定义的某些阻隔涂层或层30诸如SiOx具有以下特性：因如本说明书中的其他地方所描述的涂覆容器14的某些pH相对较高的内容物的侵蚀而在不到六个月内经受阻隔改善因子的显著减小，尤其是在阻隔涂层或层30直接接触配制品40或其他内容物的情况下。诸位发明人已经发现，具有SiOx的阻隔涂层或层30被一些流体(例如具有超过约5的pH的水性组合物)腐蚀或溶解。由于通过化学气相沉积施加的涂层可以是非常薄的，即数十至数百纳米厚，所以即使是相对缓慢的腐蚀速率也可以在短于药物包装214的期望保质期的时间内消除或降低阻隔涂层或层30的有效性。这对于水性配制品40而言特别是一个问题，因为许多所述水性配制品具有类似于血液和其他人或动物流体的pH的大约为7、或更广泛地在4至8范围内、可替代地从5至9的pH。配制品40的pH越高，它腐蚀或溶解SiOx涂层越快。任选地，这个问题可以通过用pH保护涂层或层34保护阻隔涂层或层30或其他pH敏感材料来解决。
pH保护涂层或层34任选地提供对下面阻隔涂层或层30的保护，使其免受pH为4至8的药物包装210的内含物的影响，包括存在表面活性剂的情况。对于从制造时间到使用时间与内腔18的内容物接触的预填充药物包装210，pH保护涂层或层34任选地充分防止或抑制阻隔涂层或层30的侵蚀以在预填充药物包装210的预期保质期内维持有效的氧气阻隔。如果直接接触流体，那么pH保护涂层或层34的腐蚀、溶解或浸出(相关概念的不同名称)速率小于阻隔涂层或层30直接接触具有从5至9的pH的流体时的腐蚀速率。pH保护涂层或层34有效地将pH在5与9之间的配制品40与阻隔涂层或层30隔离，至少持续足以允许阻隔涂层或层30在预填充药物包装210的保质期内充当阻隔物的时间。
诸位发明人进一步发现，当暴露于流体时，由聚硅氧烷前体形成的SiOxCy的某些pH保护涂层或层34(这些pH保护涂层或层34具有大量的有机组分)不快速腐蚀，并且当流体具有在4至8或5至9范围内的pH时，实际上腐蚀或溶解得更慢。例如，在pH 8下，pH保护涂层或层34的溶解速率非常慢。具有SiOxCy的这些pH保护涂层或层34因此可以用来覆盖具有SiOx的阻隔涂层或层30，通过保护阻隔涂层或层30不受药物包装210中的配制品40影响来保持它的益处。将pH保护涂层或层34施加在SiOx阻隔涂层或层30的至少一部分上以保护阻隔涂层或层30免受储存在药物包装210中的内含物的影响，否则内容物将与具有SiOx的阻隔涂层或层30接触。
如本披露所述，可以由硅氧烷制成用于避免腐蚀的有效pH保护涂层或层34。可以从环状硅氧烷前体(例如八甲基环四硅氧烷(OMCTS))或线性硅氧烷前体(例如六甲基二硅氧烷(HMDSO)或四甲基二硅氧烷(TMDSO))沉积SiOxCy涂层。
pH保护涂层或层34任选地有效保持阻隔涂层或层30至少六个月的时间至少基本上不因配制品40的侵蚀而溶解。
与未涂覆的表面和/或与使用HMDSO作为前体的阻隔涂覆表面相比，pH保护涂层或层34可以任选地防止或减少与pH保护涂层或层34接触的配制品40的化合物或组分(例如，多肽如蛋白质，天然或合成DNA等)的沉淀。
参考图1和图2，pH保护涂层或层34可以由SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)构成，包括SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)或本质上由SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)组成，每个如下定义，其中x是从约0.5至约2.4，并且y是从约0.6至约3。任选地，pH保护涂层或层34中的Si、O和C的原子比可以是：
Si 100:O 50-150:C 90-200(即x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；
Si 100:O 70-130:C 90-200(即x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)，或
Si 100:O 92-107:C 116-133(即x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)，或
Si 100:O 80-130:C 90-150。
可替代地，pH保护涂层或层34可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所确定的，针对100％碳、氧和硅归一化的，小于50％碳和大于25％硅的原子浓度。可替代地，这些原子浓度为从25％至45％的碳、25％至65％的硅、以及10％至35％的氧。可替代地，这些原子浓度为从30％至40％的碳、32％至52％的硅、以及20％至27％的氧。可替代地，这些原子浓度为从33％至37％的碳、37％至47％的硅、以及22％至26％的氧。
任选地，如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定的，针对100％的碳、氧和硅归一化的pH保护涂层或层34中碳的原子浓度可以大于有机硅前体的原子式中的碳的原子浓度。例如，考虑到以下实施例，其中碳的原子浓度增大了从1个原子百分比到80个原子百分比、可替代地从10个原子百分比至70个原子百分比、可替代地从20个原子百分比至60个原子百分比、可替代地从30个原子百分比至50个原子百分比、可替代地从35个原子百分比至45个原子百分比、可替代地从37个原子百分比至41个原子百分比。
任选地，与有机硅前体相比较，pH保护涂层或层34中的碳与氧的原子比可以增大，和/或与有机硅前体相比较，氧与硅的原子比可以减小。
任选地，pH保护涂层或层34可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所确定的，针对100％的碳、氧和硅归一化的，比进料气体的原子式中的硅的原子浓度小的硅原子浓度。例如，设想了以下实施例，其中硅的原子浓度降低从1个原子百分比至80个原子百分比、可替代地从10个原子百分比至70个原子百分比、可替代地从20个原子百分比至60个原子百分比、可替代地从30个原子百分比至55个原子百分比、可替代地从40个原子百分比至50个原子百分比、可替代地从42个原子百分比至46个原子百分比。
作为另一种选项，在任何实施例中设想了一种pH保护涂层或层34，其可以通过一个总式表征，其中与有机硅前体的总式相比，原子比C:O可以增大和/或原子比Si:O可以减小。
Si:O:C的原子比可以通过XPS(X射线光电子能谱法)确定。考虑到H原子，因此pH保护涂层或层34在一个方面可以具有式SiwOxCyHz或其等效物SiOxCy，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9。
如任选地施加的pH保护涂层或层34的厚度在10nm与1000nm之间；可替代地从10nm至900nm；可替代地从10nm至800nm；可替代地从10nm至700nm；可替代地从10nm至600nm；可替代地从10nm至500nm；可替代地从10nm至400nm；可替代地从10nm至300nm；可替代地从10nm至200nm；可替代地从10nm至100nm；可替代地从10nm至50nm；可替代地从20nm至1000nm；可替代地从50nm至1000nm；可替代地从50nm至800nm；任选地从50nm至500nm；任选地从100nm至200nm；可替代地从100nm至700nm；可替代地从100nm至200nm；可替代地从300nm至600nm。所述厚度在整个容器中不需要是均匀的，并且通常会不同于容器各部分中的优选值。
如通过X射线反射率(XRR)所确定，pH保护涂层或层34可以具有在1.25g/cm3与1.65g/cm3之间、可替代地在1.35g/cm3与1.55g/cm3之间、可替代地在1.4g/cm3与1.5g/cm3之间、可替代地在1.4g/cm3与1.5g/cm3之间、可替代地在1.44g/cm3与1.48g/cm3之间的密度。
pH保护涂层或层34任选地可以具有从约5至约9、任选地从约6至约8、任选地从约6.4至约7.8的RMS表面粗糙度值(通过AFM测量)。通过AFM测量的pH保护涂层或层34的Ra表面粗糙度值可以为从约4至约6、任选地从约4.6至约5.8。通过AFM测量的pH保护涂层或层34的Rmax表面粗糙度值可以为从约70至约160、任选地从约84至约142、任选地从约90至约130。
pH保护层的内部表面任选地可以具有如根据ASTM D7334-08“Standard Practicefor Surface Wettability of Coatings,Substrates and Pigments by AdvancingContact Angle Measurement”[通过前进接触角测量法测定涂层、基底和颜料的表面润湿性的标准实施规程]通过pH保护表面上的水滴的测角器角度测量所测量的从90°至110°、任选地从80°至120°、任选地从70°至130°的接触角(与蒸馏水)。
任选地，任何实施例的pH保护涂层或层34的FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比率：通常位于约1000cm-1与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅；和通常位于约1060cm-1与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。可替代地，在任何实施例中，这个比率可以是至少0.8、或至少0.9、或至少1.0、或至少1.1、或至少1.2。可替代地，在任何实施例中，这个比率可以是至多1.7、或至多1.6、或至多1.5、或至多1.4、或至多1.3。这里说明的任何最小比可以与这里说明的任何最大比相组合，作为图1-5的本发明的替代性实施例。
任选地，在任何实施例中，pH保护涂层或层34在不存在药剂的情况下具有非油性外观。在一些情况下已观察这种外观来区分有效的pH保护涂层或层34与润滑层，在一些情况下已观察到所述润滑层具有油性(即，光亮的)外观。
任选地，对于任何实施例中的pH保护涂层或层34，在40℃下由用浓硝酸调节至pH8并且包含0.2wt.％聚山梨酯-80表面活性剂的稀释于注射用水中的50mM磷酸钾缓冲液导致的小于170ppb/天的硅溶解速率(在不存在药剂的情况下测量，以免改变溶解试剂)。聚山梨酯-80是药物配制品的常见成分并且是可得的，例如可作为-80从特拉华州威尔明顿的有利凯玛美洲有限责任公司(Uniqema Americas LLC,Wilmington Delaware)获得)。
任选地，对于任何实施例中的pH保护涂层或层34，当从容器中溶解到pH为8的测试组合物中时，硅溶解速率小于160ppb/天、或小于140ppb/天、或小于120ppb/天、或小于100ppb/天、或小于90ppb/天、或小于80ppb/天。任选地，在任何实施例中，所述硅溶解速率大于10ppb/天、或大于20ppb/天、或大于30ppb/天、或大于40ppb/天、或大于50ppb/天、或大于60ppb/天。对于任何实施例中的pH保护涂层或层34，这里说明的任何最小速率可以与这里说明的任何最大速率组合。
任选地，在任何实施例中，当从容器溶解到pH为8的测试组合物中时，pH保护涂层或层34和阻隔涂层的硅总含量小于66ppm、或小于60ppm、或小于50ppm、或小于40ppm、或小于30ppm、或小于20ppm。
pH保护涂层或层34具有面向内腔18的内表面224和面向阻隔涂层或层30的内表面的外表面226。任选地，pH保护涂层或层34至少与阻隔涂层或层30同延。可替代地，pH保护涂层或层34可以比阻隔涂层更小延伸，这是因为配制品40不与阻隔涂层或层30的某些部分接触或很少接触。可替代地，pH保护涂层或层34可以比阻隔涂层更大延伸，因为其可以覆盖没有提供阻隔涂层的区域。
pH保护涂层或层34任选地可以通过前体进料的等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加，所述前体进料包含：无环硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、娃三环(silatrane)、准娃三环(silquasilatrane)、半娃三环(silproatrane)、或这些前体中的任何两种或更多种的组合。设想用于这种用途的一些具体的非限制性的前体包括八甲基环四硅氧烷(OMCTS)、HMDSO或TMDSO。
任选地，pH保护涂层或层34的FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比：在约1000cm-1与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅；和在约1060cm-1与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
在存在包含在内腔18中的容器中的pH为5和9之间、任选地pH为8的流体组合物的情况下，在4℃的储存温度下，药物包装210的经计算的保质期大于六个月。任选地，如果被pH为8的流体组合物直接接触，pH保护涂层或层34的腐蚀速率小于如果在相同条件下被同一流体组合物直接接触的阻隔涂层或层30的腐蚀速率的20％、任选地小于15％、任选地小于10％、任选地小于7％、任选地从5％至20％、任选地5％至15％、任选地5％至10％、任选地5％至7％。任选地，流体组合物以1nm或更小的pH保护涂层或层34厚度/与流体组合物接触44小时的速率去除pH保护涂层或层34。
任选地，由通过用浓硝酸调节至pH 8并包含0.2wt.％来自容器的聚山梨酯80表面活性剂的稀释于注射用水中的50mM磷酸钾缓冲液导致的pH保护涂层或层34和阻隔涂层或层30的硅溶解速率为每天小于170份/十亿份(ppb)。
任选地，在从容器溶解于40℃的0.1N氢氧化钾水溶液中时，pH保护涂层或层34和阻隔涂层或层30的硅总含量小于66ppm。
任选地，药物包装210的经计算的保质期(总Si/Si溶解速率)大于2年。
任选地，pH保护涂层或层34显示用衰减全反射(ATR)FTIR测量的O-参数为小于0.4，测量如下：
在美国专利号8,067,070中定义了O-参数，所述专利要求了最广泛地从0.4至0.9的O-参数值。O-参数可以由物理分析FTIR振幅与波数曲线图(以找到以上表达式的分子和分母)来测量，例如如美国专利号8,067,070的图5所示的曲线图，不同之处在于注释示出波数和吸光度尺度的插入来达到0.0424的在1253cm-1处的吸光度和0.08的在1000cm-1至1100cm-1处的最大吸光度，从而产生0.53的计算O-参数。O-参数还可以由数字波数与吸光度数据的关系来测量。
美国专利号8,067,070声称所要求的O-参数范围提供优异的钝化涂层。令人惊讶的是，本发明人已发现：在美国专利号8,067,070所要求的范围之外的O-参数提供比在美国专利号8,067,070中获得的结果更好的结果。可替代地，在图1至图5的实施例中，O-参数具有从0.1至0.39、或从0.15至0.37、或从0.17至0.35的值。
任选地，pH保护涂层或层34显示用衰减全反射(ATR)测量的N-参数小于0.7，测量如下：
N-参数也被描述于美国专利号8,067,070中并且类似于O-参数进行测量，不同之处在于使用了两个特定波数处的强度–这些波数都不是一个范围。美国专利号8,067,070要求具有0.7至1.6的N-参数的钝化层。再者，如上所述，本发明人采用具有低于0.7的N-参数的pH保护涂层或层34制造了更好的涂层。可替代地，N-参数具有至少0.3、或从0.4至0.6、或至少0.53的值。
具有SiwOxCy的保护涂层或层或其等效物SiOxCy也可以具有作为疏水层的效用，而不管它是否也作为pH保护涂层或层34起作用。合适的疏水涂层或层和它们的施加、特性以及用途被描述在美国专利号7,985,188中。可以为本发明的任何实施例提供具有这两种类型的涂层或层的特性的双功能性保护/疏水涂层或层。
润滑涂层或层
参照附图，示出了用于在塑料基底(如药物包装210的内表面16)上，例如在其壁15上制备润滑性涂层或层287的方法。当通过使用PECVD的上述涂覆方法涂覆容器14时，所述涂覆方法包括几个步骤。提供具有开口端、封闭端和内表面的容器14。至少一种气态反应物被引入容器14内。在有效地在容器14的内表面上形成反应物(即涂层)的反应产物的条件下，在容器14内形成等离子体。
适用于实施这种方法的设备和一般条件描述于美国专利号7,985,188中，将其全部内容通过引用结合在此。
所述方法包括提供气体，所述气体包括有机硅前体、任选的氧化气体(例如O2)和在基底表面附近的惰性气体。惰性气体任选地为稀有气体，例如氩气、氦气、氪气、氙气、氖气或这些惰性气体中的两种或更多种的组合。通过在塑料基底附近提供等离子体形成能量在气体中产生等离子体。结果，通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)在基底表面(如16)上形成润滑涂层或层287。任选地，等离子体形成能量在第一阶段中作为第一脉冲以第一能级被施加，随后在第二阶段中以低于第一能级的第二能级进行进一步处理。任选地，第二阶段作为第二脉冲被应用。
例如当制备润滑涂层时，可以使用具有以下标准体积比的气态反应物或工艺气体：从1至6个标准体积、任选地从2至4个标准体积、任选地等于或小于6个标准体积、任选地等于或小于2.5个标准体积、任选地等于或小于1.5个标准体积、任选地等于或小于1.25个标准体积的前体；从1至100个标准体积、任选地从5至100个标准体积、任选地从10至70个标准体积的载气；从0.1至2个标准体积、任选地从0.2至1.5个标准体积、任选地从0.2至1个标准体积、任选地从0.5至1.5个标准体积、任选地从0.8至1.2个标准体积的氧化剂。
等离子体形成能量的第一阶段
在任何实施例中，等离子体可以任选地用微波能量或RF能量产生。等离子体任选地可以用以射频供电的电极产生，优选频率为从10kHz至小于300MHz，更优选为从1MHz至50MHz，甚至更优选为从10MHz至15MHz，最优选为13.56MHz。
在任何实施例中，第一脉冲能量可以是例如从21到100瓦特、可替代地从25到75瓦特、可替代地从40至60瓦特。
在任何实施例中，对于第一脉冲的电极功率与等离子体体积的比率可以任选地等于或大于5W/ml，优选地是从6W/ml至150W/ml，更优选地是从7W/ml至100W/ml，最优选地从7W/ml至20W/ml。
在任何实施例中，第一脉冲任选地可以施加0.1至5秒、可替代地0.5至3秒、可替代地0.75至1.5秒。第一阶段能级可以任选地应用于至少两个脉冲中。第二脉冲的能级低于第一脉冲。作为进一步的选择，第一阶段能级可以任选地应用于至少三个脉冲中。第三脉冲的能级可以任选地低于第二脉冲。
等离子体形成能量的第二阶段
在任何实施例中，第二阶段能级可以任选地是从0.1到25瓦特、可替代地从1到10瓦特、可替代地从2到5瓦特。
第一阶段与第二阶段之间的关系
在任何实施例中，等离子体形成能量可以任选地在第一阶段中作为第一脉冲以第一能级被施加，随后在第二阶段中以第二能级被进一步处理。
润滑性特征
所述润滑涂层任选地提供了一致的柱塞力，所述力减少了挣脱力(Fi)与滑移力(Fm)之间的差。这两种力是润滑涂层有效性的重要性能量度。对于Fi和Fm，所希望的是具有低的、但不是太低的值。Fi太低，这表示太低水平的阻力(极限值是零)，可能发生过早的/非预期的流动，这可能例如导致预填充式注射器的内容物的非预期的过早的或不受控制的排出。
进一步有利的Fi和Fm值可以在实例的表中找到。可以实现比如上所示的范围更低的Fi和Fm值。具有这种较低值的涂层也被认为包含在本发明中。
在整个设备的保质期内，特别是在自动化设备(如自动注射器)中，挣脱力和滑移力都很重要。挣脱力和/或滑移力的变化可能会导致自动注射器不奏效。
用根据本发明的润滑涂层涂覆的容器(例如注射器筒体和/或柱塞)具有比未涂覆的容器更高的润滑性(例如，通过测量Fi和/或Fm所确定的)，这意味着更低的Fi和/或Fm。如在此所述，它们在外表面还具有比涂覆有SiOx涂层的容器更高的润滑性。
本发明的另一个方面是通过PECVD自进料气体沉积的润滑层或涂层，所述进料气体包括单环硅氧烷、单环硅氮烷、多环硅氧烷、多环硅氮烷、或这些的两种或更多种的任何组合。如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的，所述涂层具有被归一化为100％的碳、氧、以及硅的碳原子浓度，所述浓度大于进料气体的原子式中碳的原子浓度。
任选地，与当制造润滑涂层时有机硅前体中碳的原子浓度相关，碳的原子浓度增加了从1原子百分比到80原子百分比(如所计算的并且基于EP 2 251 455的实例15中的XPS条件)、可替代地从10原子百分比至70原子百分比、可替代地从20原子百分比至60原子百分比、可替代地从30原子百分比至50原子百分比、可替代地从35原子百分比至45原子百分比、可替代地从37原子百分比至41原子百分比。
本发明的一个另外的方面是通过PECVD自进料气体沉积的润滑层或涂层，所述进料气体包括单环硅氧烷、单环硅氮烷、多环硅氧烷、多环硅氮烷、或这些的两种或更多种的任何组合。如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的，所述涂层具有被归一化为100％的碳、氧、以及硅的硅原子浓度，所述浓度小于进料气体的原子式中硅的原子浓度。参见EP 2251 455的实例15。
任选地，硅的原子浓度减少了从1原子百分比到80原子百分比(如所计算的并且基于EP 2251 455的实例15中的XPS条件)、可替代地从10原子百分比至70原子百分比、可替代地从20原子百分比至60原子百分比、可替代地从30原子百分比至55原子百分比、可替代地从40原子百分比至50原子百分比、可替代地从42原子百分比至46原子百分比。
如通过X射线反射率(XRR)所确定的，润滑涂层可以具有在1.25与1.65g/cm3之间、可替代地在1.35与1.55g/cm3之间、可替代地在1.4与1.5g/cm3之间、可替代地在1.4与1.5g/cm3之间、可替代地在1.44与1.48g/cm3之间的密度。
其他类型的润滑涂层或层287也被考虑作为刚才在所示实施例中描述的等离子体施加的SiOxCyHz涂层或层的替代物。一个实例是氟化聚合物，例如聚四氟乙烯(PTFE)涂层，并且另一个实例是交联的氟化聚合物，例如全氟聚醚(PFPE)或聚硅氧烷涂层，例如交联的硅油。
例如，可以使用氟化前体，通过在流体接收内表面上或其附近对前体进行化学改性来施加氟化聚合物涂层。
任选地，所述前体包括：二聚四氟对二甲苯；二氟卡宾；单体四氟乙烯；具有式F2C＝CF(CF2)xF的低聚四氟乙烯，其中x是从1至100、任选地2至50、任选地2至20、任选地2至10；氯二氟乙酸钠；氯二氟甲烷；溴二氟甲烷；六氟环氧丙烷；1H,1H,2H,2H-全氟癸基丙烯酸酯(FDA)；溴氟烷烃，其中烷烃部分具有从1至6个碳原子；碘氟烷烃，其中烷烃部分具有从1至6个碳原子；或这些中的任何两种或更多种的组合。
所述氟化聚合物为：任选地从至少0.01微米至至多100微米厚；任选地从至少0.05微米至至多90微米厚；任选地从至少0.1微米至至多80微米厚；任选地从至少0.1微米至至多70微米厚；任选地从至少0.1微米至至多60微米厚；任选地从至少0.1微米至至多50微米厚；任选地从至少0.1微米至至多40微米厚；任选地从至少0.1微米至至多30微米厚；任选地从至少0.1微米至至多20微米厚；任选地从至少0.1微米至至多15微米厚；任选地从至少0.1微米至至多12微米厚；任选地从至少0.1微米至至多10微米厚；任选地从至少0.1微米至至多8微米厚；任选地从至少0.1微米至至多6微米厚；任选地从至少0.1微米至至多4微米厚；任选地从至少0.1微米至至多2微米厚；任选地从至少0.1微米至至多1微米厚；任选地从至少0.1微米至至多0.9微米厚；任选地从至少0.1微米至至多0.8微米厚；任选地从至少0.1微米至至多0.7微米厚；任选地从至少0.1微米至至多0.6微米厚；任选地从至少0.1微米至至多0.5微米厚；任选地从至少0.5微米至至多5微米厚；任选地从至少0.5微米至至多4微米厚；任选地从至少0.5微米至至多3微米厚；任选地从至少0.5微米至至多2微米厚；任选地从至少0.5微米至至多1微米厚；任选地约10微米厚；任选地约2微米厚。
所述氟化聚合物任选地可以通过气相沉积(例如化学气相沉积)来施加。任选地，所述氟化聚合物可以通过化学气相沉积二聚四氟对二甲苯来施加。合适的氟化聚合物的实例是聚四氟对二甲苯。任选地，所述氟化聚合物本质上由聚四氟对二甲苯组成。
任选地在任何实施例中，所述氟化聚合物涂层或层包含聚四氟乙烯。任选地在任何实施例中，所述氟化聚合物涂层或层本质上由聚四氟乙烯组成。
例如，在任何实施例中，所述氟化聚合物涂层或层可以通过化学改性前体来同时施加在流体接受内表面上或其附近以在流体接受内表面上产生所述氟化聚合物涂层或层。任选地在任何实施例中，所述氟化聚合物涂层或层通过化学气相沉积来施加。针对一个实例，在任何实施例中，所述氟化聚合物涂层或层可以通过热丝化学气相沉积(HWCVD)来施加。针对另一个实例，在任何实施例中，所述氟化聚合物涂层或层可以通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加。在任何实施例中，还设想用于施加合适涂层的混合式方法或其他方法。
用于施加所述氟化聚合物涂层的合适HWCVD方法的另一个实例是描述于以下文献中的方法：Hilton G.Pryce Lewis、Neeta P.Bansal、Aleksandr J.White、Erik S.Handy，HWCVD of Polymers:Commercialization and Scale-up[聚合物的HWCVD：商业化和放大]，THIN SOLID FILMS[固体薄膜]517(2009)3551-3554；以及2012年1月5日公开的美国公开申请2012/0003497 A1，这些文献通过引用以其关于氟化聚合物涂层和它们的应用的描述的全部内容结合在此。
任选地在任何实施例中，所述前体包括N型聚对二甲苯或聚(对二甲苯)；C型聚对二甲苯或聚(2-氯对二甲苯)；D型聚对二甲苯或聚(2,5-二氯对二甲苯)；HT.RTM型聚对二甲苯或聚(四氟对二甲苯)；或其二聚物，或这些中两个或更多个的组合。聚对二甲苯可以施加到如通过专业涂层系统公司(Specialty Coating Systems,Inc.)所述的基底上，例如在Lonny Wolgemuth,Challenges With Prefilled Syringes:The Parylene Solution[预填充注射器的挑战：聚对二甲苯溶液],www.ongrugdelivery.com,第44-45页(弗雷德里克弗内斯出版社(Frederick Furness Publishing)，2012)中所讨论的。将本段中提到的文件通过引用结合在此。
可以施加交联的全氟聚醚(PFPE)或聚硅氧烷涂层287，例如通过将液体全氟聚醚(PFPE)或聚硅氧烷施加到表面上，然后通过将其暴露于能量源来处理它。任选的另外的步骤包括在应用润滑剂之前将表面暴露于能量源，确切地是在约大气压下的电离气体等离子体。由于这些方法，润滑剂抵抗从表面迁移，由此减小了脱离力和滑动摩擦力并且减少了润滑剂被引入到由此润滑的预填充注射器的内容物中。
润滑剂可以通过本领域已知的众多方法中的任何一种应用到物体的表面。举例来说，合适的应用方法包括喷雾、雾化、旋转浇铸、涂抹、浸渍、擦拭、翻转和超声波。用于应用润滑剂的方法不受限制。润滑剂可以是含氟化合物或聚硅氧烷基化合物。
能量源可以是电离气体等离子体。气体可以是稀有气体，包括例如氦气、氖气、氩气和氪气。可替代地，气体可以是氧化性气体，包括例如空气、氧气、二氧化碳、一氧化碳和水蒸气。在又另一替代方案中，气体可以是非氧化性气体，包括例如氮气和氢气。还可以使用任何这些气体的混合物。
在其下产生电离气体等离子体的准确参数不是关键的。基于以下因素选择这些参数，这些因素包括例如其中待产生等离子体的气体、电极几何形状、电源频率和待处理的表面的尺寸。处理时间可以在从约0.001秒至约10分钟的范围内，另外在从约0.001秒至约5分钟的范围内，并且进一步另外在从约0.01秒至约1分钟的范围内。频率可以在从约60赫兹至约2.6千兆赫的范围内，另外在从约1千赫兹至约100千赫兹的范围内，并且进一步另外在从约3千赫兹到约10千赫兹的范围内。功率设置可以小于或等于例如约10千瓦。
润滑剂涂覆的表面也可以或者替代地暴露于提供处理润滑剂所需的能量的电离辐射。电离辐射源可以是γ辐射或电子束辐射。通常，商业γ辐照处理系统使用钴-60作为γ辐射源，但是也可以使用铯-137或其他γ辐射源。商业电子束辐射系统使用电子枪组件从电源产生电子，加速电子，然后将电子聚焦成束。然后这束电子被导向待处理的材料。润滑剂涂覆的表面可以暴露于以下电离辐射剂量：在从约0.1兆拉德至约20兆拉德的范围内，另外在从约0.5兆拉德至约15兆拉德的范围内，并进一步另外在从约1兆拉德至约10兆拉德的范围内。
关于上述方法和所得的润滑涂层或层287的以上和进一步的细节披露于美国公开申请20040231926 A1(Sakhrani等人)中，将其通过引用结合在此。
可以如美国专利号7,985,188中所述施加润滑涂层或层或者疏水涂层或层。
渐变复合物层
对于阻隔涂层或层30和相邻的pH保护涂层或层34，此处设想的另一种对策是任何两个或更多个相邻PECVD层例如阻隔涂层或层30、和pH保护涂层或层34、和/或润滑涂层或层287的渐变复合物，如图1所示。渐变复合物可以是有过渡或中间组成界面介于其之间的pH保护涂层或层34和/或阻隔涂层或层30的分开的层，或有中间组成的中间相异pH保护涂层或层34介于其之间的保护层和/或疏水层和SiOx的分开的层，或连续地或逐步地从阻隔涂层或层30和/或疏水涂层或层变为pH保护涂层或层34或者润滑涂层或层287的、以正常方向进入涂层组285的单个涂层或层。
所述渐变复合物中的梯度可以按任一方向进行。例如，可以将阻隔涂层或层30直接施加到基底(例如内表面16)或衔接涂层或层838上，并进一步从内表面16渐变为pH保护涂层或层34。它可以任选地进一步渐变为另一种类型的涂层或层，如疏水涂层或层或者润滑涂层或层287。如果一种组成的层更适于粘合到基底上，则特别设想一个渐变的衔接涂层或层838，在此情况下所述更适于粘合的组成可以例如被直接施加到所述基底上。设想的是，所述渐变衔接涂层或层的更远部分会比所述渐变衔接涂层或层的邻近部分更不与所述基底相容，因为在任何点下，所述衔接涂层或层的特性会逐渐变化，所以与所述衔接涂层或层几乎处于相同深度的邻近部分具有几乎相同的组成，而处于基本上不同的深度的更广泛物理分开的部分可以具有更多样的特性。还设想的是，形成对抗材料转移至所述基底或从所述基底转移的一个更好屏障的衔接涂层或层部分可以直接抵在所述基底上，以防止形成较差屏障的更遥远的衔接涂层或层部分被预期通过所述屏障来阻拦或阻止的材料污染。
所施加的涂层或层(而不是渐变的)任选地可以在一个层与下一个层之间具有尖锐转变而没有一个大致的组成梯度。这样涂层或层可以例如通过以下方式来制造：提供气体以产生处于非等离子体状态的呈稳态流的一个层，然后用简短的等离子体放电来将系统通电以在基底上形成涂层或层。如果随后的涂层或层是待施加的，则清除掉用于先前涂层或层的气体并且以稳态形式施加用于下一个涂层或层的气体，之后将等离子体通电并且在基底的表面或它最外面的先前的涂层或层之上再次形成一个相异的涂层或层，其中在界面处存在很少(如果有的话)逐渐过渡。
可以在有效于在基底上形成疏水pH保护涂层或层34的条件下进行一个实施例。任选地，pH保护涂层或层34的疏水特征可以通过设定气态反应物中O2与有机硅前体的比率，和/或通过设置用于产生等离子体所使用的电功率来设定。任选地，pH保护涂层或层34可以具有比未涂覆的表面更低的润湿张力，任选地润湿张力是从20至72达因/厘米、任选地从30至60达因/厘米、任选地从30至40达因/厘米、任选地34达因/厘米。任选地，pH保护涂层或层34可以比未涂覆的表面的疏水性更强。
用于形成PECVD涂层或层的PECVD设备
PECVD设备，即适用于施加本说明书中描述的任何PECVD涂层或层(具体包括衔接涂层或层838、阻隔涂层或层30、或者pH保护涂层或层34)的系统和前体材料，描述于PCT公开申请WO 2014085348A2或美国专利号7,985,188中，将它们通过引用结合在此。
在图6至图8中提供了这些条件的概述，图6至图8示出了适于制造这种容器的容器处理系统。适合用于本目的的PECVD设备或涂覆台60包括容器支持体50、由探针108限定的内电极、外电极160(任选地总体上为圆柱形的)、以及电源供应器162。内电极108在PECVD加工过程中至少部分地位于容器14的内腔内，并且外电极160在PECVD加工过程中位于容器14的内腔外。坐落于容器支持体50上的预加帽组件12具有限定了等离子体反应室的容器14，所述等离子体反应室任选地可以是真空室。任选地，可以供应真空源98、反应气体源144、气体进料(探针108)或这些中的两种或更多种的组合。
在本发明的任何实施例中，设想所述PECVD设备用于在容器14上，具体地在具有定义了内腔的总体上为圆柱形的内表面的其壁上施加一个或多个涂层的PECVD套件，所述总体上为圆柱形的内表面具有范围为例如从4mm至15mm的直径，尽管这些限制并不关键。
所述PECVD设备可以被用于大气压PECVD，在所述情况下由预加帽的组件12限定的等离子体反应室不需要用作一个真空室。
参见图6至图8，容器支持体50包括进气口端口104，所述进气口端口用于将气体传送到坐落在开口82上的预加帽组件12中。进气口端口104可以具有例如通过至少一个O型环106、或串联的两个O型环、或串联的三个O型环提供的滑动密封件，当探针108插入穿过进气口端口104时，所述滑动密封件可以坐落抵靠在圆柱形探针108上。探针108可以是延伸到在其远端1 10处的气体递送端口的气体输入导管。图示的实施例的远端1 10可以被插入在预加帽的组件12中的适当深度处以用于提供一种或多种PECVD反应物和其他前体进料或工艺气体。通过探针108定义的内电极具有如下的外表面，所述外表面包括延伸至内腔中的末端或远端部分1 10，并且所述末端或远端部分与所述总体上为圆柱形的内表面共轴并且(任选地)径向地以从1 0.2mm至6.9mm间隔开。内电极108具有内通道或气体递送端口110，它们用于供应进料，具有用于将气态PECVD前体引入内腔的至少一个出口，例如任选地一个或多个穿孔或端口110。在有效于在所述总体上为圆柱形的内表面上形成具有所希望的平均厚度的等离子体增强化学气相沉积(PECVD)气体阻隔涂层的条件下，可以将电磁能施加到外电极160。
图8示出例如可用于所有图示的实施例的涂覆台60的额外任选细节。涂覆台60还可以在它的通向压力传感器152的真空管线576中具有主真空阀574。手动旁路阀578可以被提供在旁路管线580中。通气阀582控制通气口404处的流量。
可以通过调节通过主反应物进料管线586的流量的主反应物气体阀584来控制PECVD气体或前体源144的流出。气体源144的一个部件可以是包含前体的有机硅液体贮存器588。贮存器588的内容物可以通过有机硅毛细管管线590吸入，所述有机硅毛细管管线任选地可以以一个适合的长度提供以提供所希望的流速。可以通过有机硅关闭阀592来控制有机硅蒸气的流量。可以从通过压力管线618连接至顶部空间614上的压力源616(如压缩空气)向液体贮存器588的顶部空间614施加压力(例如在0psi至15psi(0cm.Hg至78cm.Hg)范围内的压力)以建立独立于大气压(和其中的波动)的可重复的有机硅液体递送。贮存器588可以被密封并且毛细管连接620可以是处于贮存器588的底部以确保仅纯净的有机硅液体(不是来自顶部空间614的压缩气体)流过毛细管590。如果必要或希望的话，任选地可以将有机硅液体加热至高于环境温度以使有机硅液体蒸发，从而形成有机硅蒸气。为了完成这种加热，所述设备可以有利地包括从所述前体贮存器的出口到尽可能接近进入注射器的进气口处的加热递送管线。例如当进料OMCTS时，预加热可以是有用的。
氧化剂气体可以经由氧化剂气体进料管线596从氧化剂气体罐594提供，所述氧化剂气体进料管线由质量流量控制器598控制并且提供有氧化剂关闭阀600。
任选地在任何实施例中，其他前体、氧化剂和/或稀释气体贮存器如602可以被提供来为一个特别的沉积方法供应额外的材料(如果需要)。每个这样的贮存器如602可以具有一个适当的进料管线604和关闭阀606。
尤其参考图6，加工台60可以包括外电极160，所述外电极由射频电源供应器162供给用于在加工过程中提供用于在预加帽组件12内产生等离子体的电场。在此实施例中，探针108可以是导电的并且可以接地，从而在预加帽组件12内提供对电极。可替代地，在任何实施例中，外电极160可以接地并且探针108可以被直接连接至电源供应器162上。
在图6至图8的实施例中，外电极160可以是如在图6和图7中所图示的总体上为圆柱形的或是总体上为U形的细长通道。每个图示的实施例可以具有一个或多个侧壁(如164和166)和任选的一个顶端168，所述顶端被紧密接近地布置在预加帽组件12周围。
任选地，在任何实施例中，外电极(160)可以是由有孔的材料制成，例如金属丝网材料。可替代地，外电极(160)可以由连续的材料(意指例如非穿孔的、机织的、针织的或毡制的)制成，例如金属圆柱体。
任选地，在任何实施例中，内电极(108)轴向延伸至内腔(18)中。
任选地，在任何实施例中，对工件(12)的表面(16)的等离子体修饰包括化学气相沉积，任选地等离子体增强化学气相沉积(PECVD)。
如之前表明的，内电极(108)任选地可以是两用的，作为用于向内腔(18)提供气态材料的材料供应管(104)。在任何实施例中，材料供应管(104)任选地具有布置在内腔内(18)的壁。
任选地在任何实施例中，所述壁具有穿孔以将气态材料传递至内腔(18)中。
任选地，所述系统可以执行进一步的步骤。例如，涂覆的容器可以被运送到流体填充器，流体填充器将配制品40从流体供应器放置到涂覆容器的内腔中。
又例如，可以将填充的容器运送给封闭安装者，所述封闭安装者从封闭供应器取得封闭件(例如柱塞或封闭件)并将它们置于涂覆容器的内腔中。
用于形成SiOx阻隔涂层或层30的反应条件描述于美国专利号7,985,188中，将其通过引用结合在此。
例如，可以使用以下各项来生产衔接涂层或层(也称为粘合涂层或层)：前体四甲基二硅氧烷(TMDSO)或六甲基二硅氧烷(HMDSO)，以0.5sccm至10sccm的流速，优选1sccm至5sccm；0.25sccm至5sccm的氧气流，优选0.5sccm至2.5sccm；以及1sccm至120sccm的氩气流，优选在此范围的上部用于1mL注射器，并且此范围的下部用于5ml小瓶。PECVD过程中容器内的总压力可以为从0.01至10托，优选从0.1至1.5托。施加的功率水平可以从5到100瓦，优选在此范围的上部用于1mL注射器，并且此范围的下部用于5ml小瓶。沉积时间(即RF功率的“开启”时间)为从0.1至10秒，优选1至3秒。当打开电源时，功率周期可以任选地在短时间内(例如2秒)从0瓦特倾斜上升或稳定增加至全功率，这可以改善等离子体的均匀性。然而，在一段时间内功率斜升是任选的。
能以许多不同的方式施加本说明书中描述的pH保护涂层或层34涂层或层。例如，可以使用美国专利号7,985,188中描述的低压PECVD工艺。又例如，代替使用低压PECVD，可采用大气PECVD来沉积pH保护涂层或层34。又例如，所述涂层可以被简单地蒸发并且允许沉积在待保护的SiOx层上。又例如，可以将所述涂层溅射在待保护的SiOx层上。仍又例如，pH保护涂层或层34可以从用于冲洗或洗涤SiOx层的液体介质施加。
药物包装
在任何实施例中都考虑了由图1、图2和图15至图17最宽泛地图示的药物包装210。
图1至图5、图10和图19至图32图示了几个示例性药物包装或其他容器210，其包括封围内腔18的壁15、内腔18中的配制品40和容器涂层组285。配制品40包含在内腔18中。任选地对于任何实施例，配制品40是具有以下pH的水性流体：在5与6之间，任选地在6与7之间、任选地在7与8之间、任选地在8与9之间、任选地在6.5与7.5之间、任选地在7.5与8.5之间、任选地在8.5与9之间。任选地，pH保护涂层或层34有效于将配制品40与阻隔涂层288分离。任选地，如果直接与pH值在5与9之间的水性配制品40接触，pH保护涂层或层34的腐蚀速率小于如果直接与pH值在5与9之间的水性配制品40接触的阻隔涂层288的腐蚀速率。任选地，对于图1至图5的任何实施例，药物包装210可以在药物包装210组装之后具有至少一年、可替代地至少两年的保质期。
任选地对于任何实施例，在3℃、可替代地在4℃或更高、可替代地在20℃或更高、可替代地在23℃、可替代地在40℃下测量保质期。
参考图9，体现为注射器的药物包装210任选地包括封闭件36，所述封闭件体现为插入筒体14中的柱塞和柱塞杆38。柱塞36任选地至少在其与筒体内表面16接触的表面上设有润滑涂层或层287。柱塞上的润滑涂层或层287处于正确的位置上以防止在存储期间的“粘贴(sticktion)”并且在柱塞前进时继续降低柱塞头和筒体之间的摩擦，并且如果通过CVD施加的话，预期与传统的硅油涂层或层相比，更小地经受柱塞头施加在筒体上的力所致的位移，并且作为均匀的涂层而不是作为分离的液滴而更均匀地施加。
提供预填充药物包装210中的眼科药物配制品。预填充药物包装210包括具有内腔18的容器14、适于在内腔18中玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品40、以及位于内腔18中的封闭件36(例如封闭件或柱塞)。
容器14可以是例如注射器筒体、药筒或小瓶。容器14具有热塑性壁15，所述热塑性壁具有封围内腔18的至少一部分的内表面16、外表面216和在壁15的内表面16和外表面216中的至少一个上的涂层组285。涂层组285可以包括衔接涂层或层838、阻隔涂层或层30、以及任选地pH保护涂层或层34。
衔接涂层或层838可以在内表面16或外表面216上形成。它具有组成SiOxCyHz，其中x是从约0.5至约2.4，如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的，y是从约0.6至约3，如通过XPS测量的，并且z是从约2至约9，如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的。衔接涂层或层838具有面向壁15的面向表面840和背离壁15的相对表面842。
阻隔涂层或层30具有组成SiOx，其中x是从约1.5至约2.9，如通过XPS测量的。阻隔涂层或层30具有面向衔接涂层或层838的相对表面842的面向表面222和背离衔接涂层或层838的相对表面216。
pH保护涂层或层34(如果存在的话)具有组成SiOxCyHz，其中x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的，y是从约0.6至约3，如通过XPS测量的，并且z是从约2至约9，如通过RBS或HFS中的至少一种测量的。pH保护涂层或层34(如果存在的话)具有面向阻隔涂层或层30的相对表面216的面向表面226和背离阻隔涂层或层30的相对表面224。
封闭件36(例如柱塞或塞子)位于内腔18中。它有一个面向液体配制品40的正面35。
任选地，在任何实施例中，提供了预填充药物包装210，其标称最大填充体积为0.2ml至10mL，可替代地0.2mL至1.5mL，可替代地为0.5ml至1.0ml，可替代地为0.5ml、1.0ml、3mL或5mL。
任选地，在任何实施例中，封闭件36的正面35具有含氟聚合物表面、任选地模制的含氟聚合物表面或者含氟聚合物涂层或层，例如层压的含氟聚合物膜或者含氟聚合物涂层。
任选地，在任何实施例中，适用于玻璃体内注射的眼科药物包含VEGF拮抗剂。
任选地，在任何实施例中，VEGF拮抗剂包括抗VEGF抗体或此类抗体的抗原结合片段。
任选地，在任何实施例中，VEGF拮抗剂包括兰尼单抗、阿柏西普、贝伐单抗、或这些中两种或更多种的组合，任选地为兰尼单抗。
任选地，在任何实施例中，适用于玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品40的浓度为1mg至100mg药物活性剂/毫升液体配制品40(mg/ml)，可替代地为2mg/ml-75mg/ml，可替代地为3mg/ml-50mg/ml，可替代地为5mg/ml至30mg/ml，以及可替代地为6mg/ml或10mg/ml。
任选地，在任何实施例中，适用于玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品40包含6mg/mL、可替代地10mg/mL的兰尼单抗。
任选地，在任何实施例中，适用于玻璃体内注射的眼科药物进一步包含：缓冲液，其量可有效提供液体配制品40的pH在从约5至约7的范围内；非离子表面活性剂，范围为0.005％mg/mL至0.02％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.007％mg/mL至0.018％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.008％mg/mL至0.015％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.009％mg/mL至0.012％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.009％mg/mL至0.011％mg/mL的完全配制品，可替代地0.01％mg/mL的完全配制品；以及注射用水。
任选地，在任何实施例中，适用于玻璃体内注射的眼科药物包含在注射用水中的6mg/mL、可替代地10mg/mL的兰尼单抗；100mg/mL的α,α-海藻糖二水合物；1.98mg/mL L-组氨酸；以及0.1mg/mL聚山梨酯20。
任选地，在任何实施例中，其保质期为至少6个月，可替代地至少12个月，可替代地至少18个月，可替代地24个月，所述保质期在5℃、可替代地25℃的温度下测量。
任选地，在任何实施例中，在预填充药物包装210的产品接触表面上不含硅油。
任选地，在任何实施例中，在预填充药物包装210的产品接触表面上不含烘干的硅酮。
任选地，在任何实施例中，作为药物包装210的注射器包括作为容器14的筒体和作为封闭件36的柱塞，所述注射器具有小于或等于10N的柱塞滑动力以在内腔18中推进柱塞。
任选地，在任何实施例中，作为药物包装210的注射器包括作为容器14的筒体和作为封闭件36的柱塞，所述注射器具有小于或等于10N的脱离力以在内腔18中启动柱塞的行进。
任选地，在任何实施例中，适用于玻璃体内注射的眼科药物在填充所述预填充注射器时，可替代地在4℃-8℃储存所述预填充注射器三个月后，可替代地在25℃和60％相对湿度下储存所述预填充注射器三个月后，可替代地在40℃和75％相对湿度下储存所述预填充注射器三个月后，符合2015年11月1日生效的USP789或2015年11月1日生效的Ph.Eur5.7.1或两者的眼科溶液中微粒物质颗粒计数标准。
任选地，在任何实施例中，所述热塑性壁15包含聚烯烃，例如环烯烃聚合物、环烯烃共聚物或聚丙烯；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯；聚碳酸酯；或这些中任意两种或更多种的任意组合或共聚物，任选地环烯烃聚合物(COP)树脂。
任选地，在任何实施例中，包含SiOxCyHz的衔接涂层或层838的厚度为在5nm和200nm(纳米)之间、可替代地在5nm和100nm之间、可替代地在5nm和50nm之间、可替代地为38nm，如通过透射电子显微镜所确定的。
任选地，在任何实施例中，具有SiOx的阻隔涂层或层30的厚度为从2nm至1000nm、可替代地从4nm至500nm、可替代地在10nm和200nm之间、可替代地从20nm至200nm、可替代地从30nm至100nm、可替代地约55nm，如通过透射电子显微镜所确定的。
任选地，在任何实施例中，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34如果存在的话具有如通过透射电子显微镜所确定的如下厚度：约10nm和1000nm之间、可替代地从20nm至800nm、可替代地从50nm至600nm、可替代地从100nm至500nm、可替代地从200nm至400nm、可替代地从250nm至350nm、可替代地约270nm、可替代地约570nm。
任选地，在任何实施例中，针对具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34(如果存在的话)，如通过XPS测量的x是从约1至约2，如通过XPS测量的y是从约0.6至约1.5，并且如通过RBS或HFS测量的z是从约2至约5。
任选地，在任何实施例中，针对具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34(如果存在的话)，如通过XPS测量的x是约1.1，如通过XPS测量的y是约1，并且如通过RBS或HFS测量的z是从约2至约5。
任选地，在任何实施例中，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34如果存在的话具有如通过X射线反射率(XRR)所确定的如下密度：在1.25g/cm3与1.65g/cm3之间、可替代地在1.35g/cm3与1.55g/cm3之间、可替代地在1.4g/cm3与1.5g/cm3之间、可替代地在1.44g/cm3与1.48g/cm3之间。
任选地，在任何实施例中，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34如果存在的话具有如下RMS表面粗糙度值(通过AFM测量)：从约5至约9，可替代地从约6至约8，可替代地从约6.4至约7.8。
任选地，在任何实施例中，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34如果存在的话具有通过AFM测量的pH保护涂层或层34的如下Ra表面粗糙度值：从约4至约6，可替代地从约4.6至约5.8。
任选地，在任何实施例中，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34如果存在的话具有通过AFM测量的pH保护涂层或层34的如下Rmax表面粗糙度值：从约70至约160，可替代地从约84至约142，可替代地从约90至约130。
任选地，在任何实施例中，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34如果存在的话具有如根据ASTM D7334-08“Standard Practice for Surface Wettability of Coatings,Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement[通过前进接触角测量法测定涂层、基底和颜料的表面润湿性的标准实施规程]”，通过在pH保护表面上的水滴的测角器角度测量所测量的从90°至110°、可替代地从80°至120°、可替代地70°至130°的接触角(与蒸馏水)。
任选地，在任何实施例中，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34如果存在的话具有FTIR吸收光谱，所述光谱具有在以下两项之间的大于0.75至1.7、可替代地在0.9和1.5之间、可替代地在1.1和1.3之间的比率：通常位于约1000cm-1与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅，和通常位于约1060cm-1与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
任选地，在任何实施例中，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层34如果存在的话具有由用浓硝酸调节至pH 8并且包含0.2wt.％聚山梨酯-80表面活性剂的稀释于注射用水中的50mM磷酸钾缓冲液导致的小于170ppb/天的硅溶解速率(在不存在VEGF拮抗剂的液体配制品40的情况下、在40℃下测量)。
任选地，在任何实施例中，根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装210包含配备有含氟聚合物涂布的封闭件正面35的0.5mL或1mL容积量COP注射器。
任选地，在任何实施例中，容器14是具有前分配开口26和后开口32的注射器筒体，并且封闭件36是可在容器14中朝前分配开口26轴向滑动的柱塞。
任选地，在任何实施例中，柱塞包括套筒120、第一腔122和第二腔124。套筒120具有面向前分配开口26的前端和面向后开口32的后端、套筒120中的第一腔122、与第一腔122轴向间隔开并与其连通的套筒120中的第二腔124、以及插入件126，所述插入件最初位于第一腔122中并且被配置成从第一腔122轴向移位至第二腔124，其中插入件126任选地部分总体上呈球形形状，当插入件126位于第一腔122中时插入件126被配置成提供第一偏置力，第一偏置力抵靠筒体将邻近插入件126的套筒120的至少一部分径向向外压，并且当插入件126位于第二腔124中时所述插入件被配置成提供小于第一偏置力的第二这样的偏置力，任选地引起套筒120与筒体隔开。
图19至图22示出了封闭件36，其体现为根据本发明的实施例的两位置柱塞组件310。任选地，在任何实施例中，所述封闭件可以是容器14中可朝前分配开口26轴向滑动的轴向可伸缩柱塞36，封闭件36包括：弹性体套筒120，其任选地由热塑性弹性体制成，具有侧壁15和面向前分配开口26的正面35，侧壁15包括适于经历轴向伸长以将封闭件36从存储模式转换到分配模式的拉伸区154，其中伸长减少了侧壁15的至少一部分的外轮廓，由此将封闭件36减小到分配模式中的收缩状态。
柱塞组件310可以具有各种不同的形状和尺寸。例如，根据示出的实施例，柱塞组件310可以是大约79毫米长。柱塞组件310包括可转换柱塞312和柱塞杆314。柱塞杆314可包括内轴316和外轴318。内轴316包括远端320、近端322和锁定接片324。根据某些实施例，内轴316的远端320可被配置为形成致动器326，所述致动器在柱塞组件310的使用期间由使用者(例如像，由使用者的拇指)按压。外轴318可包括第一端328、第二端330、第一凹部332、第二凹部334和内部部分336。根据某些实施例，第一端328可被配置为用于与可转换柱塞312的螺纹接合。例如，如所示，第一端328可包括外螺纹338，所述外螺纹被配置为与可转换柱塞312的内螺纹340配合。
内轴316的至少一部分被配置为用于沿着外轴318的内部部分336可滑动移位。另外，锁定接片324可以从内轴316的至少一部分突出。在所示的实施例中，锁定接片324具有渐缩表面325，其可以有助于控制内轴316沿着外轴318的内部部分336的移位的方向和时间。例如，至少图20示出了处于相对于外轴318的第一位置的内轴316，其中锁定接片324突出到外轴318的第一凹部332的至少一部分中。当足够的力被施加在致动器326上时，锁定接片332的渐缩表面325的取向允许锁定接片332在尺寸上至少暂时被压缩或变形，使得当锁定接片325从第一凹部332移动到第二凹部334时锁定接片324可以至少暂时地进入内部部分326。然而，在没有足够的力的情况下，锁定接片332可保持在第一凹部332中，从而将内轴316保持在第一位置。
锁定接片324从第一凹部332行进到第二凹部334的距离，以及因此当从第一位置移动到第二位置时内轴316相对于外轴318移位的距离可以对于不同的柱塞组件变化。例如，根据某些实施例，内轴316可以移位约3至5毫米。另外，如图20和图23中所示，根据某些实施例，当内轴316处于第一位置时，内轴316的近端322可以或可以不容纳在外轴318的内部部分336中。
此外，锁定接片324的渐缩表面325的取向和尺寸可以为锁定接片324提供足够的宽度以防止锁定接片324在外轴318的第二端330的总的方向上被拉入内部部分336中。因此，当锁定接片324处于第二凹部334中并且因此内轴316处于第二位置时，锁定接片324的渐缩表面325的取向和尺寸可以为锁定接片324提供足够的宽度以抵抗锁定接片324被拉回到第一凹部332中。
如至少图20至图22所示，可转换柱塞312被配置为接纳在(例如，注射器的)筒体356的内部区域354中。内部区域354可总体上由筒体356的侧壁358限定，侧壁358具有内表面360。另外，内部区域354可以包括在可转换柱塞312与筒体356的近端361之间的含有产品的区域359。
根据某些实施例，如图21中最好所示，可转换柱塞312包括插入件126、套筒120和连接器主体345。连接器主体345可以可操作地连接到套筒120，例如像，通过使用包覆成型、塑料焊接、粘合剂和/或机械紧固件，例如螺钉、螺栓、销或者夹子，除其他连接件外。如前所讨论，连接器主体345可以被配置为连接到外轴318，例如像，通过连接器主体345的内螺纹340和外轴318的外螺纹338的螺纹接合。另外，根据某些实施例，除了其他材料外，连接器主体345可以由相对硬性和/或刚性的材料(例如像，聚乙烯或聚丙烯)模制。
套筒120可以被配置为提供第一腔122和第二腔124。另外，第一腔和第二腔348，350处于彼此连通，并且被配置为接收插入件126的可移动插入。术语“第一腔”和“第二腔”可以是指物理上不同的隔室(例如，在它们之间具有中断、过渡区域、膜或几何变化，如图21中所示)或可替代地单个隔室，所述单个隔室适合于促进将插入件保持在隔室内的第一位置(即，“第一腔”)并且然后保持在同一隔室内的第二位置(即，“第二腔”)，没有第一腔与第二腔之间的中断、过渡区域、膜或几何变化。
套筒120的外部部分346包括鼻锥392(通常面向注射器内容物)和侧壁390(通常面向筒体356的侧壁358)。术语“鼻锥392”指的是可转换柱塞312的面向注射器内容物的表面，并且可以具有任何合适的几何形状(例如，圆形的、锥形的、扁平的等)。套筒120的侧壁390包括存储密封区段351，所述存储密封区段包括至少一个优选地总体上与第一腔122的至少一部分相邻和/或对准的肋状物352。例如，如由至少图21所示，存储密封区段351的单个肋状物352总体上与第一腔122相邻和/或对准。然而，与第一腔122对准和/或相邻的存储密封区段351的肋状物352的数量可以变化。此外，根据某些实施例，存储密封区段351的肋状物352可以不与第二腔124相邻和/或对准。除其他材料外，套筒120可以由具有良好阻气特性的热固性橡胶(例如，丁基橡胶)或热塑性弹性体构成。存储密封区段351的目的是当可转换柱塞312处于“存储模式”时提供CCI和任选地对一种或多种气体(例如氧气)的阻隔，例如，以在使用前在储存时密封预填充式注射器的内容物。气体阻隔应当在产品希望的保质期期间有效地防止可能降解包含在注射器内的产品的一种或多种气体的进入。气体阻隔还应当有效地防止优选地保留在注射器的含有产品的区域359内的一种或多种气体的逸出。其中当柱塞处于存储模式时存储密封区段351任选地提供阻隔的特定的一种或多种气体可以取决于包含在注射器内的产品而变化。任选地(在任何实施例中)，气体阻隔是氧气阻隔。当可转换柱塞312从存储模式转换到分配模式时，由存储密封区段351最初提供的密封被或者减少或完全去除(即，使得存储密封区段351不再物理接触筒体356的侧壁358)。
插入件126还可以由多种不同的产品构成，包括允许插入件具有比套筒120更低、类似或更高刚度的产品。优选地，在任何实施例中，插入件具有比套筒更高的刚度。另外，插入件126可具有各种形状并且通常被配置为占据第一和第二腔348、350中的至少一个。根据图20至图22中所示的实施例，插入件126具有通常为球形的形状。下面披露了替代的插入件实施例和形状。
套筒120，特别是存储密封区段351的肋状物352和插入件126被配置为提供将肋状物352压靠在筒体356的侧壁358上的力，如图22中所示。存储密封区段的肋状物352抵靠侧壁358的这种压缩提供了在可转换柱塞312与侧壁358之间的密封，例如在“存储模式”下的压缩密封，其保护在筒体356中含有的注射产品的无菌性和/或完整性。当可转换柱塞312被压缩以在筒体356中形成密封时，典型的压缩可以是例如肋状物352和/或套筒120的总宽度或直径的小于10％、任选地小于9％、任选地小于8％、任选地小于7％、任选地小于6％、任选地小于5％、任选地小于4％、任选地小于3％、任选地小于2％、任选地从3％至7％、任选地3％至6％、任选地从4％至6％、任选地从4.5％至5.5％、任选地从4.5％至5.5％、任选地约4.8％。压缩不仅取决于柱塞和注射器筒体的几何公差，而且取决于柱塞的材料特性(例如，橡胶的硬度)。任选地，可以包括存储密封区段351的附加肋状物352，其可以增加密封的完整性和/或在柱塞312与筒体356的侧壁358之间形成单独的密封。
根据某些实施例，套筒120和插入件126被定尺寸为使得当柱塞312在筒体356中并且插入件126在第一腔122中时，插入件126防止或最小化第一腔122的尺寸的减小。这种最小化或防止第一腔122的尺寸的减小可以最小化通常与第一腔122相邻和/或对准的存储密封区段351的肋状物352的尺寸可以通过接合肋状物352与筒体356的侧壁358减小的程度。根据这样的实施例，肋状物352可以被定尺寸为使得在插入件344在第一腔122中的支撑下，肋状物352足够大以在套筒120与侧壁358之间被压缩以形成用于柱塞312的存储模式的压缩密封。此外，根据某些实施例，插入件126可以被配置为限制肋状物352和/或套筒120的压缩，使得当柱塞312在存储模式期间在筒体356中用于形成密封时，肋状物352和/或套筒120被压缩小于套筒120的总宽度的20％。任选地，当柱塞312被压缩以在筒体356中形成密封时，肋状物352和/或套筒120被压缩小于肋状物352和/或套筒120的总宽度或直径的10％、任选地小于9％、任选地小于8％、任选地小于7％、任选地小于6％、任选地小于5％、任选地小于4％、任选地小于3％、任选地小于2％、任选地从3％至7％、任选地3％至6％、任选地从4％至6％、任选地从4.5％至5.5％、任选地从4.5％至5.5％、任选地约4.8％。
可替代地，根据其他实施例，插入件126可以被定尺寸为扩大第一腔122和存储密封区段351的肋状物352的尺寸，以便提供足够的支撑以推动或迫使肋状物352抵靠侧壁358以在柱塞312的存储模式期间形成压缩密封。
柱塞312可以在柱塞312连接到外轴318之前或之后被放置在筒体356中。当在注射器筒体中(例如在筒体356的含有产品的区域359中)的注射产品有待从筒体356分配时，使用者可以压下致动器26以将内轴316从第一位置移位到第二位置，如前所述。在图19至图22中所示的实施例中，当内轴316移位到第二位置时，内轴316的近端322可以离开外轴318的第一端28并进入柱塞312中。当锁定接片324移动到第二凹部334时，内轴316可将插入件126从第一腔122推动到第二腔124。
在插入件126在第二腔124中时，插入件126已经提供/施加在存储密封区段351的肋状物352上的支撑和/或力被减小和/或移除。因此，在这种情况下，先前由肋状物352抵靠筒体356的侧壁358施加的力也至少减小或优选地被移除(即，当柱塞312处于“分配模式”时，在密封区段351的肋状物352与筒体356的侧壁358之间没有接触)。另外，根据某些实施例，肋状物352通常可以不与套筒120的第二腔124相邻和/或对准，使得插入件126在第二腔124中的存在不支撑或推动不同的肋状物352抵靠侧壁358。因此，在已经由肋状物352抵靠侧壁358施加的力通过插入件126移位到第二腔124而被移除或减小时，沿筒体356移位柱塞312所需的力小于使插入件126保持在第一腔122中的力。因此，当柱塞312为了分配注射产品而移位时，将已经通过柱塞312抵靠侧壁358施加的力进行调节，并且更具体地减小。此外，力减小的程度使得注射产品可以抵抗由注射产品的粘度和/或针距(needle gauge)引起的背压被完全向前推出注射器。在插入件126在第二腔124中并且内轴316在第二位置时，柱塞组件310可以移位以减小含有产品的区域的尺寸，并且由此从筒体356分配注射产品。
另外，根据某些实施例，柱塞312可以任选地被配置为使得当第一腔122未被插入件126占据时，肋状物352仍然保持与筒体356的侧壁358接触。此外，在这种条件下，肋状物352可以被配置为提供擦拭器表面以在柱塞组件310在注射产品的施用/分配期间移位时辅助从筒体356中移除注射产品。
任选地，套筒120的外部部分346可以包括液体密封区段353，优选在套筒120的侧壁390上，任选地邻近、远离或以其他方式接近鼻锥392。液体密封区段353包括液体密封区段353的至少一个肋状物355。液体密封区段353的目的是在柱塞312处于如上所解释的存储模式时和当柱塞转变为“分配模式”时，即当存储密封区段351减小或停止抵靠筒壁358的压缩力以便于促进柱塞的推进以分配注射器的内容物时，提供液体紧密密封。任选地，液体密封区段353也可以提供CCI。优选地，存在将存储密封区段351与液体密封区段353分离的谷部357。
任选地，在任何实施例中，容器14是具有前分配开口26和后开口32的注射器筒体，并且封闭件36是容器14中可朝前分配开口26轴向滑动的轴向延伸柱塞，封闭件36包括：轴向延伸的中央芯部130，其具有存储密封区段132和分配密封区段134，所述存储密封区段132具有存储直径136，所述分配密封区段134与存储密封区段132轴向隔开并具有分配直径138，其中分配直径138小于存储直径136；以及密封环140，其环绕中央芯部130并具有在存储密封区段132处的第一位置，其中密封环140在中央芯部130和壁15之间被存储密封力压缩，和在分配密封区段134处的第二位置，其中密封环140以小于存储密封力的分配密封力抵靠壁15压缩或者密封环140与壁15隔开。
在图25至图27中，示出了包括根据本发明的一个方面构造的柱塞组件420的注射器410的一个示例性实施例。注射器410具有总体上常规的构造，并且包括具有中央纵向轴线A的中空筒体412。筒体具有内表面414并且被配置来将可注射液体416保持在其中。针418位于筒体的远端处并且与所述筒体处于流体连通。柱塞组件420被布置成使得其远侧部分位于筒体的位于近侧的部分中，借此，注射器准备待用。为此，当柱塞组件在远侧方向上被致动、例如被推动时，它迫使筒体内的可注射液体通过针418流出。
柱塞组件420主要地包括柱塞杆422和可转换柱塞424。可转换柱塞424构成部件的子组件，所述部件被配置用于抵靠预填充注射器或药筒筒体的侧壁的内表面提供足够的压缩力，以便在存储过程中有效地密封筒体的内容物并保持其保质期。当可转换柱塞(如所述主题发明中的这个)提供足以有效密封和保存筒体的内容物在存储期间的保存期限的容器封闭完整性(CCI)时，可转换柱塞(或其外表面的至少一部分)可以可替代地表征为处于扩展状态或存储模式。扩展状态或存储模式可以是例如柱塞的注射器筒体接触表面的至少一部分的扩展外径或轮廓和/或柱塞施加在它被设置在其中的注射器筒体的内壁上的法向力的结果。可转换柱塞(或其外表面的至少一部分)可还原到可替代地被表征为收缩状态或分配模式，其中抵靠筒体的侧壁的压缩力减小，允许使用者更容易地在筒体中推进柱塞并因此分配注射器或药筒的内容物。收缩状态或分配模式可以是例如柱塞的注射器筒体接触表面的至少一部分的减小的外径(相对于扩展状态的外径)和/或由柱塞施加的对注射器筒体的内壁的减小的法向力的结果。因此，在一方面，本发明是可转换柱塞，其包括中央芯部130、存储密封区段132以及分配密封区段134，所述中央芯部具有与筒体412的中央轴线A同轴的纵向轴线。存储密封区段和液体密封区段各自具有对应的总体上圆柱形的外表面。如在此所用，“通常圆柱形的”外表面可以包括液体密封区段的其他圆柱形形状的几何上的较小的中断或变化(例如，由于肋状物、谷部等)。如稍后将详细描述的，存储密封区段的总体上圆柱形的外表面包括一个或多个环形肋状物或向外突出表面，所述一个或多个环形肋状物或向外突出表面用于在存储密封区段处于其扩展状态时与注射器筒体的内壁接合。扩展状态是通过存储密封区段沿着纵向轴线A相对于液体密封区段的相对移动而可还原到收缩状态的，或者反之亦然。如在此所用，“扩展状态”和“收缩状态”可以是指对比尺寸测量(例如，扩展状态比压缩状态更宽)和/或对柱塞向内压缩的对比耐受性(“扩展状态”更耐受向内压缩并且“收缩状态”较不耐受向内压缩)和/或由柱塞外表面的至少一部分施加的对比向外径向压力(柱塞外表面在“扩展状态”下施加更多向外径向压力并且在“收缩状态”下施加较少向外径向压力)。
可转换柱塞424安装在柱塞杆422的远端上。柱塞杆是具有与注射器的筒体的中央轴线A同轴延伸的中央纵向轴线的细长构件。柱塞杆的远端是呈带螺纹突出426(图42A)的形式，所述带螺纹突出从杆的远端朝外延伸并且在轴线A上居中。带螺纹突出426被配置成有待以螺纹方式接收在可转换柱塞424的近端中的配对带螺纹孔或洞428中，以便将可转换柱塞安装在柱塞杆422的远端上。柱塞杆422的近端是呈放大的带凸缘头部430(图41)的形式，所述带凸缘头部被配置成有待由使用者按压以便将液体418从注射器射出。
可转换柱塞420被配置用于在两种模式下操作。一种模式是像图41和42A所示的密封模式，其中柱塞的存储密封区段132处于其“接合”位置中，在所述位置中，所述存储密封区段被压缩在柱塞的中央芯部的第一部分与注射器的筒体的内壁之间，以便在其间形成气密的且液密的界面。另一种模式是滑移模式，其中当柱塞组件在筒体中滑动、这样使得存储密封区段不再与筒体的内壁相接合时，存储密封区段转移到中央芯部上的不同部分，例如，“释放”位置。然而，在滑移模式下，柱塞的液体密封区段将与筒体的内壁处于滑动接合，以便在其间形成液密界面。此外，由于液体密封区段的固有润滑性，不必在注射器中使用液体或其他可流动润滑剂以促进柱塞在筒体中的滑动。此特征构成优于现有技术的相当大的优点，因为使用可流动润滑剂以促进柱塞的滑动可能具有污染可注射液体的影响，如果润滑剂从注射器或柱塞分离到那种液体中的话。
现在转到图26至图27，可以看出，分配密封区段134被安装在柱塞的中央芯部130的远端上，而存储密封区段132则位于液体密封区段的近侧。存储密封区段132是呈至少一个环的形式，所述至少一个环安装在中央芯部的一部分上，并且被配置成使得当柱塞组件处于像图41和图42A所示的接合位置中时，存储密封区段132的所述至少一个环与注射器的筒体412的内壁414形成迄今为止提及的液密且气密的界面。因此，当柱塞组件处于那个位置中时，存储密封区段为注射器提供CCI。在图41所示的示例性实施例中，存储密封区段携带具有圆形截面的密封环140。可以提供具有不同截面形状的其他单个环来形成存储密封区段。事实上，可以提供具有不同截面形状的多个环来形成存储密封区段。例如，任选地，O型环具有多于一个肋状物或叶片；例如，可考虑42个肋状O型环或43个肋状O型环。后面将论述存储密封区段的那些替代实施例中的一些。
可转换柱塞424的中央芯部130是细长构件，其在其远端处具有圆柱形状的安装突出440。突出440可以具有任何适合的形状。在所示的示例性实施例中，所述突出是半球形的。突出440充当用于将分配密封区段134安装在中央芯部130的远端上的装置。凸缘442紧靠突出442的近侧从中央芯部径向向外突出。环形凹部444紧靠凸缘442的近侧设置在中央芯部中。凹部444被配置成在柱塞组件424处于存储模式、即图25所示的状态时，接受至少一个环140并将其保持在“保持”位置。为此，凹部444优选地具有与环140的截面形状配对的形状。
环140是由弹性材料或者一种或多种弹性材料形成，所述弹性材料包括但不限于热固性橡胶(例如，丁基橡胶)、热塑性弹性体(TPE)、液体硅橡胶以及氟液体硅橡胶。中央芯部130在凹部444的位置处的直径大于环140的正常内径。因此，当环140围绕布置在凹部444内时，所述环从其正常外径(即，其“收缩”状态)拉伸到其“扩展”状态。在那个扩展状态下，所述环的周边的最外侧部分将与筒体的内表面414处于密切接合，从而在其间形成迄今为止所提及的气密的且液密的界面。如本领域技术人员应当理解的，当环140与筒体的内表面处于这种接合时，可以导致“粘贴”。因此，本发明的可转换柱塞被构造用于使得环428能够相对于中央芯部130移动，以便使得柱塞组件能够被移动到释放位置，其中所述柱塞组件在迄今为止所提及的滑移模式下操作。当在那个模式下时，环140将处于收缩状态，其中所述环的外径小于筒体的壁412的内表面414的内径，这样使得所述环不接合那个内表面，并且因此将不干扰柱塞组件到筒体中的滑动移动。
为了使得O型环140能够从其接合位置(其中它将被保持在环形凹部444内)移动到释放位置(其中它从环形凹部444移出)，中央芯部130包括紧邻环形凹部444定位的圆锥形渐缩区段446。成圆锥形地渐缩的区段446的近端终止于圆柱形区段448，所述圆柱形区段的外径小于环形凹部444的内径。因此，当柱塞组件420被按压以引起它在筒体412内在图26中的箭头所示的远侧方向上移动时，在中央芯部130朝远侧移动的同时，O型环与筒体的内壁之间的摩擦接合将趋向于将O型环保持在筒体中的那个纵向位置处。因此，O型环140与中央芯部之间在轴向方向上将存在相对移动。那个相对轴向移动引起O型环140从其保持位置离开凹部444，这样O型环就相对于中央芯部在近侧方向上在图26中的箭头450的方向上滑动，借此，O型环的径向最外侧表面将不再与筒体的内表面414接合。因此，柱塞组件420可以在极小力下沿筒体平滑地滑动。继续按压柱塞组件将最终使得O型环与形成中央芯部130的远端的突出凸缘452的下表面处于接合。
如以上所提及，当柱塞组件处于滑移模式时，分配密封区段134将与筒体的内表面414处于滑动接合，从而导致其间的良好的液密界面。为此，分配密封区段134主要地包括具有外表面部分的弹性体主体或头部454，所述外表面部分具有比内壁414的润滑性更大的润滑性。第一表面部分可以是呈围绕头部454的整个外表面延伸的膜456的形式。所述膜可以具有小于近似4100微米(μm)、任选地从425μm至50μm的任选厚度。对于所述膜可以采用各种各样不同的材料，例如像，惰性氟聚合物，除其他涂料外，包括氟化乙烯丙烯(FEP)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、聚四氟乙烯(PTFE)、乙烯全氟乙烯丙烯(EFEP)、乙烯氯三氟乙烯(ECTFE)、聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基(PFA)。任选地，可以使用CPT氟聚合物。CPT是从大金美国公司(Daikin America,Inc.)可商购的改性的全氟烷氧基(PFA)，并且通常包括在聚合过程中向PFA主链添加PCTFE侧链，从而增加标准PFA的气体和/或液体阻隔特性。任选地，头部454的外表面可以是呈由聚全氟醚油(诸如，从大金美国公司可商购的DEMNUM)形成的刚性盖帽(未示出)的形式，所述聚全氟醚油可以与树脂混合并挤出成膜、模具或盖帽。另外，根据某些实施例，用于膜涂层的材料可以不是扩展的氟聚合物。此外，根据某些实施例，可以将添加剂添加到用于膜或盖帽的材料中，所述添加剂是诸如可以改进膜或盖帽与柱塞的构成液体密封区段的下伏部分的粘附性和/或减小那个区段与筒体的侧壁之间的摩擦的添加剂。另外，根据某些实施例，可以采用粘附促进涂层或方法，例如像电晕处理。对于一些应用，可能希望共挤出不同的材料以形成膜。例如，除其他组合外，共挤出的膜组合可以包括环烯烃共聚物(COC)与Aclar、聚乙烯(PE)与Aclar以及FEP与PE。
任选地，在已经将膜材料插入到模具中之后，可以将柱塞材料注射到模具中。因此，在最终产品中，柱塞的液体密封区段可以包括柱塞芯部、布置在柱塞芯部的尖端上的聚合物头部、以及覆盖头部的膜。可替代地，上面未布置任何膜的高硬度润滑TPE材料可以用作液体密封区段。
在其中膜456用于提供液体密封区段的润滑外表面的情况下，所述膜可以用不同方式来固定到头部454上。例如，如图27所示，一张膜456可以被包裹在头部454周围，这样使得这张膜与其边缘相连的部分458位于头部454中的凹部460内，像图26至图27所示。凹部460具有与突出440的形状配对的形状。因此，当突出440被插入到凹部中以便将头部454安装在中央芯部130的远端上时，膜456的边缘部分458将被捕陷在所述凹部中。将头部454固定到中央芯部130上可以借助于压配合、压缩肋状物、或用于将头部稳固地固定到中央芯部上以使得膜被捕陷在其间的任何其他适合的手段来实现。
图23和图24示出了柱塞组件310的替代性实施例，并且具体地示出了配置成弹性体套筒120的替代性封闭件36，所述弹性体套筒任选地由热塑性弹性体制成，具有侧壁15和面向前分配开口26的正面35，侧壁15包括适于经历轴向伸长以将封闭件36从存储模式转换到分配模式的拉伸区154，其中伸长减少了侧壁15的至少一部分的外轮廓，由此将封闭件36减小到分配模式中的收缩状态。
封闭件36包括插入件362、连接器主体363和套筒364。如图23所示，根据某些实施例，套筒364包括腔366，所述腔被配置为接收内轴316的近端22的放置。插入件362还可以包括相对刚性的轴368，其有助于插入件362的移位和/或封闭件36的变形，如下所讨论的。
根据某些实施例，所述连接器主体363可以由相对硬性和/或刚性的材料(例如像，聚乙烯或聚丙烯)模制。另外，连接器主体363可以具有第一区段365、第二区段367和第三区段369。连接器主体363的第一区段365被配置为与外轴318可连接地接合。例如，第一区段365可包括与外轴318的外螺纹338配合的内螺纹340。
根据某些实施例，连接器主体363的第二区段367可以在封闭件36中提供内部结构，当封闭件36插入到筒体356中时，所述内部结构最小化和/或防止尺寸减小，例如套筒364的宽度。根据这样的实施例，套筒364可以被定尺寸为使得当封闭件36被放置在筒体356中时，套筒364在第二区段367的支撑下在筒体356的侧壁358与连接器主体363的第二区段367之间被压缩。套筒364的这种压缩可导致在封闭件36与筒体356之间形成密封件，例如像压缩密封，其可用于保持在筒体356中存储的注射产品的无菌性和/或完整性。除了连接器主体363的第二区段367之外，根据某些实施例，插入件362还可以被配置为当封闭件36插入到筒体356中时向套筒364和/或连接器主体363提供支撑。
此外，根据某些实施例，存储密封区段351的一个或多个肋状物352可以从套筒364延伸并且被抵靠筒体356的侧壁358压缩，以在柱塞处于“存储模式”时提供CCI，例如，以在使用前在存储时密封预填充注射器的内容物。柱塞312’可进一步包括液体密封区段353，所述液体密封区段包括液体密封区段353的至少一个肋状物355。液体密封区段353的目的是在柱塞312处于如上所解释的存储模式时和当柱塞转变为“分配模式”时，即当存储密封区段351减小或停止抵靠筒壁358的压缩力或径向压力以便于促进柱塞的推进以分配注射器的内容物时，提供液体紧密密封。优选地，存在将存储密封区段351与液体密封区段353分离的谷部357。
可替代地，根据任选实施例，每个肋状物352、355可在抵靠筒体356的侧壁358压缩时形成单独的密封。例如，在图23至图24所示的实施例中，套筒364包括两个肋状物352、355，其可以用于在筒体356的侧壁358与套筒364之间形成一个或多个密封。此外，根据某些实施例，第二区段367和/或插入件126可以被配置为限制肋状物352和/或套筒364的压缩，使得当封闭件36被压缩以在筒体356中形成密封时，肋状物352和/或套筒364不被压缩超过肋状物352和/或套筒364的总宽度或直径的20％。任选地，当封闭件36被压缩以在筒体356中形成密封时，肋状物352和/或套筒364被压缩小于肋状物352和/或套筒364的总宽度或直径的10％、任选地小于9％、任选地小于8％、任选地小于7％、任选地小于6％、任选地小于5％、任选地小于4％、任选地小于3％、任选地小于2％、任选地从3％至7％、任选地3％至6％、任选地从4％至6％、任选地从4.5％至5.5％、任选地从4.5％至5.5％、任选地约4.8％。
连接器主体363的第三区段369可以提供表面，插入件362可以在所述表面上施加力以拉长长度，并且从而减小当注射产品有待从筒体356分配时的宽度。
更具体地，当注射产品有待从筒体356分配时，内轴316可以从如图23所示的第一位置移位到第二位置，如前所讨论的。当内轴316朝向第二位置移位时，内轴316的近端22在插入件362上(例如像在插入件362的轴368上)施加推力。当内轴316在插入件362上施加力时，插入件362在套筒364内通常在筒体356的近端361的方向上移位，并且因此插入件362的外部表面370的至少一部分推靠连接器主体363的第三区段369。当插入件362移位并压在第三区段369上时，连接器主体363的第二区段367被拉长，从而将第二区段367的先前的手风琴形状改变成通常更直或更平的配置。另外，套筒364也通过插入件362在套筒364中的这种移位而被拉长，导致套筒364的宽度和因此可转换封闭件36被减小。套筒364/可转换封闭件36的宽度的减小导致已经用于在可转换封闭件36与筒体356的侧壁358之间形成密封的压缩力的减小。换句话说，套筒364的轻微的轴向拉伸(任选地通过使插入件362从非致动位置移位到致动位置实现的)进而减小套筒364和可转换柱塞312’的宽度，从而导致用于在可转换柱塞312’与筒体356的侧壁358之间形成密封的压缩力的减小。
因此，随着套筒364/可转换封闭件36的宽度减小，在筒体356中移位可转换封闭件36所需的力也可以减小。此外，如前所讨论的，由于内轴316可以通过锁定接片24锁定在第二位置，所以当从筒体356分配注射产品时，套筒364可以保持拉长形状。
图28至图32示出另一伸缩柱塞实施例。
现在参考图28和图29，示出了根据本发明构造的示例性柱塞502。柱塞502包括优选由热塑性弹性体(TPE)制成的套筒510。这样的TPE材料可以包括但不限于，来自KRAIBURGTPE GmgH&Co.(例如，或)、SANTOPRENE、或来自POLYONE GLS(例如，ONFLEX、VERSAFLEX、DYNAFLEX、DYNALLOY、VERSALLOY、VERSOLLAN或)的TPE材料。热塑性硫化橡胶(TPV)的TPE亚族对于某些应用可能是特别优选的。
套筒510可包括内螺纹512。柱塞杆524的外轴528的第一端28可包括外螺纹532，所述外螺纹被配置为与套筒510的内螺纹512配合。套筒的侧壁142任选地包括存储密封区段A，所述存储密封区段A包括当柱塞502处于存储位置时向包含在医用筒体中的药物产品提供CCI的两个存储密封肋状物504(但也可考虑额外或更少的密封肋状物)。所述柱塞进一步包括液体密封区段B，所述液体密封区段B任选地包括一个肋状物506(但也可考虑额外的密封肋状物)。液体密封区段B被配置成当柱塞502处于存储模式时以及当柱塞转变成“分配模式”时提供液体紧密密封。当存储密封区段A减少或停止向筒壁58提供压缩力时，启动分配模式，以便促进柱塞更容易地推进以分配注射器的内容物。任选地，液体密封区段B本身也提供CCI。然而，可以设想，当柱塞502处于存储模式时，存储密封区段A提供另外的“无菌区域”。
柱塞502进一步包括帽518，其覆盖与液体密封区段B相邻的鼻锥。任选地，帽518不覆盖、覆盖一些或全部的液体密封区段B。帽518优选由在完成形式中为刚性的、可注射模制的热塑性材料制成，所述热塑性材料例如聚丙烯(PP)、环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)、聚碳酸酯、聚丙烯腈(PAN)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲醛缩醛(POM)或乙二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)。任选地，帽518可以由含氟聚合物制成，例如像高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)或PTFE等等。任选地，帽518是组装到套筒510上的可注射模制的零件。任选地，帽518和套筒510通过双射模制工艺制成。
帽518可以包括延伸到套筒510中的细长杆520。任选地，套筒510包括杆盖522，所述杆盖接收并保持(例如，通过过盈配合、粘合剂、双射模制和/或其他手段)杆520，从而将帽518牢固地保持在套筒510上。
套筒510优选地包括内部中空部分514和内部实心部分516，所述内部实心部分任选地邻近内部中空部分514。内部中空部分514限定了拉伸区C，其被配置成便于当柱塞502被致动时沿轴向方向拉伸套筒510，如下面进一步描述的。内部实心部分516限定了非拉伸区D，其被配置成当柱塞502被致动时抵抗或防止沿轴向方向拉伸套筒510。
为了致动柱塞502，使用者可以向下施加压力到柱塞杆524的内轴526上。这种压力传递到杆盖522、杆520和帽518上。由于帽518被固定到套筒510上或与所述套筒形成一体，内轴526的初始运动不会首先使柱塞502沿着筒体移位；相反，这种初始移动导致帽518拉动并因此沿轴向方向略微拉伸套筒510的拉伸区C，同时不拉伸非拉伸区D。在这样做时，柱塞502的宽度在拉伸区C中稍微减小(虽然在非拉伸区D中没有减小)，从而将柱塞502从扩展状态减小到收缩状态，或从存储模式还原到分配模式。一旦处于分配模式，柱塞502优选地被配置成提供期望的和基本恒定的柱塞力，例如在15N以下，如上所论述。
现在参考图30至图31，示出了根据本发明构造的柱塞538的另一个示例性实施例。在许多方面，柱塞538在结构和操作上类似于上述的柱塞502。为了简洁起见，两个柱塞502、538共有的特征在此不再重复。但是，差异将被强调。
柱塞538包括帽552，所述帽在柱塞538的液体密封区段B的区域中覆盖套筒542的整个鼻锥和套筒542的侧壁540的一部分。帽552包括围绕其外围的环形间隙550。布置在环形间隙550内并从其略微径向延伸的是液体密封构件544，任选地为O形环。如所示的液体密封构件544包括两个环形微型肋状物546、548。可以设想，这些微型肋状物546、548提供了足够的密封，同时提供了最小的表面积，从而当柱塞538以分配模式在筒体中推进时能够实现低柱塞力。
由于液体密封构件544围绕柱塞的非拉伸区D’而布置，所以液体密封构件544在分配模式期间不会被转换或以其他方式减小直径或径向压力。换言之，可以设想，不管柱塞538处于存储模式还是分配模式，液体密封构件都保持相同的直径和径向向外压力水平。
优选地，液体密封构件544由提供良好氧气阻隔的材料(优选热固性弹性体)制成。
现在参考图32，示出了根据本发明构造的柱塞556的另一个示例性实施例，所述柱塞具有与其附接的柱塞杆524。在许多方面，柱塞556在结构和操作上类似于上述的柱塞502。为了简洁起见，两个柱塞502、556共有的特征在此不再重复。但是，差异将被强调。
柱塞556包括帽560，其比本文披露的其他帽实施例厚得多。帽560起到柱塞556的液体密封区段B'的作用。帽560优选地包括弧形鼻锥562和基本上呈圆柱形的侧壁564。当侧壁564接近鼻锥562时，所述侧壁径向轻微凸出以限定环形帽肋状物558。帽肋状物558优选地提供与筒体内径非常轻微的过盈配合。例如，对于一些应用可能期望筒体内径比帽肋状物558的直径小15-20微米(μm)。由于帽560由刚性聚合物制成(本文所述的对于其他帽实施例的任何材料都可以是合适的)，所以帽的头部(与杆相对)提供零变形区域，即非拉伸区D”。因此，当柱塞556被致动并从存储模式转换到分配模式时，帽560在分配模式期间不会经历直径或径向压力的减小。可以设想，环形帽肋状物558提供CCI(无菌)、氧气阻隔和液体紧密密封。这种水平的密封由分配模式期间的帽肋状物558单独提供。然而，在存储模式期间，柱塞556的套筒上的存储密封肋状物提供无菌的附加区域，所述附加区域以上文关于图28至图29的柱塞组件10所描述的方式不中断，直至柱塞556从存储模式释放。
任选地，代替在拉伸时可转换的柱塞，可以设想，本发明的一些实施例可以包括不拉伸的柱塞。例如，一种修改可以是使用聚合物柱塞帽560而不将其固定到TPE套筒上。换言之，柱塞帽560本身可以用作柱塞，而不会在使用中经历任何实质变形(即，不从存储模式转换为分配模式)。
图33至图35C中示出了可转换柱塞724的替代实施例。尽管对于柱塞724的构造和组装存在重要的不同之处，但是在某种程度上，柱塞724在结构和功能上类似于图19至图22的柱塞组件324。像其在图19至图22中的对应物，可转换柱塞724被配置用于在密封模式(其中存储密封区段处于接合位置中)和滑移模式(其中存储密封区段被转移到释放位置)下操作，基本上如以上所描述。此外，可转换柱塞724是独立存储密封区段柱塞类型的。为了简洁起见，这里将不再深入地论述这两个实施例之间的类似特征(例如，存储环的材料和构型、柱塞被固定到柱塞杆上的方式、柱塞的基本功能等)。然而，可以指出不同之处。可转换柱塞包括呈刚性中央芯部732形式的环座，当组装到注射器中时，所述刚性中央芯部将与注射器筒体(例如，图4的注射器筒体12)的中央轴线同轴。
呈存储环738形式的存储密封区段734(任选地，如所示，包括两个、三个、或更多个叶片740)被安装在中央芯部732的一部分上。中央芯部732是细长刚性构件，所述细长刚性构件从其近端开始包括凸缘752(它可以例如经由螺纹接合或卡扣配合来固定到柱塞杆上)，所述凸缘与环形分配平台748相邻。在分配平台748远侧的是通向环形存储平台744的环形渐变区域746。中央芯部732的外径在存储平台744的远侧变窄以便形成环形插入平台770的两个弹性叉臂772，其功能描述于以下。
不像图19至图22的实施例，中央芯部732被安装到连接器主体780的近端(区别于存储密封区段336的近端)上。连接器主体780是优选地刚性的(例如，聚合物的)且总体上圆柱形的构件，所述构件的近端接收中央芯部732的弹性叉臂772并连接到其上。液体密封区段736以与图19至图22的液体密封区段336安装到中央芯部332上本质上相同的方式来安装到连接器主体780的远端上。以上相对于液体密封区段336进行的描述将满足关于图33至图35C的柱塞724对液体密封区段的描述。将仅简洁地指出，液体密封区段736任选地包括头部754，所述头部具有包裹在其上的膜756。值得注意地，膜756完全围绕头部754进行包裹并且沿着头部754的下侧继续，其中膜756被夹在头部754与连接器主体780之间。头部754包括杆部763，所述杆部例如通过超声波焊接、粘合剂、压配合、卡扣配合或通过螺纹接合来组装并固定到连接器主体780的中央配对凹部760内。
任选地，在任何实施例中，膜756可以是膜层压件。作为另一个选项，膜756可以是由泰尔茂公司(Terumo Corporation)以商标销售的涂层。选地，在任何实施例中，膜75可以是“由一种组合物形成，所述组合物不含固体细颗粒并且含有基于硅酮的树脂，所述基于硅酮的树脂是通过具有乙烯基的硅酮与具有与硅原子键合的氢基的硅酮之间的加成反应而形成的产物”。“在示例性实施例中，形成涂层层的组合物含有铂族金属基催化剂。”US 2013/0030380 A1，p.2。
连接器主体780包括通向更宽开口776的轴向通道784，所述更宽开口任选地在垂直于轴向通道784的中央轴线的方向上钻穿连接器主体780的中央部分。此构型简化了连接器主体780的注射模制。开口776包括凸脊区段782，所述凸脊区段邻近轴向通道784与开口776相遇的地方。叉臂772在其远端处包括径向向外突出的邻接部774。邻接部774被保持在凸脊区段782下面以便将中央芯部732固定到连接器主体780上。
为了将中央芯部732组装到连接器主体780上，应当使这两个部件对准并轴向居中。然后将中央芯部732的叉臂772插入到连接器主体780的轴向通道784中。轴向通道784被配置成用于例如利用轴向通道784的近端处的环形倒角786来促进叉臂772的插入。当叉臂772接触倒角786时，叉臂772被驱使来径向向内弹性挠曲或压缩，这样使得当叉臂772朝远侧移动到轴向通道784中时，叉臂772和邻接部774完全地配合在轴向通道784内。一旦邻接部774完全达到更宽开口776，叉臂772就从其压缩状态被释放并且邻接部774被保持在凸脊区段782下面，从而防止中央芯部732与连接器主体780分开。简单地说，叉臂772以卡扣配合构型将中央芯部732固定到连接器主体780上。这在将柱塞724组装到注射器筒体中的过程中提供优点，如现在所解释。
图34A和34B是存储环738经由中央芯部732来组装到连接器主体780和液体密封区段736子组件上、由此形成完整的可转换柱塞724的方式的示意图。图34A示出了恰好在完全组装以形成柱塞724之前的部件。如图所示，中央芯部732的远端稍微伸出到连接器主体780的轴向通道784中并且因此尚未紧固到所述连接器主体上。值得注意地，在这个位置中，存储环738被布置在中央芯部732或环座的环形插入平台770上。环形插入平台770与环形存储平台744相比具有更窄的外径。这样，存储环738的外径相应地小于环738在被布置在存储平台744上(如图34B所示)时的外径。存储环738在被布置在插入平台770周围时的相对小的外径被配置成用于促进将环738插入到注射器筒体中，以使得环738不接触筒壁或者仅与其具有极小接触的方式。当在插入平台770上时，密封环738处于“装载位置”中，其中环738容易滑动到注射器筒体的近端中。当叉臂772被向下驱使到连接器主体780的轴向通道784中以便最终将中央芯部732固定到所述连接器主体上(如图34B所示)时，存储环738从在插入平台770上的装载位置转移到接合位置，其中所述环被布置在存储平台744周围。
值得注意地，在上述过程的情况下，环738不是分开地用装置来驱使或推动以便将环738设定成处于接合模式。相反，通过在将中央芯部732安装到连接器主体780上之前将环738在中央芯部732上放置在装载位置中，所述环在几乎没有筒体侧壁阻力的情况下被插入到注射器筒体中。如在图34A和34B两者中所见，当环738在装载位置中以及在接合位置中时，所述环与连接器主体的近端平齐。换言之，环738在装载过程中在中央芯部732相对于所述环移动的同时保持在固定位置中。因为在环738抵靠筒体侧壁压缩之前和之后在环738与连接器主体728之间无空间时，存储环738与液体密封区段736之间不存在“压力区”。
因此，这种设计解决了以上所标识的关于装载存储环而不使其变形或不形成所不想要的压力区的问题。
图35A-35C的示意图更全面地展示了可以将可转换柱塞724的部件装载到预填充注射器中并进行组装的方式。
如图35A所示，可以经由装载柱塞的传统方法来将液体密封区段736和连接器主体780子组件装载到柱塞中。这些传统方法包括排气管、真空装载以及真空辅助，所有这些都在以下进行描述。接下来，通过将环738在中央芯部732的叉臂772上布置在装载位置738中来形成存储环738和中央芯部732子组件。如图35C所示，例如通过推杆或通过组装到存储环738和中央芯部732子组件上的柱塞杆来将所述子组件插入，直到与连接器主体780建立卡扣配合以便形成被装载成处于接合模式的完全组装的可转换柱塞为止。所设想的是，预填充在筒体中的液体提供对抗在将中央芯部732组装到连接器主体780上时所施加的向下力所必需的阻力。然后，就像在其他实施例的情况下所描述的，可以使用柱塞724以便将柱塞724从接合位置(在图35C中示出)转换到释放位置(在图33中示出)。
任选地，对于包含帽的任何柱塞实施例，所述帽涂覆有阻隔涂层或层以在注射器的内容物与周围环境之间提供气体阻隔。任选地，可以将至少一个有机硅氧烷涂层或层施用在阻隔涂层或层的顶部上，以保护阻隔层免于被具有宽泛的在5至9范围内的pH的注射器内容物降解。任选地，可以将三层涂层组施用到帽。这些涂层、层和涂层组优选通过化学气相沉积、更优选等离子体增强化学气相沉积施用，如本说明书别处所述。
任选地，在任何实施例中，可以提供作为容器14的、具有前分配开口26和后开口32的注射器筒体。
任选地，在任何实施例中，容器14是注射器筒体，并且封闭件36是布置在容器14中并具有与容器14接触的区域的柱塞，预填充药物包装210进一步包含交联的硅酮润滑涂层或层287(任选地等离子体交联的硅酮润滑涂层或层287)的涂层或层，其布置在容器14和封闭件36之间的接触区域处的容器14和封闭件36中的一个上。
任选地，在任何实施例中，预填充药物包装210包括防拆封针护罩28。
任选地，在任何实施例中，预填充药物包装210包括容器14上的鲁尔锁788。
任选地，在任何实施例中，参考图38A，分配部分20可以通过鲁尔锁788提供，分配部分20的直径为从0.05mm至小于1.8mm，可替代地从0.1mm至1.5mm，可替代地从0.3mm至1.8mm，可替代地从0.3mm至1.5mm，可替代地从0.4mm至0.8mm，可替代地从0.5mm至0.7mm，可替代地0.4mm、0.5mm或0.6mm。考虑到这种小的分配开口20以减小注射器中的浪费体积(所述注射器在从鲁尔锁注射器给药后将含有残留药物)，这对于昂贵的药物是重要的。
参考图5、图38A和图38B，示出了用于形成如上所披露的非常小直径的分配部分20(有时称为具有减小的死体积)的方法。美国专利9345846表明，皮下注射器筒体可以用固定针制造，如图5所示，通过将最初分开的针插入模具中并在针周围形成热塑性材料。诸位发明人已经发现，鲁尔锁注射器筒体的分配部分20可以通过在模具腔中插入销790而类似地制成，所述销任选地可以是皮下注射针，因此是中空销或实心销。销790任选地可以是简单的圆柱形销，任选地可以在没有锚定部分的情况下提供，任选地可以在没有尖锐端的情况下提供，并且任选地可以用脱模剂处理。所述销可以具有以下直径：从0.05mm至小于1.8mm，可替代地从0.1mm至1.5mm，可替代地从0.3mm至1.8mm，可替代地从0.3mm至1.5mm，可替代地从0.4mm至0.8mm，可替代地从0.5mm至0.7mm，可替代地0.4mm、0.5mm或0.6mm。热塑性材料可以围绕销790注射模制以形成分配部分20。
在注射器筒体形成之后，销790从筒体的前端22抽出，留下最小直径的分配部分20。在减小的死体积鲁尔锁注射器中，可以任选地使用特定的针号来实现期望的分配部分或毛细管内径。在0.5ml鲁尔锁注射器的情况下，任选地27号针可以被用作销790以制造0.4mm毛细管分配部分20。任选地，销790可以自动放置到模具中并且可以围绕所述销模制注射器。任选地，注射器可以自动地从附接有销790的模具中移除。在分开的平台中，在模具外，销790可以机械地从注射器移除以打开分配部分20。任选地，销790在基部上不具有针尖或粗化模式，其常规地可以用于将注射器永久地固定到针上。
作为另一选项，图39A和39B示出了鲁尔锁注射器筒体，其具有更常规尺寸和模制的分配部分20，例如具有约1.8mm的内径。
使用这种方法，通过选择不同大小的针号，鲁尔分配部分20的直径可以制成更大或更小。对于传统的鲁尔毛细管，内径(ID)可以用作为模具的整体部分的传统芯销制成。根据具有小号尺寸的针(然后被去除)的此实施例的用途对于制造具有小于ISO标准鲁尔毛细管尺寸的毛细管ID的鲁尔锁注射器是有利的。
任选地，在任何实施例中，涂层组285可以提供在壁15的内表面16上，涂层组285包括pH保护涂层或层34。
任选地，在任何实施例中，涂层组285可以提供在壁15的外表面216上。
任选地，在任何实施例中，可以提供不包括pH保护涂层或层34的涂层组285。
任选地，在任何实施例中，可以提供包括在涂层组285上的抗划伤涂层33。
任选地，在任何实施例中，可以提供热塑性壁15的内表面16上的涂层组285和热塑性壁15的外表面216上的抗划伤涂层33。
任选地，在任何实施例中，抗划伤涂层33包括PECVD施加的涂层，其具有通过XPS测量的Si、O和C的以下原子比：
о Si＝1，
о O＝0.7至1，以及
о C＝1.1至1.5。
任选地，在任何实施例中，抗划伤涂层33包括通过湿化学施加的膜以形成固体涂层或层。作为非限制性实例，这样的膜任选地可以是1至5μm厚。也考虑了通过湿化学施加的复合抗划伤涂层，其被PECVD抗划伤涂层覆盖。
湿化学施加的pH保护涂层的合适实例是使用聚酰胺胺表氯醇树脂涂覆阻隔涂层或层。例如，阻隔层涂覆部分可以在流体聚酰胺胺表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸渍涂覆，并且通过在60℃与100℃之间的温度下的高压灭菌或其他加热来固化。所设想的是，聚酰胺胺表氯醇树脂涂层可以优选地在pH介于5至8之间的水性环境中使用，因为已知这类树脂在处于那个pH范围中的纸张中提供高湿强度。湿强度是维持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力，所以所设想的是，在SiOx阻隔层上的聚酰胺胺表氯醇树脂涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是，因为聚酰胺胺表氯醇树脂对纸张赋予了润滑性改进，所以它还将以在由例如COC或COP制成的热塑性表面上的涂层的形式提供润滑性。
用于保护SiOx层的又一种方法是将聚氟烷基醚的液体施加涂层作为pH保护涂层或层施加，之后通过大气压等离子体固化pH保护涂层或层。例如，所预期的是，本说明书中描述的以商标实践的方法可用于提供也是润滑层的pH保护涂层或层，因为常规用于提供润滑性。TriboGlide TriboLinkTM Si交联的硅酮涂层也可用作pH保护涂层或层。
任选地，在任何实施例中，涂层组285包括在热塑性壁15的外表面216上的衔接涂层或层838，在衔接涂层或层838上的阻隔涂层或层30，以及作为抗划伤涂层33的通过湿化学在阻隔涂层或层30上施加的顶层。
任选地，在任何实施例中，可以使用插入模制的固定针156和针护罩28。
任选地，在任何实施例中，可以使用预填充药物包装210，其适用于通过灭菌气体，任选地环氧乙烷EO气体，任选地在16.6英寸Hg(＝42.2cm.Hg，56千帕斯卡，560毫巴)的压力下在120°F(49℃)下，可替代地通过汽化的过氧化氢(VHP)进行终端灭菌10小时。
任选地，在任何实施例中，可以提供在前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装210中的眼科药物，其用于在通过向患有眼部疾病的患者进行玻璃体内注射而给予眼科药物的液体配制品40中使用，其中所述眼部疾病任选地选自下组，所述组由以下组成：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
任选地，在任何实施例中，可以提供用于上述用途的预填充药物包装210中的眼科药物，其中向患者给予体积为30μl至100μl的液体配制品40。
任选地，在任何实施例中，可以提供已经经过终端灭菌的预填充药物包装210。
任选地，在任何实施例中，可以提供已经用环氧乙烷进行终端灭菌的预填充药物包装210。
任选地，在任何实施例中，可以提供试剂盒158，所述试剂盒包括在密封的外包装170中包含的一个或多个如上所标识的预填充药物包装210。所述预填充药物包装210是无菌的，并且热塑性壁15含有残余的环氧乙烷。任选地，密封的外包装170对于环氧乙烷灭菌剂是可渗透的。任选地，内腔18本质上不含、优选不含环氧乙烷。
任选地，在任何实施例中，如权利要求49所述的试剂盒158进一步包含任选地被包含在密封外包装170中的针156，所述针任选地包括鲁尔针156，可替代地固定针156。
任选地，在任何实施例中，如权利要求50所述的试剂盒158进一步包含安装在药物包装210的至少一部分上并封围所述药物包装的所述至少一部分的针护罩28。
任选地，在任何实施例中，可以提供试剂盒158，其中所述针护罩28具有足够的环氧乙烷可渗透性以允许在16.6英寸(42.2cm)的压力下通过环氧乙烷EO气体对整个药物包装210进行环氧乙烷终端灭菌。当针护罩28安装在针156上方时，任选地当药物包装210被封围在密封外包装170中时，在120°F(49℃)下，Hg持续10小时。
任选地，在任何实施例中，可以提供试剂盒158，其进一步包含任选地被包含在密封外包装170中的柱塞杆38。
任选地，在任何实施例中，可以提供试剂盒158，其进一步包括任选地被包含在密封外包装170中的使用说明。
本发明的仍另一方面是用于治疗以下任何一种或多种疾病的方法：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤，所述方法包括给予上述在预填充药物包装210中包含的眼科药物的液体配制品40的玻璃体内注射。
本发明的甚至另一方面是眼科药物的液体配制品40在制造上述用于治疗以下任何一种或多种疾病的预填充药物包装210中的用途：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
本发明的又另一方面是如上所述的预填充注射器，用于在治疗以下任何一种或多种疾病的方法中使用：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
方案和测试方法
原子组成
衔接涂层或层、阻隔涂层或层30、以及pH保护涂层或层34的原子组成是以如下方式表征：使用X射线光电子能谱(XPS)以测量硅、氧和碳，以及使用卢瑟福背散射(RBS)或氢前向散射(HFS)光谱法以测量氢。由于XPS不检测氢，因此使用单独的分析方法来确定氢含量。除非另外明确指出，否则使用以下方法。
XPS方案
使用相对灵敏度因子和假定均质层的模型来对XPS数据定量。分析体积是分析面积(光点大小或孔隙大小)和信息深度的乘积。光电子是在X-射线穿透深度(典型地是几微米)内产生，但仅检测到最顶上的三个光电子逸出深度内的光电子。逸出深度约在的数量级，这导致分析深度为约通常，95％的信号起源于此深度内。
使用以下分析参数：
使用检测到的元素将给出的值归一化至100％。检测限是大约0.05至1.0原子百分比。
卢瑟福背散射光谱法(RBS)
在160°的背散射角和适当的掠射角下采集RBS光谱(样品取向为垂直于入射离子束)。样品以小角度旋转或倾斜以呈现入射光束的随机几何形状。这避免了膜和基底两者中的通道形成。当需要分析薄表层时，使用两个检测器角度可以显著提高对组成的测量精度。
当薄的(<100nm)无定形膜或多晶膜位于单晶基底上时，可以利用“离子通道形成”来减少来自基底的背散射信号。这导致各层的组成的准确度提高，各层包含覆盖有基底信号的元素，典型地为轻元素，如氧和碳。
分析参数：RBS
通过应用理论层模型并迭代地调整元素浓度和厚度直到理论光谱与实验光谱之间达到良好一致性来使光谱合适。
氢前向散射光谱法(HFS)
在HFS实验中，检测器以从入射的He++离子束的前向轨道30°放置并使样品旋转，使得入射光束以从法线75°照射到表面。在这种几何结构中，可收集从与探测的He++离子束碰撞后的样品前向散射的轻原子，即氢。将薄的吸收箔放置在检测器上以滤出也是从样品前向散射的He++离子。
通过比较在由不同材料的阻止能力归一化之后从参考样品获得的氢计数数量来确定氢浓度。使用氢植入的硅样品和地质样品白云母作为参考。氢植入的硅样品中的氢浓度被认为是其所述的注入剂量1.6x1017±0.2x 1017个原子/cm2。已知白云母(MUSC)样品具有约6.5±0.5原子百分比的氢。
在分析区域检查样品的氢损失。这是通过获取不同采集时间的光谱完成的(最初是短暴露然后是长暴露于He++光束)。使用针对5μC和40μC的电荷积累。40μC光谱中较低比例的信号表示氢损失。在这些情况下，选择较短的暴露进行分析，但要以光谱中较高的噪音为代价。为了解释由于残留水分或碳氢化合物吸附导致的表面氢，将硅对照样品与实际样品一起分析，并且从获得自实际样品的每个光谱中减去来自对照样品的氢信号。在HFS采集期间，使用160°角度检测器获取背散射光谱(样本处于前向散射取向)。将RBS光谱用于归一化递送给样品的总电荷。
分析参数：HFS
用于总硅测量的方案
这个方案用来确定存在于整个容器壁上的硅涂层的总量。制备0.1N氢氧化钾(KOH)水溶液的一种供料，小心避免溶液或成分与玻璃之间的接触。所使用的水是纯化的水，18M′Ω品质。使用一个珀金埃尔默(Perkin Elmer)Optima型号7300DV ICP-OES仪器进行所述测量，除了另外指明的以外。
待测试的每种装置(小瓶、注射器、管或类似装置)和它的帽和夹压件(就小瓶而言)或其他封闭件在空的情况下称重至0.001g，然后用KOH溶液完全填充(不具有顶部空间)、加帽、夹压并且再称重至0.001g。在消化步骤中，将每个小瓶置于121℃的高压灭菌烘箱(液体循环)中1小时。进行所述消化步骤以从所述容器定量移除硅涂层到KOH溶液中。在这个消化步骤之后，将这些小瓶从高压灭菌烘箱取出并且允许冷却至室温。将这些小瓶的内容物转移到ICP管中。根据ICP/OES的操作程序通过ICP/OES对每种溶液运行总Si浓度。
总Si浓度被报道为在KOH溶液中的Si十亿分率。这个浓度代表在使用消化步骤去除硅涂层之前在容器壁上的硅涂层的总量。
还可以确定少于容器上的所有硅层的总Si浓度，如当施加SiOx阻隔涂层或层30，然后施加SiOxCy第二层(例如，润滑层或者pH保护涂层或层34)，并且希望知道仅所述SiOxCy层的总硅浓度时。通过制备两个组的容器来进行此确定，其中一组仅施加SiOx层，而另一组施加相同的SiOx层，接着施加SiOxCy层或其他的目的层。以与上述相同的方式确定每个组的容器的总Si浓度。这两个Si浓度之间的差值是所述SiOxCy第二层的总Si浓度。
用于测量容器中的溶解的硅的方案
在一些工作实例中，确定一种测试溶液导致的从容器壁溶解的硅的量(以十亿分率(ppb)计)，例如以评价所述测试溶液的溶解速率。通过以下方式确定溶解硅：在测试条件下将所述测试溶液储存在提供有SiOx和/或SiOxCy涂层或层的一个容器中，然后从所述容器取出所述溶液的一个样品并且测试所述样品的Si浓度。以与用于总硅测量的方案相同的方式进行此测试，除了所述总硅测量的方案的消化步骤被此方案中所描述的将测试溶液贮藏在容器中所替代。所述总Si浓度被报道为在所述测试溶液中的Si的十亿分率。
用于确定平均溶解速率的方案
如工作实例中所示，通过确定从容器浸出进入到容器内容物中的总硅来测量硅溶解速率，并且不在源自pH保护涂层或层34、润滑层281、阻隔涂层或层30或存在的其他材料的硅之间进行区分。
如下确定在工作实例中报道的平均溶解速率。类似于用于总硅测量的方案中的用KOH溶液填充小瓶的方式，用所希望的测试溶液填充具有一个已知的总硅测量值的一系列测试容器。(所述测试溶液可以是如在本工作实例中采用的一种生理学上失活的测试溶液或旨在被储存在容器中以形成药物包装210的一种生理活性配制品40)。所述测试溶液储存在各自的容器中持续若干不同的时间量，并然后分析每个贮藏时间的测试溶液中的Si浓度(十亿分率)。然后绘制各自的储存时间和Si浓度的曲线图。研究这些曲线图以找到具有最陡斜率的一系列基本上呈线性的点。
尽管显现Si层尚未被测试溶液完全消化，但溶解量(ppb Si)相对于天数的曲线的斜率随时间减小。
对于以下表10中的PC194测试数据，通过使用一种最小二乘法线性回归程序以找到相对应于每个实验曲线图的前五个数据点的一个线性曲线图来制作溶解与时间数据的线性曲线图。然后确定每个线性曲线图的斜率，并且报道为代表适用于所述测试的平均溶解速率，所述溶解速率以每单位时间溶解在测试溶液中的Si十亿分率度量。
涂层厚度的测量
可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量PECVD涂层或层(如pH保护涂层或层34、阻隔涂层或层30、润滑涂层或层、和/或这些层中的任何两种或更多种的复合物)的厚度。
例如TEM可以如下进行。可以按两种方法来制备用于聚焦离子束(FIB)截面测量的样品。可以使用K575X Emitech衔接涂层或层系统首先用一个碳薄层(50-100nm厚)并然后用一个溅射铂涂层或层(50-100nm厚)来涂覆这些样品，或者可以用保护性溅射Pt层直接涂覆这些样品。可以将这些涂覆的样品置于FEI FIB200 FIB系统中。可以通过注入有机金属气体同时在目的区域上光栅扫描30kV镓离子束来FIB沉积另外的铂涂层或层。可以将每个样品所关注的区域选择为一个沿着所述注射器筒体向下至一半长度的位置。可以使用原位FIB取样技术从模面提取经测量大约为15μm(“微米”)长、2μm宽和15μm深的薄截面。这些截面可以使用FIB-沉积的铂附接到一个200目的铜TEM网栅上。每个截面中的一个或两个窗口(测量为约8μm宽)可以使用FEI FIB的镓离子束减薄至电子透明度。
可以使用透射电子显微镜(TEM)、或者扫描透射电子显微镜(STEM)、或这两者对这些制备的样品进行截面图像分析。所有的图像数据可以用数字记录。对于STEM图像，具有减薄的箔片的网栅可以转移到一个Hitachi HD2300专用STEM上。扫描透射电子图像可以在处于原子序数对比模式(ZC)和透射电子模式(TE)的适当放大倍率下获得。可以使用以下仪器设置。
图像采集
仪器 扫描透射电子显微镜
像素分辨率 1280x 960
采集时间 20sec.(x4)
对于TEM分析，样品网栅可以被转移至一个日立(Hitachi)HF2000透射电子显微镜上。可以获得在适当放大倍率下的透射电子图像。在图像采集过程中使用的有关仪器设置可以是以下给出的那些。
SEM程序
SEM样品制备：每个注射器样品沿着它的长度切成两半(以暴露内表面)。可以切掉所述注射器的顶部(鲁尔端)以使样品变得更小。
将所述样品安装在具有导电性的石墨粘合剂的样品固持器上，然后放入DentonDesk IV SEM样品制备系统中，并且将一个薄的(大约)金涂层溅射到所述注射器的内表面上。所述金涂层用于在测量过程中消除表面的带电。
将所述样品从溅射系统中移除并且安装在一个Jeol JSM 6390 SEM(扫描电子显微镜)的样品载物台上。在样品隔室中泵抽所述样品低至至少1x 10-6托。一旦所述样品达到要求的真空水平，打开狭缝阀并且将所述样品移入分析台中。
首先在一个低分辨率下使所述样品成像，并然后累积成更高放大倍数的图像。SEM图像可以例如是5μm边缘至边缘(水平和竖直的)。
AFM(原子力显微镜)程序。
使用NanoScope III维3000机器(数字仪器公司(Digital Instruments)，美国加利福利亚州圣巴巴拉(Santa Barbara,California,USA))收集AFM图像。针对NIST可追踪标准来校准所述仪器。使用蚀刻的硅扫描探针显微镜(SPM)尖头。采用了涉及自动校平、平面拟合或卷积的图像处理程序。对一个10μm x 10μm区域进行成像。进行粗糙度分析并且表示如下：(1)粗糙度均方根，RMS；(2)平均粗糙度，Ra；以及(3)最大高度(峰-谷)，Rmax，所有以纳米(nm)测量。对于粗糙度分析，在所述10μm×10μm区域上对每个样品进行成像，接着对由分析者选择的在所述10μm×10μm图像中切开特征的三个截面进行成像。使用截面工具测量这些特征的竖直深度。针对每个截面，报道了以纳米计的均方根粗糙度(RMS)。
数字仪器Nanoscope III AFM/STM以数字形式获取并且储存表面的3维表示。可以按不同方式分析这些表面。
所述Nanoscope III软件可以进行对任何AFM或STM图像的粗糙度分析。这个分析的结果是再现所选择图像的顶视图的一个单页。所述图像可以包括“图像统计”框，所述“图像统计”框列出整个图像减去被阻带(有一个X穿过它的一个框)排除的任何区域的计算特征。可以针对图像的一个选择部分计算类似的额外统计学，并且可以将这些列于所述页右下方部分中的“框统计”中。以下内容是这些统计的说明和解释。
图像统计：
Z范围(Rр)：图像中的最高点与最低点之间的差异。所述值不针对图像平面的倾斜进行校正；因此，平面拟合或校平(flattening)数据将改变所述值。
平均值：在成像的区域中的所有Z值的平均值。此值不针对图像平面的倾斜进行校正；因此，平面拟合或校平数据将改变此值。
RMS(Rq)：这是图像中的Z值(或RMS粗糙度)的标准差。它根据以下公式计算：
Rq＝{Σ(Z1-Zavg)2/N}
其中Zavg是图像内的平均Z值；Z1是Z的当前值；并且N是所述图像内点的数目。此值不针对图像平面的倾斜进行校正；因此，平面拟合或校平数据将改变此值。
平均粗糙度(Ra)：这是相对于中心平面的表面的平均值并且使用以下公式计算：
Ra＝[1/(LxLy)]∫oLy∫oLx{f(x,y)}dxdy
其中f(x,y)是相对于中心平面的表面；并且Lx和Ly是所述表面的尺寸。
最大高度(Rmax)：这是相对于平均值平面的表面的最高点与最低点之间的高度差。
表面积：(任选计算)：这是成像区域的3维表面的面积。这是通过取由整个图像中的3个邻近数据点形成的三角形的面积的总和来计算的。
表面积差值：(任选计算)：这是超过成像的区域的表面积的量。它表示为一个百分比并且根据以下公式计算：
表面积差值＝100[(表面积/S1 -1]
其中S1是扫描的区域减去被阻带排除的任何区域的长度(和宽度)。
中心平面：与平均值平面平行的一个平面。在中心平面上方和下方由图像表面围合的体积是相同的。
平均值平面：图像数据在这个平面周围具有最小方差。它由对Z数据进行的一阶最小二乘法拟合产生。
用于厚度作图的光谱反射方案
使用了一种Filmetrics薄膜分析器模式(Thin-Film Analyzer Model)205-0436F40光谱反射仪器。所述注射器被放置在一种固持器中，其后端面向上面并且后端上的分度符号将圆周分为8个相等的45度区段。所述仪器照相机被聚焦于所述涂层或层，并且厚度测量值是在所述圆周上0度处并且离注射器筒体、小瓶、样品收集管、或其他容器的作图区域的后端6mm处采集的。然后，所述注射器移位45度，轴向剩下6mm，并且采集另一个测量值。所述过程是围绕所述注射器在6mm处以45度间隔进行重复。然后将所述注射器从作图的区域的后端轴向推进至11mm，并且围绕所述圆周取得八个测量值。所述注射器被连续轴向推进5mm增量并且周向45度增量以完成所述图。使用Filmetrics软件对所述数据作图。映射的数据可以进行统计分析，以确定涂覆容器的厚度均值和标准偏差值。
用于润滑性测试的方案
在此测试中使用以下材料：[0146]具有尖端的商用(BDPRTC)玻璃可预填充注射器(约1mL)；[0147]根据用于形成COC注射器筒体的方案制成的COC注射器筒体；[0148]具有取自Becton Dickinson产品编号306507(作为盐水预填充注射器获得)的弹性体尖端的商用塑料注射器柱塞；[0149]生理盐水溶液(取自Becton-Dickinson产品编号306507预填充注射器)；[0150]具有先进测力计的Dillon测试台(型号AFG-50N)；[0151]注射器固持器和排放夹具(制造成适合Dillon测试台)。
以下程序用于此测试中。
夹具安装在Dillon测试台上。将平台探针移动调整到6英寸/分钟(2.5mm/sec)，并设置上下停止位置。使用空的注射器和筒体来验证停止位置。标记商用盐水填充的注射器，移除柱塞，并且通过注射器筒体的开口端排出盐水溶液以供再次使用。以相同方式获得额外的柱塞以用于与COC和玻璃筒体一起使用。
将注射器柱塞插入COC注射器筒体中，使得每个柱塞的第二水平模制点与注射器筒体唇缘(距尖端约10mm)平齐。使用另一个注射器和针组件，将测试注射器经由毛细管端填充有2-3毫升盐水溶液，其中毛细管端位于最上方。轻拍注射器的侧面以去除柱塞/流体界面处以及沿壁的任何大气泡，并且在将柱塞保持在垂直方向的同时小心地将任何气泡推出注射器。
样品是根据用于将COC注射器筒体内部用OMCTS润滑层涂覆的方案，通过涂覆COC注射器筒体而制成的。本文技术的替代实施例将在另一种薄膜涂层(如SiOx)上施加润滑层或涂层，例如根据用于将COC注射器筒体内部用SiOx涂覆的方案来施加。
也可以按照制造商关于测量Fi和Fm的说明来使用Genesis包装柱塞力测试仪(型号SFT-01注射器力测试仪，由宾夕法尼亚州莱恩维尔创世纪机械公司(GenesisMachinery,Lionville,Pa.)制造)代替Dillon测试台和排放夹具。用于Genesis测试仪上的参数为：起始：10mm；速度：100mm/min；范围：20；单位：牛顿。
实例A-C--玻璃与涂覆COP药物包装
制备表1中所标识的三种类型的药物包装，其形式为具有封闭件的预填充注射器，并且填充有167μL的兰尼单抗配制品。
表1
*具有膜层压表面的、适用于预填充注射器的商用注射器柱塞的
西氏医药服务有限公司(West Pharmaceutical Services,Inc.)商标
如下制备测试中使用的A型和C型药物包装(具有固定针的COP注射器)。由COP树脂注射模制适用于玻璃体内注射、标称最大填充体积为1mL、如图3-5所示的注射器筒体。将固定的皮下注射针模制成插入件，固定在合适的位置而不使用任何胶水。针护罩28安装在注射器筒体上并在整个制造过程中保持在合适的位置。护罩既起到保护针的作用，还通过将针埋入护罩的材料中来密封针。在灭菌过程中灭菌气体(特别是环氧乙烷)能够穿透针护罩，以有效地对针的外部和捕获在护罩内的空气消毒。
使用PECVD涂覆器(如图6至图8所示)和以上所附的文字来将粘合剂、阻隔、和pH保护涂层或层施加到每个A型和C型注射器筒体的内部。A型筒体使用表2至表4中的涂覆条件，并且B型筒体使用表2至表6中的涂覆条件。
表2-粘合涂层或层
表3-阻隔涂层或层
变量 单位 值
净功率 瓦特 40
HMDSO SCCM 0.75
O2 SCCM 75
等离子体持续时间 时间(秒) 10
等离子体开始延迟 时间(秒) 10
汽化器温度控制器 摄氏度 110/80
反射功率 瓦特 0
卡盘压力 托 1.5
入口压力 托 37.0
表4-pH保护涂层或层
表5-润滑涂层或层-步骤1
表6-润滑涂层或层-步骤2
变量 单位 值
净功率 瓦特 2
Ar SCCM 7.5
OMCTS SCCM 4
O2 SCCM 3.1
等离子体持续时间 时间(秒) 15
等离子体开始延迟 时间(秒) 3
汽化器温度控制器 摄氏度 120/100
主真空压 托 0.045
卡盘压力 托 0.168
入口压力 托 3.45
代表性注射器的各自的粘合剂、阻隔和pH保护涂层或层具有以下特性。代表性注射器的粘合涂层或层和pH保护涂层或层各自具有通过XPS和卢瑟福背散射测量的经验组成SiO1.3C0.8H3.6。代表性注射器的阻隔涂层或层具有通过XPS测量的经验组成SiO2.0。图11至图13显示了各粘合涂层或层(图11)、阻隔涂层或层(图12)和pH保护涂层或层(图13)的代表性FTIR曲线图。
在沿着代表性涂覆的A型注射器筒体向下至一半长度的一个点处进行TEM测量，产生图14所示的图像。此测量显示所述点处的粘合涂层或层的厚度为38nm，阻隔涂层或层的厚度为55nm，以及pH保护涂层或层的厚度为273nm。涂层厚度根据测量的点而变化，这是典型的。使用Filmetrics薄膜分析仪型号205-0436F40光谱反射率分析来测量注射器筒体的整个涂层组，并发现其厚度为572±89nm，这对于1mL注射器筒体是非常一致的。
对于C型注射器筒体，首先形成三层并且具有针对A型注射器筒体所描述的特性，然后使用表6的具体涂覆条件将另外的PECVD润滑涂层或层施加在同一设备中。所得的PECVD润滑涂层具有以下厚度分布：在不需要润滑性的情况下，在注射器筒体的前部(也称为分配端)附近，小于10nm；在需要润滑性仅用以减小柱塞滑动力的情况下，在沿着筒体向下的大约一半轴向长度，约12nm；在需要润滑性以减小脱离力和柱塞滑动力两者的情况下，在注射器背部附近，约80nm。
B型注射器筒体是商用硼硅酸盐玻璃注射器筒体，其标称最大填充体积为1mL，这与欧洲药品管理局(EMA)批准的预填充兰尼单抗注射器相似或相同。所述注射器筒体由硼硅酸盐玻璃组成，所述硼硅酸盐玻璃用硅水包油乳液喷涂并随后热固定(所谓的“烘干硅酮”)(Clunas等人在2014年3月20日-23日的第五届世界眼科学争议大会(World Congresson Controversies in Ophthalmology)上的海报展示；Michaud等人在2014年ARVO年会上的海报展示)。
如下填充这三种类型的注射器筒体。将165μl含有10mg/ml的抗体和组氨酸缓冲液、海藻糖二水合物、聚山梨酯20的抗VEGF抗体兰尼单抗溶液(pH 5.5)填充到如以上表1中列出的注射器中，然后在不同温度下孵育不同时间。
可以通过RP-HPLC测试样品中亲水性和疏水性物质的存在，通过阳离子交换色谱法测试抗体的酸性和碱性变体的存在，并通过尺寸排阻色谱法测试聚集物的存在，各自在从两周多至三个月的不同储存时间下测量。
预期本发明的注射器类型A和C在这些测试中的表现将等于或优于注射器类型B。
进一步预期，本发明的注射器类型A和C在制成时和在存储之后，将具有小于或等于10N的脱离力以用于启动柱塞在内腔中的行进，并且具有小于或等于10N的柱塞滑动力以用于在内腔中推进柱塞。
进一步预期，本发明的注射器类型A和C在制成时和在存储之后，在填充预填充注射器时，可替代地在4℃-8℃储存预填充注射器三个月后，可替代地在25℃和60％相对湿度下储存预填充注射器三个月后，可替代地在40℃和75％相对湿度下储存预填充注射器三个月后，符合2015年11月1日生效的USP789或2015年11月1日生效的Ph.Eur 5.7.1或两者中的眼科溶液中微粒物质颗粒计数标准。
实例D-E–润滑性测试
按照用于润滑性测试的方案，除了这里进行了修改之外，由热塑性环烯烃聚合物(COP)树脂制成三批1mL固定针注射器，其设有基本上如以上实例C(即C型)中所述的内部三层涂层和润滑涂层，填充有测试溶液或对照，装有封闭件-在其主导表面上具有阻隔膜的柱塞(美国宾夕法尼亚州韦斯顿的西氏医药服务有限公司(WestPharmaceutical Services,Inc.,Weston,Pennsylvania US)的商标)-并立即测试(T＝0天)或在4℃、25℃或40℃的指定温度下在储存3天、7天或4周之后测试。测试注射器的挣脱力(“脱离力”)和滑动力(“滑移力”)性能。
对于实例D，使用1.0mL的测试溶液(溶液A)，其由以下组成：在注射用水中的100mg/mL的α,α-海藻糖二水合物、1.98mg/mL L-组氨酸、和0.1mg/mL聚山梨酯20。这是先前定义的兰尼单抗6mg/ml和10mg/ml配制品的非活性部分。对于实例E，使用1.0mL的对照(溶液B)，其由无颗粒水(德国达姆施塔特的默克公司(Merck KGAA,Darmstadt,DE)的商标)组成。存储前使注射器经受电子束灭菌。
使用300mm/min的柱塞推进速率进行所述测试方案。
结果显示在图36和图37中。对于如图36所示的测试溶液，在T＝0和储存3天、7天或28天之后，在4℃、25℃或40℃储存之后，“滑移力”在所有测试时间段下保持相当恒定，并且范围从约5N(牛顿)至不超过10N。在所有测试时间段下，“脱离力”也保持相当恒定，并且在所有数据点下，范围为从5N至小于15N。此数据显示，构成兰尼单抗6mg/ml和10mg/ml配制品大部分的非活性成分没有增加操作注射器所需的脱离力或滑移力，这表明此药物包装有望适合用于包含和以商业上希望的柱塞力递送兰尼单抗6mg/ml和10mg/ml配制品。

Claims (75)

1.一种在预填充药物包装中的眼科药物，其包含：
·容器，例如注射器筒体、药筒或小瓶，所述容器包含热塑性壁，所述热塑性壁具有封围内腔的至少一部分的内表面、外表面和在所述壁的所述内表面和所述外表面中的至少一个上的涂层组，所述涂层组包含：
ο所述内表面或所述外表面上的衔接涂层或层，所述衔接涂层或层包含SiOxCyHz，其中如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述衔接涂层或层具有面向所述壁的面向表面，所述衔接涂层或层还具有背离所述壁的相对表面；
ο具有SiOx的阻隔涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约1.5至约2.9，所述阻隔涂层或层具有面向所述衔接涂层或层的所述相对表面的面向表面和背离所述衔接涂层或层的相对表面；
ο任选地，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述pH保护涂层或层如果存在的话具有面向所述阻隔层的所述相对表面的面向表面和背离所述阻隔层的相对表面；
·在所述内腔内适用于玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品；以及
·位于所述内腔中的封闭件，例如柱塞或塞子，所述封闭件具有面向所述液体配制品的正面。
2.根据权利要求1所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其进一步包含位于所述pH保护涂层或层与所述内腔之间的润滑涂层或层。
3.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层具有原子比例SiOxCyHz，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9。
4.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层是通过PECVD由有机硅前体制备。
5.根据权利要求4所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层是通过PECVD由作为所述有机硅前体的八甲基环四硅氧烷(OMCTS)制备。
6.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中位于所述内腔中的所述封闭件的所述正面覆盖有含氟聚合物涂层或层，其中所述正面面向所述液体配制品。
7.根据权利要求1所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其标称最大填充体积为0.2ml至10mL，可替代地为0.2至1.5mL，可替代地为0.5ml至1.0ml，可替代地为0.5ml、1.0ml、3mL或5mL。
8.根据前述权利要求1或2中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述柱塞的所述正面具有含氟聚合物表面，任选地模制的含氟聚合物表面或含氟聚合物涂层或层，例如层压的含氟聚合物膜如聚四氟乙烯膜或四氟乙烯与乙烯的共聚物膜或者含氟聚合物涂层。
9.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物包括VEGF拮抗剂。
10.根据权利要求4所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述VEGF拮抗剂包括抗VEGF抗体或这种抗体的抗原结合片段。
11.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的眼科药物的所述液体配制品的浓度为1mg至100mg药物活性剂/毫升所述液体配制品(mg/ml)，可替代地为2mg/ml-75mg/ml，可替代地为3mg/ml-50mg/ml，可替代地为5mg/ml至30mg/ml，以及可替代地为6mg/ml或10mg/ml。
12.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的眼科药物的所述液体配制品包含6mg/mL，可替代地10mg/mL的所述眼科药物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物进一步包含：
·缓冲液，其量可有效提供液体配制品的在约5至约7的范围内的pH；
·非离子表面活性剂，其范围为0.005％mg/mL至0.02％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.007％mg/mL至0.018％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.008％mg/mL至0.015％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.009％mg/mL至0.012％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.009％mg/mL至0.011％mg/mL的完全配制品，可替代地0.01％mg/mL的完全配制品；以及
·注射用水。
14.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物包含在注射用水中的6mg/mL、可替代地10mg/mL的所述药物活性；100mg/mL的α,α-海藻糖二水合物；1.98mg/mL L-组氨酸；以及0.1mg/mL聚山梨酯20。
15.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其保质期为至少6个月，可替代地至少12个月，可替代地至少18个月，可替代地24个月，所述保质期在5℃、可替代地25℃的温度下测量。
16.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其在所述预填充药物包装的产品接触表面上不含硅油。
17.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其在所述预填充药物包装的产品接触表面上不含烘干硅酮。
18.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其是包括筒体和柱塞的注射器，所述注射器具有小于或等于10N的柱塞滑动力以在所述内腔中推进所述柱塞。
19.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其是包括筒体和柱塞的注射器，所述注射器具有小于或等于15N、任选地小于或等于10N的脱离力以启动所述柱塞在所述内腔中的行进。
20.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物在填充所述预填充注射器时，可替代地在4℃-8℃储存所述预填充注射器三个月后，可替代地在25℃和60％相对湿度下储存所述预填充注射器三个月后，可替代地在40℃和75％相对湿度下储存所述预填充注射器三个月后，符合2015年11月1日生效的USP789或2015年11月1日生效的Ph.Eur 5.7.1或两者的眼科溶液中微粒物质颗粒计数标准。
21.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述热塑性壁包含聚烯烃，例如环烯烃聚合物、环烯烃共聚物或聚丙烯；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯；聚碳酸酯；或这些中任意两种或更多种的任意组合或共聚物，任选地环烯烃聚合物(COP)树脂。
22.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中：
·包含SiOxCyHz的所述衔接涂层或层的厚度为在5nm和200nm(纳米)之间、可替代地在5nm和100nm之间、可替代地在5nm和50nm之间、可替代地为约38nm，如通过透射电子显微镜所确定的；
·具有SiOx的所述阻隔涂层或层的厚度为从2nm至1000nm、可替代地从4nm至500nm、可替代地在10nm和200nm之间、可替代地从20nm至200nm、可替代地从30nm至100nm、可替代地约55nm，如通过透射电子显微镜所确定的；并且
·具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如通过透射电子显微镜所确定的如下厚度：约10nm和1000nm之间、可替代地从20nm至800nm、可替代地从50nm至600nm、可替代地从100nm至500nm、可替代地从200nm至400nm、可替代地从250nm至350nm、可替代地约270nm、可替代地约570nm。
23.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，如果存在的话，针对具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层，如通过XPS测量的x是从约1至约2，如通过XPS测量的y是从约0.6至约1.5，并且如通过RBS或HFS测量的z是从约2至约5。
24.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，如果存在的话，针对具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层，如通过XPS测量的x是约1.1，如通过XPS测量的y是约1，并且如通过RBS或HFS测量的z是从约2至约5。
25.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如通过X射线反射率(XRR)所确定的如下密度：在1.25g/cm3和1.65g/cm3之间，可替代地在1.35g/cm3和1.55g/cm3之间，可替代地在1.4g/cm3和1.5g/cm3之间，可替代地在1.44g/cm3和1.48g/cm3之间。
26.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如下RMS表面粗糙度值(通过AFM所测量)：从约5至约9，可替代地从约6至约8，可替代地从约6.4至约7.8。
27.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有通过AFM所测量的所述pH保护涂层或层的如下Ra表面粗糙度值：从约4至约6，可替代地从约4.6至约5.8。
28.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有通过AFM所测量的所述pH保护涂层或层的如下Rmax表面粗糙度值：从约70至约160，可替代地从约84至约142，可替代地从约90至约130。
29.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如根据ASTM D7334-08“通过前进接触角测量法测定涂层、基底和颜料的表面润湿性的标准实施规程[Standard Practice forSurface Wettability of Coatings,Substrates and Pigments by Advancing ContactAngle Measurement]”通过对pH保护表面上的水滴的测角器角度测量所测量的如下接触角(与蒸馏水)：从90°至110°，可替代地从80°至120°，可替代地从70°至130°。
30.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有FTIR吸收光谱，所述FTIR吸收光谱具有在以下两项之间的大于0.75至1.7、可替代地在0.9和1.5之间、可替代地在1.1和1.3之间的比率：通常位于约1000cm-1和1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅，和通常位于约1060cm-1和约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
31.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有由用浓硝酸调节至pH 8并且含有0.2wt.％聚山梨酯-80表面活性剂的稀释于注射用水中的50mM磷酸钾缓冲液导致的小于170ppb/天的硅溶解速率(在不存在VEGF拮抗剂的液体配制品的情况下，在40℃下测量)。
32.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含配备有含氟聚合物涂覆的柱塞正面的0.5mL或1mL容积量COP注射器。
33.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述容器是具有前分配开口和后开口的注射器筒体，并且所述封闭件是可在所述注射器筒体中朝所述前分配开口轴向滑动的柱塞，所述柱塞包括：
·套筒，其具有面向所述前分配开口的前端和面向所述后开口的后端，
ο在所述套筒中的第一腔，
ο与所述第一腔轴向间隔开并与所述第一腔连通的在所述套筒中的第二腔，以及
·插入件，其最初位于所述第一腔中并且被配置成从所述第一腔轴向移位至所述第二腔，其中所述插入件任选地部分为总体上球形形状，当所述插入件位于所述第一腔中时所述插入件被配置成提供第一偏置力，所述第一偏置力抵靠所述筒体将邻近所述插入件的所述套筒的至少一部分径向向外压，并且当所述插入件位于所述第二腔中时所述插入件被配置成提供小于所述第一偏置力的第二这样的偏置力，任选地引起所述套筒与所述筒体隔开。
34.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述容器是具有前分配开口和后开口的注射器筒体，并且所述封闭件是在所述注射器筒体中轴向延伸的柱塞，所述柱塞可朝所述前分配开口轴向滑动，所述柱塞包括：
·轴向延伸的中央芯部，其具有存储密封区段和分配密封区段，所述存储密封区段具有存储直径，所述分配密封区段与所述存储密封区段轴向隔开并具有分配直径，其中所述分配直径小于所述存储直径；以及
·密封环或套筒，其环绕所述中央芯部并具有相对于在所述存储密封区段处的所述芯部的第一位置和相对于在所述分配密封区段处的所述芯部的第二位置，在所述第一位置中所述密封环或套筒被存储密封力压缩在所述中央芯部和所述筒体之间，在所述第二位置中所述密封环被小于所述存储密封力的分配密封力抵靠所述筒体压缩或者所述密封环与所述筒体隔开。
35.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含：
·注射器筒体，其作为所述容器，具有前分配开口和后开口；
·轴向可伸缩柱塞，其作为所述封闭件，在所述注射器筒体中可朝所述前分配开口轴向滑动，所述柱塞包括：弹性体套筒，所述弹性体套筒任选地由热塑性弹性体制成，具有侧壁和面向所述前分配开口的正面，所述侧壁包括适于经历轴向伸长以将所述柱塞从存储模式转换到分配模式的拉伸区，其中所述伸长减少了所述侧壁的至少一部分的外轮廓，由此将所述柱塞减小到收缩状态。
36.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述容器是注射器筒体，并且所述封闭件是布置在所述注射器筒体中并具有与所述注射器筒体接触的区域的柱塞，所述预填充药物包装进一步包含布置在所述注射器筒体和所述柱塞中的一者上的在所述注射器筒体和所述柱塞之间的所述接触区域处的交联硅酮润滑剂、任选等离子体交联硅酮润滑剂的涂层或层。
37.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含防拆封针护罩。
38.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述注射器筒体上的鲁尔锁。
39.根据权利要求38所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含通过所述鲁尔锁的分配开口，所述分配开口的直径为从0.05mm至小于1.8mm，可替代地从0.1mm至1.5mm，可替代地从0.4mm至0.8mm，可替代地从0.5mm至0.7mm，可替代地约0.6mm。
40.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述壁的所述内表面上的所述涂层组，所述涂层组包括所述pH保护涂层或层。
41.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述壁的所述外表面上的所述涂层组。
42.根据权利要求41所述的在预填充药物包装中的眼科药物，所述涂层组不包括所述pH保护涂层或层。
43.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述涂层组上的抗划伤涂层。
44.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含在所述热塑性壁的所述内表面上的所述涂层组和在所述热塑性壁的所述外表面上的抗划伤涂层。
45.根据权利要求43或44所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述抗划伤涂层包含：
·PECVD施加的涂层，其具有通过XPS测量的Si、O和C的以下原子比：
οSi＝1，
οO＝0.7至1，以及
οC＝1.1至1.5；
·通过湿化学法而施加的膜，以形成固体涂层或层；
·或两者。
46.根据任一前述权利要求所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述涂层组包含在所述热塑性壁的所述外表面上的粘合涂层或层、在所述粘合涂层或层上的阻隔涂层或层、以及通过湿化学法施加在所述阻隔涂层或层上的顶部涂层。
47.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其包含插入模制的固定针和针护罩。
48.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其适用于通过灭菌气体，任选地环氧乙烷EO气体，任选地在16.6英寸Hg(＝42.2cm Hg，56千帕斯卡，560毫巴)的压力下在120°F(49℃)下，可替代地通过经汽化的过氧化氢(VHP)进行终端灭菌10小时。
49.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其用于在通过向患有眼部疾病的患者进行玻璃体内注射而给予眼科药物的液体配制品中使用，其中所述眼部疾病任选地选自下组，所述组由以下组成：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
50.用于根据权利要求49使用的在预填充药物包装中的眼科药物，其中向所述患者给予体积为30μl至100μl的所述液体配制品。
51.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其已经经过终端灭菌。
52.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其已经用环氧乙烷进行了终端灭菌。
53.一种包含一个或多个被包含在密封外包装中的如前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装的试剂盒，其中所述预填充药物包装是无菌的并且所述热塑性壁包含残余的环氧乙烷，任选地其中所述密封外包装对环氧乙烷灭菌剂是可渗透的，任选地其中所述内腔本质上不含、优选不含环氧乙烷。
54.如权利要求53所述的试剂盒，进一步包含任选地被包含在所述密封外包装中的针，所述针任选地包括鲁尔针，可替代地固定针。
55.如权利要求54所述的试剂盒，进一步包含安装在所述药物包装的至少一部分上并封围所述药物包装的所述至少一部分的针护罩。
56.如权利要求55所述的试剂盒，其中当所述针护罩被安装在所述针上时，任选地当所述药物包装被封围在所述密封外包装中时，所述针护罩具有足够的环氧乙烷可渗透性以允许在16.6英寸(42.2cm)Hg的压力下在120°F(49℃)下通过环氧乙烷EO气体对整个药物包装进行环氧乙烷终端灭菌10小时。
57.如前述权利要求53-56中任一项所述的试剂盒，进一步包含任选地被包含在所述密封外包装中的柱塞杆。
58.如前述权利要求53-57中任一项所述的试剂盒，进一步包含任选地被包含在所述密封外包装中的使用说明。
59.一种用于治疗以下任何一种或多种疾病的方法：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤，所述方法包括给予如前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中包含的眼科药物的液体配制品的玻璃体内注射。
60.眼科药物的液体配制品在制造用于治疗以下任何一种或多种疾病的根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装任选地注射器中的眼科药物中的用途：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
61.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，用于在治疗以下任何一种或多种疾病的方法中使用：年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
62.根据任一前述权利要求2-62*所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含氟化聚合物，例如聚四氟乙烯(PTFE)；交联的氟化聚合物，例如全氟聚醚(PFPE)；聚硅氧烷涂层，例如交联的硅油；聚对二甲苯，例如聚(对二甲苯)、聚(2-氯对二甲苯)、聚(2,5-二氯对二甲苯)、聚(四氟对二甲苯)；或这些中任何两个或更多个的组合。
63.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含氟化聚合物。
64.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含全氟聚醚(PFPE)。
65.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含聚硅氧烷涂层。
66.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含交联的硅油。
67.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含聚对二甲苯。
68.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含聚(对二甲苯)。
69.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含聚(2-氯对二甲苯)。
70.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含聚(2,5-二氯对二甲苯)。
71.根据权利要求62所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层包含聚(四氟对二甲苯)。
72.一种用于形成注射器筒体的方法，所述注射器筒体包括小直径分配毛细管部分，所述方法包括：
·提供包含注射器筒形腔的筒体形成模具；
·支撑所述腔中的松销；
·将热塑性可模制材料注入所述腔中，由此在所述松销周围模制筒体并将所述销捕获在所述筒体中；并且
·从所述筒体中移除所捕获的销以打开所述分配毛细管部分。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述松销的直径为从0.05mm至1.8mm，可替代地从0.3mm至1.5mm，可替代地从0.4mm至0.8mm。
74.如权利要求72或73中任一项所述的方法，其中所述分配毛细管部分的直径为从0.05mm至1.8mm，可替代地从0.3mm至1.5mm，可替代地从0.4mm至0.8mm。
75.如权利要求72-74中任一项所述的方法，其中所述筒体包含鲁尔锁。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113614219A (zh) * 2019-01-25 2021-11-05 Sio2医药产品公司 用于生物制药产品的制造、包装、递送和评估的共同接触表面
TWI769036B (zh) * 2020-08-03 2022-06-21 大陸商江蘇菲沃泰納米科技股份有限公司 疏水疏油塗層及其製備方法和產品

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018218013A2 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Sio2 Medical Products, Inc. Sterilizable pharmaceutical package for ophthalmic formulations
WO2018026027A1 (ko) * 2016-08-02 2018-02-08 주식회사 피글 플라즈마 자극 장치 및 그를 포함하는 침술 치료기
FI3600456T3 (fi) 2017-03-27 2023-10-26 Regeneron Pharma Sterilointimenetelmä
WO2018194918A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-25 Sio2 Medical Products, Inc. Coating systems on plastic substrates that inhibit free radical-induced degradation of biologics in primary packaging
EP3630043A1 (en) * 2017-05-24 2020-04-08 Formycon AG Sterilizable pre-filled pharmaceutical packages comprising a liquid formulation of a vegf-antagonist
CN111148539A (zh) * 2017-09-29 2020-05-12 豪夫迈·罗氏有限公司 预填充式注射器和制备预填充式注射器的方法
US11738106B2 (en) 2017-09-29 2023-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Prefilled syringe and method of preparing a prefilled syringe
JP7408545B2 (ja) * 2017-11-14 2024-01-05 サノフイ 注射デバイスのプランジャストッパ内への超音波センサの組み込み
US11426446B2 (en) 2018-03-08 2022-08-30 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
EP3761953A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
US20210260297A1 (en) * 2018-07-31 2021-08-26 Zeon Corporation Pre-filled syringe and method of producing pre-filled syringe
CN112469457B (zh) * 2018-07-31 2023-02-28 日本瑞翁株式会社 预充式注射器和预充式注射器的制造方法
EP3708204A4 (en) * 2018-11-16 2020-10-21 KORTUC Inc. SUITABLE SYRINGE FOR HYDROGEN PEROXIDE SOLUTION AND NEEDED
KR20210114989A (ko) 2019-02-18 2021-09-24 일라이 릴리 앤드 캄파니 치료 항체 제제
CN113784899A (zh) * 2019-04-05 2021-12-10 Sio2医药产品公司 涂覆有pecvd涂层或层的可生物降解且可堆肥器皿如咖啡包
JP6667859B1 (ja) * 2019-05-31 2020-03-18 株式会社Ｋｏｒｔｕｃ 放射線又は抗がん化学療法増感剤投与ホルダー
WO2021050687A1 (en) 2019-09-10 2021-03-18 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
JP2023505488A (ja) * 2019-12-05 2023-02-09 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 注射器および気密性の試験方法
US20230047299A1 (en) * 2020-01-28 2023-02-16 Zeon Corporation Pre-filled drug package and method of producing pre-filled drug package
CA3178504A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Wendy SHIEU Systems and methods for producing sterile injection devices
WO2022026586A1 (en) * 2020-07-28 2022-02-03 Sio2 Medical Products, Inc. Method and package for reducing the degradation of a drug and/or excipient, e.g. polysorbate stabilizer, in a pharmaceutical product
WO2022197633A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Vyluma Inc. Multi-dose container for ophthalmic compositions
TW202307255A (zh) * 2021-05-17 2023-02-16 美商應用材料股份有限公司 包裝材料及製造方法
US20230080971A1 (en) * 2021-09-08 2023-03-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for delivering agents with pre-filled syringes to minimize intraocular inflammation
EP4215230A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-26 Becton Dickinson France Gliding performances improved through trim rib dimensional geometry/shape
WO2024051936A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Applied Materials, Inc. Closure for pharmaceutical preparations and method and rotary deposition apparatus for manufacturing therefor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014164928A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Sio2 Medical Products, Inc. Coated packaging
CN104427972A (zh) * 2012-07-03 2015-03-18 诺华股份有限公司 注射器

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294695A (en) 1974-01-14 1981-10-13 Standard Oil Company Multi-phase separation methods and apparatus
DE2629557B2 (de) 1976-07-01 1980-05-14 Paul E. Dr.Med. 8000 Muenchen Doerr Einmai-Injektionsspritze
US4424057A (en) 1982-04-01 1984-01-03 House Hugh A Wet-dry syringe
JPH034282Y2 (zh) 1986-09-16 1991-02-04
US4820278A (en) 1988-01-13 1989-04-11 The Boeing Company Non-contaminating renewable syringe
ES2024564B3 (es) 1988-02-16 1992-03-01 Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co Ravensburg Jeringuilla con fines medicinales
DE3916101A1 (de) 1989-05-17 1990-11-22 Vetter & Co Apotheker Spritze fuer medizinische zwecke
US4986820A (en) 1989-06-23 1991-01-22 Ultradent Products, Inc. Syringe apparatus having improved plunger
US5731144A (en) 1990-06-11 1998-03-24 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity TGFβ nucleic acid ligands
US5731424A (en) 1990-06-11 1998-03-24 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity TGFβ nucleic acid ligands and inhibitors
US6124449A (en) 1990-06-11 2000-09-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity TGFβ nucleic acid ligands and inhibitors
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
SK285035B6 (sk) 1992-10-28 2006-05-04 Genentech, Inc. Antagonisty rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek
DE9321547U1 (de) 1993-05-06 1999-07-15 Becton Dickinson Co Spritze für medzinische Zwecke
DE4331137A1 (de) 1993-05-06 1994-11-10 Becton Dickinson Co Spritze für medizinische Zwecke
US5411489A (en) * 1994-05-06 1995-05-02 Sterling Winthrop Inc. Pre-filled syringe and pre-filled cartridge having actuating cylinder/plunger rod combination for reducing syringing force
DE4438360C2 (de) * 1994-10-27 1999-05-20 Schott Glas Vorfüllbare partikelarme, sterile Einmalspritze für die Injektion von Präparaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
US5607400A (en) * 1995-05-19 1997-03-04 Becton, Dickinson And Company Pre-fillable syringe and stopper assembly therefor
EP0828849B1 (en) 1995-06-02 2006-10-25 Gilead Sciences, Inc. High-affinity oligonucleotide ligands to pdgf
US5607399A (en) 1995-09-22 1997-03-04 Becton, Dickinson And Company Backstop device for a flangeless syringe
ES2361267T3 (es) 1997-04-07 2011-06-15 Genentech Inc. Procedimiento para la produccion de anticuerpos humanizados mediante mutagénesis aleatoria.
DE69836729T2 (de) 1997-04-07 2007-12-13 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-vefg antibodies
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
RS50073B (sr) 1999-06-08 2009-01-22 Regeneron Pharmaceuticals I.N.C., Modifikovani himerni polipeptidi sa poboljšanim farmakokinetičkim osobinama
US6432089B1 (en) * 2000-06-21 2002-08-13 Medrad, Inc. Medical syringe
AU2003272575B2 (en) * 2002-09-18 2007-11-08 Allergan, Inc. Methods and apparatus for delivery of ocular implants
US20040167476A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Westbye Lars Tommy Tamper evident needle guard for syringes
WO2004075958A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Baxter International Inc. Piston assembly for syringe
JP4481587B2 (ja) 2003-04-25 2010-06-16 テルモ株式会社 シリンジ
US7431989B2 (en) 2003-05-06 2008-10-07 Tribofilm Research, Inc. Article with lubricated surface and method
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
JP4430903B2 (ja) 2003-08-29 2010-03-10 テルモ株式会社 グリチルリチン酸水溶液充填プレフィルドシリンジ
JP4708013B2 (ja) 2004-12-15 2011-06-22 テルモ株式会社 シリンジ
SI2364691T1 (sl) 2006-06-16 2013-08-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Formulacije antagonista VEGF, primerne za intravitrealno dajanje
DE102006048658B4 (de) 2006-10-14 2014-03-27 Khs Corpoplast Gmbh PICVD-Beschichtung für Kunststoffbehälter und Verfahren zu deren Herstellung
US20080228147A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Injector for use with pre-filled syringes and method of assembly
US8529521B2 (en) 2007-04-23 2013-09-10 Ultimed Inc. Low-dosage syringe
JP5711868B2 (ja) * 2007-09-28 2015-05-07 テルモ株式会社 安定なエダラボン含有水性製剤
US8721603B2 (en) * 2008-01-15 2014-05-13 West Pharmaceutical Services, Inc. Syringe with co-molded hub and cannula
EP2249801A2 (en) 2008-02-07 2010-11-17 Amgen Inc. Stabilized protein compositions
SI2307454T1 (sl) 2008-06-25 2017-05-31 ESBA Tech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC Stabilna in topna protitelesa, ki inhibirajo VEGF
CA2742241C (en) 2008-11-03 2019-12-10 Molecular Partners Ag Binding proteins inhibiting the vegf-a receptor interaction
US8322577B2 (en) 2009-04-24 2012-12-04 Agilent Technologies, Inc. Syringe with improved plunger
DK2251453T3 (da) 2009-05-13 2014-07-07 Sio2 Medical Products Inc Beholderholder
US7985188B2 (en) * 2009-05-13 2011-07-26 Cv Holdings Llc Vessel, coating, inspection and processing apparatus
DE102009023335A1 (de) 2009-05-29 2010-12-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Zweikammer Zylinder-Kolben-Einheit zur Lyophilisation, Lagerung, Rekonstitution und Applikation von Injektionslösungen für einen Injektor und Verfahren zum Befüllen der Zylinder-Kolben-Einheit
US8530536B2 (en) 2009-10-01 2013-09-10 Momentive Performance Materials Inc. Self-lubricating pharmaceutical syringe stoppers
EP3308816B1 (en) * 2009-10-29 2020-02-12 W.L. Gore & Associates, Inc Syringe stopper coated with densified expanded ptfe
WO2011090717A1 (en) 2009-12-28 2011-07-28 Gvd Corporation Coating methods, systems, and related articles
WO2011117878A1 (en) 2010-03-20 2011-09-29 Pawan Trilokchand Agrawal Plastic pre-filled syringe
WO2011122574A1 (ja) 2010-03-30 2011-10-06 テルモ株式会社 摺動性被覆層保有医療用具およびシリンジ
AR081361A1 (es) 2010-04-30 2012-08-29 Molecular Partners Ag Proteinas de union modificadas que inhiben la interaccion de receptor del factor de crecimiento endotelial vascular de glicoproteina a vegf-a
JP5801586B2 (ja) 2011-03-31 2015-10-28 テルモ株式会社 脂肪乳剤プレフィルドシリンジ製剤
US9474688B2 (en) * 2011-10-25 2016-10-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
JP2013116289A (ja) 2011-12-05 2013-06-13 Daikyo Seiko Ltd 医薬品用注射器
US9345846B1 (en) 2012-05-15 2016-05-24 Sio2 Medical Products, Inc. Molding apparatus, method and syringe produced using same
ES2881196T3 (es) * 2012-06-01 2021-11-29 Novartis Ag Jeringa
AU2013100070B4 (en) 2012-07-03 2013-04-04 Novartis Ag Use of device
WO2014052792A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Sio2 Medical Products, Inc. Halogenated or parylene polymer coating
WO2014085346A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Sio2 Medical Products, Inc. Hollow body with inside coating
WO2014144926A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Sio2 Medical Products, Inc. Coating method
JP6898734B2 (ja) 2013-10-07 2021-07-07 オクジェクト，リミテッド ライアビリティー カンパニーＯｃｕｊｅｃｔ， Ｌｌｃ 針アセンブリ
US10561795B2 (en) 2013-10-07 2020-02-18 Sio2 Medical Products, Inc. Convertible plungers, film coated plungers and related syringe assemblies
EP3071181B1 (en) 2013-11-18 2021-03-24 Formycon AG Pharmaceutical composition of an anti-vegf antibody
JP6802069B2 (ja) 2014-05-12 2020-12-16 フォーマイコン アーゲーＦｏｒｍｙｃｏｎ Ａｇ Ｖｅｇｆ拮抗薬を収容したプレフィルドプラスチックシリンジ
AU2016358111B2 (en) * 2015-11-18 2021-11-18 Formycon Ag Pre-filled pharmaceutical package comprising a liquid formulation of a VEGF-antagonist
JP7063819B2 (ja) 2016-12-27 2022-05-09 テルモ株式会社 コーティング剤および当該コーティング剤で表面処理してなる医療機器

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104427972A (zh) * 2012-07-03 2015-03-18 诺华股份有限公司 注射器
WO2014164928A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Sio2 Medical Products, Inc. Coated packaging

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
国家药典委员会: "《中华人民共和国药典》", 30 June 2015 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113614219A (zh) * 2019-01-25 2021-11-05 Sio2医药产品公司 用于生物制药产品的制造、包装、递送和评估的共同接触表面
TWI769036B (zh) * 2020-08-03 2022-06-21 大陸商江蘇菲沃泰納米科技股份有限公司 疏水疏油塗層及其製備方法和產品

Also Published As

Publication number Publication date
US20180325728A1 (en) 2018-11-15
US11654046B2 (en) 2023-05-23
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AU2016356717B2 (en) 2022-09-29
JP7430485B2 (ja) 2024-02-13
US20230091723A1 (en) 2023-03-23
CA3005132A1 (en) 2017-05-26
RU2751510C2 (ru) 2021-07-14
RU2018120503A (ru) 2019-12-19

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