CN111148539A - 预填充式注射器和制备预填充式注射器的方法 - Google Patents

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Abstract

制备预填充式注射器(1)的方法包括以下步骤：(i)获得注射器筒体(11)和针适配器罩帽(12)，注射器筒体(11)具有开口端(111)和与开口端(111)基本上相对的带有孔口(113)的尖端(112)，针适配器罩帽(12)组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上，其中，针适配器罩帽(12)具有橡胶元件(121)，橡胶元件(121)紧密地密封注射器筒体(11)的尖端(112)的孔口(113)，并通过第一次灭菌将注射器筒体与组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起灭菌，第一次灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将注射器筒体(11)与组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷约5小时至约50小时；(ii)经注射器筒体(11)的开口端(111)或经所述注射器筒体(11)的孔口(113)将药物物质(14)填充到注射器筒体(11)的内部空间中；(iii)通过使橡胶止挡件(13)前进穿过注射器筒体(11)的开口端(111)来密封注射器筒体(11)的内部空间；将注射器筒体(11)与密封注射器筒体(11)的内部空间的橡胶止挡件(13)和组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起包装；以及(iv)将包装好的注射器筒体(11)与密封注射器筒体(11)的内部空间的橡胶止挡件(13)和组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起进行第二次外表面灭菌。第二次外表面灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度下，将包装好的注射器筒体(11)与密封注射器筒体(11)的内部空间的橡胶止挡件(13)和组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起暴露于汽化过氧化氢的至少6个脉冲，每个脉冲至少约5分钟。

Description

预填充式注射器和制备预填充式注射器的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备预填充式注射器的方法，并且更具体地涉及一种通过这种方法获得的预填充注射器。制备预填充式注射器的这种方法可以用于获得预填充的无菌注射器，使得其适合用于施用药品或药物，例如药物溶液。它们可以包括以下步骤：
(i)将针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上，注射器筒体具有开口端，基本上与所述开口端相对的所述尖端带有孔口；
(ii)将所述注射器筒体与组装在所述注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第一次灭菌，其中，所述第一次灭菌包括在预定条件下将所述注射器筒体与组装在所述注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于环氧乙烷的主步骤；
(iii)经所述注射器筒体的开口端将药物物质填充到所述注射器筒体的内部空间中；
(iv)通过使橡胶止挡件前进穿过所述注射器筒体的开口端来密封所述注射器筒体的内部空间；
(v)将所述注射器筒体与密封所述注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在所述注射器筒体的尖端上的所述针适配器罩帽一起包装；和
(vi)将所述注射器筒体的外表面与密封所述注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在所述注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第二次外表面灭菌。
背景技术
许多药物产品(以下称为药物或药物产品)以液体形式进行加工和/或给药，其中注射产品通常是最有效和优选的。特别是对于皮下、肌内、皮内或玻璃体内注射，通常在预填充式注射器(PFS)中提供药物物质，其中，这样的注射器可以具有嵌入桩内的针或配备有用于连接针的适配器。在这样的注射器中，药物以溶解的或准备好给药的其它液体形式被提供在注射器的筒体的内部空间中。这样，使用者接收到(准)准备好注射的注射器，而无需准备药物并将药物填充到注射器中，例如通过将药物从小瓶转移到一次性注射器中。由此可以最大限度地减少在施用期间发生颗粒和微生物污染、伤害和/或不适当或不方便的操作。
通常，预填充式注射器包括注射器筒体、橡胶止挡件、柱塞杆、伸出的指状凸缘和带有橡胶元件的针适配器罩帽，其中，注射器筒体具有开口端和基本上与开口端相对的带有孔口的尖端。制备PFS的一种常见可能性包括以下步骤：
将针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上，其中，针适配器罩帽的橡胶元件紧密地密封注射器筒体的尖端的孔口。
将注射器筒体和针适配器罩帽的组件灭菌。由此，通常在明确规定的条件下，例如灭菌剂的浓度、温度、持续时间、相对湿度和/或压力，将该组件暴露于灭菌剂，从而允许对该组件进行彻底灭菌，即使在针适配器罩帽的橡胶元件与注射器筒体的尖端之间。通常，使用环氧乙烷(EO)作为灭菌剂。
在该第一次灭菌之后，将无菌药物物质经注射器筒体的开口端无菌地填充到注射器筒体的内部空间中。这种无菌填充通常在洁净室中完成，以保持无菌。此类洁净室通常例如通过由国际协调条例大会发布的用于活性药物成分(API)的药品生产质量规范(GMP)定义为“通过无菌加工生产的无菌药品”或“无菌药品的制造”的标准进行分类。对于许多肠胃外药物，例如用于玻璃体内注射的眼科药物，洁净室必须符合GMP标准A级或洁净区域100级的规定。
在无菌填充药物物质之后，通过使无菌橡胶止挡件前进穿过注射器筒体的开口端来密封注射器筒体的内部空间。该步骤通常也在洁净室中无菌地完成。
然后，通常将密封的组件移出洁净室并为其设置柱塞杆，并最终设置其它元件，例如伸出的指状凸缘等。它可以进一步被包装在无菌的屏障系统中。
对于眼科设备组合产品，在组成并最终包装PFS之后，必须对注射器组件的外表面进行灭菌。由此，为了防止注射器筒体内部的药物受到影响，重要的是防止灭菌剂进入注射器筒体的内部空间。特别地，灭菌剂的进入应低于卫生部门指导和国际标准化组织(ISO)要求规定的限值，并在保质期结束前不得损害药物质量。由此，不同的灭菌剂可以具有不同的限值。
因此，通常，在准备用于眼科使用的PFS期间，要进行两次后续灭菌，第一次在填充药物物质之前进行，第二次最终外表面灭菌一旦PFS完全组装好就进行。由此，在这两次灭菌中灭菌的目的或程度是不同的。在第一次完全灭菌中，灭菌剂的目的是穿过橡胶元件和/或穿过其与注射器筒体的尖端的界面。因此，对于第一次灭菌，橡胶元件的目的是对灭菌剂具有一定的透气性。然而，然而，在第二次外表面灭菌中，至关重要的是，橡胶元件对于任何气体或其它物质具有相对较低的透气性，使得灭菌气体不影响药物质量。因此，对于第二次外表面灭菌，橡胶元件旨在具有最低限度的透气性。
鉴于第一次灭菌和第二次灭菌中涉及的这一挑战或这些冲突的要求，需要一种制备预填充式注射器的方法，其允许进行完全和有效的第一次灭菌和第二次外表面灭菌，以及需要一种无菌的预填充式注射器，该注射器的注射器筒体具有被紧密密封的内部空间。
发明内容
根据本发明，该需求通过一种由独立权利要求1的特征限定的方法和一种由独立权利要求23的特征限定的预填充式注射器来解决。优选的实施方案是从属权利要求的主题。
特别地，在一个实施方案中，本发明是一种制备预填充式注射器(PFS)的方法，该方法包括：(i)获得注射器筒体和针适配器罩帽，该注射器筒体具有开口端和基本上与开口端相对的带有孔口的尖端，该针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上，其中，针适配器罩帽具有紧密地密封注射器筒体的尖端的孔口的橡胶元件，并且通过第一次灭菌对注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行灭菌，所述第一次灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度(RH)和约30℃至约60℃的温度下，将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于环氧乙烷(EO)约5小时(h)至约60h；(ii)经注射器筒体的开口端或注射器筒体的孔口将药物物质填充到注射器筒体的内部空间中；(iii)通过使橡胶止挡件前进穿过注射器筒体的开口端来密封注射器筒体的内部空间；(iv)将注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起包装；以及(v)对包装好的注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第二次外表面灭菌。
第二次外表面灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的RH下,将包装好的注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于汽化过氧化氢(VHP)的至少6个脉冲，即6至约50个或6至约20个脉冲，每个脉冲至少5分钟(min)或约1min至约20min。
本文所用的术语“药物”涉及治疗活性剂，通常也称为活性药物成分(API)，以及多种此类治疗活性物质的组合。该术语还涵盖需要以液体形式施用于患者的诊断剂或成像剂，例如造影剂(例如MRI造影剂)、示踪剂(例如PET示踪剂)和激素。
本文所用的术语“药物物质”涉及以适于施用于患者的形式配制或重构的如上所述的药物。例如，除了药物之外，药物物质还可以包括赋形剂和/或其它辅助成分。在本发明的上下文中，特别优选的药物物质是药物溶液，特别是用于口服、注射或输注的溶液。
本文所用的术语“药物产品”涉及包含一种药物物质或多种药物物质的最终成品。特别地，药物产品可以是具有用于施用的适当剂量和/或适当形式的即用药物产品。例如，药物产品可以包括诸如预填充式注射器的给药装置。
优选地，获得注射器筒体和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽包括：(a)将针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上；和(b)将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第一次灭菌，其中，第一次灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的RH和约30℃至约60℃的温度下，将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于EO约5h至约60h。
以上初始制备步骤(i)可以由注射器的制造商执行，该注射器的制造商通常与最终销售PFS的药物物质的制造商不同。在这种情况下，可以将例如在泡罩托盘中的表面灭菌组件进一步包装，例如在纸箱中，并提供给药物制造商。或者，该步骤(i)也可以由药品制造商自己执行。
因此，在另一实施例中，本发明是一种制备预填充式注射器的方法，该方法包括：(i)将针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上，该注射器筒体具有开口端和与开口端基本上相对的带有孔口的尖端；(ii)将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第一次灭菌，其中，该第一次灭菌包括以下主步骤：在优选约40％至约100％的RH和优选约30℃至约60℃的温度下，将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于EO优选约5h至约60h；(iii)将药物物质经注射器筒体的开口端或经注射器筒体的孔口填充到注射器筒体的内部空间中；(iv)通过使橡胶止挡件前进穿过注射器筒体的开口端来密封注射器筒体的内部空间；(v)将注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起包装；以及(vi)对包装好的注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第二次外表面灭菌，其中，第二次外表面灭菌包括以下主步骤：优选在约40％至约100％的RH下，将包装好的注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于VHP的优选约6至约50个或约6至约20个脉冲，每个脉冲优选约1min至约20min。
在下文中，描述以上说明的用于制备预填充式注射器的方法的两个实施例的效果和优选特征。
为了允许有效的第二次外表面灭菌，包装可以是透VHP并且最终也透EO气体的。这种包装允许保护并容易操作注射器。
为了在由橡胶元件密封的同时允许经孔口填充药物物质，可以适当地实施针适配器帽，特别是其橡胶元件。例如，橡胶元件可以形成为隔膜状，并且罩帽可以设置有进入通路，以允许供给针经由进入通路和橡胶元件经孔口填充药物物质。
本文所用术语“无菌”涉及允许注射器或另一元件用于预期应用中的最大污染率。例如，它可以涉及符合美国国家标准协会(ANSI)和医疗器械促进协会(AAMI)的ST67标准(即符合ANSI/AAMI ST67)的要求和指导的PFS状态。更具体地，无菌可以意味着符合ANSI/AAMI ST67中规定的6级标准。类似地，术语“灭菌”涉及使诸如PFS的结构或元件处于无菌状态。
更具体地，术语“无菌”可以针对实现没有任何活生物体的情况。特别地，灭菌可以涉及用于使产品基本上没有活生物体的有效的过程。在这样的灭菌过程中，微生物死亡或减少的性质可以通过指数函数来描述。因此，可以用概率表达在灭菌过程中存活的微生物的数量。虽然概率可以降低到非常低的数字，但它不可能降低到零。
灭菌药物物质的填充和注射器筒体的内部空间的密封通常无菌地或在无菌环境中进行。
PFS尤其可以是用于药物物质的玻璃体内注射的眼科预填充式注射器。在这种给药中，对无菌的要求可能特别高。因此，在这样的处理中，注射器筒体的紧密密封通常非常重要，并且在无菌方面对注射器的要求也相当高。
根据本发明，将EO用于第一次灭菌允许实现初始灭菌，其中，灭菌剂(即EO)渗透橡胶元件，使得注射器筒体的内部空间和橡胶元件与注射器筒体之间的区域或空间被灭菌。同时，许多适于在橡胶元件和止挡件中使用的橡胶配方对VHP的渗透性不如EO。因此，将VHP用于第二次外表面灭菌允许实现灭菌剂(即VHP)不会以非期望的程度渗透橡胶元件和/或止挡件。这样，可以实现外部灭菌，并且同时注射器筒体的内部空间且特别是填充入的药物物质不受灭菌剂损害。因此，根据本发明的方法允许实现彻底且有效的第一次灭菌和第二次外表面灭菌并允有效地提供一种注射器筒体的内部空间紧密密封的无菌的预填充式注射器。此外，在第二次外部灭菌中使用VHP允许在比较低的温度下——例如，在室温或环境温度下——灭菌。这对许多药物会是有益的，例如生物药物或生物技术药物。
优选地，第一次灭菌的主步骤在灭菌室内进行。就此而言，术语“灭菌室”可以涉及允许提供适合灭菌的条件的腔室。特别地，这样的腔室能够实现与环境空气不同的压力、与环境温度不同的温度以及任何选择的试剂的特定RH。有利地，这样的腔室允许调节和改变其内部空间的条件。通过将灭菌室用于进行第一次灭菌，可以有效且精确地调整条件并将其调节为合适的。
优选地，第一次灭菌的主步骤包括：将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于约450mbar至约1'000mbar的压力。附加地或替代地，在第一次灭菌的主步骤中，优选以约400毫克/升(mg/l)至约800mg/l的浓度提供EO。这样的压力和/或EO浓度允许进一步改善第一次灭菌，从而可以提高其效率而不会损害注射器组件的任何构件，例如针适配器罩帽的橡胶元件。
优选地，第一次灭菌的主步骤包括：在将注射器筒体与针适配器罩帽一起暴露于EO之后，在约100mbar或约200mbar至约800mbar或约900mbar的压力下用空气、氮气或其组合冲洗注射器筒体和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽。EO暴露之后的这种冲洗允许将注射器筒体和针适配器罩帽组件置于待从灭菌室或类似腔室中取出的状态。特别地，该冲洗允许清洁灭菌室和/或组件，使得可以打开灭菌室而不会使打开灭菌室的人暴露于任何危险中。
第一次灭菌的主步骤优选地进一步包括：将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于约50mbar至约200mbar的压力。有利地，在将组件暴露于EO之前进行这种压力暴露。这种预加压可以有助于在实际灭菌之前准备注射器。
在一个优选实施方案中，第一次灭菌包括以下预处理步骤：在约40％至约100％的RH和约30℃至约60℃的温度下，将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于EO约12h至约96h，其中，在第一次灭菌的主步骤之前执行该第一次灭菌的预处理步骤。第一次灭菌的该预处理步骤优选在灭菌室的外部进行。这样的预处理允许有效地将注射器筒体和针适配器罩帽组件准备妥当，以在第一次灭菌的主步骤中有效地灭菌。特别地，其允许针适配器罩帽的橡胶元件实现相对良好的透气性。通过在灭菌腔室的外部进行该比较耗时的步骤，可以优化灭菌室的利用率，从而可以提高总体处理效率。
在另一优选实施方案中，第一次灭菌包括以下预处理步骤：在约40％至约100％的RH和约30℃至约60℃的温度下，将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于EO约10分钟(min)至约2h，其中，在第一次灭菌的主步骤之前执行第一次灭菌的预处理步骤。第一次灭菌的该预处理步骤优选在灭菌室内进行。这种替代的预处理也允许有效地将注射器筒体和针适配器罩帽组件准备妥当，以在第一次灭菌的主步骤中有效地灭菌。特别地，其允许针适配器帽的橡胶元件实现相当良好的透气性。然而，通过在灭菌室内进行该步骤，可以大大减少预处理所需的时间。这还允许提高总体处理效率。
优选地，第一次灭菌包括以下吹气(aeration)步骤：在约30℃至约60℃的温度下，将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于空气流至少约12h，其中，在第一次灭菌的主步骤之后执行该第一次灭菌的吹气步骤。该步骤允许去除注射器筒体和针适配器罩帽组件上的残留物。它可以在灭菌室的内部或外部进行。
优选地，第二次外表面灭菌包括以下预处理步骤：在约20℃至约40℃或约25℃至约35℃或约27℃至约29℃的温度下，使注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽暴露于VHP的约1至约10个脉冲。由此，第二次外表面灭菌的预处理步骤优选在灭菌室的外部进行。其进一步优选地在具有约1mbar至约10mbar的低压和约100mbar至约300mbar的高压的各种不同压力下进行。这种预处理允许有效地将PFS准备妥当，以在第二次外表面灭菌中被有效地灭菌。特别地，它允许实现针适配器罩帽的橡胶元件和橡胶止挡件的相当良好的透气性。通过在灭菌室的外部进行这种相当耗时的步骤，可以优化灭菌室的利用率，从而可以提高总体处理效率。
附加地或替代地，第二次外表面灭菌的预处理步骤可以包括空气去除步骤，其中，在约25℃至约40℃的范围内的温度下且在约1mbar至约10mbar的范围内的压力下，将注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于空气、氮气或其组合的1至10个脉冲。由此，该压力有利地从在约1mbar至约10mbar的范围内的低压力到约100mbar至约300mbar的高压力变化。
优选地，第二次外表面灭菌包括用于去除VHP的后处理步骤。通过从PFS以及包装去除VHP，可以减少残留物的量。这可以增加完成并包装的PFS的安全性。此外，它可以提高待应用的PFS的品质。这种后处理在使用VHP时特别重要，因为它趋向于被一些包装材料吸收，而该吸收可以与操作者和患者的安全性有关。此外，残留的VHP可以从包装扩散到橡胶元件的外表面上。特别地，在将隔膜用于注射器的填充的情况下，针将必须刺穿它，从而可能引起VHP与药物接触，因为针在刺穿隔膜时可能经隔膜转移残留的VHP。
由此，第二次外表面灭菌的后处理步骤优选在灭菌室的外部进行。通过在灭菌室的外部进行这种相当耗时的步骤，可以优化灭菌室的利用率，从而可以提高总体处理效率。
此外，第二次外表面灭菌的后处理步骤优选包括：在具有约10％至约20％的低RH和约70％至约100％的高RH的各种不同RH下，使注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于蒸汽的约6至约20个脉冲，每个脉冲约5min至约10min。本文中使用的术语“蒸汽”可以涉及水蒸汽。它可以在约20℃至约40℃的温度或约25℃至约35℃的范围内的温度或约27℃至约29℃的范围内的温度下施加。通过以这样的方式施加蒸汽，可以有效地去除VHP而不损伤或损害包装好的PFS。
优选地，第二次外表面灭菌的后处理步骤包括：在具有约1mbar至约10mbar的低压和约800mbar至约1000mbar的高压的各种不同压力下，将注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于空气、氮气或其组合的约3至约10个脉冲。通过施加这种空气、氮气或其组合的脉冲，也可以有效地去除VHP而不损伤或损害包装好的PFS。在后处理的蒸汽脉冲之后施加这些脉冲是特别有效的。
优选地，后处理步骤包括：在约300mbar至约1000mbar的压力下，用空气冲洗注射器筒体以及密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽约10min至约1h。这种空气冲洗可以有助于进一步提高去除VHP残留物的效率。
优选地，将药物物质填充到注射器筒体的内部空间中和密封注射器的内部空间在洁净室中进行。就此而言，术语“洁净室”涉及在制造中通常使用的环境，其具有相对较低水平的环境污染物，例如灰尘、空气传播的微生物、气溶胶颗粒和化学蒸气。由此，洁净室可以具有受控的污染水平，该污染水平由指定粒度下每立方米的颗粒数确定。通常，此类洁净室通常例如通过由国际协调条例大会发布的用于活性药物成分(API)的药品生产质量规范(GMP)定义为“通过无菌加工生产的无菌药品”或“无菌药品的制造”的标准进行分类。对于许多药物物质，例如用于直接注射到眼内的眼科药物，洁净室必须符合GMP标准A级的规定。通过在A级或洁净区域100级的洁净室中将药物物质无菌地填充到注射器中来保持药物的无菌性。
由此，第二次外表面灭菌优选在洁净室外部进行。这样，可以减少需要洁净室的时间。通常，操作洁净室需要相当大的努力并且相当昂贵，减少需要洁净室的过程中的时间可以提高效率。
优选地，在第二次外表面灭菌的主步骤中，在约20℃至约40℃的范围内或在约25℃至约25℃的范围内或在约27℃至约29℃的范围内，将包装好的注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于汽化过氧化氢的脉冲。在或多或少处于环境温度的这种温度下进行的第二次灭菌可以是特别有效的。
优选地，在密封注射器筒体的开口端之后，将辅助构件安装到注射器筒体上。就此而言，术语“辅助构件”涉及为完成PFS而提供的任何构件。特别地，这种辅助构件可以是插入到注射器筒体的开口端中的柱塞杆、附接到注射器筒体上的伸出的指状凸缘或用于调节待注射剂量的计量装置的任何组合。该过程中的此步骤允许已组装或完成的PFS进行第二次外表面灭菌。这样，可以提供PFS，使其随时也可用于整体无菌至关重要的应用如眼科应用中。
优选地，针适配器罩帽的橡胶元件和橡胶止挡件由这样的橡胶材料制成，即，该橡胶材料在1大气压下的透氧率不超过约971立方厘米每平方米每天(cm3/(m2*d)，不超过约732cm3/(m2*d)，不超过约200cm3/(m2*d)，不超过约150cm3/(m2*d)，不超过约120cm3/(m2*d)，介于约115cm3/(m2*d)至116cm3/(m2*d)之间，不超过约110cm3/(m2*d)，不超过约100cm3/(m2*d)，不超过约90cm3/(m2*d)，不超过约80cm3/(m2*d)，不超过约70cm3/(m2*d)，不超过约65cm3/(m2*d)，介于约63cm3/(m2*d)至64cm3/(m2*d)之间，或约63.6cm3/(m2*d)。这种橡胶材料可特别适合于密封注射器筒体，其中一方面可通过EO进行第一次灭菌并通过VHP适当地进行第二次外表面灭菌。
优选地，药物物质设置有防氧化赋形剂，该防氧化赋形剂有利地是蛋氨酸。使用这种赋形剂，可以实现：在第二次外表面灭菌期间VHP进入注射器筒体的情况下，防止了药物物质的药物活性成分的氧化。因此，这样，可以有效地确保药物物质的品质。
本发明的另一方面涉及一种预填充式注射器(PFS)，其包括：(i)具有开口端和与开口端基本上相对的带有孔口的尖端的注射器筒体；(ii)组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽，其中，该针适配器罩帽具有橡胶元件，该橡胶元件与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽紧密地密封注射器筒体的尖端的孔口和注射器筒体；(iii)布置在注射器筒体的内部空间中的药物物质；和(iv)密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件。特别地，该预填充式注射器通过如上所述的方法制备。这样，可以提供PFS，其在注射器筒体的内部空间的紧密性方面是有利的。另外，这种注射器可以以基本无菌的方式提供。这允许PFS用于药物在敏感位置处的敏感给药。特别地，它允许将眼科药物直接注射到眼睛中。因此，PFS可以是眼科PFS，并且可以具有约1ml或更小或约0.5ml或更小的注射器筒体容积。
PFS的针适配器罩帽的橡胶元件和PFS的橡胶止挡件优选由这样的橡胶材料制成，即，该橡胶材料在1atm下的透氧率不超过约971立方厘米每平方米每天(cm3/(m2*d)，不超过约732cm3/(m2*d)，不超过约200cm3/(m2*d)，不超过约150cm3/(m2*d)，不超过约120cm3/(m2*d)，介于约115cm3/(m2*d)至116cm3/(m2*d)之间，不超过约110cm3/(m2*d)，不超过约100cm3/(m2*d)，不超过约90cm3/(m2*d)，不超过约80cm3/(m2*d)，不超过约70cm3/(m2*d)，不超过约65cm3/(m2*d)，介于约63cm3/(m2*d)至64cm3/(m2*d)之间，或约63.6cm3/(m2*d)。
附图说明
在下文中通过示例性实施方案并参考附图更详细地描述根据本发明的方法和预填充式注射器，在附图中：
图1示出了根据本发明的方法的一个实施方案的流程图；以及
图2示出了根据本发明的预填充式注射器的一个实施方案的示意性侧视图。
具体实施方式
在以下描述中，出于方便的原因使用某些术语且并非旨在限制本发明。术语“右”、“左”、“上”、“下”、“下方”和“上方”指的是图中的方向。所述术语包括清楚地提到的用语以及它们的派生词和具有相似含义的用语。此外，可能使用诸如“下面”、“下方”、“下部”、“上方”、“上部”、“近侧”、“远侧”等空间相对术语来描述如图所示的一个元件或特征结构与另一元件或特征结构的关系。除图中所示的位置和取向以外，这些空间相对术语旨在还涵盖装置在使用或操作时的不同位置和取向。例如，如果将图中的装置翻转，则被描述为在其它元件或特征结构“下方”或“下面”的元件将会在其它元件或特征结构“上方”或“上面”。因此，示例性术语“下方”可以涵盖上方和下方的位置和取向两者。装置可以其它方式取向(旋转90度或处于其它取向)，并且文中使用的空间相对描述得以相应地阐释。同样，对于沿着和围绕各种轴线的运动的描述包括各种特殊的装置位置和取向。
为了避免附图以及对各个方面和示例性实施例的说明的重复，应当理解的是，许多特征是多个方面和实施例共有的。从说明或附图省略一个方面并不意味着该方面从结合了该方面的实施例缺失。相反，该方面可以为了清楚起见而被省略并且避免了冗长的说明。在此上下文中，以下适用于本说明书的其余部分：如果为了使附图清楚，附图包含未在说明书的直接相关部分中阐述的附图标记，则可在之前或之后的说明章节中参照该附图标记。此外，为了清晰起见，如果在一个附图中未对一个部件的所有特征设置附图标记，则参照示出同一部件的其它附图。两个或以上附图中的相似标号表示相同或相似的元件。
图1示出了根据本发明的用于制备PFS 2的方法的一个实施例。在第一步骤21中，获得注射器构件并对其进行清洗和硅化处理(siliconized)。这些构件包括注射器筒体，该注射器筒体具有开口端和与开口端基本上相对的带有孔口的尖端。它们进一步包括带有橡胶元件的针适配器罩帽。橡胶元件由在1atm下透氧率为115.5cm3/(m2*d)的橡胶材料制成。在第一步骤21中，将针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上，使得尖端的孔口被橡胶元件紧密密封。
在第二步骤22中，对注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起(在下文中称为组件)进行第一次灭菌。由此，第一次灭菌22包括预处理步骤221、主步骤222和吹气步骤223。
在第一次灭菌22的预处理步骤221中，在约60％的相对湿度和约48℃的温度下将组件暴露于EO约52小时。在单独环境中进行第一次灭菌22的预处理步骤221。
然后将组件转移到用于第一次灭菌22的主步骤222的灭菌室中。在此，组件首先暴露于约150mbar的压力下，以准备组件，尤其是针适配器罩帽的橡胶元件。然后，在约90％的相对湿度、约55℃的温度和约900mbar的压力下，将组件暴露于浓度为约700mg/l的气化EO约25小时。在将组件从灭菌室中取出之前，用氮气-空气组合对其进行冲洗，其中压力在约150mbar和约850mbar之间连续升高和降低。这样，将EO基本上从组件中去除。
在冲洗组件之后，将其从灭菌室中取出并在第一次灭菌22的吹气步骤223中进行处理。由此，将组件在约45℃下暴露于空气中约55小时。在吹气步骤223中，基本上去除了第一次灭菌的所有残留物。通过吹气步骤223，第一次灭菌结束。
然后将组件转移到A级洁净室中，其中在灭菌或无菌环境中执行填充步骤23。在填充步骤23中，将精确量的眼药溶液经由其开口端填充到注射器筒体的内部空间中。一旦正确量的药物位于注射器筒体的内部空间中，就可以通过经注射器筒体的开口端将橡胶止挡件插到其内部空间中来将其紧密封闭。橡胶止挡件由与在1atm下的透氧率为115.5cm3/(m2*d)的针适配器罩帽的橡胶元件相同的橡胶材料制成。
然后将填充有药物溶液的密封组件从洁净室中移出。在此，在安装步骤24中，将柱塞杆推动通过注射器筒体的开口端，直到其接触注射器筒体的内部空间中的橡胶止挡件。此外，为注射器筒体设置用于更好地操作注射器的伸出的指状凸缘和柱塞杆并完成预填充式注射器(PFS)。然后将PFS进行泡罩包装。泡罩包装材料对于VHP具有相对较高的渗透性。
之后，将容纳有PFS的泡罩包装进行第二次外表面灭菌25。第二次外表面灭菌25包括预处理步骤251、主步骤252和后处理步骤253。在预处理步骤251中，在4mbar的压力和28℃的温度下，通过使容纳有PFS的泡罩包装暴露于两次空气脉冲来去除空气。在提供空气脉冲之前，将泡罩包装和PFS加热。
在预处理之后，将PFS转移到灭菌室，在其中执行第二次外表面灭菌25的主步骤252。由此，在4mbar的压力和28℃的温度下，将容纳有PFS的泡罩包装暴露于VHP的八个脉冲，每个脉冲5min。
为了在第二次外表面灭菌之后从容纳有PFS的泡罩包装去除VHP，在后处理步骤253中，在28℃的温度和从15％至85％交替的变化的RH下，将其暴露于七个蒸汽脉冲，每个脉冲5分钟。在同一步骤中，在提供蒸汽脉冲之后，在28℃的温度和从4mbar至900mbar交替的变化的压力下，将容纳有PFS的泡罩包装暴露于四个空气脉冲。同样，在同一步骤中，在提供空气脉冲之后，在500mbar的压力下用空气冲洗容纳有PFS的泡罩包装20min。
在冲洗之后，从灭菌室中取出包装好的PFS，并且在最后一个步骤26中，然后将PFS储存、出售、交付并最终用于施用药物溶液。
图2示出了通过以上结合图1所述的方法获得的根据本发明的预填充式注射器(PFS)1的一个实施例。PFS1包括注射器筒体11、针适配器罩帽12、橡胶止挡件13、液态眼用药物溶液14、柱塞杆15和伸出的指状凸缘16。注射器筒体11具有开口端111和与开口端111相对的带有孔口113的尖端112。针适配器罩帽12具有刚性的适配器外壳122和在适配器外壳122内的弹性橡胶元件121。它被组装在注射器筒体11的尖端112上，使得橡胶元件121紧密密封尖端112的孔口113。特别地，通过将适配器外壳122安装到尖端112上而将橡胶元件121按压到孔口113的外端或下端上，使得孔口113被封闭和密封。适配器外壳122保护橡胶元件121，并提供在施用(在图2中不可见)之前的用于将针安装到PFS1上的诸如鲁尔锁结构的适配器结构。尽管在图2中适配器外壳122被示意性地表示为单件式，但应理解，通常它是两部件或多部件的单元。
药物溶液14布置在注射器筒体11的内部空间中，该内部空间由经注射器筒体11的开口端111推进到注射器筒体11的内部空间的上部中的橡胶止挡件13密封。延伸穿过注射器筒体11的开口端111的柱塞杆15延伸到注射器筒体11的内部空间中，使得柱塞杆15的近端邻近橡胶止挡件13。在开口端111处，伸出的指状凸缘16安装到注射器筒体11上，以便于操作PFS1。
根据本发明的方法允许橡胶止挡件13和针适配器罩帽12的橡胶元件121由具有有利特性的橡胶材料制成。特别地，橡胶止挡件13和橡胶元件121的橡胶材料在1atm下的透氧率为732cm3/(m2*d)或115.5cm3/(m2*d)。例如，这种橡胶材料可以是由Datwyler PharmaPackaging International NV作为FM30/0销售的包含苯乙烯丁二烯复合物的橡胶配方FM30或包括例如由Aptar Stelmi作为GS 6580销售的包含溴丁基(Bromobutyl)和合成聚异戊二烯(synthetic Polysoprene)的橡胶配方4023/50。
图示出本发明的各方面和实施例的本说明书和附图不应被视为限制了限定受保护的发明的权利要求。换言之，虽然已在附图和前面的说明中详细示出和描述了本发明，但这种图示和描述应被看作说明性的或示例性的而不是限制性的。可做出各种机械的、组成的、结构的、电气的和操作上的变更而不脱离此说明书和权利要求书的精神和范围。在一些情形中，未详细示出公知的电路、结构和技术，以免使本发明变得难以理解。因此，应理解的是，本领域普通技术人员可以在以下权利要求的范围和精神内作出变更和修改。特别地，本发明涵盖具有上文和下文描述的不同实施例的特征的任何组合的另外的实施例。
本公开还分别涵盖附图所示的所有其它特征，尽管它们在前面或下面的描述中可能未被描述。此外，可从本发明的主题或从所公开的主题放弃附图和说明书中描述的实施例的单一替代方案及其特征的单一替代方案。本公开包括由权利要求或示例性实施例中限定的特征组成的主题以及包含所述特征的主题。
此外，在权利要求书中，用语“包括”不排除其它要素或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个单元或步骤可实现在权利要求中叙述的多个特征的功能。在相互不同的从属权利要求中叙述的特定措施的单纯事实并不表示这些措施的结合不能有利地使用。与定语或数值相结合的用语“基本上”、“约”、“大约”等特别是还分别明确地限定该定语或明确地限定该数值。给定数值或范围的上下文中的用语“约”指的是例如给定值或范围的20％以内、10％以内、5％以内或2％以内的值或范围。被描述为“联接”或“连接”的构件可以电气地或机械地直接联接，或者它们可经由一个或多个中间构件间接地联接。权利要求中的任何附图标记均不应被解释为限制保护范围。

Claims (23)

1.一种制备预填充式注射器(1)的方法，包括：
获得注射器筒体(11)和针适配器罩帽(12)，所述注射器筒体(11)具有开口端(111)和与所述开口端(111)基本上相对的带有孔口(113)的尖端(112)，所述针适配器罩帽(12)组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上，其中，所述针适配器罩帽(12)具有橡胶元件(121)，所述橡胶元件(121)紧密地密封所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)的所述孔口(113)，并且通过第一次灭菌将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起灭菌，所述第一次灭菌包括：将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷；
经所述注射器筒体(11)的所述开口端(111)或经所述注射器筒体(11)的所述孔口(113)将药物物质填充到所述注射器筒体(11)的内部空间中；
通过使橡胶止挡件(13)前进穿过所述注射器筒体(11)的所述开口端(111)来密封所述注射器筒体(11)的内部空间；
将所述注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起包装，以及
将包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起进行第二次外表面灭菌，
其中，所述第二次外表面灭菌包括以下主步骤：将包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于汽化过氧化氢的脉冲。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一次灭菌的主步骤在灭菌室内进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第一次灭菌的主步骤包括：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器帽(12)一起暴露于环氧乙烷约5小时至约60小时。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌的主步骤包括：在约450毫巴至约1000毫巴的压力下，将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述第一次灭菌的主步骤中，以约400毫克每升至约800毫克每升的浓度提供环氧乙烷。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌的主步骤包括：在将所述注射器筒体(11)与所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷之后，在约100毫巴或约200毫巴至约800毫巴或约900毫巴的压力下用空气、氮气或其组合冲洗所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌包括以下预处理步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷约12小时至约96小时，其中，在所述第一次灭菌的主步骤之前执行所述第一次灭菌的所述预处理步骤，其中，所述第一次灭菌的所述预处理步骤优选在灭菌室的外部进行。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌包括以下预处理步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷约10分钟至约2小时，其中，在所述第一次灭菌的主步骤之前执行所述第一次灭菌的所述预处理步骤，其中，所述第一次灭菌的所述预处理步骤在灭菌室内进行。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌包括以下吹气步骤：在约30℃至约60℃的温度下将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于空气流至少约12小时，其中，在所述第一次灭菌的主步骤之后执行所述第一次灭菌的所述吹气步骤。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第二次外表面灭菌包括以下预处理步骤：在约20℃至约40℃或约25℃至约35℃或约27℃至约29℃的温度下，使包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)暴露于汽化过氧化氢的约1至约10个脉冲，其中，所述第二次外表面灭菌的所述预处理步骤优选在所述灭菌室的外部进行，并且所述第二次外表面灭菌的所述预处理步骤优选在具有约1毫巴至约10毫巴的低压和约100毫巴至约300毫巴的高压的各种不同压力下进行。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第二次外表面灭菌的主步骤包括：在约40％至约100的相对湿度下，将包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于汽化过氧化氢的至少6个脉冲，每个脉冲至少约5分钟。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第二次外表面灭菌包括用于去除汽化过氧化氢的后处理步骤，其中，所述第二次外表面灭菌的所述后处理步骤优选在所述灭菌室的外部进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述后处理步骤包括：在约300毫巴至约1000毫巴的压力下，用空气冲洗包装好的注射器筒体(11)以及密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)约10分钟至约1小时。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将所述药物物质填充到所述注射器筒体(11)的内部空间中以及密封所述注射器的内部空间在洁净室中进行，其中，所述第二次外表面灭菌优选在所述洁净室的外部进行。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在密封所述注射器筒体(11)的所述开口端(111)之后，将辅助构件(15，16)安装到所述注射器筒体(11)上。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述针适配器罩帽(12)的所述橡胶元件(121)以及所述橡胶止挡件(13)由在1个大气压下的透氧率不超过约971立方厘米每平方米每天、不超过约732立方厘米每平方米每天、不超过约200立方厘米每平方米每天、不超过约150立方厘米每平方米每天、不超过约120立方厘米每平方米每天、在约115立方厘米每平方米每天至约116立方厘米每平方米每天之间、不超过约110立方厘米每平方米每天、不超过约100立方厘米每平方米每天、不超过约90立方厘米每平方米每天、不超过约80立方厘米每平方米每天、不超过约70立方厘米每平方米每天、不超过约65立方厘米每平方米每天、在约63立方厘米每平方米每天至约64立方厘米每平方米每天之间或约63.6立方厘米每平方米每天的橡胶材料制成。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述第二次外表面灭菌的主步骤中，每个汽化过氧化氢的脉冲之后是在约300毫巴至约1000毫巴的范围内的压力下的空气、氮气或其组合的脉冲，每个脉冲约20秒至约10分钟。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，在所述第二次外表面灭菌的主步骤中，每个汽化过氧化氢的脉冲之后是在约60％至约100％的相对湿度下的蒸汽的脉冲，每个脉冲约10秒至约5分钟。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述第二次外表面灭菌的主步骤中，在约20℃至约40℃的范围内或约25℃至约35℃的范围内或约27℃至约29℃的范围内的温度下，将包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于汽化过氧化氢的脉冲。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述药物物质设置有防氧化赋形剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述防氧化赋形剂是蛋氨酸。
22.一种预填充式注射器(1)，其包括：
注射器筒体(11)，该注射器筒体(11)具有开口端(111)和与所述开口端(111)基本上相对的带有孔口(113)的尖端(112)；
组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的针适配器罩帽(12)，其中，所述针适配器罩帽(12)具有橡胶元件(121)，所述橡胶元件(121)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起紧密密封所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)的所述孔口(113)以及所述注射器筒体(11)；
布置在所述注射器筒体(11)的内部空间中的药物；和
密封所述注射器筒体(11)的内部空间的橡胶止挡件(13)，其中:
所述预填充式注射器(1)通过根据前述权利要求中任一项所述的方法制备。
23.根据权利要求22所述的预填充式注射器，其中，所述针适配器罩帽的所述橡胶元件(121)以及所述橡胶止挡件(13)由在1个大气压下的透氧率不超过约971立方厘米每平方米每天、不超过约732立方厘米每平方米每天、不超过约200立方厘米每平方米每天、不超过约150立方厘米每平方米每天、不超过约120立方厘米每平方米每天、在约115立方厘米每平方米每天至约116立方厘米每平方米每天之间、不超过约110立方厘米每平方米每天、不超过约100立方厘米每平方米每天、不超过约90立方厘米每平方米每天、不超过约80立方厘米每平方米每天、不超过约70立方厘米每平方米每天、不超过约65立方厘米每平方米每天、在约63立方厘米每平方米每天至约64立方厘米每平方米每天之间或约63.6立方厘米每平方米每天的橡胶材料制成。
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