JP4430903B2 - グリチルリチン酸水溶液充填プレフィルドシリンジ - Google Patents

Description

本発明は、グリチルリチン酸又はその塩類を含有する水溶液が充填されているプレフィルドシリンジに関するものである。

従来から、アンプル製剤は、注射筒への薬液への移し変えの際に、アンプルカット時に発生する微細な破片の混入や細菌汚染の可能性が指摘されてきた。さらに移し変えの際の繁雑さや投薬過誤の可能性も医療現場では問題となっている。
例えば、グリチルリチン酸モノアンモニウム水溶液を含有するアンプル製剤は、１回の投与量や投与頻度が多いことから、プレフィルドシリンジ化がより求められている製剤といえる。
そこで、プレフィルドシリンジ化を検討したところ、プレフィルドシリンジに収納し、滅菌後、激しく振とうして長時間置くと、目視可能な異物が微量ではあるが発生することがわかった。プレフィルドシリンジは輸送時の振動が避けられないことや保管期間が長いことから、異物発生の可能性は大きいと考えられ、この問題は医療上でも重大であり、これを解決したプレフィルドシリンジは提供されていないのが現状である。

本発明者らは、シリンジとして十分実用的であり、かつ目視により観察される異物が発生する可能性のないグリチルリチン酸又はその塩類を含有する水溶液が充填されているプレフィルドシリンジを提供することを目的とする。

上記課題は以下の手段により解決される
（１） 連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と該外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットとを有するシリンジと、該シリンジの外筒とガスケットで形成された空間内に充填されたグリチルリチン酸又はその塩類を含有する水溶液とを備える高圧蒸気滅菌されたプレフィルドシリンジであって、シリンジの少なくとも前記水溶液と接触する部分にシリコーンオイルが塗布されておらず、長時間放置後も目視により観察される異物が発生しないことを特徴とするプレフィルドシリンジ。
（２）前記ガスケットの少なくとも外筒と摺動しかつ前記水溶液と接触する部分にフッ素系樹脂を含有する被覆層が設けられている上記（１）に記載のプレフィルドシリンジ。
（３）前記外筒が合成樹脂からなる上記（１）または（２）に記載のプレフィルドシリンジ。
（４）前記水溶液の液量が１〜１００ｍＬである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。

本発明によれば、目視により観察される異物の発生が起こらず、しかも十分に実用的な液密性と摺動性を有するグリチルリチン酸又はその塩類を含有する水溶液を収納した、シリコーンオイルとの相互作用のないプレフィルドシリンジを提供することができる。
さらに、ガスケットとして外筒と摺動しかつ前記水溶液と接触する部分がフッ素系樹脂により被覆されたゴムまたはエラストマーなどの弾性体を用いた場合、従来のシリンジとほぼ同様の構成の使い勝手の良いプレフィルドシリンジ製剤を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のプレフィルドシリンジは、連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットとを有するシリンジと、該シリンジの外筒とガスケットで形成された空間内に充填されたグリチルリチン酸又はその塩類を含有する水溶液とを備える高圧蒸気滅菌されたプレフィルドシリンジであって、シリンジの少なくとも前記水溶液と接触する部分にシリコーンオイル等の潤滑剤が塗布されておらず、長時間放置後も目視により観察される異物が発生しないプレフィルドシリンジである。
すなわち本発明者らは、異物の原因がプレフィルドシリンジにおいて一般的に摺動部の潤滑剤として使用されているシリコーンオイルとグリチルリチン酸又はその塩類等を含有する水溶液に熱、振動などの環境要因が加わることによる相互作用であることを明らかにし、外筒内面あるいはガスケット等のシリンジ接液部に塗布されたシリコーンオイルと薬液とが環境要因により相互作用を起こして、目視により観察される異物を発生させていることをみいだし、本発明を完成させた。
本発明で規定する潤滑剤とは、シリコーンオイル等、グリチルリチン酸又はその塩類と相互作用を起こすものであり、シリコーンオイルの他、エステルオイル、グリース、植物油等があげられる。
また、本発明で規定するグリチルリチン酸とは、グリチルリチン酸そのものだけでなく、その誘導体をも包含する概念である。

本発明においては、潤滑性を有する物質を接液面に塗布しなくとも外筒−ガスケット間の摺動性が付与されていることが望ましく、例えば、少なくともガスケット側面の外筒内面との摺動部のうち充填された水溶液と接触する部分をフッ素系樹脂等の摺動性の高い素材で被覆する被覆層を有するガスケットを使用することができる。
なお、摺動部がガスケット側面に設けられた環状リブである場合には少なくとも最先端に位置する環状リブに前記被覆層が設けられている必要があり、他の環状リブ（言い換えれば充填された水溶液と接触しない環状リブ）には、潤滑剤が塗布されていることを妨げない。
そして、被覆層と本体部分とから構成されるガスケットの本体部分をゴム又はエラストマー等の弾性体で形成することにより外筒内面との液密性を良好なものとし、少なくともガスケット側面の外筒内面との摺動部のうち充填された水溶液と接触する部分をフッ素系樹脂等の摺動性の高い素材で被覆することにより摺動性が付与されている。
このような構成とすることにより、シリンジの外筒およびガスケットなど充填された水溶液が接触する部分への潤滑剤の塗布なしに、十分な摺動性かつ安定した吐出性能を発揮せしめるとともに、シリコーンオイルを塗布した場合に生じていた目視により観察される異物の発生を防止することができる。
前記被覆層は、ガスケットの表面をすべて覆っていてもよく、またガスケット先端面からガスケット側面の外筒内面との摺動部のうち充填された水溶液と接触する部分にわたる領域を覆っていてもよい。

ガスケットがフッ素系樹脂で被覆されたゴム又はエラストマー等の弾性体である場合、被覆するフッ素系樹脂としては、ポリテトラフルオロエチレンまたはその共重合体、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体、四フッ化エチレン、四フッ化エチレン−パーフルオロアルコキシエチレン共重合体（例えば、四フッ化エチレンと、アルコキシル基の炭素数が１〜５のパーフルオロアルコキシエチレンとの共重合体）、ＰＶｄＥ（ポリビニリデンフロライド）、ＰＣＴＦＥ（ポリクロロトリフルオロエチレン）、ＴＦＥ（テトラフルオロエチレン）、ＦＥＰ（フッ化エチレンプロピレン）等のフッ素系樹脂が挙げられ、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらフッ素系樹脂により被覆された部分の厚みは、十分な摺動性をガスケットに付与することができ、かつガスケットを構成する弾性体が有する液密性を低下させない程度に設定することが好ましく、選択するフッ素系樹脂の種類にもよるが、概ね５〜２０μｍであることが望ましい。
また、フッ素系樹脂の他に、ケイ素系樹脂やウレタン系樹脂、それらを配合したものも同様の効果が期待できる。

本発明に係るプレフィルドシリンジのガスケット本体を構成する材料については、ゴム又はエラストマーの弾性体であることが望ましい。通常のシリンジ用ガスケットとして使用されうるものであれば特に制限されないがスチレン−ブチレンエチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体あるいはその水添物等のスチレン系エラストマーや、エチレン−α−オレフィン共重合体等のエチレン系エラストマーを用いることが好ましく、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、物性の改善を目的として、これにポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、α−オレフィン共重合体などのポリオレフィンや流動パラフィン、プロセスオイルなどのオイルやタルク、キャスト、マイカなどの粉体無機物を本発明の目的に合致する範囲において混合することができる。さらにポリ塩化ビニル系エラストマー、オレフィン系エラストマー、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、ポリウレタン系エラストマーや天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、クロロプレンゴム、ニトリル−ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料(特に加流処理したもの)や、それらの混合物等を用いることもできる。中でも、弾性特性、耐蒸気滅菌性などの観点からスチレン系エラストマー、ブチルゴム、シリコーンゴムなどが望ましい。

なお、本発明におけるガスケットは、外筒内を液密に摺動可能に設けられたものであるが、手指、あるいは機械により外力を加え摺動させるための部分を有していてもよい。例えば、ガスケットの接液面と反対面に硬質プラスチック等で形成した押子を別体に形成し、ネジ嵌合や凹凸嵌合により連結させてもよい。そのほか、外筒内面に接するガスケット本体部分と押子部分とが同一材料から形成されたいわゆるツーパーツシリンジで用いられるガスケットであってもよい。

本発明に係るプレフィルドシリンジの外筒は、ポリオレフィン系合成樹脂、ポリエステル系合成樹脂等の合成樹脂で形成されている。これらのうち、ポリプロピレン、ポリ (４−メチルペンテン−１)、環状ポリオレフィン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、非晶性ポリアリレート等のポリエステル等の光学的に透明でかつ１１０℃以上のガラス転移点又は融点を有する材料で形成されることが好ましい。特にポリプロピレン及び環状ポリオレフィンが、透明性、耐蒸気滅菌性の点で望ましい。

なお、潤滑剤を塗布せずに十分な摺動性をもち、かつガスケットがゴム又はエラストマー等の弾性体ではない例としては、外筒の射出成形時にエンボス加工を施すことで、摺動抵抗を減じ、かつ十分な気密性をもたせているものがある。例えば、ガスケットはポリエチレン、外筒はポリプロピレンで形成されており、外筒内面にエンボス加工を施すことで、ガスケットとの接触面積を減らし、液密性を維持しながら摺動抵抗を小さくするものである。

次に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
（実施例１）グリチルリチン酸モノアンモニウム５．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム１．０ｇ、グリシン４０．０ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩２．４５ｇを溶解した、グリチルリチン酸２ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た（ｐＨ約６．７）。無菌ろ過後、シリコーンオイルを塗布していない２０ｍＬ容量の注射剤容器（ガスケット：ポリテトラフルオロエチレンフィルムより先端面から側面全体にわたる領域を被覆したスチレン−ブタジエンゴム、外筒：ポリプロピレン(日本ポリケム（株）製)）に２０ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌をして、プレフィルドシリンジを製した。

（実施例２）グリチルリチン酸モノアンモニウム５．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム１．０ｇ、グリシン４０．０ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩２．４５ｇを溶解した、グリチルリチン酸２ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た（ｐＨ約６．７）。無菌ろ過後、シリコーンオイルを塗布していない２０ｍＬ容量の注射剤容器（ガスケット：フッ素系樹脂により先端面から側面全体にわたる領域を被覆したブチルゴム、外筒：ポリプロピレン(日本ポリケム（株）製) ）に２０ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌をして、プレフィルドシリンジを製した。

（比較例１）グリチルリチン酸モノアンモニウム５．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム１．０ｇ、グリシン４０．０ｇ、Ｌ-システイン塩酸塩２．４５ｇを溶解した、グリチルリチン酸２ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た（ｐＨ約６．７）。無菌ろ過後、シリコーンオイルを塗布した２０ｍＬ容量の注射剤容器（ガスケット：スチレン系エラストマー(三菱化学（株）製)、外筒：ポリプロピレン(日本ポリケム（株）製)）に２０ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌をして、プレフィルドシリンジを製した。

（試験例１）実施例１〜２と比較例１で得られたプレフィルドシリンジを２５℃及び６０℃条件下で２６日間保存し、３０分間激しく振とう後の薬液中の異物を目視により観察した結果は、下記の表１に示すとおりであった。

以上の結果から、容器にシリコーンオイルが塗布され、滅菌後、激しく振とう及び長時間放置されると目視により観察される異物は発生し、塗布されていなければ目視により観察される異物は発生しないことが明らかとなった。
また、表１の実施例１と２の結果から、シリコーンオイルを塗布せずに、ガスケットにポリテトラフルオロエチレンフィルムより被覆したスチレン−ブタジエンゴムもしくはフッ素系樹脂により被覆したブチルゴムを用いた容器では、目視により観察される異物は発生しないことがわかった。
また、実施例１及び２のプレフィルドシリンジは十分な摺動性かつ安定した吐出性能を発揮し、最大摺動抵抗値（初期摺動抵抗値）、平均摺動抵抗値ともにガスケットにシリコーンオイルを塗布した比較例１と同等であり、本発明がグリチルリチン酸水溶液を充填したプレフィルドシリンジとして優れたものであることを確認した。

Claims (4)

1. 連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と該外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットとを有するシリンジと、該シリンジの外筒とガスケットで形成された空間内に充填されたグリチルリチン酸又はその塩類を含有する水溶液とを備える高圧蒸気滅菌されたプレフィルドシリンジであって、シリンジの少なくとも前記水溶液と接触する部分にシリコーンオイルが塗布されておらず、長時間放置後も目視により観察される異物が発生しないことを特徴とするプレフィルドシリンジ。
2. 前記ガスケットの少なくとも外筒と摺動しかつ前記水溶液と接触する部分にフッ素系樹脂を含有する被覆層が設けられている請求項１に記載のプレフィルドシリンジ。
3. 前記外筒が合成樹脂からなる請求項１または２に記載のプレフィルドシリンジ。
4. 前記水溶液の液量が１〜１００ｍＬである請求項１〜３のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。