JP5801586B2 - 脂肪乳剤プレフィルドシリンジ製剤 - Google Patents

Description

本発明は、脂肪乳剤を充填したプレフィルドシリンジ製剤に関する。

従来、薬剤収容容器にはガラス製バイアル瓶が用いられている。しかしながら、ガラス製バイアル瓶は輸送中や取り扱い中の落下事故により破損したり、重さのため搬送者、医療従事者に肉体的、精神的負担を与えたりするものであった。この問題点の解決策として、容器のプラスチック化が為されており、プラスチックは軽量、安価で落下による破損が少なく、成形も容易であることから医薬品の収容容器として広く使用されている。しかしながら、収容する薬剤によっては、容器に吸着しやすい場合もあるため、そのような薬剤を収容する際には、容器に薬剤非吸着性という機能を持たせる必要があった。

また、注射器の先端を封止した外筒に、予め薬液や注射液を充填し、もう一端の開口部をガスケットで封止した状態で輸送、保管できるプレフィルドシリンジ製剤も使用されてきている。プレフィルドシリンジ製剤は、操作が簡便であり、薬剤の調製を行う必要がないため細菌の感染を防止できる。プレフィルドシリンジ製剤には様々な利点があるため、治療の効率化、医療過誤防止などの観点から、医療現場において各種薬剤のプレフィルドシリンジ製剤化が望まれている。

プレフィルドシリンジ製剤は、薬液を充填する容器として、外筒とそれを密閉するガスケットを備え、それらは滅菌、輸送、及び保管時には高い気密性が要求される。その一方で、薬液投与時には密閉していたガスケットを摺動させる必要がある。即ち、プレフィルドシリンジのガスケットおよび外筒には、気密性かつ高摺動性という、相反する機能を持たせる必要がある。

プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）は、催眠性を有する脂溶性物質である。このプロポフォールは、水にほとんど溶けないため、一般に油性成分及び乳化剤を利用して、静脈内投与することができる水中油滴型脂肪乳剤の形態にて調製され、全身麻酔薬、鎮静薬として汎用されている。市販のプロポフォール製剤は、ガラス製容器にて提供されているが、プラスチック製の容器に充填する場合の課題としては、脂肪乳剤の油脂成分がプラスチックに浸透することによる強度の劣化、プロポフォールの吸着が挙げられる。薬剤の吸着が少ないプラスチックとしては環状ポリオレフィンが挙げられるが、脂肪乳剤を含む製剤の場合、強度の劣化によりクラックが生じる場合があった。このクラックの発生を防止するため、薬液排出口及び周辺部に遮蔽部材を設ける方法が提案されている（特許文献１）。

また、脂肪乳剤は酸素に弱いという性質を有している。従来、ガラスバイアル充填製品であったプロポフォール製剤は、酸化への対策として容器内に窒素を封入していた。しかしながら、プラスチック容器は容器自体に酸素透過性を有しているため、窒素を封入するだけでは、酸化を防止することができない。それに対して、容器にガスバリア性を持たせたプラスチック製プレフィルドシリンジが提案されている（特許文献２）。

特開２００６−２３９０４８ 特開２００７−６１４７６

上述のように、プロポフォールのような脂肪乳剤に含まれる医薬有効成分は、脂溶性であるがゆえに、汎用プラスチック製容器のプレフィルドシリンジとすると、容器への吸着や収着が生じ、力価が低下するという問題がある。また、脂肪乳剤においては、同時に酸化を抑制する必要がある。しかしながら、これに対し従来提案されている上述のような方法は、生産性やコスト面などにおいて満足のゆくものではなく、上記の諸課題に対し十分な性能を持つ脂肪乳剤プレフィルドシリンジ製剤は未だ得られていない。

上記課題は以下の本発明によって解決される。
（１）ポリプロピレン製の外筒と、ガスケットとを有するシリンジに脂肪乳剤を収容したプレフィルドシリンジ製剤であって、前記ガスケットの少なくとも前記脂肪乳剤と接触する表面および前記外筒と接触する表面が膜厚０．５−１．５μｍのパリレン層で被覆されていることを特徴とするプレフィルドシリンジ製剤。
（２）オートクレーブ滅菌されたものである（１）に記載のプレフィルドシリンジ製剤。
（３）前記パリレン層が、下記化学式１で示されるパリレンＣまたは化学式２で示されるパリレンＮからなる（１）または（２）に記載のプレフィルドシリンジ製剤。

（４）前記脂肪乳剤がプロポフォールを含有するものである（１）乃至（３）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ製剤。
（５）（１）乃至（４）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ製剤を、酸素難透過性の包材で密封し、さらに脱酸素剤を封入したプレフィルドシリンジ製剤包装体。

本発明の脂肪乳剤含有プレフィルドシリンジ製剤によれば、プロポフォール製剤を長期にわたって安定に保存、輸送、投与できるプレフィルドシリンジ製剤を提供できる。

図１は、本発明の脂肪乳剤プレフィルドシリンジ製剤の概略図である。

以下、本発明のプレフィルドシリンジ製剤について図１を参照しながら説明する。
本発明のプレフィルドシリンジ製剤１は、プラスチックにより形成された外筒２と外筒２の先端開口２１に取り付けられた封止部材５と、ガスケット３とガスケット３に取り付けられたもしくは取り付け可能なプランジャー６と外筒２に収容された脂肪乳剤４から成る。脂肪乳剤４は外筒２と封止部材５とガスケット３によって液密に収容されている。封止部材５を取り外し、先端開口２１に注射針を取り付け、プランジャー６を押圧することで脂肪乳剤４をシリンジから吐出することができる。

本発明のプレフィルドシリンジ製剤の外筒２は、水蒸気透過性、通気性の少ない材質で形成されることが望ましい。しかしながら、脂肪乳剤という剤型の特性上、ポリカーボネートや環状ポリオレフィンの様なプラスチック材料には親和性が高く、強度劣化やクラックが生じることが知られている。また、脂肪乳剤に溶解された薬剤によっては、プラスチック材料と長期間接触させるとプラスチック材料に吸着や収着が生じることもある。これらの観点から、外筒２の材質としてはポリプロピレンが望ましい。より望ましくは、メタロセン触媒を用いて重合した分子量分布が小さく、非晶質部分が少ないポリプロピレンである。

本発明のプレフィルドシリンジ製剤のガスケット３を構成する材料としては、特に制限されないが、スチレン−ブチレン−エチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体あるいはその水添物などのスチレン系エラストマーやエチレン−α−オレフィン共重合体などのエチレン系エラストマー、ポリ塩化ビニル系エラストマー、オレフィン系エラストマー、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、ポリウレタン系エラストマーやこれらを任意に組合せたもの（ブレンド樹脂、ポリマーアロイ、積層体等）が挙げられる。また、物性の改善を目的として、これにポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、α−オレフィン共重合体などのポリオレフィンや流動パラフィン、プロセスオイルなどのオイルやタルク、キャスト、マイカなどの粉体無機物を混合することもできる。さらに、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、塩素化ブチルゴム、臭素化ブチルゴムなどのハロゲン化ブチルゴム、クロロプレンゴム、ブタジエンゴム、ニトリルーブタジエンゴムスチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料（特に硫黄や過酸化物などで加硫処理したもの）やそれらの混合物を用いることもできる。中でも弾性特性、蒸気滅菌に耐えられる耐水性、耐熱性などの観点からスチレン系エラストマー、ブチルゴム、ハロゲン化ブチルゴム、シリコーンゴムなどが望ましい。特に吸着防止の観点から、ブチルゴム、ハロゲン化ブチルゴムが望ましい。

本発明のプレフィルドシリンジ製剤のガスケット３は少なくとも収容される薬剤に接触する表面と外筒２と接する表面がパリレンで覆われているものであるが、ガスケット３の全体がパリレンで覆われていてもよい。生産の容易性の観点からは、ガスケット３の全体がパリレンで覆われている方が好ましい。

本発明のパリレンとは、化学式１に示すパリレンＣおよび化学式２に示すパリレンＮを示す。本発明におけるガスケットは弾性を持つため、高い伸び率を持つパリレンＣの方がパリレンの破断が起こらないため望ましい。

本発明におけるパリレンのコーティング方法は３つの工程からなる。原料の固体二量体のジパラキシリレンの昇華が起こる工程（Ａ）、二量体の熱分解によるジラジカルパラキシリレンの発生が起こる工程（Ｂ）、ガスケット表面でのラジカルモノマーの重合によるパリレン層が形成される工程（Ｃ）である。このＡからＣの各工程における処理条件を以下の表１に示す。

得られたパリレン層は、透明性を維持しながら、耐熱性、耐薬剤吸着性、ガスバリアー性に優れており、また気相重合法により形成されるため、ガスケットのような複雑な形状を有する部材においても蒸着が可能となる。さらにＣ工程においては室温で処理がなされるため、耐熱性の低い材料においても処理が可能となる。本発明におけるパリレン層の厚さは０．５−１．５μｍであり、パリレン層の厚みは表１の温度および圧力と処理時間により制御可能である。パリレン層の厚みが０．５μｍ未満では、薬剤のガスケットへの吸着防止が十分でなく、１．５μｍより大きくなるとガスケットの弾性が阻害され、オートクレーブ滅菌時に液漏れが生じる。

本発明のプランジャー６の先端には、ガスケット３を着脱可能に固定させる手段を有する。また前記プランジャー６はガスケット３と共に先端開口２１方向に押圧されることにより、脂肪乳剤４をプレフィルドシリンジ１から排出させることができる。

脂肪乳剤は、油脂と乳化剤の組み合わせとなるが、これらに乳化補助剤として脂肪酸を加えても構わない。脂肪乳剤に使用する油脂成分としては、植物油脂、動物油脂、鉱物油脂などの医薬分野で使用される油脂であれば特に限定の必要はないが、植物油脂及びトリグリセリドが好ましい。これらは１種又は２種以上を、油脂又はトリグリセリドと混合して使用することもできる。植物油脂の例としては、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ油、菜種油、紅花油、ユーカリ油などが挙げられる。トリグリセリドの例としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリドなどが挙げられる。乳化剤としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、レシチンなどのリン脂質や界面活性剤の単体又は組み合わせたものを使用することができる。脂肪酸としては、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸のいずれも使用でき、オレイン酸、ステアリン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸などが挙げられる。

本発明においてプレフィルドシリンジ製剤１を密封するために使用される包材は、酸素難透過性を有するものである。ここで、「酸素難透過性」とは、実質的に酸素を透過しないか、透過性が極めて低いことを意味し、例えば、アルミニウム箔、アルミ蒸着フィルム、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化珪素蒸着フィルム、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ塩化ビニリデン、等をガスバリア層として有するラミネートフィルムが挙げられ、包装体としたとき包材の外から内部を視認する必要がある場合は、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化珪素蒸着フィルム、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ塩化ビニリデン、等の透明性の高いガスバリア層を採用することが好ましいが、必要に応じアルミニウム箔やアルミ蒸着フィルム等を採用して遮光包材とすることもできる。

脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするもの等を利用できる。その市販品としては、エージレス（登録商標；三菱ガス化学製）、モデュラン（登録商標；日本化薬製）およびセキュール（登録商標；日本曹達製）等が挙げられる。脱酸素剤を上記酸素難透過性の包材で密封することで、脂肪乳剤の酸化によるｐＨの上昇を抑制し、さらに製剤安定性を高めたプレフィルドシリンジ包装体を提供することができる。

＜実験１＞
ポリプロピレン、環状ポリオレフィン又は、ポリエチレンナフタレートのペレットで幅１ｃｍ、長さ５ｃｍ、厚さ１ｍｍのシートを作成した。ガラス製試験管に１％プロポフォール注射液（１％プロポフォール注「マルイシ」；丸石製薬）１０ｍＬと前記のシートを入れ、オートクレーブ滅菌後、６０℃で３週間保存した。試験開始時と３週間保存後に浸漬したシートについて、小型卓上試験機 ＥＺＴｅｓｔ（島津製作所製）により曲げ強度を測定した。具体的には、シートの上下端を小型卓上試験機の測定対象物固定部に固定し、５ｍｍ／ｍｉｎの速度で２０ｍｍ降下させたときの抵抗値を曲げ強度として計測したところ、表２に示すように環状ポリオレフィンとポリエチレンナフタレートでは強度劣化が生じ、依然十分な強度を有するものの、材料本来の強度が保てなかった。

＜実験２＞
２０ｍＬのポリプロピレン製シリンジに１％プロポフォール注射液（１％プロポフォール注「マルイシ」；丸石製薬）２０ｍＬを充填し、０．５から３．０μｍのパリレンＣで被覆したブチルゴムガスケットおよびエラストマーガスケット、被覆していないブチルゴムガスケットおよびエラストマーガスケットで密封し、プレフィルドシリンジを製造した。オートクレーブ滅菌後、ガスケット封止部の漏れを目視で確認した。表３にその結果を示す。表３に示すように、ブチルゴムまたはエラストマーに関わらず、膜厚を２．０μｍ以上としたとき、オートクレーブ滅菌後に漏れが生じるものが確認された。膜厚を１．５μｍ以下にすると漏れは生じなかった。

＜実験３＞
２０ｍＬのポリプロピレン製シリンジに１％プロポフォール注射液（１％プロポフォール注「マルイシ」；丸石製薬）を２０ｍＬ充填し、パリレンＣで被覆したブチルゴムガスケットおよびエラストマーガスケット、被覆していないブチルゴムガスケットおよびエラストマーガスケットで密封し、プレフィルドシリンジを製造した。オートクレーブ滅菌後、酸素難透過性の包材内に脱酸素剤（エージレス）をプレフィルドシリンジとともに封入し、サンプルを作製した。これを２５℃で１８ヶ月間保存し、液体クロマトグラフィーを用いてプロポフォールの含量を算出した。結果を表４に示す。ガスケットにパリレンコートを施すことで、プロポフォールの含量低下を抑えることができた。

＜実験４＞
２０ｍＬのポリプロピレン製シリンジに１％プロポフォール注射液（１％プロポフォール注「マルイシ」；丸石製薬）２０ｍＬを充填し、パリレンＣで被覆したブチルゴムガスケットで密封した。オートクレーブ滅菌後、酸素難透過性の包材内に脱酸素剤を封入するサンプルと封入しないサンプルで分別し、２５℃で１８ヶ月間保存した。保存後のｐＨの測定を行った。結果を表５に示す。脱酸素剤を封入しなかったサンプルでは、封入したサンプルと比較して、ｐＨの値が有意に低かったため、脱酸素剤を封入したことで、脂肪乳剤の酸化が抑えられることがわかった。

＜実験５＞
実験４を行った際に、液体クロマトグラフィーを用いて、クロマトグラフ上に現れるピークから類縁物質／プロポフォールのピーク面積比を算出した。結果を表６に示す。脱酸素剤を封入したサンプルでは、ピーク面積比に変化が見られなかったのに対し、脱酸素剤を封入しなかったサンプルでは、ピーク面積比が増加した。このことから、脱酸素剤を封入することで、プロポフォールの類縁物質の生成も抑えられることがわかった。

１ プレフィルドシリンジ製剤
２ 外筒
２１ 先端開口
２２ 後端開口
３ ガスケット
４ 脂肪乳剤
５ 封止部材
６ プランジャー

Claims (3)

1. ポリプロピレン製の外筒と、ガスケットとを有するシリンジに、プロポフォールを含有する脂肪乳剤を収容し、オートクレーブ滅菌したプレフィルドシリンジ製剤であって、前記ガスケットの少なくとも前記脂肪乳剤と接触する表面および前記外筒と接触する表面が膜厚０．５−１．５μｍのパリレン層で被覆されていることを特徴とするプレフィルドシリンジ製剤。
2. 前記パリレン層が、下記の化学式１で示されるパリレンＣまたは化学式２で示されるパリレンＮからなる請求項１に記載のプレフィルドシリンジ製剤。
   

   

   
3. 請求項１または２に記載のプレフィルドシリンジ製剤を、酸素難透過性の包材で密封し、さらに脱酸素剤を封入したプレフィルドシリンジ製剤包装体。

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