KR20180105123A - 안과 제제용 제약 패키지 - Google Patents

안과 제제용 제약 패키지 Download PDF

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KR20180105123A
KR20180105123A KR1020187016330A KR20187016330A KR20180105123A KR 20180105123 A KR20180105123 A KR 20180105123A KR 1020187016330 A KR1020187016330 A KR 1020187016330A KR 20187016330 A KR20187016330 A KR 20187016330A KR 20180105123 A KR20180105123 A KR 20180105123A
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plunger
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KR1020187016330A
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크리스토퍼 웨이카트
무래이 스테픈 벤네트
진-피에르 기라우드
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에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크.
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Abstract

내부 상에 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층, 및 선택적으로 윤활성 코팅 또는 층으로 코팅된, 부분적으로 또는 전체적으로 열가소성 중합체로 제조된, 제약 패키지, 예를 들어 시린지, 카트리지, 또는 바이알 내의 안과 약물의 액체 제제.

Description

안과 제제용 제약 패키지
본 출원은 미국 가특허출원 62/257,208(2015년 11월 18일)에 대한 우선권을 주장한다. 출원 번호 62/257,208의 전체 명세서 및 모든 도면 및 하기 특허 출원 각각은 개시내용의 연속성을 제공하기 위해 본원에 참고로 포함된다: 미국 가출원 61/776,733(2016년 3월 11일), 및 61/800,746(2013년 3월 15일); 미국 특허 번호 7,985,188; PCT 출원 PCT/US14/23813(2014년 3월 11); 및 공개된 PCT 공개 출원 WO2014085348(A2), WO2014164928(A1), WO2014/005728 A1, 및 WO2015/071,348. 이들 출원 각각의 전체 명세서 및 모든 도면은 개시내용의 연속성을 제공하기 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로, 유리체내 주사(눈의 유리체 내로의 약제 주사)를 위한, 사전-충전된 제약 패키지, 예를 들어 사전-충전된 시린지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제에 관한 것이다. 이러한 제약 패키지는, 약물, 예를 들어 VEGF-길항제, 예를 들어 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제의 저장 및 유리체내 투여에 적합하다.
노인 황반 변성 및 당뇨 황반 부종과 같은 안질환은 눈에서의 비-제어된 혈관 성장에 의해 유발된다. 따라서, 이들 및 유사 질환의 치료를 위한 하나의 옵션은, 눈에서의 혈관신생을 억제하는 것이다. VEGF는 혈관신생의 자극에 있어 중요한 인자이기 때문에, 혈관신생의 하향-조절을 위해 매력적인 표적이 된다. 이들 및 다른 안질환의 많은 치료는 액체 제약 제제의 유리체내 주사를 필요로 한다.
용어 "유리체내 주사"는, 물질을 눈으로 직접 주사하는 제약 조성물의 투여를 지칭한다. 보다 구체적으로는, 물질을 인간 및 다른 척추동물의 안구의 수정체와 망막 사이의 공간을 채우는 투명한 겔인 유리체액(또한 유리체 또는 간단히 유리라고 불림) 내로 주사한다.
WO 2014005728 A1에는 낮은 실리콘 오일 함량을 갖는, VEGF-길항제를 함유하는 사전-충전된 시린지가 개시되어 있다. 이 문헌의 전체 개시내용은 유리 시린지의 사용에 초점을 두고 있으며, 따라서 소량의 실리콘 오일이 시린지 내에 존재하여야 함을 교시한다.
현재, LUCENTIS®(라니비주맙 주사제)는, 예를 들어 당뇨 황반 부종의 치료를 위한, 유리체내 주사에 대해 미국 및 유럽에서 승인된 약물이다. 이는 유리 바이알 내에 패키징되어 이용가능하다. 최근, 사전-충전된 라니비주맙 시린지가 유럽 의약청(EMA)에 의해 승인되었다. 시린지 배럴은 수-중-실리콘 오일 에멀젼으로 분무-코팅되고 이어서 열-고정된 붕규산 유리(소위 "베이킹된 실리콘")로 이루어진다("5th World Congress on Controversies in Ophthalmology, March 20-23, 2014"에서의 Clunas 등의 포스터 발표; "ARVO Annual Meeting 2014"에서의 Michaud 등의 포스터 발표).
사전-충전된 시린지는 바이알 및 별도로 제공되는 시린지에 비해, 개선된 편의성, 가격 적정성, 정확성, 멸균성, 및 안전성과 같은 많은 이점을 갖는다. 사전-충전된 시린지의 사용은, 보다 큰 용량 정확성, 바이알로부터 약제를 인출하는 동안 일어날 수 있는 바늘 찔림 손상 가능성의 감소, 약제를 재구성하고/거나 시린지 내로 인출할 필요성으로 인한 투여 오류를 감소시키는 사전-측정된 투여량, 및 약물 낭비를 최소화함으로써 비용 감소를 돕는 시린지의 보다 적은 과충전을 제공한다.
사전-충전된 시린지를 포함한 전형적인 유리 제약 패키지는 제조, 충전 작업, 운송 및 사용 동안 파손 또는 열화되기 쉽고, 이는 유리 미립자가 약물 내로 도입될 수 있음을 의미한다
또한, 유리 사전-충전된 시린지는, 유리 배럴 내의 마개의 정확한 이동을 가능하게 하고, 이로써 효과적이고 정확한 약물 전달을 가능하게 하기 위해, 일반적으로 실리콘화로서 공지된 방법으로, 실리콘으로 처리되었다. 전형적인 유리 제약 패키지의 실리콘화는, 패키지 내로의 마개의 삽입을 용이하게 하기 위해, 또는 시린지를 통해 플런저를 전진시켜 약물을 분배하기 위해 사용되었다. 그러나, 실리콘화는, 약물 내로의 실리콘 입자의 도입을 일으킬 수 있다. 이 문제는, 실리콘 오일의 전형적인 코팅을 사용하든 베이킹된 실리콘 코팅을 사용하든 나타났다. 또한, 승인된 라니비주맙 사전-충전된 시린지와 같은 유리 시린지는 플라스틱 시린지에 비해 비교적 큰 중량을 갖는다.
약물의 유리체내 투여 시에는, 부유물로서 보이거나 다른 방식으로 환자의 시력을 저해할 수 있는, 눈의 유리체 내로의 입자의 도입을 최소화하는 것이 극히 중요하다. 유리체내 주사를 위한 제제 중의 입자의 양 및 크기를 제한하는 표준(예를 들어 USP789 또는 Ph. Eur 5.7.1)은 엄격하다. 그럼에도 불구하고, VEGF-길항제의 유리체내 투여 후 유리체강에서 실리콘 액적이 존재하는 것으로 나타났고, 실리콘은 주사에 사용되는 바늘 및 시린지로부터 유래되는 것으로 가정되었다(문헌[Bakri and Ekdawi (2008) Retina 28: 996-1001]).
추가로, 스태크드-인(staked-in) 바늘을 유리 시린지에 부착시키기 위해 필수적인 접착제는 불순물 또는 증가된 단백질 산화를 초래할 수 있다("2011 PDA Europe The Universe of Pre-Filled Syringes and Injection Devices, Basel, 7-11 November 2011"에서의 Adler의 발표; "PDA Single Use Systems Workshop, Bethesda, 22-23 June 2011"에서의 Markovic의 발표).
또한, 유리 사전-충전가능한 시린지의 제조 동안, 통상적으로 텅스텐 핀이 사용된다. 사전-충전된 유리 시린지 내에서 나타나는 가용성 텅스텐은 단백질 응집 및 단백질 산화를 초래하는 것으로 나타났다(문헌[Liu et al. (2010) PDA J. Pharm. Sci. Technol. 64(1): 11-19; Seidl et al. (2012) Pharm. Res. 29: 1454-1467]).
여러 비-유리 사전-충전된 시린지가 기재되었다. WO 2011/117878 A1에는 폴리카보네이트 시린지가 개시되어 있다. WO 2009/099641 A2에는 시클릭 올레핀 중합체 시린지가 개시되어 있다.
전형적으로 유리체내 주사를 위한 사전-충전된 시린지는 통상적으로, 눈의 세균 감염 위험을 감소시키기 위해 에틸렌 옥시드와 같은 산화 기체를 사용하여 종말 멸균된다. 플라스틱으로 제조된 시린지 배럴은 전형적으로, 플라스틱이 멸균에 사용되는 기체에 의해 투과성이기 때문에 종말 멸균에 적합하지 않았다. 사전-충전된 시린지 내로 도입되는 기체는 시린지 내에 함유된 약물과 화학적으로 반응할 수 있고, 따라서 약물의 안정성을 현저히 감소시킬 수 있다.
본 발명의 양태는, 내부공간(lumen)을 갖는 용기, 내부공간 내의 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제, 및 내부공간 내에 설치된 마개, 예를 들어 플런저 또는 스토퍼를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
용기는, 예를 들어, 시린지 배럴, 카트리지, 또는 바이알일 수 있다. 용기는 내부공간의 적어도 일부를 둘러싸는 내부 표면, 외부 표면, 및 벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나 상의 코팅 세트를 갖는 열가소성 벽을 갖는다. 코팅 세트는 타이(tie) 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층, 및 선택적으로 윤활성 코팅 또는 층을 포함할 수 있다.
타이 코팅 또는 층은 내부 표면 또는 외부 표면 상에 형성될 수 있다. 이는 조성 SiOxCyHz(여기서, x는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 러더퍼드 후방산란 분광법(Rutherford backscattering spectrometry: RBS) 또는 수소 전방 산란(hydrogen forward scattering: HFS) 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 갖는다. 타이 코팅 또는 층은 벽을 대면하는 대면 표면, 및 벽으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는다.
배리어 코팅 또는 층은 조성 SiOx(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1.5 내지 약 2.9임)를 갖는다. 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 반대 표면을 대면하는 대면 표면 및 타이 코팅 또는 층으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는다.
존재하는 경우, pH 보호 코팅 또는 층은, 조성 SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 갖는다. 존재하는 경우, pH 보호 코팅 또는 층은, 배리어 층의 반대 표면을 대면하는 대면 표면 및 배리어 층으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는다.
마개, 예를 들어 플런저 또는 스토퍼가, 내부공간 내에 설치된다. 이는 액체 제제를 대면하는 전방면을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태는, 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 사전-충전된 제약 패키지를 포함하는 키트이다. 사전-충전된 제약 패키지는 멸균 상태이고, 열가소성 벽은 잔류 에틸렌 옥시드를 함유한다. 선택적으로 밀봉된 외부 패키지는 에틸렌 옥시드 멸균제에 대해 투과성이다. 선택적으로, 내부공간은 에틸렌 옥시드를 본질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
본 발명의 또한 또 다른 양태는, 상기에 기재된 사전-충전된 제약 패키지 내에 함유된 안과 약물의 액체 제제의 유리체내 주사제를 투여하는 것을 포함하는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 방법이다.
본 발명의 또한 또 다른 양태는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 위한, 상기에 기재된 사전-충전된 제약 패키지의 제조에서의 안과 약물의 액체 제제의 용도이다.
본 발명의 또한 또 다른 양태는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 상기에 기재된 바와 같은 사전-충전된 시린지이다.
본 발명의 일부 구현예는 하기 항목 중 임의의 하나에 관한 것이며, 여기서 아라비아 숫자를 사용하여 나타낸 숫자는 선택적으로, 본원에서 동일한 의미를 갖는 로마 숫자로 나타낸 상응하는 숫자로 대체될 수 있다.
항목 I은,
· 내부공간의 적어도 일부를 둘러싸는 내부 표면, 외부 표면, 및 벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나 상의 코팅 세트를 갖는 열가소성 벽을 포함하며, 여기서 코팅 세트는,
o SiOxCyHz(여기서, x는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 러더퍼드 후방산란 분광법(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS) 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 포함하며, 벽을 대면하는 대면 표면, 및 벽으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는, 내부 표면 또는 외부 표면 상의 타이 코팅 또는 층;
o SiOx(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1.5 내지 약 2.9임)이며, 타이 코팅 또는 층의 반대 표면을 대면하는 대면 표면 및 타이 코팅 또는 층으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는 배리어 코팅 또는 층;
o 선택적으로, SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 가지며, 존재하는 경우, 배리어 층의 반대 표면을 대면하는 대면 표면 및 배리어 층으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는 pH 보호 코팅 또는 층
을 포함하는 것인,
용기, 예를 들어 시린지 배럴, 카트리지, 또는 바이알;
· 내부공간 내의, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제; 및
· 액체 제제를 대면하는 전방면을 갖는, 내부공간 내에 설치된 마개, 예를 들어 플런저 또는 스토퍼
를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 II는, 0.2 ml 내지 10 mL, 대안적으로 0.2 내지 1.5 mL, 대안적으로 0.5 ml 내지 1.0 ml, 대안적으로 0.5 ml, 1.0 ml, 3 mL, 또는 5 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는, 항목 I에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 III은, 플런저의 전방면이 플루오로중합체 표면, 선택적으로 성형된 플루오로중합체 표면 또는 플루오로중합체 코팅 또는 층, 예를 들어 라미네이팅된 플루오로중합체 필름 또는 플루오로중합체 코팅을 갖는 것인, 상기 항목 I 또는 II 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 IV는, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물이 VEGF 길항제를 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 V는, VEGF 길항제가 항-VEGF 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 항목 IV에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 VI은 VEGF 길항제가 라니비주맙, 아플리베르셉트, 베바시주맙, 또는 이들 둘 이상의 조합, 선택적으로 라니비주맙을 포함하는 것인, 항목 IV에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 VII은, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제의 농도가 약물 활성제 1 내지 100 mg / 액체 제제 1 ml(mg/ml), 대안적으로 2 내지 75 mg/ml, 대안적으로 3 내지 50 mg/ml, 대안적으로 5 내지 30 mg/ml, 또한 대안적으로 6 또는 10 mg/ml인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 VIII은, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제가 6 mg/mL, 대안적으로 10 mg/mL의 라니비주맙을 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 IX는, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물이,
· 약 5 내지 약 7 범위의 액체 제제의 pH를 제공하기에 효과적인 양의 완충제;
· 0.005 내지 0.02% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.007 내지 0.018% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.008 내지 0.015% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.009 내지 0.012% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.009 내지 0.011% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.01% mg./ 완전 제제 1 mL의 비-이온성 계면활성제; 및
· 주사용수
를 추가로 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 X은, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물이, 1.0 mL까지 충분량으로 주사용수 중의 6 mg/mL, 대안적으로 10 mg/mL의 라니비주맙; 100 mg/mL의 α,α-트레할로스 이수화물, 1.98 mg/mL L-히스티딘; 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XI은, 5℃, 대안적으로 25℃의 온도에서 측정 시 적어도 6 개월, 대안적으로 적어도 12 개월, 대안적으로 적어도 18 개월, 대안적으로 24 개월의 유통 기한을 갖는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XII는, 사전-충전된 제약 패키지의 생성물 접촉 표면 상에 실리콘 오일을 함유하지 않는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XIII은, 사전-충전된 제약 패키지의 생성물 접촉 표면 상에 베이킹된 실리콘을 함유하지 않는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XIV는, 배럴 및 플런저를 포함하며, 내부공간 내에서 플런저를 전진시키기 위한 10 N 이하의 플런저 슬라이딩 힘을 갖는 시린지인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XV는, 배럴 및 플런저를 포함하며, 내부공간 내에서 플런저의 이동을 개시하기 위한 10 N 이하의 탈출 힘을 갖는 시린지인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XVI은, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물이, 사전-충전된 시린지 충전 시, 대안적으로 4 내지 8℃에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 25℃ 및 60% 상대 습도에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 40℃ 및 75% 상대 습도에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 2015년 11월 1일 시행된 USP789, 또는 2015년 11월 1일 시행된 Ph. Eur 5.7.1, 또는 이들 둘 다의 안과 용액 중의 미립자 물질에 대한 입자 카운트 표준을 충족하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XVII은, 열가소성 벽이 폴리올레핀, 예를 들어 시클릭 올레핀 중합체, 시클릭 올레핀 공중합체, 또는 폴리프로필렌; 폴리에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 폴리카보네이트; 또는 임의의 이들 둘 이상의 임의의 조합 또는 공중합체, 선택적으로 시클릭 올레핀 중합체(COP) 수지를 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XVIII은,
· SiOxCyHz를 포함하는 타이 코팅 또는 층이, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 5 내지 200 nm(나노미터), 대안적으로 5 내지 100 nm, 대안적으로 5 내지 50 nm, 대안적으로 약 38 nm의 두께이고;
· SiOx를 갖는 배리어 코팅 또는 층이, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 2 내지 1000 nm, 대안적으로 4 nm 내지 500 nm, 대안적으로 10 내지 200 nm, 대안적으로 20 내지 200 nm, 대안적으로 30 내지 100 nm, 대안적으로 약 55 nm의 두께이고;
· 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 약10 내지 1000 nm, 대안적으로 20 nm 내지 800 nm, 대안적으로 50 nm 내지 600 nm, 대안적으로 100 nm 내지 500 nm, 대안적으로 200 nm 내지 400 nm, 대안적으로 250 nm 내지 350 nm, 대안적으로 약 270 nm, 대안적으로 약 570 nm의 두께인,
상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XIX는, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층에서, x가 XPS에 의해 측정 시 약 1 내지 약 2이고, y가 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 1.5이고, z가 RBS 또는 HFS에 의해 측정 시 약 2 내지 약 5인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XX은, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층에서, x가 XPS에 의해 측정 시 약 1.1이고, y가 XPS에 의해 측정 시 약 1이고, z가 RBS 또는 HFS에 의해 측정 시 약 2 내지 약 5인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXI은, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, X-선 반사율(XRR)에 의해 측정 시 1.25 내지 1.65 g/㎤, 대안적으로 1.35 내지 1.55 g/㎤, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/㎤, 대안적으로 1.44 내지 1.48 g/㎤의 밀도를 갖는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXII는, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, 약 5 내지 약 9, 대안적으로 약 6 내지 약 8, 대안적으로 약 6.4 내지 약 7.8의 RMS 표면 조도 값(AFM에 의해 측정함)을 갖는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXIII은, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, AFM으로 측정 시 약 4 내지 약 6, 대안적으로 약 4.6 내지 약 5.8의 pH 보호 코팅 또는 층의 Ra 표면 조도 값을 갖는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXIV는, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, AFM으로 측정 시 약 70 내지 약 160, 대안적으로 약 84 내지 약 142, 대안적으로 약 90 내지 약 130의 pH 보호 코팅 또는 층의 Rmax 표면 조도 값을 갖는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXV는, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, ASTM D7334 - 08 "Standard Practice for Surface Wettability of Coatings, Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement"에 따라, pH 보호 표면 상의 수 액적의 고니오미터 각도(Goniometer Angle) 측정에 의해 측정 시, 90° 내지 110°, 대안적으로 80° 내지 120°, 대안적으로 70° 내지 130°의 접촉각(증류수 사용)을 갖는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXVI은, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, 통상적으로 약 1000 내지 1040 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 대칭 신축 피크의 최대 진폭과, 통상적으로 약 1060 내지 약 1100 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 비-대칭 신축 피크의 최대 진폭 사이에, 0.75 초과 내지 1.7, 대안적으로 0.9 내지 1.5, 대안적으로 1.1 내지 1.3의 비율을 갖는 FTIR 흡광도 스펙트럼을 갖는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXVII은, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, 170 ppb/일 미만의, 진한 질산을 사용하여 pH 8로 조정되고 0.2 wt. % 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유하는, 주사용수 중에 희석된 50 mM 인산 칼륨 완충제에 의한 실리콘 용해 속도(40℃에서, VEGF 길항제의 액체 제제의 부재 하에 측정됨)를 갖는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXVIII은, 플루오로중합체 코팅된 플런저 전방면이 구비된 0.5 또는 1 mL 용적 COP 시린지를 포함하는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXIX는, 용기가 전방 분배 개구 및 후방 개구를 갖는 시린지 배럴이고, 마개가 전방 분배 개구를 향해 시린지 배럴 내에서 축방향 슬라이딩가능한 플런저이고, 여기서 플런저는
· 전방 분배 개구를 대면하는 전단부 및 후방 개구를 대면하는 후단부,
o 슬리브 내의 제1 공동,
o 제1 공동과 소통되는, 이로부터 축방향으로 이격된 슬리브 내의 제2 공동
을 갖는 슬리브, 및
· 초기에는 제1 공동 내에 위치하고, 제1 공동으로부터 제2 공동으로 축방향으로 변위되도록 구성된 삽입부
를 포함하며, 여기서 삽입부는, 선택적으로 부분적으로 일반적으로 구 형상이고, 삽입부가 제1 공동 내에 있을 때에는 삽입부에 인접한 슬리브의 적어도 일부를 배럴에 대항하여 방사상으로 외부로 밀어내는 제1 바이어싱 힘(biasing force)을 제공하도록, 또한 삽입부가 제2 공동 내에 있을 때에는, 선택적으로 슬리브를 배럴로부터 이격시키는, 제1 바이어싱 힘보다 작은 제2의 이러한 바이어싱 힘을 제공하도록 구성되는 것인,
상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXX은, 용기가 전방 분배 개구 및 후방 개구를 갖는 시린지 배럴이고, 마개가 전방 분배 개구를 향해 축방향 슬라이딩가능한 시린지 배럴 내의 축방향 연장 플런저이고, 여기서 플런저는
· 저장 직경을 갖는 저장 밀봉 구역, 및 저장 밀봉 구역으로부터 축방향으로 이격되고 저장 직경보다 작은 분배 직경을 갖는 분배 밀봉 구역을 갖는 축방향 연장 중심 코어; 및
· 중심 코어를 포위하고, 밀봉 고리가 중심 코어와 배럴 사이의 저장 밀봉 힘에 의해 압축되는 저장 밀봉 구역에서의 제1 위치, 및 밀봉 고리가 저장 밀봉 힘보다 작은 분배 밀봉 힘에 의해 배럴에 대항하여 압축되거나 또는 밀봉 고리가 배럴로부터 이격되는 분배 밀봉 구역에서의 제2 위치를 갖는 밀봉 고리
를 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXI은,
· 용기로서, 전방 분배 개구 및 후방 개구를 갖는 시린지 배럴;
· 마개로서, 전방 분배 개구를 향해 축방향 슬라이딩가능한 시린지 배럴 내의 축방향 신축가능한 플런저
를 포함하며, 여기서 플런저는, 측벽 및 전방 분배 개구를 대면하는 전방면을 갖는, 선택적으로 열가소성 엘라스토머로부터 제조된 엘라스토머 슬리브를 포함하고, 여기서 측벽은, 플런저를 저장 모드로부터 분배 모드로 전환시키는 축방향 신장에 놓이도록 적합화된 신축 대역을 포함하고, 여기서 신장은 측벽의 적어도 일부의 외부 프로파일을 감소시켜, 플런저를 긴축 상태로 감소시키는 것인,
상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXII는, 용기가 시린지 배럴이고, 마개가 시린지 배럴 내에 배치되고 시린지 배럴과의 접촉 영역을 갖는 플런저이고, 사전-충전된 제약 패키지가, 시린지 배럴과 플런저 사이의 접촉 영역에서 시린지 배럴 및 플런저 중 하나 상에 배치된, 가교된 실리콘 윤활제, 선택적으로 플라스마 가교된 실리콘 윤활제의 코팅 또는 층을 추가로 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXIII은, 탬퍼-에비던트(tamper-evident) 바늘 쉴드를 포함하는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXIV는, 시린지 배럴 상의 루어 록(luer lock)을 포함하는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXV는, 루어 록을 통한 분배 개구를 포함하고, 여기서 분배 개구는 0.05 mm 내지 1.8 mm 미만, 대안적으로 0.1 mm 내지 1.5 mm, 대안적으로 0.4 mm 내지 0.8 mm, 대안적으로 0.5 mm 내지 0.7 mm, 대안적으로 약 0.6 mm의 직경을 갖는 것인, 항목 XXXIII에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXVI은, 벽의 내부 표면 상에 코팅 세트를 포함하고, 여기서 코팅 세트는 pH 보호 코팅 또는 층을 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXVII은, 벽의 외부 표면 상의 코팅 세트를 포함하는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXVIII은, 코팅 세트에서 pH 보호 코팅 또는 층이 제외된 것인, 항목 XXXVI에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XXXIX는, 코팅 세트 상의 항-스크래치 코팅을 포함하는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XL은, 열가소성 벽의 내부 표면 상의 코팅 세트 및 열가소성 벽의 외부 표면 상의 항-스크래치 코팅을 포함하는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLI은, 항-스크래치 코팅이
· XPS에 의해 측정 시 Si, O, 및 C의 하기 원자비를 갖는 PECVD-적용된 코팅:
o Si = 1,
o O = 0.7 내지 1, 및
o C = 1.1 내지 1.5;
· 고체 코팅 또는 층을 형성하도록 습식 화학에 의해 적용된 필름;
· 또는 이들 둘 다
를 포함하는 것인, 항목 XXXVI 또는 XXXVII에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLII는, 코팅 세트가 열가소성 벽의 외부 표면 상의 접착 코팅 또는 층, 접착 코팅 또는 층 상의 배리어 코팅 또는 층, 및 배리어 코팅 또는 층 상의 습식 화학에 의해 적용된 탑코트를 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLIII은, 삽입-성형된 스태크드 바늘 및 바늘 쉴드를 포함하는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLIV는, 선택적으로 16.6 in. Hg(= 42.2 cm. Hg, 56 킬로파스칼, 560 mbar)의 압력에서 120℉(49℃)에서 10 시간 동안 멸균 기체, 선택적으로 에틸렌 옥시드 EO 기체, 대안적으로 기화 과산화수소(VHP)에 의한 종말 멸균에 적합한, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLV는, 선택적으로 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 안질환을 갖는 환자에게 유리체내 주사에 의해 안과 약물의 액체 제제를 투여하는 데 사용하기 위한, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLVI은, 환자에게 30 내지 100 μl 부피의 액체 제제가 투여되는 것인, 항목 XLIV에 따른 사용을 위한 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLVII은, 종말 멸균된, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLVIII은, 에틸렌 옥시드로 종말 멸균된, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 XLIX는, 사전-충전된 제약 패키지가 멸균 상태이고, 열가소성 벽이 잔류 에틸렌 옥시드를 함유하고, 선택적으로 여기서 밀봉된 외부 패키지는 에틸렌 옥시드 멸균제에 대해 투과성이고, 선택적으로 여기서 내부공간은 에틸렌 옥시드를 본질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는 것인, 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 상기 항목 중 임의의 하나의 하나 이상의 사전-충전된 제약 패키지를 포함하는 키트이다.
항목 L은, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 바늘을 추가로 포함하며, 선택적으로 루어 바늘, 대안적으로 스태크드 바늘을 포함하는, 항목 XLIX의 키트이다.
항목 LI은, 제약 패키지의 적어도 일부를 포위하며 그에 설치된 바늘 쉴드를 추가로 포함하는, 항목 L의 키트.
항목 LII는, 바늘 쉴드가 바늘 상에 설치된 경우, 선택적으로 제약 패키지가 밀봉된 외부 패키지 내에 포위되어 있는 경우, 바늘 쉴드가, 16.6 in.(42.2 cm.) Hg의 압력에서 120℉(49℃)에서 10 시간 동안 에틸렌 옥시드 EO 기체에 의한 전체 제약 패키지의 에틸렌 옥시드 종말 멸균을 허용하기에 충분한 에틸렌 옥시드 투과성을 갖는 것인, 항목 LI의 키트.
항목 LIII은, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 플런저 로드를 추가로 포함하는, 상기 항목 XLIX 내지 LII 중 임의의 하나의 키트이다.
항목 LIV는, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 사용을 위한 지시를 추가로 포함하는, 상기 항목 XLIX 내지 LIII 중 임의의 하나의 키트이다.
항목 LV는, 상기 항목 중 임의의 하나의 사전-충전된 제약 패키지 내에 함유된 안과 약물의 액체 제제의 유리체내 주사제의 투여를 포함하는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 방법이다.
항목 LVI은, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 위한, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지, 선택적으로 시린지 내의 안과 약물의 제조에서의 안과 약물의 액체 제제의 용도이다.
항목 LVII는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 시린지이다.
항목 LVIII은, 플런저 탈출 힘이 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 측정된 것인, 청구항 19 내지 71 중 어느 한 항에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물이다.
항목 LIX는, 플런저 탈출 힘이 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 측정된 것인, 본 명세서의 상기 항목 XV 내지 LVII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LX은, 플런저 슬라이딩 힘이 본 명세서에서 정의된 윤활성 시험을 위한 프로토콜을 사용하여 측정된 것인, 청구항 18 내지 청구항 71 중 어느 한 항에 따른 사전-충전된 제약 패키지이다.
항목 LXI은, 플런저 슬라이딩 힘이 본 명세서에서 정의된 윤활성 시험을 위한 프로토콜을 사용하여 측정된 것인, 본 명세서의 상기 항목 XIV 내지 LVII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
본 발명의 다수의 추가적이고 대안적인 양태 및 구현예가 또한 고려되며, 하기 명세서 및 청구범위에 기재된다.
도 1은, 상세히 보여주기 위해 마개가 제거된, 제약 패키지의 개략적 단면도이다.
도 2는, 내부 코팅 세트를 보여주는, 도 1의 표시된 부분의 확대 상세도이다.
도 3은, 본 개시내용의 구현예에 따른, 또한 캡핑된 어셈블리로서 공지된, 의료용 배럴, 피하주사 바늘, 및 캡의 캡핑된 어셈블리의 정면도이다.
도 4는, 확대 상세도 4A에서 3층 PECVD 세트를 보여주는, 도 1의 캡핑된 어셈블리의 종단면도이다.
도 5는, 도 3의 캡핑된 어셈블리의 확대 부분도이다.
도 6은, 화학 증착 코팅 스테이션 상에 설치된 도 3 및 도 4의 캡핑된 어셈블리의 개략적 종단면도이다.
도 7은, 회전가능 사극자 자석 어레이를 보여주는, 도 6의 절단선 A-A를 따라 절단된 단면이다.
도 8은, 도 6 내지 도 8에 나타낸 화학 증착 코팅 스테이션의 추가의 상세사항을 보여주는 개략도이다.
도 9는, 사전-충전된 시린지로서 구현된 사전-충전된 제약 패키지(210)를 한정하기 위한 플런저 팁, 피스톤, 스토퍼, 또는 밀봉부가 장착되고, 제제(40)로 충전된, 도 1 내지 도 5의 캡핑된 어셈블리에 대한, 도 4와 유사한 도이다. 나타낸 옵션에서는, 플런저 팁, 피스톤, 스토퍼, 또는 밀봉부 및 플런저 로드가 설치되어 있다.
도 10은, 마개(셉텀 및 크림프)가 장착되고, 동일한 배리어 코팅 또는 층, 패시베이션(passivation) 층 또는 pH 보호 코팅, 및 다른 공통의 특징부를 갖는 바이알로서 구현된 제약 패키지(210)의 종단면도이다.
도 11은, 코팅 화학을 특성화하는, 실시예 A 및 C에서 적용된 타이 코팅 또는 층의 푸리에-변환(Fourier-transform) 적외선 스펙트럼 표시이다.
도 12는, 코팅 화학을 특성화하는, 실시예 A 및 C에서 적용된 배리어 코팅 또는 층의 푸리에-변환 적외선 스펙트럼 표시이다.
도 13은, 코팅 화학을 특성화하는, 실시예 A 및 C에서 적용된 pH 보호 코팅 또는 층의 푸리에-변환 적외선 스펙트럼 표시이다.
도 14는, 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층 사이의 상대적 두께, 및 예리한 전이를 보여주는, 실시예 A에서 적용된 코팅의 단면의 TEM 이미지이다.
도 15는, 접착 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 보호 코팅 또는 층, 및 항-스크래치 코팅 또는 층을 포함하는 외부 코팅 세트(코팅 스택 1)를 보여주는, 도 1의 표시된 부분의 대안적 확대 상세도이다.
도 16은, 접착 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 보호 코팅 또는 층, 및 항-스크래치 코팅 또는 층을 포함하는 외부 코팅 세트(코팅 스택 2)를 보여주는, 도 1의 표시된 부분의 대안적 확대 상세도이다.
도 17은, 항-스크래치 코팅 또는 층을 포함하는 외부 코팅 세트 및 접착 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 및 보호 코팅 또는 층을 포함하는 내부 코팅 세트를 보여주는, 도 1의 표시된 부분의 대안적 확대 상세도이다.
도 18은, 키트의 개략도이다.
도 19는, 대안적 플런저 어셈블리의 사시도를 나타낸 것이다.
도 20은, 예시된 구현예에 따른 플런저 어셈블리의 축방향 단면도를 나타낸 것이다.
도 21은, 내부 구조가 드러나도록 투명한 커넥터 본체를 갖는, 도 20에 나타낸 플런저의 고립된 부분 단면도를 나타낸 것이다.
도 22는, 시린지의 배럴 내에 배치된 도 21의 플런저의 부분 단면도를 나타낸 것이다.
도 23은, 예시된 구현예에 따른 플런저 어셈블리의 축방향 단면도를 나타낸 것이다.
도 24는, 시린지의 배럴 내에 배치된 도 23에 나타낸 플런저의 부분 단면도를 나타낸 것이다.
도 25는, 하나의 예시적 시린지의 축방향 단면도이다.
도 26은, 도 25에 나타낸 시린지의 일부를 형성하는 전환가능 플런저의 일부의 확대된 축방향 단면도이고, 여기서 플런저는 시린지 내의 그의 맞물림 위치에 있는 것으로 나타나 있고, 여기서 그의 저장 밀봉 구역은 시린지의 내벽과 액체-밀폐 및 기체-밀폐 계면을 형성하고, 그의 액체 밀봉 구역은 시린지의 내벽과 액체-밀폐 계면을 형성한다.
도 27은, 전환가능 플런저가, 그의 맞물림 위치로부터, 그의 저장 밀봉 구역이 더 이상 시린지의 내벽과 액체-밀폐 및 기체-밀폐 계면을 형성하지 않지만 그의 액체 밀봉 구역은 여전히 시린지의 내벽과 액체-밀폐 계면을 형성하는 해제 위치로 이동할 때의 전환가능 플런저를 보여주는, 도 26과 유사한 확대 단면도이다.
도 28은, 본 발명에 따라 구성된 하나의 예시적 플런저의 축방향 단면도이다.
도 29는, 부착된 플런저 로드를 갖고 시린지 배럴 내에 배치된 도 1의 플런저의 확대 축방향 단면도이다.
도 30은, 본 발명에 따라 구성된 플런저의 또 다른 예시적 구현예의 축방향 단면도이다.
도 31은, 부착된 플런저 로드를 갖고 시린지 배럴 내에 배치된 도 3의 플런저의 확대 축방향 단면도이다.
도 32는, 부착된 플런저 로드를 갖는, 본 개시내용에 따라 구성된 플런저의 또 다른 예시적 구현예의 확대 축방향 단면도이다.
도 33은, 액체 밀봉 구역에 고정된 원위 단부에, 또한 중심 코어에 고정된 근위 단부에 있는, 커넥터를 포함하는 대안적 전환가능 플런저 구현예의 축방향 단면도이다.
도 34a 및 도 34b는, 도 33의 전환가능 고리가 어셈블링되는 방식을 나타낸 개략도이다.
도 35a 내지 도 35c는, 도 33의 전환가능 플런저 구성요소가 시린지 배럴 내로 로딩되어 그 안에 어셈블링되는 방식을 나타낸 개략도이다.
도 36은, 실시예 D에 대한, 파괴 힘 및 활주 힘 대 시험 전 저장 시간의 3 개 플롯을 나타낸다.
도 37은, 실시예 E에 대한, 파괴 힘 및 활주 힘 대 시험 전 저장 시간의 3 개 플롯을 나타낸다.
도 38a는, 도 38b의 확대 상세도에서, 선택적으로 본 발명의 임의의 구현예에서 사용될 수 있는, 낮은 무용 부피(dead volume)를 갖는 0.4 mm 내경 루어 모세관을 갖는 루어 록 시린지를 나타낸다.
도 39a는, 도 39b의 확대 상세도에서, 선택적으로 본 발명의 임의의 구현예에서 사용될 수 있는, 표준 무용 부피를 갖는 1.8 mm 내경 루어 모세관을 갖는 루어 록 시린지를 나타낸다.
본 발명과 관련하여, 하기 정의 및 약어가 사용된다:
"사전-충전된 시린지"는, 충전된 상태로 제조업자에 의해 공급되는 통상적 시린지 또는 카트리지이며, 즉, 이것의 구입 시 투여할 약물의 측정된 용량이 이미 시린지 내에 존재하고, 바로 투여가능하다. 구체적으로, 비어있는 시린지를 사용함으로써 조성물을 함유하는 바이알로부터 약물을 함유하는 제약 조성물을 인출할 필요가 없다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "사전-충전된 시린지"는 재패키징 과정에서 그의 내용물이 바이알로부터 인출된 시린지를 지칭하지 않는다. "사전-충전된 제약 패키지"는 사전-충전된 시린지 또는 카트리지를 포함하지만, 이는 보다 광범위하게는, 약물이 시린지 또는 투여를 위한 다른 중간 장치로 전달되어야 하는 경우에도, 충전된 상태로 제조업자에 의해 공급되는 단일 또는 다중 용량의 약물을 함유하는 바이알 또는 다른 유형의 저장 용기를 또한 포함하도록 정의된다.
본 발명의 범위 내에서 "적어도"란 용어는 상기 용어 다음에 쓰이는 수와 "같거나 더 큰"을 뜻한다. "포함하는"이란 용어는 기타 다른 원소들이나 단계들을 배제하지 않으며, 부정관사 "한" 또는 "하나의"는 달리 명시되지 않는 한 복수를 배제하지 않는다. 매개변수 범위가 표시될 때마다, 범위의 한계값들로서 주어진 매개변수 값들 및 상기 범위에 속하는 매개변수의 모든 값들을 개시하고자 한다.
예를 들어, 코팅 또는 층에 대한 "제1" 및 "제2" 또는 유사한 언급은, 존재하는 최소 수의 항목, 예컨대 코팅 또는 층을 지칭하지만, 이것이 반드시 언급된 수를 넘어서는 추가의 코팅 또는 층을 필요로 하는 코팅 또는 층의 순서 또는 총 수를 나타내지는 않는다. 예를 들어, 본 명세서와 관련하여 "제1" 코팅 또는 층은, 비-제한적으로, 유일한 코팅 또는 층 또는 복수의 코팅 또는 층 중 임의의 하나일 수 있다. 다시 말해서, "제1" 코팅 또는 층의 언급은, 제2 또는 추가의 코팅 또는 층을 또한 갖는 구현예를 가능하게 하지만 이를 필요로 하지는 않는다.
본 발명의 목적상, "유기규소 전구체"는 산소 원자 및 유기 탄소 원자(적어도 하나의 수소 원자에 결합된 수소 인자인 유기 탄소 원자)에 연결된 4가 규소 원자인 하기 연결기 중 적어도 하나를 갖는 화합물이다:
Figure pct00001
PECVD 장치에 증기로서 공급될 수 있는 전구체로 정의되는 휘발성 유기규소 전구체는 선택적 유기규소 전구체이다. 선택적으로, 유기규소 전구체는 선형 실록산, 단일환 실록산, 다환 실록산, 폴리실세스퀴옥산, 알킬 트리메톡시실란, 및 이들 전구체 중 임의의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군에서 선택된다.
PECVD 전구체, 기상(가스상) 반응물질 또는 처리 가스들 및 캐리어 가스의 공급량은 본 명세서와 청구범위에서 때때로 "표준 부피"로 표현된다. 가스의 충전량 또는 기타 다른 고정량의 표준 부피는 표준 온도 및 압력에서 고정량의 가스가 차지하는 부피이다(전달 시 실제 온도 및 압력을 고려하지 않음). 표준 부피는 본 개시 내용과 청구범위의 범주 내에 속하는 다양한 부피 단위를 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 동일한 고정량의 가스는 표준 입방 센티미터수, 표준 입방 미터수, 또는 표준 입방 피트수로 표현될 수 있다. 표준 부피는 또한 본 개시 내용과 청구범위의 범주 내에 속하는 다양한 표준 온도 및 압력을 이용하여 정의될 수도 있다. 예를 들어, 표준 온도는 0℃, 표준 압력은 760 Torr일 수 있거나(통상적인 경우와 같음); 표준 온도는 20℃, 표준 압력은 1 Torr일 수 있다. 그러나, 주어진 경우에 어떤 표준이 사용되었든, 특정 매개변수들을 명시하지 않은 상태에서 2 종 이상의 상이한 가스의 상대량을 비교할 때에는, 달리 명시되지 않는 한, 각 가스에 대해 동일한 단위의 부피, 표준 온도, 및 표준 압력을 사용해야 한다.
본 명세서에서 PECVD 전구체, 기상 반응물질 또는 처리 가스 및 캐리어 가스의 해당 공급 속도는 시간 단위당 표준 부피로 표현된다. 예를 들어, 공급율은 분당 표준 입방 센티미터로 표현되며, 약어는 sccm이다. 기타 다른 매개변수들과 마찬가지로, 기타 다른 시간 단위, 이를테면 초 또는 시간을 사용할 수 있지만, 달리 명시되지 않는 한, 2 종 이상 가스의 유량을 비교할 때에는 일관된 매개변수들을 사용해야 한다.
본 발명과 관련하여 "용기"는 제약 패키지 또는 다른 용기일 수 있다. 제약 패키지의 일부 예는, 바이알, 카트리지, 또는 시린지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경험적 조성물 SiwOxCyHz 또는 동등한 조성물 SiOxCyHz 또는 SiOxCy에서, 본 명세서 전체적으로 사용되는 w, x, y, 및 z의 값은 분자 내 원자의 수 또는 유형에 대한 제한으로서라기 보다는 (예를 들어, 코팅 또는 층에 대해) 비로서 또는 실험식으로서 이해되어야 한다. 예를 들어, 분자 조성물 Si4O4C8H24를 갖는 옥타메틸사이클로테트라실록산은 다음의 실험식에 의해 기술될 수 있으며, 분자식 내 각각의 w, x, y 및 z를 가장 큰 공통인수인 4로 나눔으로써 Si1O1C2H6에 도달된다. w, x, y 및 z의 값은 또한 정수로 제한되지 않는다. 예를 들어, 분자 조성물 Si3O2C8H24인 (어사이클릭) 옥타메틸트리실록산은 Si1O0 . 67C2 . 67H8로 축소될 수 있다.
또한, SiOxCyHz가 SiOxCy와 동등하게 기술된다고 해도, SiOxCy의 존재를 나타내기 위한 임의의 비율로 수소의 존재를 나타내는 것이 반드시 필요하지는 않다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, w의 값은 1로 정규화되고, 이에 따라 통상적으로 첨자 w는 생략된다. 따라서, 코팅 또는 층은 하나의 양태에서 화학식 SiwOxCyHz(예를 들어 여기서, w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 2 내지 약 9임)를 가질 수 있다. 따라서, w, x 및 y의 동일한 결정을 갖는, 동일한 코팅 또는 층은 또 다른 양태에서 화학식 SiOxCy(예를 들어 여기서, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이고, w 및 z는 생략됨)를 가질 수 있다.
규소, 산소, 및 탄소의 원자비는 XPS에 의해 측정될 수 있다. H 원자의 원자비는 수소를 검출하지 않는 XPS에 의해 측정될 수 없다. 선택적으로, H 원자의 비율은, 별도로, 예를 들어 러더퍼드 후방산란(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS)에 의해, 바람직하게는 전자에 의해 측정될 수 있다.
용어 "시린지"는 카트리지, 주사 "펜" 및 기타 다른 유형의 배럴 또는 기능성 시린지를 제공하기 위해 하나 이상의 기타 다른 부품과 조립되는 데 적합한 저장소를 포함하는 것으로 넓게 정해진다. "시린지"는 또한 내용물을 조제하기 위한 기구를 제공하는 자동 시린지와 같은 관련된 물품을 포함하는 것으로 넓게 정해진다.
코팅 또는 층 또는 처리는, 그것이 표면의 습윤장력을 낮춘다면, 대응하는 비코팅 또는 비처리 표면에 비해 "소수성"으로서 정의된다. 따라서, 소수성은 비처리 물질과 처리 둘 다의 기능이다.
본 발명에 따른 "윤활성 층"은 비-코팅된 표면에 비해 보다 낮은 마찰 저항을 갖는 코팅이다. 다시 말해서, 이는 비-코팅된 참조 표면에 비해 코팅된 표면의 마찰 저항을 감소시킨다. 본 발명의 윤활성 층은 비-코팅된 표면에 비해 이들의 보다 낮은 마찰 저항 및 비-코팅된 표면에 비해 보다 낮은 마찰 저항을 제공하는 공정 조건에 의해 주로 정의된다.
"마찰 저항"은 정적 마찰 저항 및/또는 동적 마찰 저항일 수 있다.
본 발명의 선택적 구현예 중 하나는, 윤활성 층으로 코팅된 시린지 부분, 예를 들어 시린지 배럴 또는 플런저이다. 이러한 고려되는 구현예에서, 본 발명과 관련하여 관련 정적 마찰 저항은 본원에서 정의된 바와 같은 탈출 힘이고, 본 발명과 관련하여 관련 동적 마찰 저항은 본원에 정의된 바와 같은 플런저 슬라이딩 힘이다. 예를 들어, 본원에서 정의되고 측정되는 바와 같은 플런저 슬라이딩 힘은, 코팅이 임의의 시린지 또는 시린지 부분, 예를 들어 시린지 배럴의 내벽에 적용된다면, 본 발명과 관련하여 윤활성 층 또는 코팅의 존재 또는 부재 및 윤활성 특징을 결정하기에 적합하다. 탈출 힘은 사전-충전된 시린지, 즉, 코팅 후 충전되고 얼마 동안, 예를 들어 수 개월 또는 심지어 수 년 동안 저장된 후에 플런저가 다시 이동할 수 있는("탈출"되어야 하는) 시린지에 대한 코팅 효과의 평가와 특히 관련된다.
본 발명과 관련하여 "플런저 슬라이딩 힘"(또한 본 명세서에서 사용되는 "활주 힘(glide force)", "유지 힘(maintenance force)", Fm과 동의어임)은, 예를 들어 흡인 또는 분배 동안, 시린지 배럴 내에서의 플런저의 이동을 유지하기 위해 필요한 힘이다. 이는 유리하게는 당업계에 공지된 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 당업계에서 종종 사용되는 "플런저 슬라이딩 힘"에 대한 동의어는 "플런저 힘" 또는 "푸싱 힘"이다.
본 발명과 관련하여 "플런저 탈출 힘"(또한 본 명세서에서 사용되는 "탈출 힘(breakout force)", "이탈 힘(break loose force)", "개시 힘(initiation force)", Fi와 동의어임)은, 시린지 내에서, 예를 들어 사전-충전된 시린지 내에서, 플런저를 이동시키기 위해 필요한 초기 힘이다.
"플런저 슬라이딩 힘" 및 "플런저 탈출 힘" 모두 및 이들의 측정 방법은 본 명세서의 후속 부분에서 보다 상세히 기재된다. 이들 두 힘은 N, lbs. 또는 kg 단위로 표시될 수 있으며, 3 개 단위 모두 본원에서 사용된다. 이들 단위는 하기와 같이 상관된다: 1N=0.102 kg=0.2248 lbs.(파운드).
슬라이딩 힘 및 탈출 힘은, 스토퍼 또는 다른 마개를 용기, 예컨대 의료용 샘플 튜브 또는 바이알 내로 전진시키고, 마개를 용기 내에 설치하여 용기를 폐쇄하기 위해 필요한 힘을 기술하기 위해 본원에서 때때로 사용된다. 그의 사용은 시린지 및 그의 플런저와 관련하여 사용하는 것과 유사하고, 용기 및 그의 마개에 대한 이들 힘의 측정은, 적어도 대부분의 경우에 마개를 설치 위치로 전진시킬 때에는 용기로부터 액체가 방출되지 않는 것을 제외하고는, 시린지에 대한 이들 힘의 측정과 유사한 것으로 고려된다.
"슬라이딩가능하게"는, 플런저, 마개, 또는 다른 제거가능한 부분이 시린지 배럴 또는 다른 용기 내에서 슬라이딩할 수 있게 됨을 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같은 용어 "마개"는, 내부공간을 폐쇄하는 제약 패키지 또는 용기의 임의의 부분 또는 서브-어셈블리를 지칭하거나, 용기 내부공간을 폐쇄하는 데 사용될 수 있고, 패키지 또는 용기를 개방하여 그의 내용물을 분배하거나, 그의 내용물에 대한 접근을 제공하기 위해 제거, 이동, 파괴, 변형, 천공, 또는 다른 방식으로 조작될 수 있다. 마개는, 크림프, 셉텀, 스토퍼, 플런저, 플런저 팁, 캡, 피스톤, 밀봉부, 또는 바늘 쉴드와 같은 분리가능한 부분; 또는 내용물의 방출을 위해 파괴되거나 부분화되는 앰풀 또는 필름 패킷의 벽 부분 또는 노즐을 통한 내용물의 방출을 위해 천공되기 전에 튜브의 노즐을 블록킹하는 웹, 또는 폐쇄되고 개방될 수 있는 밸브와 같은 일체형 또는 연합 부분일 수 있다. 용어 "마개"는, 플런저 팁, 플런저 피스톤, 플런저 피스톤 및 플런저 팁 어셈블리에; 플런저 로드와 추가로 어셈블링되는 이들 중 임의의 것에; 또는 플런저 로드가 존재하지 않는 이들 중 임의의 것에 동등하게 적용된다.
사전-충전된 시린지와 관련하여, 마개는 전형적으로, 또한 종종 플런저 스토퍼 또는 간단히 플런저로서 지칭되는 스토퍼이다. 따라서, 사전-충전된 시린지와 관련하여, 용어 "스토퍼", "플런저 스토퍼" 및 "플런저"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 플런저 스토퍼는 플런저 로드에 의해 시린지 배럴 내에서 이동할 수 있고, 여기서 플런저 스토퍼 및 플런저 로드는 기계적으로 연결될 수 있다. 논-리트랙터블(non-retractable) 스토퍼의 경우, 플런저 로드는 플런저 스토퍼에 기계적으로 연결되지 않는다. 따라서, 논-리트랙터블 스토퍼는, 플런저 로드를 유출구를 향해 시린지 배럴 내로 밀어냄으로써 시린지 배럴 내로 밀려들어갈 수 있지만, 이는 플런저 로드를 시린지 배럴의 뒤를 향해 끌어당김으로써 후퇴될 수는 없다.
용어 "포함하는"은 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다.
이하, 여러 구현예들이 예시된 첨부 도면들을 참조로 본 설명을 더 상세히 기술될 것이다. 그러나 본 발명은 많은 다른 형태로 구현될 수 있으며, 여기에 제시되는 구현예들에 한정되는 것으로 간주해서는 안 된다. 오히려, 이들 구현예는 본 발명의 예들이며, 그 전체 범주는 청구범위의 언어로 표시되었다. 본문 전체에서 유사 참조 번호는 유사하거나 대응되는 구성요소들을 가리킨다. 하기 개시 내용은 특정 구현예로 구체적으로 한정하지 않는 한 모든 구현예와 연관된다.
유리체내 주사를 위한 VEGF -길항제 안과 약물
"안내 신생혈관 질환"은 눈의 혈관신생을 특징으로 하는 질환이다. 안내 신생혈관 질환의 예는, 예를 들어, 증식성 망막증, 맥락막 신생혈관(CNV), 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 및 다른 국소빈혈-관련 망막증, 당뇨 황반 부종, 병적 근시, 폰 히펠-린도우병(von Hippel-Lindau disease), 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 분지 망막 정맥 폐쇄(BRVO), 각막 혈관신생, 및 망막 혈관신생을 포함한다. 용어 "노인 황반 변성"은, 통상적으로 노인에게서 발병하고 망막의 손상으로 인한 시야의 중심 내의 시력 손실(황반)을 초래하는 의학적 병태를 지칭한다. 이들 병태의 일부 또는 전부는 VEGF-길항제의 유리체내 주사에 의해 치료될 수 있다.
용어 "VEGF-길항제"는, VEGF와 특이적으로 상호작용하고 그의 생물학적 활성, 예를 들어 그의 분열촉진, 혈관형성 및/또는 혈관 투과성 활성 중 하나 이상을 억제하는 분자를 지칭한다. 이는 항-VEGF 항체 및 그의 항원-결합 단편 및 비-항체 VEGF-길항제를 모두 포함하도록 의도된다.
비-항체 VEGF-길항제는, 아플리베르셉트, 페가프타닙, 및 항체 모방체를 포함한다. 현재 명칭 Eylea®로 시판되는 아플리베르셉트는, 인간 VEGF 수용체 1 및 2 세포외 도메인의 부분이 인간 IgG1의 Fc 부분에 융합된 재조합 인간 가용성 VEGF 수용체 융합 단백질이다(문헌[Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(17): 11393-11398]; WO 00/75319 A1). 현재 명칭 마쿠겐(Macugen)®으로 시판되는 페가프타닙은, 페길화된(pegylated) 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 압타머이다(문헌[Bell et al. (1999) In Vitro Cell Dev Biol Anim. 35(9): 533-42]). VEGF-길항제인 항체 모방체는, DARPin® MP0112와 같은, VEGF에 결합하여 수용체에 대한 그의 결합을 억제하는 안키린 반복 도메인을 포함하는 결합 단백질을 포함한다(또한 WO 2010/060748 및 WO 2011/135067 참조).
용어 "항-VEGF 항체"는, VEGF에 특이적으로 결합하여 그의 생물학적 활성, 예를 들어 그의 분열촉진, 혈관형성 및/또는 혈관 투과성 활성 중 하나 이상을 억제하는 Fab 또는 scFV 단편과 같은 항체 또는 항체 단편을 지칭한다. 항-VEGF 항체는, 예를 들어, 세포 수용체에 대한 VEGF의 결합을 저해함으로써, 세포 수용체에 대한 VEGF 결합 후 혈관 내피 세포 활성화를 저해함으로써, 또는 VEGF에 의해 활성화된 세포를 사멸시킴으로써 작용한다. 항-VEGF 항체는, 예를 들어, 항체 A4.6.1, 베바시주맙, 라니비주맙, G6, B20, 2C3, 및 예를 들어, WO 98/45331, US 2003/0190317, US 6,582,959, US 6,703,020, WO 98/45332, WO 96/30046, WO 94/10202, WO 2005/044853, EP 0 666 868 B1, WO 2009/155724 및 문헌[Popkov et al. (2004) J. Immunol. Meth. 288: 149-64]에 기재된 바와 같은 다른 것들을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물 중에 존재하는 항-VEGF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 라니비주맙 또는 베바시주맙이다. 가장 바람직하게는, 이는 라니비주맙 또는 그의 항원-결합 단편이다.
"라니비주맙"은, WO 98/45331 및 문헌[Chen et al. (1999) J. Mol. Biol. 293: 865-81]의 서열번호 115 및 116에 기재된 바와 같은 Y0317의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열을 갖는 VEGF-A에 대항하는 인간화된 모노클로날 Fab 단편이다. 라니비주맙의 CAS 번호는 347396-82-1이다. 라니비주맙은 내피 세포 증식 및 혈관신생을 억제하고, 신생혈관(습윤) 노인 황반 변성(AMD)의 치료, 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애의 치료, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애의 치료, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애의 치료에 대해 승인되었다. 라니비주맙은 베바시주맙과 관련되고, 베바시주맙과 동일한 모(parent) 마우스 항체로부터 유래되지만, 이는 모분자에 비해 훨씬 더 작고, VEGF-A에 대한 보다 강한 결합을 제공하도록 성숙된 친화력을 가졌다. 라니비주맙은, 예를 들어 WO 98/45331 A2에 기재된 바와 같이, 대장균에서 재조합 생성된다. 현재의 상업적 라니비주맙 제제는 α,α-트레할로스 이수화물, 히스티딘 히드로클로라이드 일수화물, 히스티딘, 폴리소르베이트 20 및 주사용수를 함유하고, 10 mg/ml의 농도로 공급된다. 구체적으로, 이는 6 또는 10 mg. 라니비주맙, 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물; 0.32 mg. L-히스티딘, 1.66 mg. L-히스티딘 히드로클로라이드 일수화물, 0.1 mg 폴리소르베이트 20 및 주사용수(1 mL까지의 충분량)를 함유한다. 현재의 상업적 라니비주맙 제제의 pH는 pH 5.5로 조정될 수 있다.
"베바시주맙"은, 라니비주맙의 모 항체인, VEGF의 모든 이소형을 인식하는 전장 인간화된 마우스 모노클로날 항체이다. 베바시주맙의 CAS 번호는 216974-75-3이다. 베바시주맙은 혈관신생을 억제하고, 상이한 암 유형의 치료에 대해 현재 승인되어 있다. 그러나, 이는 또한 노인 황반 변성과 같은 안과 질환에서는 오프-라벨 사용된다. 현재의 상업적인 베바시주맙 제제는 α,α-트레할로스 이수화물, 인산나트륨, 폴리소르베이트 20 및 주사용수를 함유하며, 25 mg/ml의 농도를 갖는 농축물로서 공급된다. 구체적으로, 이는 25 mg/ml 베바시주맙, 240 mg α,α-트레할로스 이수화물, 23.2 mg 인산나트륨(일염기성, 일수화물), 4.8 mg 인산나트륨(이염기성, 무수), 1.6 mg 폴리소르베이트 20, 및 주사용수, USP를 함유한다. 본 발명의 사전-충전된 시린지 내의 항체 농도는 전형적으로 1 내지100 mg/ml, 바람직하게는 2 내지 75 mg/ml, 보다 바람직하게는 3 내지 50 mg/ml, 훨씬 더 바람직하게는 5 내지 30 mg/ml, 또한 가장 바람직하게는 6 또는 10 mg/ml이다. 라니비주맙이 본 발명의 사전-충전된 시린지 내에 함유되는 경우, 라니비주맙 농도는 10 mg/ml이다.
명칭 Eylea®로 시판되는 아플리베르셉트는, 인간 IgG1 면역글로불린의 Fc 부분에 융합되는 인간 VEGF 수용체 1 및 2의 세포외 도메인으로부터의 VEGF 결합 부분으로 이루어진 재조합 융합 단백질이다. 이는 습윤 황반 변성의 치료에 대해 승인되어 있다. 아플리베르셉트의 CAS 번호는 862111-32-8이다. 이는 습윤 노인 황반 변성, 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애 및 당뇨 황반 부종을 갖는 환자에서의 당뇨 망막병증의 치료에 대해 시판 인가를 받았다. 본 상업적 아플리베르셉트 제제는 인산나트륨, 염화나트륨, 폴리소르베이트 20, 수크로스 및 주사용수를 함유하고, 40 mg/ml의 농도로 공급된다. 구체적으로, 이는 40 mg/ml 아플리베르셉트, 10 mM 인산나트륨 완충제, 40 mM NaCl, 0.03% 폴리소르베이트 20, 5% 수크로스; 및 주사용수를 함유한다. 대안적 아플리베르셉트 제제는 히스티딘 완충제, 염화나트륨, 폴리소르베이트 20, 수크로스 및 주사용수를 함유할 수 있고, 이는 40 mg/ml의 농도로 공급된다. 구체적으로, 이는 40 mg/ml 아플리베르셉트, 10 mM 히스티딘 완충제, 40 mM NaCl, 0.03% 폴리소르베이트 20, 5% 수크로스; 및 주사용수를 함유한다. 상업적 및 대안적 아플리베르셉트 제제의 pH는 6.2로 조정될 수 있다.
본 발명의 사전-충전된 시린지 내의 항체 농도는 전형적으로 1 내지 100 mg/ml, 바람직하게는 2 내지 75 mg/ml, 보다 바람직하게는 3 내지 50 mg/ml, 훨씬 더 바람직하게는 5 내지 30 mg/ml, 또한 가장 바람직하게는 6 또는 10 mg/ml이다. 라니비주맙이 본 발명의 사전-충전된 시린지 내에 함유되는 경우, 라니비주맙 농도는 10 mg/ml이다.
명칭 Eylea®로 시판되는 아플리베르셉트는, 인간 IgG1 면역글로불린의 Fc 부분에 융합되는 인간 VEGF 수용체 1 및 2의 세포외 도메인으로부터의 VEGF 결합 부분으로 이루어진 재조합 융합 단백질이다. 이는 습윤 황반 변성의 치료에 대해 승인되어 있다.
명칭 Lucentis®로 시판되는 라니비주맙은, VEGF에 대항하는 인간화된 마우스 모노클로날 항체의 Fab 단편이고, 이는 노인 황반 변성 및 당뇨 황반 부종과 같은 안질환의 치료에 대해 승인되었다.
추가로, 안질환의 치료를 위해 또한 VEGF에 대항하는, 전장 항체 베바시주맙(Avastin®)의 오프-라벨 사용이 통상적이다.
라니비주맙 및 베바시주맙은 신생혈관 노인 황반 변성의 치료에서 유사한 효능 프로파일을 갖는 것으로 나타나지만, 드문 부작용이 베바시주맙 사용 시에 보다 자주 일어나는 것으로 보인다(문헌[Johnson and Sharma (2013) Curr. Opin. Ophthalmol.: 24(3):205-12]).
본 발명의 사전-충전된 시린지 중에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체는, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 6 개월 동안, 바람직하게는 적어도 9 개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 1 년 동안, 특히 바람직하게는 적어도 18 개월 동안, 또한 가장 바람직하게는 약 2 년 동안 안정적이다. 본 발명의 사전-충전된 시린지 중에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙은, 실온, 즉 20℃ 내지 25℃의 온도에서, 적어도 3 일 또는 1 주 동안, 바람직하게는 적어도 2 또는 3 주 동안, 보다 바람직하게는 약 4 주 동안, 또한 가장 바람직하게는 적어도 3 개월 동안 안정적이다. 본 발명의 사전-충전된 시린지 중에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 VEGF 수용체 융합 단백질, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙 또는 아플리베르셉트는, 약 40℃의 온도에서, 적어도 4 또는 6 시간 동안, 바람직하게는 적어도 10 또는 12 시간, 보다 바람직하게는 적어도 18 또는 24 시간 동안, 또한 가장 바람직하게는 1 또는 2 주 동안 안정적이다.
시린지 내의 약물의 안정성은, 예를 들어, 산화된 및 탈아미드화된 종과 같은 약물의 변형이 검출될 수 있는 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 또는 약물의 응집물이 검출될 수 있는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 이러한 분석의 설명은 실시예 부분에 제공되어 있다.
약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체는, 응집물 및 화학적으로 변형된 종을 포함한 모든 불순물의 합계가, 비-변형된, 비-응집된 약물의 양에 비해, 2% 미만, 바람직하게는 1.5% 미만, 보다 바람직하게는 1.2% 미만, 또한 가장 바람직하게는 1% 미만인 경우에 안정적인 것으로 여겨진다.
사전-충전된 시린지의 구성요소는 당업자에게 공지되어 있고, 기본적으로 시린지 배럴 및 플런저를 포함한다.
시린지 배럴은, 플런저가 밀려 들어가 배럴을 따라 이동할 때 배럴의 한쪽 단부에 배치된 유출구를 통해 배럴로부터 배출될 수 있는 한정된 부피의 액체 조성물을 함유한다. 시린지 배럴은 전형적으로 실질적으로 원통형 형상을 갖는다. 유출구는, 시린지 배럴의 나머지보다 작은 직경을 갖는 채널이 연장되는 유출구 단부로부터의 돌기를 포함할 수 있다. 유출구는, 예를 들어 루어 록형 연결부에 의해, (스태크드 바늘이 사용되지 않는 경우) 바늘 또는 다른 부속품, 예컨대 배럴을 밀봉할 수 있고 제거되어 바늘을 시린지에 부착시킬 수 있는 밀봉 장치와의 연결에 대해 적합화될 수 있다. 이 밀봉은 베터 파마 인터내쇼날 게엠베하(Vetter Pharma International GmbH)의 OVSTM 시스템과 같은 공지된 밀봉 장치의 사용에 의해 달성될 수 있다. 스태크드 바늘이 또한 이용가능하며, 이는 시린지 배럴의 사출 성형 시 영구적으로 혼입되는 몰디드-인(molded-in) 바늘 또는 시린지 배럴의 성형된 전달 통로 내에 고정된 글루드(glued) 바늘이다.
선택적으로 사전-충전된 시린지에서, 시린지 유출구는 스태크드 바늘과 견고히 연결되고 사용 전에 어셈블링될 필요가 없다. 이 경우, 주사 전 시린지의 어셈블리 동안 바늘에 의한 상처 위험이 감소된다. 스태크드 바늘은, 이것이 시린지 내로 성형될 수 있기 때문에, 접착제의 사용 없이 본 발명의 사전-충전된 플라스틱 시린지에 부착될 수 있다. 반면, 바늘을 유리 시린지에 부착시키기 위해서는 접착제가 요구되고, 이는 불순물 또는 증가된 단백질 산화를 초래할 수 있다("2011 PDA Europe The Universe of Pre-Filled Syringes and Injection Devices, Basel, 7-11 November 2011"에서의 Adler의 발표; " PDA Single Use Systems Workshop, Bethesda, 22-23 June 2011"에서의 Markovic의 발표).
유리체내 투여를 위해, 바늘 크기는 전형적으로 29, 29½ 또는 30 게이지이지만, 31-, 32-, 33- 및 34-게이지 바늘이 사용될 수도 있다. 사전-충전된 시린지에는 주사 후 바늘 찔림의 위험을 추가로 피하기 위해 수동적 바늘 안전 가드가 구비될 수 있다.
시린지 배럴은 바람직하게는 무텅스텐(tungsten-free)이고, 즉 이는 임의의 미량의 텅스텐을 함유하지 않는데, 이는 시린지 제조 공정에서 텅스텐을 사용할 필요가 없기 때문이다. 따라서, 텅스텐-유발된 단백질 응집의 위험이 없다.
하나의 구현예에서, 시린지 배럴은 마크, 예컨대 시린지 배럴 상에 인쇄된 라인을 포함하며, 여기서 라인은 사람이 액체 조성물을 주입하여 마개의 미리 정해진 부분(예컨대 전방 표면의 팁) 또는 플런저를 마크와 정렬시킬 수 있게 한다. 이로써, 임의의 과량의 액체 조성물 및 가능한 기포가 시린지 배럴로부터 제거되고, 이는 미리 정해진 정확한 투여량이 환자에게 안전하게 투여될 수 있게 한다.
플런저는 시린지 배럴 내부로 밀려 들어가, 시린지가 유출구를 통해 액체 제제를 배출시킬 수 있게 한다.
사전-충전된 시린지에서는, 스토퍼가 액체 제제와 접촉된다. 스토퍼는 전형적으로 천연 또는 합성 고무와 같은 엘라스토머 물질로 제조되고, 이는 시린지 배럴의 내부 표면과 맞물려, 압력이 플런저에 적용될 때 시린지로부터 액체 제제의 방출을 용이하게 하는 밀봉부를 생성한다.
바람직한 구현예에서, 플런저 스토퍼는 논-리트랙터블 스토퍼, 즉 플런저 로드에 기계적으로 연결되지 않은 스토퍼이다. 용어 "논-리트랙터블 스토퍼"는, 스토퍼가 단지 시린지 유출구의 방향으로 이동할 수 있고, 반대 방향으로, 즉 시린지의 후방 부분으로는 이동할 수 없음을 의미하도록 의도된다. 따라서, 시린지 내의 액체 조성물의 오염에 대한 임의의 위험이 최소화된다. 전형적으로, 논-리트랙터블 스토퍼는 플런저 로드에 의해 시린지 유출구의 방향으로 밀려들어가 액체 제제를 배출시킬 수 있지만, 플런저 로드가 시린지의 후방 단부를 향해 후퇴되면 그의 위치에서 머무른다.
시린지는 0.3 ml 내지 1.5 ml, 바람직하게는 0.5 ml 내지 1.0 ml, 가장 바람직하게는 0.5 ml 또는 1.0 ml의, 공칭 최대 충전 부피, 즉 시린지에 의해 최대로 점유될 수 있는 부피를 갖는다. 약 0.05 ml의 주사 부피를 위해, 0.5 ml의 공칭 충전 부피를 갖는 시린지가 바람직하다.
시린지 내로 충전된 액체 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1 ml, 바람직하게는 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml, 보다 바람직하게는 0.14 ml 내지 0.3 ml, 또한 가장 바람직하게는 0.15 ml 내지 0.2 ml이다.
당업자는, 시린지 및 바늘 내의 임의의 무용 공간 및 주사를 위한 시린지의 제조로 인한 손실을 고려하기 위해, 시린지가 통상적으로 환자에게 실제로 투여되는 부피보다 큰 부피로 충전됨을 인지한다. 따라서, 환자에게 실제로 투여되는 부피는 0.01 ml 내지 1 ml, 바람직하게는 0.02 내지 0.5 ml, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.5 ml, 또한 가장 바람직하게는 0.03 ml 내지 0.05 ml이다.
라니비주맙은 전형적으로 6 또는 10 mg/ml의 라니비주맙 농도로 0.05 ml의 부피로 또는 10 mg/ml의 라니비주맙 농도로 0.03 ml 또는 0.05 ml의 부피로 투여되어, 0.3 또는 0.5 mg의 전달량을 제공한다. 아플리베르셉트의 경우, 투여 부피는 전형적으로 40 mg/ml의 아플리베르셉트 농도로 0.05 ml이고, 이는 2 mg의 전달량을 제공한다. 상기에 논의된 바와 같이, 베바시주맙은 안질환의 치료를 위해 오프-라벨 사용된다. 이 경우, 베바시주맙의 투여 부피는 25 mg/ml의 베바시주맙 농도로 0.05 ml이고, 이는 1.25 mg의 전달량을 제공한다.
따라서, 하나의 구현예에서, 시린지는 0.15 ml 내지 0.2 ml의 액체 조성물 부피로 충전되고, 0.03 ml 내지 0.05 ml의 액체 조성물이 환자에게 투여된다.
본 발명의 사전-충전된 시린지 내에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙은, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 6 개월 동안, 바람직하게는 적어도 9 개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 1 년 동안, 특히 바람직하게는 적어도 18 개월 동안, 또한 가장 바람직하게는 약 2 년 동안 저장 시 그의 생물학적 활성을 유지한다. 본 발명의 사전-충전된 시린지 내에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙은, 실온, 즉 20℃ 내지 25℃의 온도에서, 적어도 1 시간 동안, 바람직하게는 적어도 6 시간 동안, 보다 바람직하게는 적어도 12 시간 동안, 또한 가장 바람직하게는 약 24 시간 동안 저장 시 그의 생물학적 활성을 유지한다.
VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙의 생물학적 활성은, 상기에 기재된 조건 하에 저장된 길항제를 인간 탯줄 정맥 내피 세포(HUVEC) 및 VEGF와 인큐베이션시키고, 길항제와 인큐베이션되지 않은 세포와 비교하여, 길항제의 존재 하에 세포의 VEGF-유도된 증식을 측정함으로써, 즉 Promega에서 입수가능한 CellTiter-Blue® 세포 생존능 분석(Cell Viability Assay)에 의해, 측정될 수 있다. VEGF-길항제는 VEGF-유도된 신호 전달을 억제하기 때문에, 생물학적 활성 VEGF-길항제가 샘플 중에 존재하면, VEGF-유도된 증식이 감소될 것이다.
VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙은, VEGF-유도된 증식이 적어도 50%만큼, 바람직하게는 적어도 55% 또는 60%만큼, 보다 바람직하게는 적어도 65%, 70%, 75% 또는 80%만큼, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 85%, 87% 또는 90%만큼, 또한 가장 바람직하게는 적어도 92%, 94%, 96%, 98% 또는 99%만큼 억제되는 경우, 사전-충전된 시린지 내에서 저장 후 그의 생물학적 활성을 유지한다.
사전-충전된 시린지는 VEGF 길항제에 추가로 하나 이상의 약리 활성제를 함유할 수 있다. 약리 활성제는 대상체에게 투여 시 약리 효과를 발휘할 수 있다. 바람직하게는, 추가의 약리 활성제는 PDGF 길항제 또는 Ang2 길항제이다. 보다 바람직하게는, PDGF 길항제는 항-PDGF 항체, 예컨대 리누쿠맙 또는 압타머, 예컨대 E10030(Fovista®로서 시판됨)이다. 가장 바람직하게는, PDGF 길항제는 문헌[Green et al. (1996) Biochemistry 35: 14413]; US 6,207,816; US 5,731,144; US 5,731,424; 및 US 6,124,449에 기재된 E10030이다. 또한 보다 바람직하게는, Ang2 항체는 항-Ang2 항체이고, 가장 바람직하게는 이는 네스바쿠맙이다.
본 발명의 사전-충전된 시린지 내의 액체 조성물은 낮은 입자 함량을 갖는다. 구체적으로, 이는, 시린지를 40℃에서 5 분, 2 주 또는 4 주 동안 회전시킨 후, 1℃/분으로 +5℃로부터 -20℃까지 3 회 동결-융해 사이클 후, 또는 5℃, 25℃ 및 60% 상대 습도 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안 시린지의 저장 후, 10 μm 초과의 크기를 갖는 50 개 미만의 입자를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 액체 조성물은, 시린지를 40℃에서 5 분, 2 주 또는 4 주 동안 회전시킨 후, 또는1℃/분으로 +5℃로부터 -20℃까지 3 회 동결-융해 사이클 후, 또는 5℃, 25℃/60% 상대 습도 또는 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 동안 시린지의 저장 후, 25 μm 초과의 크기를 갖는 5 개 미만의 입자를 포함한다. 따라서, 사전-충전된 시린지는 이들 입자 크기에 대하여 안과 용액에 대한 미국 약전 <789>의 요건을 충족한다.
본 발명의 사전-충전된 시린지는 추가로, 탁월한 활주 거동(탈출 힘 및 플런저 슬라이딩 힘)을 갖는다. 구체적으로, 탈출 힘, 즉 플런저의 이동을 개시하기 위해 요구되는 힘은 15 N, 10 N 또는 9 N 미만, 바람직하게는 8 N 또는 7 N 미만, 보다 바람직하게는 6 N 미만, 또한 가장 바람직하게는 5 N 미만이다. 탈출 힘은, 시린지를 연장된 기간, 예컨대 8 주 동안 저장 시, 현저히, 즉 10% 초과만큼 변화하지 않는다. 반면, 실리콘 함유 시린지에서, 탈출 힘은 저장 시 적어도 2 배만큼 증가한다.
또한, 플런저 슬라이딩 힘, 즉 액체 조성물을 배출시키기 위해 시린지 배럴을 따라 플런저의 이동을 지속하기 위해 요구되는 힘은 15 N, 10 N 미만, 바람직하게는 9 N 미만, 보다 바람직하게는 8 N 미만, 또한 가장 바람직하게는 7 N 미만이다. 특히 바람직한 구현예에서는, 탈출 힘과 플런저 슬라이딩 힘 사이에 유의한 차이가 없다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 본 발명의 사전-충전된 시린지를 포함하는 키트를 제공한다. 바람직하게는, 키트는 블리스터 팩을 포함한다. "블리스터 팩"은 통상적으로 열성형된 플라스틱으로부터 제조된 공동 또는 포켓 및 판지의 배킹 또는 알루미늄 포일 또는 플라스틱의 뚜껑 밀봉부를 갖는다. 사전-충전된 시린지가 스태크드-인 바늘을 포함하지 않는 경우, 키트는 바늘을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 사용을 위한 지시를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 블리스터 팩과 같은 패키지 내의 산소의 수준을 감소시키기 위해 전형적으로 사용되는 산소 흡수제를 포함하지 않는다. 산소 흡수제는 통상적으로, 패키지 내의 임의의 산소와 고친화력으로 반응하는 제1철 탄산염 또는 아스코르브산염과 같은 물질을 함유하고, 이로써 패키지의 산소 함량을 감소시킨다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 여기서는 어셈블리 해체된 제약 패키지(210) 형태의 용기(214)가 나타나 있다. 이러한 제약 패키지(210)의 여러 비-제한적 예 또는 이들의 부분은 시린지 배럴, 바이알, 카트리지, 보틀, 마개, 바늘, 플런저, 또는 캡이다.
도 1 및 도 2의 제약 패키지(210)는 벽(15)에 의해 적어도 부분적으로 한정된 내부공간(18)을 갖는다. 벽(15)의 적어도 일부는 선택적으로 열가소성 물질, 선택적으로 시클릭 올레핀 중합체를 포함한다. 보다 일반적으로, 용기(14)의 벽(15)에 적합한 물질은 폴리올레핀(예를 들어 시클릭 올레핀 중합체, 시클릭 올레핀 공중합체, 또는 폴리프로필렌), 폴리에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 또는 임의의 이들의 임의의 조합 또는 공중합체를 포함한다. 본 단락에서의 임의의 둘 이상의 물질의 조합이 사용될 수도 있다.
벽(15)은 내부공간을 대면하는 내부 표면(16), 외부 표면(216), 및 내부공간(18)을 대면하는 벽(15)의 적어도 일부 상의 용기 코팅 세트(285)를 갖는다. 내부 표면(16)은 타이 코팅 또는 층(838), 배리어 코팅 또는 층(30), pH 보호 코팅 또는 층(34), 및 선택적으로 윤활성 코팅 또는 층(287)을 포함한다. 용기 코팅 세트(285)의 이러한 구현예에서, 타이 코팅 또는 층(838), 배리어 코팅 또는 층(30), 및 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 조합은 때때로 "3층 코팅"으로서 공지되어 있고, 여기서 SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)은 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)과 타이 코팅 또는 층(838) 사이에 샌드위치 삽입됨으로써, 그렇지 않은 경우에는 배리어 코팅 또는 층을 제거하기에 충분히 높은 pH를 갖는 내용물에 대항하여 보호되며, 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 SiOxCy의 유기 층이다.
도 1 및 도 2는, 적어도 단일 개구를 갖는 용기(14)를 나타내며, 이는 시린지 배럴과 같은, 2 개 이상의 개구를 갖는 용기(14)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
타이 코팅 또는 층
도 1 및 도 2를 참조하면, 때때로 접착 코팅 또는 층으로서 언급되는 타이 코팅 또는 층(838)이 제공된다. 타이 코팅 또는 층(838)은 선택적으로 플라스마 강화 화학 증착(PECVD) 또는 다른 화학 증착법에 의해 제약 패키지(210), 예를 들어 열가소성 제약 패키지의 용기 상에 침착될 수 있다.
타이 코팅 또는 층(838)은 선택적으로, 내부 표면(16)과 같은 기판, 구체적으로 열가소성 기판에 대한 배리어 코팅 또는 층(30)의 접착을 향상시키는 기능을 하지만, 타이 코팅 또는 층(838)은 유리 기판 또는 또 다른 코팅 또는 층에 대한 접착을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 기재 또는 벽(15)에 대한 배리어 코팅 또는 층(30)의 접착을 개선시킨다. 예를 들어, 타이 코팅 또는 층(838)은 기재에 도포될 수 있고, 배리어 코팅 또는 층(30)은 타이 코팅 또는 층(838)에 도포되어 기재에 대한 배리어 코팅 또는 층(30)의 접착을 개선시킬 수 있다. 선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 또한 배리어 코팅 또는 층(30)에 대한 응력을 완화시켜 배리어 코팅 또는 층(30)이 열 확장 또는 수축 또는 기계적 충격으로부터 덜 손상되게 하는 것으로 믿어진다.
선택적으로, 배리어 코팅 또는 층(30) 하에 도포된 타이 코팅 또는 층(838)은 배리어 코팅 또는 층(30) 위로 도포된 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 기능을 개선시킬 수 있다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 또한 배리어 코팅 또는 층(30)과 열가소성 기재, 여기서는 벽(15) 사이의 결함을 분리시키는 것으로 믿어진다. 이는 타이 코팅 또는 층(838)이 도포될 때 형성될 수 있는 임의의 핀홀 또는 기타 다른 결함이 배리어 코팅 또는 층(30)이 도포될 때 계속되지 않는 경향이 있기 때문에 생기는 것으로 믿어지며, 따라서, 하나의 코팅에서 핀홀 또는 기타 다른 결함은 다른 코팅에서의 결함과 같이 생기지 않는다. 선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 배리어 코팅 또는 층(30)으로서 일부 효능을 가지며, 따라서 배리어 코팅 또는 층(30)을 통해 연장되는 누출 경로를 제공하는 결함조차도 타이 코팅 또는 층(838)에 의해 차단된다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 SiOxCy를 포함하며, 바람직하게는 SiOxCy로 구성되거나, 포함하거나 또는 본질적으로 이루어질 수 있되, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이다. 타이 코팅 또는 층(838)에서 Si, O 및 C의 원자비는 선택적으로 하기일 수 있다:
Si 100 : O 50 내지 150 : C 90 내지 200(즉, x = 0.5 내지 1.5, y = 0.9 내지 2);
Si 100 : O 70 내지 130 : C 90 내지 200(즉, x = 0.7 내지 1.3, y = 0.9 내지 2)
Si 100 : O 80 내지 120 : C 90 내지 150(즉, x = 0.8 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.5)
Si 100 : O 90 내지 120 : C 90 내지 140(즉, x = 0.9 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.4), 또는
Si 100 : O 92 내지 107 : C 116 내지 133(즉, x = 0.92 내지 1.07, y = 1.16 내지 1.33).
원자비는 XPS에 의해 결정될 수 있다. XPS에 의해 측정되지 않는 H 원자를 고려하면, 이렇게 해서 타이 코팅 또는 층(838)은 일 양태에서 화할식 SiwOxCyHz(또는 그와 동등한 SiOxCy)를 가질 수 있고, 예를 들어 w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 2 내지 약 9이다. 따라서, 통상적으로 타이 코팅 또는 층(838)은 100% 탄소 + 산소 + 규소에 대해 정규화된 경우 36% 내지 41% 탄소를 함유할 것이다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 본 명세서의 다른 곳에 기술된 pH 보호 코팅 또는 층(34)과 조성이 유사 또는 동일할 수 있지만, 이것이 필요한 것은 아니다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 평균적으로 5 nm 내지 200 nm(나노미터), 선택적으로 5 nm 내지 100 nm, 선택적으로 5 nm 내지 20 nm 두께이다. 이들 두께는 중요하지 않다. 반드시는 아니지만 통상적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 상대적으로 얇은데, 그것의 기능이 기재의 표면 특성을 변화시키는 것이기 때문이다.
타이 코팅 또는 층(838)은 내부공간(18)에 접하는 내면 및 벽(15) 내면(16)에 접하는 외면을 가진다. 선택적으로, 타이 코팅 또는 층(286)은 배리어 코팅 또는 층과 적어도 같은 넓이를 가진다. 선택적으로, 타이 코팅 또는 층은, 예를 들어 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS), 테트라메틸디실록산(TMDSO) 또는 헥사메틸디실록산(HMDSO)을 포함하는 전구체 공급물질의 PECVD에 의해 도포된다.
타이 코팅 또는 층(838)의 두께는, 예를 들어, 투과 전자 현미경검사(TEM)에 의해 측정될 수 있고, 그의 조성은 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정될 수 있다.
배리어 코팅 또는 층
도 1 및 도 2를 참조하면, 배리어 코팅 또는 층(30)은 선택적으로, 산소, 이산화탄소, 또는 다른 기체가 용기 내로 도입되는 것을 막기 위해, 플라스마 강화 화학 증착(PECVD) 또는 다른 화학 증착법에 의해 제약 패키지(210), 예를 들어 열가소성 제약 패키지의 용기 상에 침착될 수 있고, 여기서 배리어 코팅(288)은 선택적으로 비-코팅된 제약 패키지(210)에 비해 내부공간(210) 내로의 대기 가스의 유입을 감소시키기에, 및/또는 패키지 벽 내로의 또는 이를 통한 제제(40)의 침출을 막기에, 또한 과산화수소 및 에틸렌 옥시드와 같은 멸균 유체가 열가소성 벽으로 침투되어 컨테이너의 내부공간으로 도입되는 것을 막기에 효과적이다.
배리어 코팅 또는 층(30)은 선택적으로 열가소성 벽(15)(예를 들어, 타이 코팅 또는 층(838)은 그들 사이에 개재될 수 있음)에 직접적으로 또는 간접적으로 도포될 수 있고, 따라서 충전된 제약 패키지(210) 내에서, 배리어 코팅 또는 층(30)은 벽(15)의 내부 또는 내면(16)과 저장될 제제(40)를 수용하기에 적합한 내부공간(18) 사이에 위치된다. SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)은 열가소성 벽(15)에 의해 지지된다. 본 명세서의 다른 곳에 또는 미국 특허 7,985,188에 기술된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층(30)이 임의의 구현예에서 사용될 수 있다.
배리어 코팅 또는 층(30)은 선택적으로 "SiOx" 코팅을 특징으로 하며, 규소, 산소, 및 선택적으로 기타 다른 원소를 함유하고, 이때 산소 대 규소 원자의 비인 x는, 약 1.5 내지 약 2.9 또는 1.5 내지 약 2.6 또는 약 2이다. 하나의 적합한 배리어 조성물은, 예를 들어 x가 2.3인 것이다.
선택적으로, 배리어 코팅 또는 층(30)은 2 nm 내지 1000 nm 두께, 선택적으로 4 nm 내지 500 nm 두께, 선택적으로 10 nm 내지 200 nm 두께, 선택적으로 20 nm 내지 200 nm 두께, 선택적으로 20 nm 내지 30 nm 두께이며, SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이다. SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)은 내부공간(18)에 접하는 내면(220) 및 타이 코팅 또는 층(838)의 내면에 접하는 외면(222)을 가진다. 예를 들어, 임의의 구현예의 배리어 코팅 또는 층(30)은 적어도 2 nm, 또는 적어도 4 nm, 또는 적어도 7 nm, 또는 적어도 10 nm, 또는 적어도 20 nm, 또는 적어도 30 nm, 또는 적어도 40 nm, 또는 적어도 50 nm, 또는 적어도 100 nm, 또는 적어도 150 nm, 또는 적어도 200 nm, 또는 적어도 300 nm, 또는 적어도 400 nm, 또는 적어도 500 nm, 또는 적어도 600 nm, 또는 적어도 700 nm, 또는 적어도 800 nm, 또는 적어도 900 nm의 두께로 도포될 수 있다. 배리어 코팅 또는 층(30)은 1000 nm까지, 또는 900 nm 이하, 또는 800 nm 이하, 또는 700 nm 이하, 또는 600 nm, 또는 500 nm 이하, 또는 400 nm 이하, 또는 300 nm 이하, 또는 200 nm 이하, 또는 100 nm 이하, 또는 90 nm 이하, 또는 80 nm 이하, 또는 70 nm 이하, 또는 60 nm 이하, 또는 50 nm 이하, 또는 40 nm 이하, 또는 30 nm 이하, 또는 20 nm 이하, 또는 10 nm 이하, 또는 5 nm 이하의 두께일 수 있다.
4 nm 내지 500 nm 두께, 선택적으로 7 nm 내지 400 nm 두께, 선택적으로 10 nm 내지 300 nm 두께, 선택적으로 20 nm 내지 200 nm 두께, 선택적으로 20 nm 내지 30 nm 두께, 선택적으로 30 nm 내지 100 nm 두께의 범위가 상정된다. 상기 표현한 최소 두께 중 임의의 하나 + 임의의 상기 표현한 최대 두께 이상인 것으로 구성되는 구체적 두께 범위가 명확하게 상정된다.
SiOx 또는 기타 다른 배리어 코팅 또는 층(30)의 두께는, 예를 들어, 투과형 전자현미경(TEM)에 의해 측정될 수 있으며, 그의 조성은 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정될 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층
특정 배리어 코팅 또는 층(30), 예컨대 본 명세서에 정의된 바와 같은 SiOx는 특히 배리어 코팅 또는 층(30)이 제제(40) 또는 기타 내용물과 직접 접촉되는 본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같은 코팅 용기(14)의 특정의 상대적으로 높은 pH 내용물에 의한 공격의 결과로서 6 개월 미만에 배리어 개선 인자를 측정가능하게 감소시키는 특징을 갖는 것으로 발견되었다. 본 발명자들은 SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)이 일부 유체, 예를 들어 pH가 약 5를 초과하는 수성 조성물에 의해 부식되거나 또는 용해된다는 것을 발견하였다. 화학 증착에 의해 도포된 코팅은 매우 얇을 수 있기 때문에(수 십 내지 수 백 나노미터 두께) 심지어 상대적으로 느린 속도의 부식이 제약 패키지(214)의 요망되는 유통기한보다 더 짧은 시간에 배리어 코팅 또는 층(30)의 유효성을 제거 또는 감소시킬 수 있다. 이는 그들 중 다수의 pH가 혈액 및 기타 다른 인간 또는 동물 유체의 pH와 유사한, 대략 7 또는 더 넓게는 4 내지 8, 대안적으로는 5 내지 9의 범위에 있기 때문에, 수성 제제(40)에 대해 특히 문제가 된다. 제제(40)의 pH가 높을수록, 그것은 SiOx 코팅을 더 빠르게 부식시키거나 용해시킨다. 선택적으로, 이 문제는 배리어 코팅 또는 층(30), 또는 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 지니는 기타 다른 pH 민감 재료를 보호함으로써 처리될 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로 계면활성제가 존재하는 경우를 포함하여, pH가 4 내지 8인 제약 패키지(210)의 내용물에 대해 밑에 있는 배리어 코팅 또는 층(30)의 보호를 제공한다. 제조되는 시간으로부터 사용되는 시간까지 내부공간(18)의 내용물과 접촉되는 사전-충전된 제약 패키지(210)에 대해, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로 사전-충전된 제약 패키지(210)의 의도된 유통기한 이상으로 효과적인 산소 배리어를 충분히 유지하도록 배리어 코팅 또는 층(30)의 공격을 방지 또는 저해한다. pH 보호 코팅 또는 층(34)의 부식, 용해 또는 침출(관련된 개념에 대해 상이한 명칭)의 속도는, 유체에 의해 직접 접촉된다면, pH가 5 내지 9인 유체와 직접적으로 접촉되는 경우, 배리어 코팅 또는 층(30)의 부식 속도 미만이다. pH 보호 코팅 또는 층(34)은 사전-충전된 제약 패키지(210)의 유통기한 동안 적어도 배리어 코팅 또는 층(30)이 배리어로서 작용하게 하는 데 충분한 시간 동안 배리어 코팅 또는 층(30)으로부터 pH가 5 내지 9인 제제(40)를 분리시키는 데 효과적이다.
본 발명자들은 추가로, 상당한 유기 성분을 갖는, 폴리실록산 전구체로부터 형성된 SiOxCy의 특정 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 유체로 노출 시 빠르게 부식되지 않고, 사실상 유체가 4 내지 8 또는 5 내지 9 범위 내의 pH를 갖는 경우, 보다 서서히 부식되거나 용해됨을 발견하였다. 예를 들어, pH 8에서, pH 보호 코팅 또는 층(34)의 용해 속도는 매우 낮다. 따라서, 이들 SiOxCy의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)을 뒤덮어서, 배리어 코팅 또는 층(30)을 제약 패키지(210) 내의 제제(40)로부터 보호함으로써 배리어 코팅 또는 층(30)의 이점을 유지하기 위해 사용될 수 있다. pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 배리어 코팅 또는 층(30)을, 그렇지 않은 경우에는 SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)과 접촉되는, 제약 패키지(210) 내에 저장된 내용물로부터 보호하기 위해 SiOx 배리어 코팅 또는 층(30)의 적어도 일부 상으로 적용된다.
부식을 피하기 위한 효과적인 pH 보호 코팅 또는 층(34)은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 실록산으로부터 제조될 수 있다. SiOxCy 코팅은 시클릭 실록산 전구체, 예를 들어 옥타메틸시클로테트라실록산(OMCTS), 또는 선형 실록산 전구체, 예를 들어 헥사메틸디실록산(HMDSO) 또는 테트라메틸디실록산(TMDSO)으로부터 침착될 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로, 배리어 코팅 또는 층(30)을, 적어도 6 개월의 기간 동안 제제(40)에 의한 공격의 결과로서 적어도 실질적으로 비-용해된 상태로 유지하기에 효과적이다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로, 비-코팅된 표면 및/또는 전구체로서 HMDSO를 사용하여 배리어 코팅된 표면에 비해, pH 보호 코팅 또는 층(34)과 접촉되는 제제(40)(예를 들어, 폴리펩티드, 예컨대 단백질, 천연 또는 합성 DNA 등)의 화합물 또는 성분의 침전을 막거나 감소시킬 수 있다.
도 1 및 도 2에 관해, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 SiwOxCyHz(또는 그의 동등한 SiOxCy)로 구성되거나, 포함하거나 또는 이루어질 수 있으며, 각각은 정의한 바와 같이, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이다. pH 보호 코팅 또는 층(34)에서 Si, O 및 C의 원자비는 선택적으로 하기일 수 있다:
Si 100 : O 50 내지 150 : C 90 내지 200(즉, x = 0.5 내지 1.5, y = 0.9 내지 2);
Si 100 : O 70 내지 130 : C 90 내지 200(즉, x = 0.7 내지 1.3, y = 0.9 내지 2)
Si 100 : O 80 내지 120 : C 90 내지 150(즉, x = 0.8 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.5)
Si 100 : O 90 내지 120 : C 90 내지 140(즉, x = 0.9 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.4), 또는
Si 100 : O 92 내지 107 : C 116 내지 133(즉, x = 0.92 내지 1.07, y = 1.16 내지 1.33) 또는
Si 100 : O 80 내지 130 : C 90 내지 150.
대안적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 탄소, 산소 및 규소를 100%로 정규화하였을 때, X선 광전자 분광법(XPS)으로 결정된 원자 농도로서 50% 미만의 탄소, 25%를 초과하는 규소를 함유할 수 있다. 대안적으로, 원자 농도는 25% 내지 45%의 탄소, 25% 내지 65%의 규소, 및 10% 내지 35%의 산소이다. 대안적으로, 원자 농도는 30% 내지 40%의 탄소, 32% 내지 52%의 규소, 및 20% 내지 27%의 산소일 수 있다. 대안적으로, 원자 농도는 33% 내지 37%의 탄소, 37% 내지 47%의 규소, 및 22% 내지 26%의 산소이다.
선택적으로, X선 광전자 분광법(XPS)으로 결정되는 pH 보호 코팅 또는 층(34) 내 탄소의 원자 농도는 탄소, 산소 및 규소를 100%로 정규화하였을 때 유기규소 전구체에 대한 원자식 내 탄소의 원자 농도보다 높을 수 있다. 예를 들어, 탄소의 원자 농도가 1 원자% 내지 80 원자%, 대안적으로는 10 원자% 내지 70 원자%, 대안적으로는 20 원자% 내지 60 원자%, 대안적으로는 30 원자% 내지 50 원자%, 대안적으로는 35 원자% 내지 45 원자%, 대안적으로는 37 원자% 내지 41 원자%만큼 증가하는 구현예들이 고려된다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34) 내, 산소에 대한 탄소의 원자비는 유기규소 전구체와 비교하여 더 높을 수 있고/있거나, 규소에 대한 산소의 증가비는 유기규소 전구체와 비교하여 더 낮을 수 있다.
선택적으로, X선 광전자 분광법(XPS)으로 결정되는 pH 보호 코팅 또는 층(34) 내 규소의 원자 농도는 탄소, 산소 및 규소를 100%로 정규화하였을 때 공급 가스에 대한 원자식 내 규소의 원자 농도보다 낮을 수 있다. 예를 들어, 규소의 원자 농도가 1 원자% 내지 80 원자%, 대안적으로는 10 원자% 내지 70 원자%, 대안적으로는 20 원자% 내지 60 원자%, 대안적으로는 30 원자% 내지 55 원자%, 대안적으로는 40 원자% 내지 50 원자%, 대안적으로는 42 원자% 내지 46 원자%만큼 감소하는 구현예들이 고려된다.
또 다른 선택안으로서, 유기규소 전구체의 합 공식과 비교하여 C:O의 원자비가 높아질 수 있고/있거나 Si:O의 원자비가 낮아질 수 있는 전체 화학식을 특징으로 할 수 있는 pH 보호 코팅 또는 층(34)이 임의의 구현예에서 고려된다.
Si:O:C 의 원자비는 XPS(X-선 광전자 분광법)에 의해 결정될 수 있다. H 원자를 고려하면, 따라서 pH 보호 코팅 또는 층(34)은 일 양태에서 화학식 SiwOxCyHz, 또는 그와 동등한 SiOxCy를 가질 수 있으며, 예를 들어 w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 2 내지 약 9이다.
도포되는 바와 같은 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 두께는 선택적으로 10 nm 내지 1000 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 900 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 800 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 700 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 600 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 500 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 400 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 300 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 200 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 100 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 50 nm; 대안적으로는 20 nm 내지 1000 nm; 대안적으로는 50 nm 내지 1000 nm; 대안적으로는 50 nm 내지 800 nm; 선택적으로 from 50 내지 500 nm; 선택적으로 from 100 내지 200 nm; 대안적으로는 100 nm 내지 700 nm; 대안적으로는 100 nm 내지 200 nm; 대안적으로는 300 내지 600 nm이다. 두께가 용기 전체적으로 균일할 필요는 없으며, 통상적으로 용기의 일부에서 바람직한 값에서 벗어날 것이다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 X-선 반사율(XRR)에 의해 측정하여 밀도가 1.25 g/cm3 내지 1.65 g/cm3, 대안적으로는 1.35 g/cm3 내지 1.55 g/cm3, 대안적으로는 1.4 g/cm3 내지 1.5 g/cm3, 대안적으로는 1.4 g/cm3 내지 1.5 g/cm3, 대안적으로는 1.44 g/cm3 내지 1.48 g/cm3일 수 있다.
선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 RMS 표면 조도 값(AFM으로 측정함)은 약 5 내지 약 9, 선택적으로 약 6 내지 약 8, 선택적으로 약 6.4 내지 약 7.8일 수 있다. AFM으로 측정한 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 Ra 표면 조도 값은 약 4 내지 약 6, 선택적으로 약 4.6 내지 약 5.8일 수 있다. AFM으로 측정한 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 Rmax 표면 조도 값은 약 70 내지 약 160, 선택적으로 약 84 내지 약 142, 선택적으로 약 90 내지 약 130일 수 있다.
pH 보호의 내면은 선택적으로 ASTM D7334 - 08 "Standard Practice for Surface Wettability of Coatings, Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement"에 따라 pH 보호면에 대한 물방울의 고니오미터 각도(Goniometer Angle) 측정에 의해 측정하여 90° 내지 110°, 선택적으로 80° 내지 120°, 선택적으로 70° 내지 130°의 접촉각(증류수를 이용)을 가질 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에 따른 부동태화 층 또는 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 FTIR 흡수 스펙트럼에서 보통 약 1000 cm-1 내지 1040 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 대칭 신축 피크의 최대 진폭과, 보통 약 1060 cm-1 내지 1100 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 비대칭 신축 피크의 최대 진폭 사이의 비는 0.75를 초과한다. 대안적으로는 임의의 구현예에서, 상기 비는 0.8 이상, 또는 0.9 이상, 또는 1.0 이상, 또는 1.1 이상, 또는 1.2 이상일 수 있다. 대안적으로는 임의의 구현예에서, 상기 비는 1.7 이하, 또는 1.6 이하, 또는 1.5 이하, 또는 1.4 이하, 또는 1.3 이하일 수 있다. 도 1 내지 도 5의 발명의 대안적 구현예로서, 상기 제시된 임의의 최소비를 상기 제시된 임의의 최대비와 조합할 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에 의하면, 약제의 부재 하에, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 비-오일성 외관을 가진다. 이러한 외관은 일부 예에서 효과적인 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 윤활성 층과 구별하기 위해 관찰되었으며, 일부 예에서는 오일성(즉, 매끄러운) 외관을 갖는 것으로 관찰되었다.
선택적으로 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(34)에 대하여, 고농도 질산을 통해 pH가 8로 조절되었고, 0.2 wt.%의 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유하며, 주사제용으로 물에 희석된 50 mM 인산칼륨 버퍼 내, 40℃에서의 규소 용해 속도(용해 시제가 변하는 것을 막기 위해 약제의 부재 하에 측정됨)는 170 ppb/day 미만이다(폴리소르베이트-80은 제약 제제의 흔한 성분이며, 가령 Wilmington Delaware에 소재한 Uniqema Americas LLC에서 Tween®-80으로 시판 중임).
선택적으로 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(34)에 대하여, 용기로부터 pH 8인 시험 대상 조성물에 용해시켰을 때, 규소 용해 속도는 160 ppb/day 미만, 또는 140 ppb/day 미만, 또는 120 ppb/day 미만, 또는 100 ppb/day 미만, 또는 90 ppb/day 미만, 또는 80 ppb/day 미만이다. 선택적으로 임의의 구현예에 의하면, 규소 용해 속도는 10 ppb/day 초과, 또는 20 ppb/day 초과, 또는 30 ppb/day 초과, 또는 40 ppb/day 초과, 또는 50 ppb/day 초과, 또는 60 ppb/day 초과이다. 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(34)에 대하여, 상기 제시된 임의의 최저 속도를 상기 제시된 임의의 최고 속도와 조합할 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 용기로부터 pH 8인 시험 대상 조성물에 용해시켰을 때, pH 보호 코팅 또는 층(34) 및 배리어 코팅의 전체 규소 함량은 66 ppm 미만, 또는 60 ppm 미만, 또는 50 ppm 미만, 또는 40 ppm 미만, 또는 30 ppm 미만, 또는 20 ppm 미만이다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 내부공간(18)에 접하는 내면(224) 및 배리어 코팅 또는 층(30)의 내면에 접하는 외면(226)을 가진다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 배리어 코팅 또는 층(30)과 적어도 같은 넓이를 가진다. 제제(40)가 배리어 코팅 또는 층(30)의 특정 부분과 접촉하지 않거나 거의 접촉하지 않을 때, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 대안적으로 배리어 코팅보다 덜 넓을 수 있다. pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 그것이 배리어 코팅을 구비하지 않은 면적을 뒤덮을 수 있다면 대안적으로는 배리어 코팅보다 더 넓을 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로 어사이클릭 실록산, 모노사이클릭 실록산, 폴리사이클릭 실록산, 폴리실세스퀴옥산, 실라트란, 실쿠아실라트란, 실프로아트란, 또는 이들 전구체 중 임의의 2 이상의 조합물을 포함하는 전구체 공급물질의 플라즈마 강화 화학 증착(PECVD)에 의해 도포될 수 있다. 이러한 용도를 위해 상정되는 일부 특정 비제한적 전구체는 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS), HMDSO, 또는 TMDSO를 포함한다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)의 FTIR 흡광도 스펙트럼은 약 1000 cm-1 내지 1040 cm-1의 Si-O-Si 대칭적 신축 피크의 최대 진폭과 약 1060 cm-1 내지 약 1100 cm-1의 Si-O-Si 비대칭적 신축 피크의 최대 진폭 간에 0.75 초과의 비를 가진다.
내부공간(18) 내에 수용된 pH가 5 내지 9, 선택적으로 용기 중 pH가 8인 유체 조성물의 존재 하에, 제약 패키지(210)의 계산된 유통기한은 4℃의 저장 온도에서 6 개월 초과이다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)의 부식 속도는, pH가 8인 유체 조성물에 의해 직접적으로 접촉된다면, 동일 조건 하에서 동일한 유체 조성물에 의해 직접 접촉되는 경우, 배리어 코팅 또는 층(30) 부식속도의 20% 미만, 선택적으로 15% 미만, 선택적으로 10% 미만, 선택적으로 7% 미만, 선택적으로 5% 내지 20%, 선택적으로 5% 내지 15%, 선택적으로 5% 내지 10%, 선택적으로 5% 내지 7%이다. 선택적으로, 유체 조성물은 유체 조성물과의 접촉의 44 시간마다 pH 보호 코팅 또는 층(34) 두께의 1 nm 이하의 속도로 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 제거한다.
선택적으로, 용기로부터의 pH 보호 코팅 또는 층(34) 및 배리어 코팅 또는 층(30)의 규소 용해 속도는 질산을 이용하여 pH가 8로 조절되고 0.2 중량% 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유하는 주사용수 중에서 희석된 50 mM 인산 칼륨 완충제에 의해 170 십억분율(ppb)/일 미만일 수 있다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34) 및 배리어 코팅 또는 층(30)의 총 규소 함량은, 용기로부터 40℃에서 0.1 N 수산화칼륨 수용액 내로 용해 시 66 ppm 미만이다.
선택적으로, 제약 패키지(210)(총 Si/Si 용해 속도)의 계산된 유통기한은 2 년 초과이다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 pH 보호 코팅 또는 층은 하기와 같이 측정하여 감쇠 전 반사(ATR) FTIR을 이용하여 0.4 미만으로 측정된 O-매개변수를 나타낸다:
Figure pct00002
O-매개변수는 가장 광범위하게는 0.4 내지 0.9의 O-매개변수 값을 청구하는 미국 특허 8,067,070에서 정의된다. 이는 파수 및 흡광도 규모의 보간(interpolation)을 나타내는 주석이 있는 것을 제외하고 예를 들어 미국 특허 8,067,070의 도 5로서 나타낸 플롯 상에, 상기 표현의 분자 및 분모를 찾기 위해 파수 플롯에 대한 FTIR 진폭의 물리적 분석으로부터 측정되어 1253 cm-1에서의 최대 흡광도가 .0424에 도달되고 1000 cm-1 내지 1100 cm-1에서의 최대 흡광도가 0.08에 도달되어 계산되는 O-매개변수 0.53을 초래할 수 있다. O-매개변수는 디지털 파수 대 흡광도 데이터로부터 측정될 수 있다.
미국 특허 8,067,070은, 당 문헌에 제시 O-매개변수 범위가 우수한 패시베이션 코팅을 제공한다고 제시하였다. 놀랍게도, 본 발명가들은 미국 특허 8,067,070에 제시된 범위들 밖의 O-매개변수들이 미국 특허 8,067,070에서 얻은 결과보다 더 나은 결과를 제공함을 발견하였다. 대안적으로, 도 1 내지 도 5의 구현예에서, O-매개변수는 0.1 내지 0.39, 또는 0.15 내지 0.37, 또는 0.17 내지 0.35의 값을 가진다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 감쇠 전반사(ATR)로 측정하였을 때 0.7 미만인 P-매개변수를 가질 수 있으며, 아래와 같이 측정되었다.
Figure pct00003
N-매개변수는 미국 특허 8,067,070에 기술되어 있으며, 두 특정 파동수에서의 세기를 사용한다는 점을 제외하면 O-매개변수와 유사하게 측정되며, 상기 파동수들 중 어느 것도 범위가 아니다. 미국 특허 8,067,070은 N-매개변수가 0.7 내지 1.6인 부동태화 층을 제시하였다. 다시 한번, 본 발명가들은, 상기 기술한 바와 같이, N-매개변수가 0.7 미만인 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 이용하여 더 나은 코팅을 제조하였다. 대안적으로, N-매개변수는 적어도 0.3, 또는 0.4 내지 0.6, 또는 적어도 0.53의 값을 가진다.
SiwOxCy 또는 그와 동등한 SiOxCy의 보호 코팅 또는 층은 또한 그것이 pH 보호 코팅 또는 층(34)으로서 작용하는지 여부와 독립적으로 소수성 층으로서의 효용을 가질 수 있다. 적합한 소수성 코팅 또는 층 및 그들의 적용, 특성 및 용도는 미국 특허 7,985,188에 기술되어 있다. 코팅 또는 층 유형 둘 다의 특성을 갖는 이중 기능성 보호/소수성 코팅 또는 층이 본 발명의 임의의 구현예에 제공될 수 있다.
윤활성 코팅 또는 층
도면을 참조하면, 제약 패키지(210)의 내부 표면(16)과 같은 플라스틱 기판 상의, 예를 들어 그의 벽(15) 상의 윤활성 코팅 또는 층(287)의 제조 방법이 나타나 있다. 용기(14)를 PECVD를 사용한 상기 코팅 방법에 의해 코팅하는 경우, 코팅 방법은 여러 단계를 포함한다. 개방 단부, 폐쇄 단부, 및 내부 표면을 갖는 용기(14)를 제공한다. 적어도 하나의 기체상 반응물을 용기(14) 내에 도입한다. 용기(14)의 내부 표면 상에, 반응물의 반응 생성물, 즉 코팅을 형성하기에 효과적인 조건 하에 용기(14) 내에서 플라스마를 형성한다.
이 방법을 수행하기에 적합한 장치 및 일반적 조건은 미국 특허 번호 7,985,188에 기재되어 있고, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다.
방법은, 기판 표면 부근에 유기규소 전구체, 선택적으로 산화 기체(예를 들어 O2), 및 불활성 기체를 포함하는 기체를 제공하는 것을 포함한다. 불활성 기체는 선택적으로 불활성 기체, 예를 들어 아르곤, 헬륨, 크립톤, 크세논, 네온, 또는 이들 둘 이상의 불활성 기체의 조합이다. 플라스마는, 플라스틱 기판에 인접하여 플라스마-형성 에너지를 제공함으로써 기체 내에서 생성된다. 그 결과, 윤활성 코팅 또는 층(287)이 플라스마 강화 화학 증착(PECVD)에 의해 (16)과 같은 기판 표면 상에 형성된다. 선택적으로, 플라스마-형성 에너지를 제1 에너지 수준의 제1 펄스로서 제1 상에서 적용한 후, 제1 에너지 수준보다 낮은 제2 에너지 수준의 제2 상에서 추가 처리를 수행한다. 선택적으로, 제2 상은 제2 펄스로서 적용된다.
예를 들어 윤활성 코팅 제조 시, 일정 표준 부피 비율을 갖는 기체상 반응물 또는 공정 기체가 사용될 수 있다: 1 내지 6 표준 부피, 선택적으로 2 내지 4 표준 부피, 선택적으로 6 표준 부피 이하, 선택적으로 2.5 표준 부피 이하, 선택적으로 1.5 표준 부피 이하, 선택적으로 1.25 표준 부피 이하의 전구체; 1 내지 100 표준 부피, 선택적으로 5 내지 100 표준 부피, 선택적으로 10 내지 70 표준 부피의 캐리어 기체; 0.1 내지 2 표준 부피, 선택적으로 0.2 내지 1.5 표준 부피, 선택적으로 0.2 내지 1 표준 부피, 선택적으로 0.5 내지 1.5 표준 부피, 선택적으로 0.8 내지 1.2 표준 부피의 산화제.
플라스마 형성 에너지의 제1 상
임의의 구현예에서, 플라스마는 선택적으로 마이크로파 에너지 또는 RF 에너지로 생성될 수 있다. 플라스마는 선택적으로 라디오 주파수에서, 바람직하게는 10 kHz 내지 300 MHz 미만, 보다 바람직하게는 1 내지 50 MHz, 훨씬 더 바람직하게는 10 내지 15 MHz, 가장 바람직하게는 13.56 MHz의 주파수에서 동력공급된 전극으로 생성될 수 있다.
임의의 구현예에서, 제1 펄스 에너지는, 예를 들어, 21 내지 100 와트, 대안적으로 25 내지 75 와트; 대안적으로 40 내지 60 와트일 수 있다.
임의의 구현예에서, 제1 펄스에서 플라스마 부피에 대한 전극 전력의 비율은 선택적으로 5 W/ml 이상일 수 있고, 바람직하게는 6 W/ml 내지 150 W/ml, 보다 바람직하게는 7 W/ml 내지 100 W/ml, 가장 바람직하게는 7 W/ml 내지 20 W/ml이다.
임의의 구현예에서, 제1 펄스는 선택적으로 0.1 내지 5 초, 대안적으로 0.5 내지 3 초, 대안적으로 0.75 내지 1.5 초 동안 적용될 수 있다. 제1 상 에너지 수준은 선택적으로 적어도 2 개의 펄스로 적용될 수 있다. 제2 펄스는 제1 펄스보다 낮은 에너지 수준에 있다. 추가의 옵션으로서, 제1 상 에너지 수준은 선택적으로 적어도 3 개의 펄스로 적용될 수 있다. 제3 펄스는 선택적으로 제2 펄스보다 낮은 에너지 수준에 있을 수 있다.
플라스마 형성 에너지의 제2 상
임의의 구현예에서, 제2 상 에너지 수준은 선택적으로 0.1 내지 25 와트, 대안적으로 1 내지 10 와트, 대안적으로 2 내지 5 와트일 수 있다.
제1 상과 제2 상 사이의 관계
임의의 구현예에서, 플라스마-형성 에너지는 선택적으로 제1 에너지 수준의 제1 펄스로서의 제1 상으로 적용된 후, 제2 에너지 수준의 제2 상에서의 추가 처리가 수행될 수 있다.
윤활성 프로파일
윤활성 코팅은 선택적으로 이탈 힘(Fi)과 활주 힘(Fm) 사이의 차이를 감소시키는 일관되는 플런저 힘을 제공한다. 이들 두 힘은 윤활성 코팅의 유효성에 대한 중요한 성능 척도이다. Fi 및 Fm에 대해서는, 낮지만, 지나치게 낮지는 않은 값을 가질 것이 요망된다. 여기서 지나치게 낮은 Fi는, 지나치게 낮은 수준의 저항(극단적으로는 0)을 의미하며, 이 경우 조기/의도되지 않은 유동이 일어날 수 있으며, 이는 예를 들어 사전-충전된 시린지의 내용물의 의도되지 않은 조기의 또는 비-제어된 방출을 초래할 수 있다.
더욱 유리한 Fi 및 Fm 값은 실시예의 표에서 찾아볼 수 있다. 상기에 기재된 범위보다 더 낮은 Fi 및 Fm 값이 달성될 수 있다. 이러한 낮은 값을 갖는 코팅 또한 본 발명에 포함되는 것으로 여겨진다.
이탈 및 활주 힘은, 특히 자동-주입기와 같은 자동화된 장치에서 장치의 유통 기한 전반에 걸쳐 중요하다. 이탈 및/또는 활주 힘의 변화는 자동-주입기의 불발을 초래할 수 있다.
본 발명에 따른 윤활성 코팅으로 코팅된 용기(예를 들어 시린지 배럴 및/또는 플런저)는 보다 높은 윤활성을 가지며, 이는 비-코팅된 용기에 비해 더 낮은 Fi 및/또는 Fm(예를 들어 Fi 및/또는 Fm 측정에 의해 결정됨)을 의미한다. 이들은 또한, 외부 표면에서 본원에 기재된 바와 같은 SiOx 코팅으로 코팅된 용기보다 더 높은 윤활성을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태는, 모노시클릭 실록산, 모노시클릭 실라잔, 폴리시클릭 실록산, 폴리시클릭 실라잔, 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함하는 공급 기체로부터 PECVD에 의해 침착된 윤활성 층 또는 코팅이다. 코팅은, 공급 기체에 대한 원자식에서의 탄소의 원자 농도보다 큰, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정된 탄소의 원자 농도(100%의 탄소, 산소, 및 규소로 정규화됨)를 갖는다.
선택적으로, 탄소의 원자 농도는, 윤활성 코팅 제조 시, 유기규소 전구체 중의 탄소의 원자 농도에 대하여, 1 내지 80 원자 퍼센트(EP 2 251 455의 실시예 15에서의 XPS 조건에 기초한 계산치), 대안적으로 10 내지 70 원자 퍼센트, 대안적으로 20 내지 60 원자 퍼센트, 대안적으로 30 내지 50 원자 퍼센트, 대안적으로 35 내지 45 원자 퍼센트, 대안적으로 37 내지 41 원자 퍼센트만큼 증가한다.
본 발명의 추가의 양태는, 모노시클릭 실록산, 모노시클릭 실라잔, 폴리시클릭 실록산, 폴리시클릭 실라잔, 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함하는 공급 기체로부터 PECVD에 의해 침착된 윤활성 층 또는 코팅이다. 코팅은, 공급 기체에 대한 원자식에서의 규소의 원자 농도보다 낮은, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정된 규소의 원자 농도(100%의 탄소, 산소, 및 규소로 정규화됨)를 갖는다. EP 2 251 455의 실시예 15 참조.
선택적으로, 규소의 원자 농도는, 1 내지 80 원자 퍼센트(EP 2251 455의 실시예 15에서의 XPS 조건에 기초한 계산치), 대안적으로 10 내지 70 원자 퍼센트, 대안적으로 20 내지 60 원자 퍼센트, 대안적으로 30 내지 55 원자 퍼센트, 대안적으로 40 내지 50 원자 퍼센트, 대안적으로 42 내지 46 원자 퍼센트만큼 감소한다.
윤활성 코팅은, X-선 반사율(XRR)에 의해 측정 시, 1.25 내지 1.65 g/㎤, 대안적으로 1.35 내지 1.55 g/㎤, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/㎤, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/㎤, 대안적으로 1.44 내지 1.48 g/㎤의 밀도를 가질 수 있다.
다른 유형의 윤활성 코팅 또는 층(287) 또한, 예시된 구현예에 기재된 플라스마-적용된 SiOxCyHz 코팅 또는 층에 대한 대안으로서 고려된다. 하나의 예는 플루오린화 중합체, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 코팅이고, 또 다른 예는 가교된 플루오린화 중합체, 예를 들어 퍼플루오로폴리에테르(PFPE), 또는 폴리실록산 코팅, 예를 들어 가교된 실리콘 오일이다.
플루오린화 중합체 코팅은, 예를 들어, 유체 수용 내부 표면 상에 또는 그 부근에 있는 동안 전구체를 화학적으로 개질함으로써, 플루오린화 전구체를 사용하여 적용될 수 있다.
선택적으로, 전구체는, 이량체 테트라플루오로파라크실릴렌; 디플루오로카르벤; 단량체 테트라플루오로에틸렌; 화학식 F2C=CF(CF2)xF(여기서, x는 1 내지 100, 선택적으로 2 내지 50, 선택적으로 2 내지 20, 선택적으로 2 내지 10임)를 갖는 올리고머 테트라플루오로에틸렌; 나트륨 클로로디플루오로아세테이트; 클로로디플루오로메탄; 브로모디플루오로메탄; 헥사플루오로프로필렌 옥시드; 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실 아크릴레이트(FDA); 알칸 모이어티가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 브로모플루오로알칸; 알칸 모이어티가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 아이오도플루오로알칸; 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함한다.
플루오린화 중합체는, 선택적으로 적어도 0.01 마이크로미터 내지 100 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.05 마이크로미터 내지 90 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 80 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 70 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 60 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 50 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 40 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 30 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 20 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 15 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 12 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 10 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 8 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 6 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 4 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 2 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 1 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.9 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.8 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.7 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.6 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.5 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 5 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 4 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 3 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 2 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 1 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 약 10 마이크로미터의 두께; 선택적으로 약 2 마이크로미터의 두께를 갖는다.
플루오린화 중합체는 선택적으로 증착, 예를 들어 화학 증착에 의해 적용될 수 있다. 선택적으로, 플루오린화 중합체는 이량체 테트라플루오로파라크실릴렌의 화학 증착에 의해 적용될 수 있다. 적합한 플루오린화 중합체의 예는 폴리테트라플루오로파라크실릴렌이다. 선택적으로, 플루오린화 중합체는 본질적으로 폴리테트라플루오로파라크실릴렌으로 이루어진다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 선택적으로 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 본질적으로 폴리테트라플루오로에틸렌으로 이루어진다.
예를 들어, 임의의 구현예에서는, 유체 수용 내부 표면 상에 또는 그 부근에 있는 동안 전구체를 화학적으로 개질함으로써 플루오린화 중합체 코팅 또는 층을 적용하여 유체 수용 내부 표면 상에 플루오린화 중합체 코팅 또는 층을 생성할 수 있다. 선택적으로 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 화학 증착에 의해 적용된다. 하나의 예로, 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 가열 와이어 화학 증착(HWCVD)에 의해 적용될 수 있다. 또 다른 예로, 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 플라스마 강화 화학 증착(PECVD)에 의해 적용될 수 있다. 임의의 구현예에서, 적합한 코팅을 적용하기 위한 혼합 방법 또는 다른 방법이 또한 고려된다.
플루오린화 중합체 코팅을 적용하기에 적합한 HWCVD 방법의 또 다른 예는, 문헌[Hilton G. Pryce Lewis, Neeta P. Bansal, Aleksandr J. White, Erik S. Handy, HWCVD of Polymers: Commercialization and Scale-up, THIN SOLID FILMS 517 (2009) 3551-3554]; 및 미국 공개 출원 2012/0003497 A1(2012년 1월 5일 공개됨)에 기재되어 있고, 이들은 플루오린화 중합체 코팅 및 그의 적용에 대한 기재에 대하여 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 전구체는 파릴렌(Parylene) N 또는 폴리(파라크실릴렌); 파릴렌 C 또는 폴리(2-클로로파라크실릴렌); 파릴렌 D 또는 폴리(2,5-디클로로파라-크실릴렌); 파릴렌 HT® 또는 폴리(테트라플루오로파라-크실릴렌), 또는 이들의 이량체, 또는 이들 둘 이상의 조합을 포함한다. 파릴렌은, 예를 들어 문헌[Lonny Wolgemuth, Challenges With Prefilled Syringes: The Parylene Solution, www.ongrugdelivery.com, pp. 44-45 (Frederick Furness Publishing, 2012)]에서 논의된, Specialty Coating Systems, Inc.에 의해 설명된 바와 같이 기판에 적용될 수 있다. 본 단락에서 언급된 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
가교된 퍼플루오로폴리에테르(PFPE) 또는 폴리실록산 코팅 287은, 예를 들어, 액체 퍼플루오로폴리에테르(PFPE) 또는 폴리실록산을 표면에 적용하고, 이어서 이를 에너지 공급원에 노출시킴으로써 처리하여 적용될 수 있다. 선택적 추가 단계는, 표면을 에너지 공급원, 구체적으로는 이온화 기체 플라스마에 대략 대기압에서 노출시킨 후, 윤활제를 적용하는 것을 포함한다. 이들 방법의 결과, 윤활제는 표면으로부터의 이동에 저항하고, 이로써 탈출 힘 및 활주 마찰 힘을 감소시키고, 이렇게 윤활화된 사전-충전된 시린지의 내용물 내로의 윤활제의 도입을 감소시킨다.
윤활제는 당업계에 공지된 수많은 방법 중 임의의 것에 의해 물체의 표면에 적용될 수 있다. 예로, 적합한 적용 방법은 분무, 원자화, 스핀 캐스팅, 도장, 딥핑, 와이핑, 텀블링, 및 초음파처리를 포함한다. 윤활제 적용에 사용되는 방법은 제한되지 않는다. 윤활제는 플루오로 화학 화합물 또는 폴리실록산계 화합물일 수 있다.
에너지 공급원은 이온화 기체 플라스마일 수 있다. 기체는, 예를 들어, 헬륨, 네온, 아르곤, 및 크립톤을 포함한 불활성 기체일 수 있다. 대안적으로, 기체는, 예를 들어, 공기, 산소, 이산화탄소, 일산화탄소, 및 수증기를 포함한 산화성 기체일 수 있다. 또한 또 다른 대안으로, 기체는, 예를 들어, 질소 및 수소를 포함한 비-산화성 기체일 수 있다. 이들 기체의 임의의 혼합물이 사용될 수도 있다.
이온화 기체 플라스마가 생성되는 정확한 파라미터는 중요하지 않다. 이들 파라미터는, 예를 들어, 플라스마가 생성되어야 하는 기체, 전극 기하구조, 전원의 주파수, 및 처리하려는 표면의 치수를 포함한 인자에 기초하여 선택된다. 처리 시간은 약 0.001 초 내지 약 10 분의 범위일 수 있고, 추가로 약 0.001 초 내지 약 5 분의 범위, 또한 추가로 약 0.01 초 내지 약 1 분의 범위이다. 주파수는 약 60 헤르츠 내지 약 2.6 기가헤르츠의 범위일 수 있고, 추가로 약 1 킬로헤르츠 내지 약 100 킬로헤르츠의 범위, 또한 추가로 약 3 킬로헤르츠 내지 약 10 킬로헤르츠의 범위이다. 전력 세팅은, 예를 들어, 약 10 킬로와트 이하일 수 있다.
윤활제-코팅된 표면은 또한 또는 대신에, 윤활제 처리에 필요한 에너지를 제공하는 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 이온화 방사선 공급원은 감마 방사선 또는 전자-빔 방사선일 수 있다. 전형적으로, 상업적 감마 조사 처리 시스템은 감마 방사선 공급원으로서 코발트-60을 사용하지만, 세슘-137 또는 다른 감마 방사선 공급원이 사용될 수도 있다. 상업적 전자-빔 방사선 시스템은, 전자 건 어셈블리를 사용하는 전기 공급원으로부터 전자를 생성하고, 전자를 가속화시키고, 이어서 전자를 빔 내로 집중시킨다. 이어서, 이 전자 빔을 처리하려는 물질에 대해 지향시킨다. 윤활제-코팅된 표면을 약 0.1 메가라드 내지 약 20 메가라드 범위, 추가로 약 0.5 메가라드 내지 약 15 메가라드 범위, 또한 추가로 약 1 메가라드 내지 약 10 메가라드 범위의 이온화 방사선량에 노출시킬 수 있다.
상기 방법에 관한 상기 및 추가의 상세사항 및 생성된 윤활성 코팅 또는 층(287)은 미국 공개 출원 20040231926 A1(Sakhrani, et al.)에 개시되어 있고, 이 출원은 본원에 참고로 포함된다.
윤활성 코팅 또는 층 또는 소수성 코팅 또는 층은 미국 특허 번호 7,985,188에 기재된 바와 같이 적용될 수 있다.
등급화된 복합 층
배리어 코팅 또는 층(30) 및 인접한 pH 보호 코팅 또는 층(34)에 대한, 본원에서 고려되는 또 다른 방책은, 도 1에 나타낸 바와 같은, 임의의 둘 이상의 인접 PECVD 층, 예를 들어 배리어 코팅 또는 층(30) 및 pH 보호 코팅 또는 층(34) 및/또는 윤활성 코팅 또는 층(287)의 등급화된 복합체이다. 등급화된 복합체는, pH 보호 코팅 또는 층(34) 및/또는 배리어 코팅 또는 층(30)의 별도의 층과 이들 사이의 중간 조성의 전이 또는 계면, 또는 보호 및/또는 소수성 층 및 SiOx의 별도의 층과 이들 사이의 중간 조성의 중간 별개 pH 보호 코팅 또는 층(34), 또는 코팅 세트(285)의 법선 방향으로 진행되면서, 배리어 코팅 또는 층(30) 및/또는 소수성 코팅 또는 층으로부터 pH 보호 코팅 또는 층(34) 또는 윤활성 코팅 또는 층(287)까지의 연속적으로 또는 단계적으로 변화되는 단일 코팅 또는 층일 수 있다.
등급화된 복합체 내 등급은 어느 방향으로도 갈 수 있다. 예를 들어, 배리어 코팅 또는 층(30)은 기재, 예컨대 내부 표면(16), 또는 타이 코팅 또는 층(838)에 직접 적용되어, 내부 표면(16)으로부터 pH 보호 코팅 또는 층(34)까지 더 등급화될 수 있다. 이는 선택적으로 또 다른 유형의 코팅 또는 층, 이를테면 소수성 코팅 또는 층이나 윤활성 코팅 또는 층(287)까지 더 등급화될 수 있다. 한 조성물의 층이 기재에 더 잘 접착된다면 등급화된 타이 코팅 또는 층(838)이 특히 고려되며, 이 경우, 상기 더 잘 접착되는 조성물을 예컨대 기재에 직접 적용할 수 있다. 등급화된 타이 코팅 또는 층의 더 멀리 있는 부분들이 등급화된 타이 코팅 또는 층의 인접한 부분들보다 기재와의 혼화성이 더 낮을 수 있다고 여겨지며, 그 이유는 임의의 지점에서 타이 코팅 또는 층의 특성이 점진적으로 변화되어, 타이 코팅 또는 층의 거의 동일한 깊이에 있는 인접한 부분들은 거의 동일한 조성물을 가지며, 실질적으로 상이한 깊이에 있는 더 멀리 물리적으로 떨어져 있는 부분들은 더 다양한 특성들을 가질 수 있기 때문이다. 또한 기재 내부 또는 외부로의 물질 전달에 맞서 더 나은 배리어를 형성하는 타이 코팅 또는 층 부분을 기재에 직접 적용하여, 더 열악한 배리어를 형성하는 더 멀리 떨어져 있는 타이 코팅 또는 층이 배리어로 차단 또는 저지시키고자 하는 물질로 오염되는 것을 막을 수 있음을 이해한다.
등급화되는 대신 상기와 같이 도포되는 코팅 또는 층은, 조성물의 실질적인 변화(gradient) 없이도, 선택적으로 한 층과 그 다음의 층 사이에 뚜렷한 전이가 이루어질 수 있다. 이러한 코팅 또는 층은, 예를 들어, 비-플라즈마 상태에서 안정적 상태(steady state) 흐름으로서의 층을 생성한 후에, 이러한 시스템을 짧게 플라즈마 방전으로 여기시켜 기재 상에 코팅 또는 층을 형성함으로써 제조될 수 있다. 만일 그 다음 코팅 또는 층을 후속으로 도포해야 한다면, 이전 코팅 또는 층을 위한 가스들을 제거하고, 다음 코팅 또는 층을 위한 가스들을 안정적 상태 방식으로 인가하며, 그 후에 플라즈마를 여기시키고, 기재의 표면, 또는 그의 최외 이전 코팅 또는 층에 뚜렷한 층을 다시 형성하며, 이 경우 계면에 점진적인 전이가 발생하더라도 극히 적다.
기재 상에서 소수성 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 형성하는 데 효과적인 조건 하에서 구현예가 수행될 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)의 소수성 특징은 가스 반응물 내 O2 내 유기규소 전구체의 비를 설정함으로써, 및/또는 플라즈마를 생성하기 위해 사용한 전력을 설정함으로써 설정될 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 비코팅 표면보다 더 낮은 습윤 장력, 선택적으로 20 다인/cm 내지 72 다인/cm, 선택적으로 30 다인/cm 내지 60 다인/cm, 선택적으로 30 다인/cm 내지 40 다인/cm, 선택적으로 34 다인/cm의 습윤 장력을 가질 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 비코팅 표면보다 더 소수성일 수 있다.
PECVD 코팅 또는 층을 형성하기 위한 PECVD 장치
구체적으로는 타이 코팅 또는 층(838), 배리어 코팅 또는 층(30), 또는 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 비롯한, 본 명세서에 기술된 임의의 PECVD 코팅 또는 층을 도포하는 데 적합한 PECVD 장치, 시스템 및 전구체 재료는 본 명세서에 참고로 포함된 PCT 특허 공보 WO2014085348A2 또는 미국 특허 7,985,188에 기술되어 있다.
이들 조건의 개요가 도 6 내지 도 8에 제공되어 있고, 이는 이러한 용기 제조에 대해 적합화된 용기 처리 시스템을 보여준다. 본 발명의 목적에 적합한 PECVD 장치 또는 코팅 스테이션(60)은 용기 지지체(50), 프로브(108)에 의해 한정되는 내부 전극, 선택적으로 일반적으로 원통형인 외부 전극(160), 및 전원(162)을 포함한다. 내부 전극(108)은 PECVD 처리 동안 적어도 부분적으로 용기(14)의 내부공간 내에 배치되고, 외부 전극(160)은 PECVD 처리 동안 용기(14)의 내부공간 외부에 배치된다. 용기 지지체(50) 상에 설치된 사전-캡핑된 어셈블리(12)는, 선택적으로 진공 챔버일 수 있는 플라스마 반응 챔버를 한정하는 용기(14)를 갖는다. 선택적으로, 진공 공급원(98), 반응물 기체 공급원(144), 기체 공급물(프로브(108)) 또는 이들 둘 이상의 조합이 공급될 수 있다.
본 발명의 임의의 구현예에서, 용기(14) 상에, 특히 내부공간을 한정하는 일반적으로 원통형인 내부 표면, 예를 들어, 4 내지 15 mm 범위의 직경을 갖는 일반적으로 원통형인 내부 표면을 갖는 그의 벽 상에, 하나 이상의 코팅의 PECVD 세트를 적용하기 위한 PECVD 장치가 고려되지만, 이들 제한은 중요하지 않다.
PECVD 장치는 대기압 PECVD에 사용될 수 있고, 이 경우 사전-캡핑된 어셈블리(12)에 의해 한정되는 플라스마 반응 챔버는 진공 챔버로서 기능할 필요가 없다.
도 6 내지 도 8을 참조하면, 용기 지지체(50)는, 개구(82) 상에 설치된, 사전-캡핑된 어셈블리(12) 내로의 기체의 이송을 위한 기체 유입 포트(104)를 포함한다. 기체 유입 포트(104)는, 예를 들어 적어도 1개의 O-링(106), 또는 직렬의 2 개의 O-링, 또는 직렬의 3 개의 O-링에 의해 제공된 슬라이딩 밀봉부를 가질 수 있고, 이는 프로브(108)가 기체 유입 포트(104)를 통해 삽입될 때 원통형 프로브(108)에 대항하여 설치될 수 있다. 프로브(108)는 그의 원위 단부(1 10)에서 기체 전달 포트로 연장되는 기체 유입 도관일 수 있다. 예시된 구현예의 원위 단부(1 10)은, 하나 이상의 PECVD 반응물 및 다른 전구체 공급물 또는 공정 기체의 제공을 위해 사전-캡핑된 어셈블리(12) 내의 적절한 깊이로 삽입될 수 있다. 프로브(108)에 의해 한정되는 내부 전극은, 내부공간 내로 연장되며 일반적으로 원통형인 내부 표면과 공동 축을 가지며 그로부터 (선택적으로) 방사상으로 1 0.2 내지 6.9 mm 이격된 단부 또는 원위 부분(1 10)을 포함하는 외부 표면을 갖는다. 내부 전극(108)은, 내부공간 내로의 기체상 PECVD 전구체의 도입을 위한 적어도 하나의 유출구, 선택적으로 예를 들어 하나 이상의 천공 또는 포트(110)를 갖는, 공급 물질의 공급을 위한 내부 통로 또는 기체 전달 포트(110)를 갖는다. 일반적으로 원통형인 내부 표면 상에 요망되는 평균 두께를 갖는 플라스마 강화 화학 증착(PECVD) 기체 배리어 코팅을 형성하기에 효과적인 조건 하에 외부 전극(160)에 전자기 에너지를 적용할 수 있다.
도 8은, 예를 들어, 모든 예시된 구현예와 함께 사용가능한 코팅 스테이션(60)의 추가의 선택적 상세사항을 나타낸다. 코팅 스테이션(60)은 또한 압력 센서(152)로 이어지는 그의 진공 라인(576) 내에 주요 진공 밸브(574)를 가질 수 있다. 바이패스 라인(580) 내에는 수동 바이패스 밸브(578)가 제공될 수 있다. 배기 밸브(582)는 배기구(404)에서의 유동을 제어한다.
PECVD 기체 또는 전구체 공급원(144)로부터의 유동은, 주요 반응물 공급 라인(586)을 통한 유동을 조절하는 주요 반응물 기체 밸브(584)에 의해 제어될 수 있다. 기체 공급원(144)의 하나의 구성요소는 전구체를 함유하는 유기규소 액체 저장소(588)일 수 있다. 저장소(588)의 내용물은, 요망되는 유속을 제공하기 위해 적합한 길이에서 선택적으로 제공될 수 있는 유기규소 모세관 라인(590)을 통해 인출될 수 있다. 유기규소 증기의 유동은 유기규소 셧오프 밸브(592)에 의해 제어될 수 있다. 대기 압력(및 그의 변동)에 의존하지 않는 반복가능한 유기규소 액체 전달을 확립하기 위해 압력 라인(618)에 의해 헤드스페이스(614)에 연결된 가압 공기와 같은 압력 공급원(616)으로부터, 압력, 예를 들어 0 내지 15 psi(0 내지 78 cm. Hg) 범위의 압력이 액체 저장소(588)의 헤드스페이스(614)에 적용될 수 있다. 저장소(588)는 밀봉될 수 있고, 모세관 연결부(620)가, 단지 순수 유기규소 액체(헤드스페이스(614)로부터의 가압 기체는 아님)만이 모세관 튜브(590)를 통해 유동하도록 보장하기 위해 저장소(588)의 저부에 존재할 수 있다. 유기규소 액체는 선택적으로, 유기규소 액체를 증발시켜 유기규소 증기를 형성하는 것이 바람직하거나 필수적인 경우, 상온 초과로 가열될 수 있다. 이 가열을 달성하기 위해, 장치는 유리하게는, 전구체 저장소의 출구로부터 시린지 내로의 기체 유입구에 가능한 한 가깝게 가열 전달 라인을 포함할 수 있다. 예를 들어, OMCTS 공급 시, 예열이 유용할 수 있다.
질량 유동 제어기(598)에 의해 제어되고 산화제 셧오프 밸브(600)가 제공되는 산화제 기체 공급 라인(596)을 통해 산화제 기체 탱크(594)로부터 산화제 기체가 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 특정 침착 방법에 필요한 경우, 추가 물질을 공급하기 위해 다른 전구체, 산화제, 및/또는 희석 기체 저장소, 예컨대 (602)가 제공될 수 있다. 각각의 이러한 저장소, 예컨대 (602)는 적절한 공급 라인(604) 및 셧오프 밸브(606)를 가질 수 있다.
특히 도 6을 참조하면, 처리 스테이션(60)은, 처리 동안 사전-캡핑된 어셈블리(12) 내에 플라스마를 생성하기 위한 전기장을 제공하기 위해 라디오 주파수 전원(162)에 의해 공급되는 외부 전극(160)을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 프로브(108)는 전기 전도성일 수 있고, 접지되어 사전-캡핑된 어셈블리(12) 내의 상대-전극을 제공할 수 있다. 대안적으로, 임의의 구현예에서, 외부 전극(160)은 접지될 수 있고, 프로브(108)는 전원(162)에 직접 연결될 수 있다.
도 6 내지 도 8의 구현예에서, 외부 전극(160)은 도 6 및 도 7에 나타낸 바와 같이 일반적으로 원통형이거나 또는 일반적으로 U자형 신장된 채널일 수 있다. 각각의 예시된 구현예는 하나 이상의 측벽, 예컨대 (164) 및 (166), 및 선택적으로 사전-캡핑된 어셈블리(12) 주위에 근접하여 배치된 탑정 단부(168)를 가질 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 외부 전극(160)은 유공성(foraminous) 물질, 예를 들어 금속 와이어 메쉬 물질로 제조될 수 있다. 대안적으로, 외부 전극(160)은 연속성 물질(예를 들어, 천공되거나 제직되거나 편직되거나 또는 펠트가공되지 않음을 의미함), 예컨대 금속 실린더로 제조될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 내부 전극(108)은 내부공간(18) 내로 축방향 연장된다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 작업편(12)의 표면(16)의 플라스마 개질은 화학 증착, 선택적으로 플라스마 강화 화학 증착(PECVD)을 포함한다.
상기에 기재된 바와 같이, 내부 전극(108)은 선택적으로, 내부공간(18)에 기체상 물질을 제공하기 위한 물질 공급 튜브(104)로서 이중 기능을 수행할 수 있다. 물질 공급 튜브(104)는, 선택적으로, 임의의 구현예에서, 내부공간(18) 내에 배치된 벽을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 벽은 내부공간(18)으로의 기체상 물질 통과를 위해 천공부를 갖는다.
선택적으로, 시스템에 의해 추가의 단계가 수행될 수 있다. 예를 들어, 코팅된 용기는 유체 충전기로 이송될 수 있고, 이는 유체 공급기로부터의 제제(40)를 코팅된 용기의 내부공간 내로 배치한다.
또 다른 예에서, 충전된 용기는, 마개, 예를 들어 플런저 또는 마개를 마개 공급기로부터 취하여 이들을 코팅된 용기의 내부공간 내에 설치하는 마개 설치기로 이송될 수 있다.
SiOx 배리어 코팅 또는 층(30)을 형성하기 위한 반응 조건은 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 7,985,188에 기술되어 있다.
타이 코팅 또는 층(또한 접착 코팅 또는 층으로서 지칭됨)은, 예를 들어, 전구체로서 테트라메틸디실록산(TMDSO) 또는 헥사메틸디실록산(HMDSO)을 유량 0.5 sccm 내지 10 sccm, 바람직하게는 1 sccm 내지 5 sccm에서; 산소 유동 0.25 sccm 내지 5 sccm, 바람직하게는 0.5 sccm 내지 2.5 sccm; 및 아르곤 유동 1 sccm 내지 120 sccm을 이용하여, 바람직하게는 1 mL 시린지에 대해 이 범위의 상위 부분에서 그리고 5 ml 바이알에 대해 이 범위의 하위 부분에서 이용하여, 생성될 수 있다. PECVD 동안 용기 내 전체 압력은 0.01 Torr 내지 10 Torr, 바람직하게는 0.1 Torr 내지 1.5 Torr일 수 있다. 적용된 출력 수준은 5 왓트 내지 100 왓트, 바람직하게는 1 mL 시린지에 대해 이 범위의 상위 부분에서 그리고 5 ml 바이알에 대한 이 범위의 하위 부분에서 있을 수 있다. 증착 시간(즉, "RF 전력에 대한 "켜짐" 시간)은 0.1 초 내지 10 초, 바람직하게는 1 초 내지 3 초이다. 전력 사이클은 선택적으로 전력이 켜질 때 플라즈마 균일성을 개선시킬 수 있는 짧은 시간 기간, 예컨대 2 초에 걸쳐 0 와트로부터 전출력까지 증가되거나 또는 꾸준히 증가될 수 있다. 그러나 일정 기간에 걸친 전력의 증가는 선택적이다.
본 명세서에 기술된 pH 보호 코팅 또는 층(34) 코팅 또는 층은 다수의 상이한 방법으로 도포될 수 있다. 일 예에 대해, 미국 특허 7,985,188에 기술되어 있는 저압 PECVD 공정이 사용될 수 있다. 다른 예에 대해, 저압 PECVD를 이용하는 대신, 대기 PECVD가 사용되어 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 증착시킬 수 있다. 다른 예에 대해, 코팅은 단순히 증발될 수 있고, 보호될 SiOx 층 상에서 증착하게 된다. 다른 예에 대해, 코팅은 보호될 SiOx 층 상에서 스퍼터링될 수 있다. 또 다른 예에 대해, 사용되는 액체 매질로부터 SiOx 층을 린스 또는 세척하기 위해 pH 보호 코팅 또는 층(34)이 도포될 수 있다.
제약 패키지
도 1, 도 2, 및 도 15 내지 도 17에 의해 가장 광범위하게 나타낸 제약 패키지(210)가 임의의 구현예에서 고려된다.
도 1 내지 도 5, 도 10, 및 도 19 내지 도 32는 내부공간(18)을 둘러싸는 벽(15), 내부공간(18) 내의 제제(40), 및 용기 코팅 세트(285)를 포함하는 여러 예시적 제약 패키지 또는 다른 용기(210)를 나타낸 것이다. 제제(40)는 내부공간(18) 내에 함유된다. 선택적으로 임의의 구현예에서, 제제(40)는 5 내지 6, 선택적으로 6 내지 7, 선택적으로 7 내지 8, 선택적으로 8 내지 9, 선택적으로 6.5 내지 7.5, 선택적으로 7.5 내지 8.5, 선택적으로 8.5 내지 9의 pH를 갖는 수성 유체이다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 배리어 코팅(288)으로부터 제제(40)를 고립시키기에 효과적이다. 선택적으로, 5 내지 9의 pH를 갖는 수성 제제(40)에 의해 직접 접촉되는 경우 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 부식 속도는, 5 내지 9의 pH를 갖는 수성 제제(40)에 의해 직접 접촉되는 경우 배리어 코팅(288)의 부식 속도에 비해 보다 낮다. 선택적으로 도 1 내지 도 5의 임의의 구현예에서, 제약 패키지(210)는, 제약 패키지(210)의 어셈블링 후, 적어도 1 년, 대안적으로 적어도 2 년의 유통 기한을 가질 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 유통 기한은 3℃에서, 대안적으로 4℃ 이상에서, 대안적으로 20℃ 이상에서, 대안적으로 23℃에서, 대안적으로 40℃에서 측정된다.
도 9를 참조하면, 시린지로서 구현된 제약 패키지(210)는 선택적으로 배럴(14)에 삽입된 플런저로서 구현된 마개(36) 및 플런저 로드(38)를 포함한다. 플런저(36)에는 선택적으로, 배럴 내부 표면(16)과 접촉된 적어도 그의 표면 상의 윤활성 코팅 또는 층(287)이 제공된다. 플런저 상의 윤활성 코팅 또는 층(287)은 저장 동안 "정지마찰"을 막기 위해, 또한 플런저 전진 시 플런저 팁과 배럴 사이의 마찰을 계속하여 감소시키기 위해 적당한 위치에 있고, CVD에 의해 적용되는 경우, 이는 전형적인 실리콘 오일 코팅 또는 층에 비해 배럴 상의 플런저 팁에 의해 발휘된 힘에 의한 변위에 덜 적용되고, 고립형 액적보다는 균일한 코팅으로서 보다 균일하게 적용되는 것으로 고려된다.
사전-충전된 제약 패키지(210) 내의 안과 약물 제제가 제공된다. 사전-충전된 제약 패키지(210)는 내부공간(18)을 갖는 용기(14), 내부공간(18) 내의 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제(40), 및 내부공간(18) 내에 설치된 마개(36), 예를 들어 마개 또는 플런저를 포함한다.
용기(14)는, 예를 들어, 시린지 배럴, 카트리지, 또는 바이알일 수 있다. 용기(14)는 내부공간(18)의 적어도 일부를 둘러싸는 내부 표면(16), 외부 표면(216), 및 벽(15)의 내부 표면(16) 및 외부 표면(216) 중 적어도 하나 상의 코팅 세트(285)를 갖는 열가소성 벽(15)을 갖는다. 코팅 세트(285)는 타이 코팅 또는 층(838), 배리어 코팅 또는 층(30), 및 선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 포함할 수 있다.
타이 코팅 또는 층(838)은 내부 표면(16) 또는 외부 표면(216) 상에 형성될 수 있다. 이는 조성 SiOxCyHz(여기서, x는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 러더퍼드 후방산란 분광법(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS) 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 갖는다. 타이 코팅 또는 층(838)은 벽(15)을 대면하는 대면 표면(840), 및 벽(15)으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면(842)을 갖는다.
배리어 코팅 또는 층(30)은 조성 SiOx(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1.5 내지 약 2.9임)를 갖는다. 배리어 코팅 또는 층(30)은 타이 코팅 또는 층(838)의 반대 표면(842)을 대면하는 대면 표면(222) 및 타이 코팅 또는 층(838)으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면(216)을 갖는다.
존재하는 경우, pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 조성 SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 갖는다. 존재하는 경우, pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 배리어 코팅 또는 층(30)의 반대 표면(216)을 대면하는 대면 표면(226) 및 배리어 코팅 또는 층(30)으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면(224)을 갖는다.
마개(36), 예를 들어 플런저 또는 스토퍼가, 내부공간(18) 내에 설치된다. 이는 액체 제제(40)를 대면하는 전방면(35)을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 0.2 ml 내지 10 mL, 대안적으로 0.2 내지 1.5 mL, 대안적으로 0.5 ml 내지 1.0 ml, 대안적으로 0.5 ml, 1.0 ml, 3 mL, 또는 5 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는 사전-충전된 제약 패키지(210)가 제공된다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 마개(36)의 전방면(35)은 플루오로중합체 표면, 선택적으로 성형된 플루오로중합체 표면 또는 플루오로중합체 코팅 또는 층, 예를 들어 라미네이팅된 플루오로중합체 필름 또는 플루오로중합체 코팅을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물은 VEGF 길항제를 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, VEGF 길항제는 라니비주맙, 아플리베르셉트, 베바시주맙, 또는 이들 둘 이상의 조합, 선택적으로 라니비주맙을 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제(40)의 농도는 1 내지 100 mg의 약물 활성제 / 액체 제제(40) 1 ml(mg/ml), 대안적으로 2 내지 75 mg/ml, 대안적으로 3 내지 50 mg/ml, 대안적으로 5 내지 30 mg/ml, 또한 대안적으로 6 또는 10 mg/ml이다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제(40)는 6 mg/mL, 대안적으로 10 mg/mL의 라니비주맙을 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물은, 약 5 내지 약 7 범위의 액체 제제(40)의 pH를 제공하기에 효과적인 양의 완충제; 0.005 내지 0.02% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.007 내지 0.018% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.008 내지 0.015% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.009 내지 0.012% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.009 내지 0.011% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.01% mg./ 완전 제제 1 mL의 비-이온성 계면활성제; 및 주사용수를 추가로 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물은 주사용수 중의 6 mg/mL, 대안적으로 10 mg/mL의 라니비주맙; 100 mg/mL의 α,α-트레할로스 이수화물, 1.98 mg/mL L-히스티딘; 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 5℃, 대안적으로 25℃의 온도에서 측정 시 적어도 6 개월, 대안적으로 적어도 12 개월, 대안적으로 적어도 18 개월, 대안적으로 24 개월의 유통 기한을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 사전-충전된 제약 패키지(210)의 생성물 접촉 표면 상에 실리콘 오일을 함유하지 않는다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 사전-충전된 제약 패키지(210)의 생성물 접촉 표면 상에 베이킹된 실리콘을 함유하지 않는다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 용기(14)로서의 배럴 및 마개(36)로서의 플런저를 포함하며, 내부공간(18) 내에서 플런저를 전진시키기 위한 10 N 이하의 플런저 슬라이딩 힘을 갖는, 제약 패키지(210)로서의 시린지이다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 용기(14)로서의 배럴 및 마개(36)로서의 플런저를 포함하며, 내부공간(18) 내에서 플런저의 이동을 개시하기 위한 10 N 이하의 탈출 힘을 갖는, 제약 패키지(210)로서의 시린지이다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물은, 사전-충전된 시린지 충전 시, 대안적으로 4 내지 8℃에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 25℃ 및 60% 상대 습도에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 40℃ 및 75% 상대 습도에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 2015년 11월 1일 시행된 USP789, 또는 2015년 11월 1일 시행된 Ph. Eur 5.7.1, 또는 이들 둘 다의 안과 용액 중의 미립자 물질에 대한 입자 카운트 표준을 충족한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 열가소성 벽(15)은 폴리올레핀, 예를 들어 시클릭 올레핀 중합체, 시클릭 올레핀 공중합체, 또는 폴리프로필렌; 폴리에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 폴리카보네이트; 또는 임의의 이들 둘 이상의 임의의 조합 또는 공중합체, 선택적으로 시클릭 올레핀 중합체(COP) 수지를 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, SiOxCyHz를 포함하는 타이 코팅 또는 층(838)은, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 5 내지 200 nm(나노미터), 대안적으로 5 내지 100 nm, 대안적으로 5 내지 50 nm, 대안적으로 약 38 nm의 두께이다.
선택적으로 임의의 구현예에서, SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)은, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 2 내지 1000 nm, 대안적으로 4 nm 내지 500 nm, 대안적으로 10 내지 200 nm, 대안적으로 20 내지 200 nm, 대안적으로 30 내지 100 nm, 대안적으로 약 55 nm의 두께이다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 약 10 내지 1000 nm, 대안적으로 20 nm 내지 800 nm, 대안적으로 50 nm 내지 600 nm, 대안적으로 100 nm 내지 500 nm, 대안적으로 200 nm 내지 400 nm, 대안적으로 250 nm 내지 350 nm, 대안적으로 약 270 nm, 대안적으로 약 570 nm의 두께이다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)에서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1 내지 약 2이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 1.5이고, z는 RBS 또는 HFS에 의해 측정 시 약 2 내지 약 5이다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)에서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1.1이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 1이고, z는 RBS 또는 HFS에 의해 측정 시 약 2 내지 약 5이다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, X-선 반사율(XRR)에 의해 측정 시 1.25 내지 1.65 g/cm3, 대안적으로 1.35 내지 1.55 g/cm3, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/cm3, 대안적으로 1.44 내지 1.48 g/cm3의 밀도를 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 약 5 내지 약 9, 대안적으로 약 6 내지 약 8, 대안적으로 약 6.4 내지 약 7.8의 RMS 표면 조도 값(AFM에 의해 측정함)을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, AFM으로 측정 시 약 4 내지 약 6, 대안적으로 약 4.6 내지 약 5.8의 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 Ra 표면 조도 값을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, AFM으로 측정 시 약 70 내지 약 160, 대안적으로 약 84 내지 약 142, 대안적으로 약 90 내지 약 130의 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 Rmax 표면 조도 값을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, ASTM D7334 - 08 "Standard Practice for Surface Wettability of Coatings, Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement"에 따라, pH 보호 표면 상의 수 액적의 고니오미터 각도 측정에 의해 측정 시, 90° 내지 110°, 대안적으로 80° 내지 120°, 대안적으로 70° 내지 130°의 접촉각(증류수 사용)을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 통상적으로 약 1000 내지 1040 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 대칭 신축 피크의 최대 진폭과, 통상적으로 약 1060 내지 약 1100 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 비-대칭 신축 피크의 최대 진폭 사이에, 0.75 초과 내지 1.7, 대안적으로 0.9 내지 1.5, 대안적으로 1.1 내지 1.3의 비율을 갖는 FTIR 흡광도 스펙트럼을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 존재하는 경우, SiOxCyHz의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 170 ppb/일 미만의, 진한 질산을 사용하여 pH 8로 조정되고 0.2 wt. % 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유하는, 주사용수 중에 희석된 50 mM 인산 칼륨 완충제에 의한 실리콘 용해 속도(40℃에서, VEGF 길항제의 액체 제제(40)의 부재 하에 측정됨)를 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 상기 청구항 중 어느 한 항에 따른 사전-충전된 제약 패키지(210)는, 플루오로중합체 코팅된 마개 전방면(35)이 구비된 0.5 또는 1 mL 용적 COP 시린지를 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 용기(14)는 전방 분배 개구(26) 및 후방 개구(32)를 갖는 시린지 배럴이고, 마개(36)는 전방 분배 개구(26)를 향해 용기(14) 내에서 축방향 슬라이딩가능한 플런저이다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 플런저는 슬리브(120), 제1 공동(122), 및 제2 공동(124)을 포함한다. 슬리브(120)는 전방 분배 개구(26)를 대면하는 전단부 및 후방 개구(32)를 대면하는 후단부, 슬리브(120) 내의 제1 공동(122), 제1 공동(122)과 소통되는, 이로부터 축방향으로 이격된 슬리브(120) 내의 제2 공동(124), 및 초기에는 제1 공동(122) 내에 위치하고, 제1 공동(122)으로부터 제2 공동(124)으로 축방향으로 변위되도록 구성된 삽입부(126)를 포함하며, 여기서 삽입부(126)는 선택적으로 부분적으로 일반적으로 구 형상이고, 삽입부(126)는, 삽입부(126)가 제1 공동(122) 내에 있을 때에는 삽입부(126)에 인접한 슬리브(120)의 적어도 일부를 배럴에 대항하여 방사상으로 외부로 밀어내는 제1 바이어싱 힘을 제공하도록, 또한 삽입부(126)가 제2 공동(124) 내에 있을 때에는, 선택적으로 슬리브(120)를 배럴로부터 이격시키는, 제1 바이어싱 힘보다 작은 제2의 이러한 바이어싱 힘을 제공하도록 구성된다.
도 19 내지 도 22는, 본 발명의 구현예에 따른 2-위치 플런저 어셈블리(310)로서 구현된 마개(36)를 나타낸 것이다. 선택적으로 임의의 구현예에서, 마개는 전방 분배 개구(26)를 향해 축방향 슬라이딩가능한 용기(14) 내의 축방향 신축가능한 플런저(36)일 수 있고, 여기서 마개(36)는, 측벽(15) 및 전방 분배 개구(26)를 대면하는 전방면(35)을 갖는, 선택적으로 열가소성 엘라스토머로부터 제조된 엘라스토머 슬리브(120)를 포함하고, 여기서 측벽(15)은, 마개(36)를 저장 모드로부터 분배 모드로 전환시키는 축방향 신장에 놓이도록 적합화된 신축 대역(154)을 포함하고, 여기서 신장은 측벽(15)의 적어도 일부의 외부 프로파일을 감소시켜, 마개(36)를 분배 모드에서 긴축 상태로 감소시킨다.
플런저 어셈블리(310)는 다양한 상이한 형상 및 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 예시된 구현예에 따르면, 플런저 어셈블리(310)는 대략 79 밀리미터의 길이를 가질 수 있다. 플런저 어셈블리(310)는 전환가능 플런저(312) 및 플런저 로드(314)를 포함한다. 플런저 로드(314)는 내부 샤프트(316) 및 외부 샤프트(318)를 포함할 수 있다. 내부 샤프트(316)는 원위 단부(320), 근위 단부(322), 및 로킹 탭(324)을 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 내부 샤프트(316)의 원위 단부(320)는, 플런저 어셈블리(310)의 사용 동안 사용자가 누르게 되는(예를 들어, 사용자의 엄지에 의해) 액튜에이터(326)를 형성하도록 구성될 수 있다. 외부 샤프트(318)는 제1 단부(328), 제2 단부(330), 제1 오목부(332), 제2 오목부(334), 및 내부 부분(336)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 제1 단부(328)는 전환가능 플런저(312)와의 쓰레드형 맞물림을 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, 나타낸 바와 같이, 제1 단부(328)는 전환가능 플런저(312)의 내부 쓰레드(340)와 짝형성되도록 구성된 외부 쓰레드(338)를 포함할 수 있다.
내부 샤프트(316)의 적어도 일부는 외부 샤프트(318)의 내부 부분(336)을 따라 슬라이딩가능한 변위를 위해 구성된다. 추가로, 로킹 탭(324)은 내부 샤프트(316)의 적어도 일부를 돌출시킬 수 있다. 예시된 구현예에서, 로킹 탭(324)은, 외부 샤프트(318)의 내부 부분(336)을 따르는 내부 샤프트(316)의 변위 방향 및 시점을 제어하는 것을 보조할 수 있는 테이퍼드 표면(325)을 갖는다. 예를 들어, 적어도 도 20은, 로킹 탭(324)이 외부 샤프트(318)의 제1 오목부(332)의 적어도 일부 내로 돌출된, 외부 샤프트(318)에 대한 제1 위치의 내부 샤프트(316)를 나타낸 것이다. 로킹 탭(332)의 테이퍼드 표면(325)의 배향은, 액튜에이터(326) 상에 충분한 힘이 발휘될 때, 로킹 탭(332)이 적어도 일시적으로 압축되거나 크기가 변형되어, 로킹 탭(325)이 제1 오목부(332)로부터 제2 오목부(334)로 이동함에 따라 로킹 탭(324)이 내부 부분(326) 내로 적어도 일시적으로 도입될 수 있게 한다. 그러나, 충분한 힘의 부재 시, 로킹 탭(332)은 제1 오목부(332) 내에 유지되고, 이로써 내부 샤프트(316)가 제1 위치에서 유지될 수 있다.
로킹 탭(324)이 제1 오목부(332)로부터 제2 오목부(334)로 이동하는 거리, 및 그에 따라 내부 샤프트(316)가 제1 위치로부터 제2 위치로 이동할 때 외부 샤프트(318)에 대해 변위되는 거리는 상이한 플런저 어셈블리에서 다양할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에 따르면, 내부 샤프트(316)는 대략 3 내지 5 밀리미터 변위될 수 있다. 추가로, 도 20 및 도 23에 나타낸 바와 같이, 특정 구현예에 따르면, 내부 샤프트(316)의 근위 단부(322)는, 내부 샤프트(316)가 제1 위치에 있을 때, 외부 샤프트(318)의 내부 부분(336) 내에 하우징될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
또한, 로킹 탭(324)의 테이퍼드 표면(325)의 배향 및 크기는, 로킹 탭(324)이 외부 샤프트(318)의 제2 단부(330)의 일반적 방향으로 내부 부분(336) 내로 끌어당겨지지 않도록 막기에 충분한 폭을 로킹 탭(324)에 제공할 수 있다. 따라서, 로킹 탭(324)이 제2 오목부(334)에 있는 동안, 또한 그에 따라 내부 샤프트(316)가 제2 위치에 있는 동안, 로킹 탭(324)의 테이퍼드 표면(325)의 배향 및 크기는, 로킹 탭(324)이 제1 오목부(332) 내로 끌어당겨지지 않도록 저항하기에 충분한 폭을 로킹 탭(324)에 제공할 수 있다.
적어도 도 20 내지 도 22에 나타낸 바와 같이, 전환가능 플런저(312)는(예를 들어 시린지의) 배럴(356)의 내부 영역(354) 내에 수용되도록 구성된다. 내부 영역(354)은 일반적으로 배럴(356)의 측벽(358)에 의해 한정될 수 있고, 여기서 측벽(358)은 내부 표면(360)을 갖는다. 추가로, 내부 영역(354)은 전환가능 플런저(312)와 배럴(356)의 근위 단부(361) 사이의 생성물 함유 영역(359)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 도 21에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 전환가능 플런저(312)는 삽입부(126), 슬리브(120), 및 커넥터 본체(345)를 포함한다. 커넥터 본체(345)는, 예를 들어, 다른 연결부 중에서도 특히, 오버 몰딩, 플라스틱 용접부, 접착제, 및/또는 기계적 패스너, 예컨대 스크류, 볼트, 핀, 또는 클램프의 사용을 통해, 슬리브(120)에 작동가능하게 연결될 수 있다. 이전에 논의된 바와 같이, 커넥터 본체(345)는, 예를 들어, 커넥터 본체(345)의 내부 쓰레드(340) 및 외부 샤프트(318)의 외부 쓰레드(338)의 쓰레드형 맞물림에 의해, 외부 샤프트(318)에 연결되도록 구성될 수 있다. 추가로, 특정 구현예에 따르면, 커넥터 본체(345)는, 예를 들어, 다른 물질 중에서도 특히, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌과 같은, 비교적 강직성 및/또는 강성 물질로부터 성형될 수 있다.
슬리브(120)는 제1 공동(122) 및 제2 공동(124)을 제공하도록 구성될 수 있다. 추가로, 제1 및 제2 공동(348), (350)은 서로 소통되고, 삽입부(126)의 이동가능 삽입을 수용하도록 구성된다. 용어 "제1 공동" 및 "제2 공동"은, 물리적으로 별개의 구획(예를 들어, 도 21에 나타낸 바와 같이, 이들 사이에 중단부, 전이 영역, 멤브레인 또는 기하구조 변화를 가짐), 또는 대안적으로, 제1 공동과 제2 공동 사이의 중단부, 전이 영역, 멤브레인 또는 기하구조 변화를 갖지 않으면서, 삽입부를 구획 내의 제1 위치(즉, "제1 공동")에, 또한 이어서 동일한 구획 내의 제2 위치(즉, "제2 공동")에 유지하는 것을 용이하게 하도록 적합화된 단일 구획을 지칭할 수 있다.
슬리브(120)의 외부 부분(346)은 노즈 콘(392)(일반적으로 시린지 내용물을 대면함), 및 측벽(390)(일반적으로 배럴(356)의 측벽(358)을 대면함)을 포함한다. 용어 "노즈 콘"(392)은 전환가능 플런저(312)의 시린지 내용물-대면 표면을 지칭하고, 이는 임의의 적합한 기하구조(예를 들어, 원형, 원뿔형, 편평형 등)를 가질 수 있다. 슬리브(120)의 측벽(390)은, 제1 공동(122)의 적어도 일부와 바람직하게는 일반적으로 인접하고/거나 그와 정렬되는 적어도 하나의 립(352)을 포함하는 저장 밀봉 구역(351)을 포함한다. 예를 들어, 적어도 도 21에 나타낸 바와 같이, 저장 밀봉 구역(351)의 단일 립(352)은 제1 공동(122)과 일반적으로 인접하고/거나 그와 정렬된다. 그러나, 제1 공동(122)과 정렬되고/거나 그에 인접한 저장 밀봉 구역(351)의 립(352)의 수는 달라질 수 있다. 또한, 특정 구현예에 따르면, 저장 밀봉 구역(351)의 립(352)은 제2 공동(124)에 인접하고/거나 그와 정렬되어 배치되지 않을 수 있다. 슬리브(120)는, 다른 물질 중에서도 특히, 우수한 기체 배리어 특성을 갖는 열경화성 고무(예를 들어, 부틸 고무), 또는 열가소성 엘라스토머로부터 구성될 수 있다. 저장 밀봉 구역(351)의 목적은, 전환가능 플런저(312)가 "저장 모드"에 있을 때 하나 이상의 기체(예를 들어, 산소)에 대한 CCI 및 선택적으로 배리어를 제공하는 것, 예를 들어 사용 전, 저장 시에 사전-충전된 시린지의 내용물을 밀봉하는 것이다. 기체 배리어는, 생성물의 요망되는 유통 기한 동안 시린지 내에 함유된 생성물을 열화시킬 수 있는 기체(들)의 유입을 효과적으로 막아야 한다. 기체 배리어는 또한, 바람직하게는 시린지의 생성물 함유 영역(359) 내에 남아있는 기체(들)의 유출을 효과적으로 막아야 한다. 플런저가 저장 모드에 있을 때 저장 밀봉 구역(351)이 선택적으로 배리어를 제공하는 특정 기체(들)은 시린지 내에 함유된 생성물에 따라 달라질 수 있다. 선택적으로 (임의의 구현예에서), 기체 배리어는 산소 배리어이다. 전환가능 플런저(312)가 저장 모드로부터 분배 모드로 전환되면, 초기에 저장 밀봉 구역(351)에 의해 제공된 밀봉부가 감소되거나 완전히 제거된다(즉, 이에 따라 저장 밀봉 구역(351)은 더 이상 배럴(356)의 측벽(358)과 물리적으로 접촉하지 않음).
삽입부(126)는 또한, 삽입부가 슬리브(120)에 비해 보다 낮은, 그와 유사한, 또는 보다 높은 강성을 가질 수 있게 하는 생성물을 포함한, 다양한 상이한 생성물로부터 구성될 수 있다. 바람직하게는, 임의의 구현예에서, 삽입부는 슬리브에 비해 보다 높은 강성을 갖는다. 추가로, 삽입부(126)는 다양한 형상을 가질 수 있고, 일반적으로 제1 및 제2 공동 (348), (350) 중 적어도 하나를 점유하도록 구성될 수 있다. 도 20 내지 도 22에 예시된 구현예에 따르면, 삽입부(126)는 일반적으로 구 형상을 갖는다. 대안적 삽입부 구현예 및 형상이 하기에 개시된다.
슬리브(120), 또한 특히 저장 밀봉 구역(351)의 립(352), 및 삽입부(126)는, 도 22에 나타낸 바와 같이, 배럴(356)의 측벽(358)에 대항하여 립(352)을 압축시키는 힘을 제공하도록 구성된다. 이러한 측벽(358)에 대항하는 저장 밀봉 구역의 립(352)의 압축은, 배럴(356) 내에 함유된 주사 생성물의 멸균성 및/또는 온전성을 보호하는 전환가능 플런저(312)와 측벽(358) 사이의 "저장 모드"에서의 압축 밀봉과 같은 밀봉을 제공한다. 전형적인 압축은, 전환가능 플런저(312)가 압축되어 배럴(356) 내에 밀봉부를 형성할 때, 립(352) 및/또는 슬리브(120)의 전체 폭 또는 직경의, 예를 들어 10% 미만, 선택적으로 9% 미만, 선택적으로 8% 미만, 선택적으로 7% 미만, 선택적으로 6% 미만, 선택적으로 5% 미만, 선택적으로 4% 미만, 선택적으로 3% 미만, 선택적으로 2% 미만, 선택적으로 3% 내지 7%, 선택적으로 3% 내지 6%, 선택적으로 4% 내지 6%, 선택적으로 4.5% 내지 5.5%, 선택적으로 4.5% 내지 5.5%, 선택적으로 약 4.8%일 수 있다. 압축은 플런저 및 시린지 배럴의 기하 공차뿐만 아니라 플런저의 물질 특성(예를 들어, 고무의 듀로미터)에 따라 달라진다. 선택적으로, 저장 밀봉 구역(351)의 추가 립(352)이 포함될 수 있고, 이는 밀봉부의 온전성을 증가시키고/거나 배럴(356)의 플런저(312)와 측벽(358) 사이에 별도의 밀봉부를 형성할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 슬리브(120) 및 삽입부(126)는, 플런저(312)가 배럴(356) 내에 있고, 삽입부(126)가 제1 공동(122) 내에 있을 때, 삽입부(126)가 제1 공동(122)의 크기 감소를 막거나 최소화하도록 크기조절된다. 이와 같이 제1 공동(122)의 크기 감소를 최소화하거나 막는 것은, 제1 공동(122)에 일반적으로 인접하고/거나 그와 정렬된 저장 밀봉 구역(351)의 립(352)의 크기가 배럴(356)의 측벽(358)과 립(352)의 맞물림에 의해 감소될 수 있는 정도를 최소화할 수 있다. 이러한 구현예에 따르면, 립(352)은, 제1 공동(122) 내의 삽입부(344)의 지지에 의해, 립(352)이 슬리브(120)와 측벽(358) 사이에서 압축되어 플런저(312)의 저장 모드에 대한 압축 밀봉부를 형성하기에 충분히 크게 되도록 크기조절될 수 있다. 또한, 특정 구현예에 따르면, 삽입부(126)는, 립(352) 및/또는 슬리브(120)의 압축을 제한하여, 립(352) 및/또는 슬리브(120)가, 플런저(312)가 배럴(356) 내에서 저장 모드 동안 밀봉부를 형성하기 위해 사용되고 있을 때, 슬리브(120)의 전체 폭의 20% 미만으로 압축되도록 구성될 수 있다. 선택적으로, 립(352) 및/또는 슬리브(120)는, 플런저(312)가 압축되어 배럴(356) 내에 밀봉부를 형성할 때, 립(352) 및/또는 슬리브(120)의 전체 폭 또는 직경의 10% 미만, 선택적으로 9% 미만, 선택적으로 8% 미만, 선택적으로 7% 미만, 선택적으로 6% 미만, 선택적으로 5% 미만, 선택적으로 4% 미만, 선택적으로 3% 미만, 선택적으로 2% 미만, 선택적으로 3% 내지 7%, 선택적으로3% 내지 6%, 선택적으로 4% 내지 6%, 선택적으로 4.5% 내지 5.5%, 선택적으로 4.5% 내지 5.5%, 선택적으로 약 4.8%로 압축된다.
대안적으로, 다른 구현예에 따르면, 삽입부(126)는, 립(352)을 측벽(358)에 대항하여 밀어내거나 강제이동시켜 플런저(312)의 저장 모드 동안 압축 밀봉부를 형성하기에 충분한 지지를 제공하기 위해 저장 밀봉 구역(351)의 제1 공동(122) 및 립(352)의 크기를 확장하도록 크기조절될 수 있다.
플런저(312)는, 플런저(312)가 외부 샤프트(318)에 연결되기 전 또는 후에 배럴(356) 내에 배치될 수 있다. 시린지 배럴 내의, 예컨대 배럴(356)의 생성물 함유 영역(359) 내의 주사 생성물이 배럴(356)로부터 분배되어야 할 때, 사용자는, 이전에 논의된 바와 같이, 액튜에이터(26)를 눌러 내부 샤프트(316)를 제1 위치로부터 제2 위치로 변위시킬 수 있다. 도 19내지 도 22에 예시된 구현예에서는, 내부 샤프트(316)가 제2 위치로 변위됨에 따라, 내부 샤프트(316)의 근위 단부(322)가 외부 샤프트(318)의 제1 단부(28)에서 나와 플런저(312) 내로 도입될 수 있다. 로킹 탭(324)이 제2 오목부(334)로 이동함에 따라, 내부 샤프트(316)는 삽입부(126)를 제1 공동(122)으로부터 제2 공동(124)으로 밀어낼 수 있다.
제2 공동(124) 내에 삽입부(126)가 있으면, 삽입부(126)가 저장 밀봉 구역(351)의 립(352)에 대해 제공/발휘하였던 지지 및/또는 힘이 감소되고/거나 제거된다. 따라서, 이러한 상황 하에, 이전에 배럴(356)의 측벽(358)에 대항하여 립(352)에 의해 발휘되었던 힘이 또한 적어도 감소하거나, 또는 바람직하게는 제거된다(즉, 플런저(312)가 "분배 모드"에 있을 때, 밀봉 구역(351)의 립(352)과 배럴(356)의 측벽(358) 사이의 접촉이 없음). 추가로, 특정 구현예에 따르면, 립(352)은 슬리브(120)의 제2 공동(124)에 일반적으로 인접하고/거나 그와 정렬되지 않을 수 있고, 그에 따라 제2 공동(124) 내의 삽입부(126)의 존재가 측벽(358)에 대항하여 상이한 립(352)을 지지하거나 밀어내지 않는다. 따라서, 측벽(358)에 대항하여 립(352)에 의해 발휘되었던 힘이 제2 공동(124)으로의 삽입부(126)의 변위에 의해 제거되거나 감소됨에 따라, 플런저(312)를 배럴(356)을 따라 변위시키기 위해 필요한 힘이, 삽입부(126)를 제1 공동(122) 내에 남아있게 하는 힘보다 작다. 따라서, 플런저(312)가 주사 생성물의 분배를 위해 변위되어야 할 때, 플런저(312)에 의해 측벽(358)에 대항하여 발휘되었던 힘이 조정되고, 보다 구체적으로 감소된다. 또한, 힘 감소 정도는, 주사 생성물이, 바늘 게이지 및/또는 주사 생성물의 점도에 의해 발생된 배압에 대항하여 시린지로부터 전방으로 완전히 밀려날 수 있도록 하는 정도이다. 삽입부(126)가 제2 공동(124) 내에 있고 내부 샤프트(316)가 제2 위치에 있으면, 플런저 어셈블리(310)는 생성물 함유 영역의 크기를 감소시키도록 변위되고, 이로써 주사 생성물을 배럴(356)로부터 분배할 수 있다.
추가로, 특정 구현예에 따르면, 플런저(312)는 선택적으로, 제1 공동(122)이 삽입부(126)에 의해 점유되지 않았을 때, 그럼에도 불구하고 립(352)이 배럴(356)의 측벽(358)과의 접촉을 유지하도록 구성될 수 있다. 또한, 이러한 조건 하에, 립(352)은, 주사 생성물의 투여/분배 동안 플런저 어셈블리(310)가 변위됨에 따라 배럴(356)로부터의 주사 생성물의 제거를 보조하기 위해 와이퍼 표면을 제공하도록 구성될 수 있다.
선택적으로, 슬리브(120)의 외부 부분(346)은, 바람직하게는 슬리브(120)의 측벽(390) 상에, 선택적으로 노즈 콘(392)에 인접하여, 그에 대해 원위 또는 다르게는 근위에 액체 밀봉 구역(353)을 포함할 수 있다. 액체 밀봉 구역(353)은 액체 밀봉 구역(353)의 적어도 하나의 립(355)을 포함한다. 액체 밀봉 구역(353)의 목적은, 상기에 설명된 바와 같이 플런저(312)가 저장 모드에 있을 때, 또한 플런저가 "분배 모드"로 전이될 때, 즉 저장 밀봉 구역(351)이 배럴 벽(358)에 대항하는 압축 힘을 감소시키거나 중단시켜 플런저의 전진을 용이하게 하여 시린지의 내용물을 분배할 때, 액체 밀폐 밀봉을 제공하는 것이다. 선택적으로, 액체 밀봉 구역(353)은 또한 CCI를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 액체 밀봉 구역(353)으로부터 저장 밀봉 구역(351)을 분리하는 밸리(357)가 존재한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 용기(14)는 전방 분배 개구(26) 및 후방 개구(32)를 갖는 시린지 배럴이고, 마개(36)는 전방 분배 개구(26)를 향해 축방향 슬라이딩가능한 용기(14) 내의 축방향 연장 플런저이고, 여기서 마개(36)는, 저장 직경(136)을 갖는 저장 밀봉 구역(132), 및 저장 밀봉 구역(132)으로부터 축방향으로 이격되고 저장 직경(136)보다 작은 분배 직경(138)을 갖는 분배 밀봉 구역(134)을 갖는 축방향 연장 중심 코어(130); 및 중심 코어(130)를 포위하고, 밀봉 고리(140)가 중심 코어(130)와 벽(15) 사이의 저장 밀봉 힘에 의해 압축되는 저장 밀봉 구역(132)에서의 제1 위치, 및 밀봉 고리(140)가 저장 밀봉 힘보다 작은 분배 밀봉 힘에 의해 벽(15)에 대항하여 압축되거나 또는 밀봉 고리(140)가 벽(15)으로부터 이격되는 분배 밀봉 구역(134)에서의 제2 위치를 갖는 밀봉 고리(140)를 포함한다.
도 25 내지 도 27에는, 본 발명의 하나의 양태에 따라 구성된 플런저 어셈블리(420)를 포함하는 시린지(410)의 하나의 예시적 구현예가 나타나 있다. 시린지(410)는 일반적으로 통상적 구성을 갖고, 중심 종방향 축(A)을 갖는 중공 배럴(412)을 포함한다. 배럴은 내부 표면(414)을 갖고, 그 안에 주사가능 액체(416)를 보유하도록 구성된다. 바늘(418)은 배럴의 원위 단부에 위치하고, 그와 유체 소통된다. 플런저 어셈블리(420)는, 그의 원위 부분이 배럴의 근위 위치 부분에 위치하도록 배치되고, 그에 따라 시린지가 바로 사용가능하다. 이를 위해, 플런저 어셈블리를 작동시키면, 예를 들어 원위 방향으로 밀어내면, 이는 배럴 내의 주사가능 액체를 바늘(418)을 통해 외부로 강제이동시킨다.
플런저 어셈블리(420)는 기본적으로 플런저 로드(422) 및 전환가능 플런저(424)를 포함한다. 전환가능 플런저(424)는, 저장 동안 배럴의 내용물을 효과적으로 밀봉하고 유통 기한을 보존하기 위해 사전-충전된 시린지 또는 카트리지 배럴의 측벽의 내부 표면에 대항하여 충분한 압축 힘을 제공하도록 구성된 구성요소의 서브어셈블리를 구성한다. 본 발명의 것과 같은 전환가능 플런저가, 저장 동안 배럴의 내용물을 효과적으로 밀봉하고 유통 기한을 보존하기 위해 적절한 컨테이너 마개 온전성(CCI)을 제공하는 경우, 전환가능 플런저(또는 그의 외부 표면의 적어도 일부)는 대안적으로 확장 상태 또는 저장 모드에 있는 것을 특징으로 할 수 있다. 확장 상태 또는 저장 모드는, 예를 들어, 플런저의 시린지 배럴-접촉 표면의 적어도 일부의 확장된 외부 직경 또는 프로파일 및/또는 플런저가 이것이 배치되어 있는 시린지 배럴의 내벽 상에 발휘하는 정상 힘의 산물일 수 있다. 전환가능 플런저(또는 그의 외부 표면의 적어도 일부)는 대안적으로 긴축 상태 또는 분배 모드를 특징으로 할 수 있는 것으로 감소가능하고, 여기서는 배럴의 측벽에 대항하는 압축 힘이 감소하여, 사용자가 배럴 내의 플런저를 보다 용이하게 전진시킬 수 있고, 따라서 시린지 또는 카트리지의 내용물이 분배된다. 긴축 상태 또는 분배 모드는, 예를 들어, 플런저의 시린지 배럴-접촉 표면의 적어도 일부의 (확장 상태의 직경에 비하여) 감소된 외부 직경 및/또는 플런저에 의해 발휘된 시린지 배럴의 내벽에 대항하는 감소된 정상 힘의 산물일 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은, 배럴(412)의 중심 축(A)과 공동 축인 종방향 축을 갖는 중심 코어(130), 저장 밀봉 구역(132) 및 분배 밀봉 구역(134)을 포함하는 전환가능 플런저이다. 저장 밀봉 구역 및 액체 밀봉 구역은 각각 각자의 일반적으로 원통형인 외부 표면을 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "일반적으로 원통형인" 외부 표면은 액체 밀봉 구역의 다른 방식의 원통형 형상으로의 기하구조의 변화(예를 들어, 립, 밸리 등으로 인한) 또는 중단을 약간 포함할 수 있다. 하기에서 상세히 기재되는 바와 같이, 저장 밀봉 구역의 일반적으로 원통형인 외부 표면은, 저장 밀봉 구역이 그의 확장 상태에 있을 때 시린지 배럴의 내벽과의 맞물림을 위해 하나 이상의 환상 립 또는 외부로 튀어나온 표면을 포함한다. 확장 상태는 액체 밀봉에 대한 종방향 축(A)을 따르는 저장 밀봉 구역의 상대적 이동에 의해 긴축 상태로 감소가능하거나, 또는 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "확장 상태" 및 "긴축 상태"는, 상대적 치수 측정(예를 들어, 확장 상태는 긴축 상태보다 폭이 넓음) 및/또는 플런저의 내향 압축에 대한 상대적 저항("확장 상태"는 내향 압축에 대해 더 저항성이고, "긴축 상태"는 내향 압축에 대해 덜 저항성임) 및/또는 플런저의 외부 표면의 적어도 일부에 의해 발휘된 상대적 외향 방사상 압력("확장 상태"에서의 플런저의 외부 표면은 보다 높은 외향 방사상 압력을 발휘하고, "긴축 상태"에서는 보다 낮은 외향 방사상 압력을 발휘함)을 지칭할 수 있다.
전환가능 플런저(424)는 플런저 로드(422)의 원위 단부 상에 마운팅된다. 플런저 로드는 시린지의 배럴의 중심 축(A)과 공동 축을 가지고 연장되는 중심 종방향 축을 갖는 신장된 부재이다. 플런저 로드의 원위 단부는 로드의 원위 단부로부터 외부를 향해 연장되고 축(A)를 중심으로 하는 쓰레드형 돌기(426)(도 42a) 형태이다. 쓰레드형 돌기(426)는, 플런저 로드(422)의 원위 단부 상에 전환가능 플런저를 마운팅하기 위해 전환가능 플런저(424)의 근위 단부 내의 짝형성 쓰레드형 보어 또는 홀(428) 내에 쓰레드형으로 수용되도록 구성된다. 플런저 로드(422)의 근위 단부는, 시린지로부터 액체(418)를 방출시키기 위해 사용자에 의해 눌러지도록 구성된, 확대된 플랜지형 헤드(430)(도 41) 형태이다.
전환가능 플런저(420)는 두 가지 모드로 작동하도록 구성된다. 하나의 모드는, 도 41 및 도 42a에 나타낸 바와 같은 밀봉 모드이고, 여기서는 플런저의 저장 밀봉 구역(132)이 그의 "맞물림" 위치에 있고, 이때 이것은 플런저의 중심 코어의 제1 부분과 시린지의 배럴의 내벽 사이에 압축되어 이들 사이에 기체-밀폐 및 액체-밀폐 계면을 형성한다. 다른 모드는, 저장 밀봉 구역이 중심 코어의 상이한 부분, 예를 들어 "이탈" 위치로 변위되는 활주 모드이고, 이때 플런저 어셈블리는, 저장 밀봉 구역이 배럴의 내벽과 더 이상 맞물림되어 있지 않도록 배럴 내에서 슬라이딩한다. 그러나, 활주 모드에서는, 플런저의 액체 밀봉 구역이 배럴의 내벽과 슬라이딩 맞물림되어 이들 사이에 액체-밀폐 계면을 형성한다. 또한, 액체 밀봉 구역의 고유의 윤활성으로 인해, 배럴 내에서의 플런저의 슬라이딩을 용이하게 하기 위해 액체 또는 다른 유동성 윤활제가 시린지에서 사용될 필요가 없다. 플런저의 슬라이딩을 용이하게 하기 위한 유동성 윤활제의 사용은, 윤활제가 시린지 또는 플런저로부터 주사가능 액체 내로 해리되는 경우에 주사가능 액체를 오염시키는 효과를 가질 수 있기 때문에, 이러한 특징은 선행 기술에 비해 상당한 이점이 된다.
이제, 도 26 내지 도 27로 돌아가면, 분배 밀봉 구역(134)은 플런저의 중심 코어(130)의 원위 단부 상에 마운팅되면서, 저장 밀봉 구역(132)은 액체 밀봉 구역의 근위에 위치함을 알 수 있다. 저장 밀봉 구역(132)은 중심 코어의 일부 상에 마운팅된 적어도 하나의 고리 형태이며, 이는, 플런저 어셈블리가 도 41 및 도 42a에 나타낸 바와 같이 맞물림 위치에 있을 때, 저장 밀봉 구역(132)의 적어도 하나의 고리가 시린지의 배럴(412)의 내벽(414)과 상기 언급된 액체-밀폐 및 기체-밀폐 계면을 형성하도록 구성된다. 따라서, 플런저 어셈블리가 그 위치에 있으면, 저장 밀봉 구역이 시린지에 대해 CCI를 제공한다. 도 41에 나타낸 예시적 구현예에서, 저장 밀봉 구역은 원형 단면의 밀봉 고리(140)를 갖는다. 다양한 단면 형상의 다른 단일 고리가 저장 밀봉 구역을 형성하기 위해 제공될 수 있다. 사실상, 다양한 단면 형상의 다수의 고리가 저장 밀봉 구역을 형성하기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, 선택적으로, O-링은 하나 초과의 립 또는 로브를 갖고; 예를 들어, 42 립형 또는 43 립형 O-링이 고려된다. 저장 밀봉 구역에 대한 이들 대안적 구현예의 일부를 하기에서 논의할 것이다.
전환가능 플런저(424)의 중심 코어(130)는 그의 원위 단부에 원통형 형상의 마운팅 돌기(440)를 갖는 신장된 부재이다. 돌기(440)는 임의의 적합한 형상을 가질 수 있다. 나타낸 예시적 구현예에서, 이는 반-구형이다. 돌기(440)는 중심 코어(130)의 원위 단부 상에 분배 밀봉 구역(134)을 마운팅하기 위한 수단으로서 제공된다. 플랜지(442)는 돌기(442)의 바로 근위에서 중심 코어로부터 방사상으로 외부를 향해 튀어나온다. 환상 오목부(444)가 플랜지(442)의 바로 근위에서 중심 코어에 제공된다. 오목부(444)는, 플런저 어셈블리(424)가 저장 모드, 즉, 도 25에 나타낸 상태에 있을 ?, 적어도 하나의 고리(140)를 "유지" 위치에 수용하고 유지시키도록 구성된다. 이를 위해, 오목부(444)는 바람직하게는 고리(140)의 단면 형상에 대해 짝형성 형상을 갖는다.
고리(140)는, 열경화성 고무(예를 들어, 부틸 고무), 열가소성 엘라스토머(TPE), 액체 실리콘 고무 및 플루오로-액체 실리콘 고무를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄성 물질 또는 하나 이상의 탄성 물질로 형성된다. 오목부(444)의 위치에서 중심 코어(130)의 직경은 고리(140)의 정상 내부 직경보다 크다. 따라서, 고리(140)가 오목부(444) 내에 배치되면, 이는 그의 정상 외부 직경(즉, 그의 "긴축" 상태)으로부터 그의 "확장" 상태로 신축된다. 그의 확장 상태에서, 고리 주변의 대부분의 외부 부분은 배럴의 내부 표면(414)과 긴밀한 맞물림 상태에 있을 것이고, 이로써 이들 사이에 상기 언급된 기체-밀폐 및 액체-밀폐 계면을 형성한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 고리(140)가 배럴의 내부 표면과 이러한 맞물림 상태에 있으면, "정지마찰"이 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 전환가능 플런저는, 고리(428)가 중심 코어(130)에 대하여 이동하여 플런저 어셈블리가 상기 언급된 활주 모드에 있을 때 작동하는 해제 위치로 이동할 수 있도록 구성된다. 이 모드에서, 고리(140)는 긴축 상태에 있을 것이고, 여기서 고리의 외부 직경은 배럴의 벽(412)의 내부 표면(414)의 내경보다 작아서, 고리가 그 내부 표면과 맞물리고, 따라서 플런저 어셈블리의 배럴 내로의 슬라이딩 이동을 방해하지 않을 것이다.
O-링(140)이 그의 맞물림 위치(여기서 이는 환상 오목부(444) 내에서 유지될 것임)로부터 해제 위치(여기서 이는 환상 오목부(444)로부터 이동함)로 이동할 수 있기 위해, 중심 코어(130)는 환상 오목부(444)에 바로 인접하여 위치하는 원뿔형 테이퍼링 구역(446)을 포함한다. 원뿔형 테이퍼링 구역(446)의 근위 단부는 원통형 구역(448)에서 종결되고, 그의 외부 직경은 환상 오목부(444)의 내부 직경보다 작다. 따라서, 플런저 어셈블리(420)를 눌러 이것을 배럴(412) 내에서 도 26의 화살표로 나타낸 원위 방향으로 이동시키면, 중심 코어(130)가 원위로 이동하면서, O-링과 배럴의 내벽 사이의 마찰 맞물림이 O-링을 배럴 내의 종방향 위치에서 유지하는 경향이 있다. 따라서, 축방향으로의 O-링(140)과 중심 코어 사이의 상대적 이동이 존재할 것이다. 이 상대적 축방향 이동은, O-링(140)이 그의 유지 위치로부터 오복부(444)를 나오게 하고, 따라서 O-링이 도 26에서 화살표(450) 방향으로 중심 코어에 대하여 원위 방향으로 슬라이딩하고, 이에 따라 방사상으로 O-링의 최외 표면이 더 이상 배럴의 내부 표면(414)과 맞물림 상태에 있지 않을 것이다. 이와 같이, 플런저 어셈블리(420)는 최소의 힘으로 배럴 하부로 부드럽게 슬라이딩할 수 있다. 플런저 어셈블리를 계속해서 누르면 궁극적으로 O-링이 중심 코어(130)의 원위 단부를 형성하는 돌기 플랜지(452)의 하부표면과 맞물림 상태가 될 것이다.
상기에 언급된 바와 같이, 플런저 어셈블리가 활주 모드에 있을 때, 분배 밀봉 구역(134)은 배럴의 내부 표면(414)과 슬라이딩 맞물림되어 그 사이에 우수한 액체-밀폐 계면을 형성할 것이다. 이를 위해, 분배 밀봉 구역(134)은 기본적으로, 내벽(414)의 윤활성보다 큰 윤활성을 갖는 외부 표면 부분을 갖는 엘라스토머체 또는 헤드(454)를 포함한다. 제1 표면 부분은 헤드(454)의 전체 외부 표면 주위로 연장되는 필름(456) 형태일 수 있다. 필름은 대략 4100 마이크로미터(μm) 미만, 선택적으로 425~50 μm의 선택적 두께를 가질 수 있다. 다른 코팅 중에서도 특히, 예를 들어, 불활성 플루오로중합체, 예컨대 플루오린화 에틸렌 프로필렌(FEP), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 에틸렌 퍼플루오로에틸렌프로필렌(EFEP), 에틸렌 클로로트리플루오로에틸렌(ECTFE), 폴리클로로트리플루오로에텐(PCTFE), 퍼플루오로알콕시(PFA)와 같은 다양한 상이한 물질이 필름에 사용될 수 있다. 선택적으로, CPT 플루오로중합체가 사용될 수 있다. CPT는 Daikin America, Inc.에서 상업적으로 입수가능한 변형된 퍼플루오로알콕시(PFA)이고, 이는 일반적으로 중합 동안 PFA 주쇄에 PCTFE 측쇄를 첨가함으로써 표준 PFA의 기체 및/또는 액체 배리어 특성을 증가시키는 것을 포함한다. 선택적으로, 헤드(454)의 외부 표면은, 수지와 혼합되고 필름, 금형, 또는 캡으로 압출될 수 있는, Daikin America, Inc.에서 상업적으로 입수가능한 DEMNUM과 같은 퍼플루오로폴리에테르 오일로 형성된 강성 캡(도시되지 않음) 형태일 수 있다. 추가로, 특정 구현예에 따르면, 필름 코팅에 사용되는 물질은 팽창 플루오로중합체가 아닐 수 있다. 또한, 특정 구현예에 따르면, 액체 밀봉 구역을 구성하는 플런저의 하부 부분에 대한 필름 또는 캡의 접착력을 향상시킬 수 있고/거나 그 구역과 배럴의 측벽 사이의 마찰을 감소시킬 수 있는 첨가제와 같은 첨가제를 필름 또는 캡용 물질에 첨가할 수 있다. 추가로, 특정 구현예에 따르면, 예를 들어, 코로나 처리와 같은 접착력 향상 코팅 또는 방법이 사용될 수 있다. 일부 적용에서는, 상이한 물질을 공압출하여 필름을 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 공압출된 필름 조합은, 다른 조합들 중에서도 특히, 시클릭 올레핀 공중합체(COC)와 Aclar, 폴리에틸렌(PE)과 Aclar 및 FEP와 PE를 포함할 수 있다.
선택적으로, 필름 물질을 금형 내로 삽입한 후, 플런저 물질을 금형 내로 사출한다. 따라서, 최종 생성물에서, 플런저의 액체 밀봉 구역은 플런저 코어, 플런저 코어의 팁 상에 배치된 중합체 헤드 및 헤드를 뒤덮는 필름을 포함할 수 있다. 대안적으로, 위에 배치된 임의의 필름을 갖지 않는 높은 듀로미터, 윤활성 TPE 물질이 액체 밀봉 구역으로서 사용될 수 있다.
필름(456)을 사용하여 액체 밀봉 구역의 윤활성 외부 표면을 제공하는 경우, 필름을 다양한 방식으로 헤드(454)에 고정시킬 수 있다. 예를 들어, 도 27에 나타낸 바와 같이, 필름(456)의 시트를 헤드(454) 주위에 랩핑하여, 그의 에지(edge)와 인접한 필름의 시트의 부분(458)이, 도 26 내지 도 27에 나타낸 바와 같이, 헤드(454)의 오목부(460) 내에 위치하도록 할 수 있다. 오목부(460)는 돌기(440)의 형상에 대한 짝형성 형상을 갖는다. 따라서, 돌기(440)가 오목부 내로 삽입되어 중심 코어(130)의 원위 단부 상에 헤드(454)를 마운팅하면, 필름(456)의 에지 부분(458)이 그 안에 트랩핑될 것이다. 중심 코어(130)에 대한 헤드(454)의 고정은, 필름의 에지 부분을 사이에 트랩핑시키면서 헤드를 중심 코어에 확고하게 고정시키기 위한 프레스 핏, 압축 립, 또는 임의의 다른 적합한 수단에 의해 달성될 수 있다.
도 23 및 도 24는, 플런저 어셈블리(310)의 대안적 구현예, 또한 구체적으로, 측벽(15) 및 전방 분배 개구(26)를 대면하는 전방면(35)을 갖는, 선택적으로 열가소성 엘라스토머로부터 제조된, 엘라스토머 슬리브(120)로서 구성된 대안적 마개(36)를 나타낸 것이며, 여기서 측벽(15)은 마개(36)를 저장 모드로부터 분배 모드로 전환시키는 축방향 신장에 놓이도록 적합화된 신축 대역(154)을 포함하고, 여기서 신장은 측벽(15)의 적어도 일부의 외부 프로파일을 감소시키고, 따라서 마개(36)를 분배 모드의 긴축 상태로 감소시킨다.
마개(36)는 삽입부(362), 커넥터 본체(363), 및 슬리브(364)를 포함한다. 도 23에 나타낸 바와 같이, 특정 구현예에 따르면, 슬리브(364)는 내부 샤프트(316)의 근위 단부(22)의 배치를 수용하도록 구성된 공동(366)을 포함한다. 삽입부(362)는 또한 하기에 논의되는 바와 같은, 삽입부(362)의 변위 및/또는 마개(36)의 변형을 보조하는 비교적 강성 샤프트(368)를 포함할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 커넥터 본체(363)는, 예를 들어, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌과 같은, 비교적 강직성 및/또는 강성 물질로부터 성형될 수 있다. 추가로, 커넥터 본체(363)는 제1 구역(365), 제2 구역(367), 및 제3 구역(369)을 가질 수 있다. 커넥터 본체(363)의 제1 구역(365)은 외부 샤프트(318)와 연결가능한 맞물림을 위해 구성된다. 예를 들어, 제1 구역(365)은 외부 샤프트(318)의 외부 쓰레드(338)와 짝형성되는 내부 쓰레드(340)를 포함할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 커넥터 본체(363)의 제2 구역(367)은, 마개(36)가 배럴(356) 내로 삽입될 때 슬리브(364)의 폭과 같은 크기 감소를 최소화하고/거나 막는 마개(36)에서의 내부 구조를 제공할 수 있다. 이러한 구현예에 따르면, 슬리브(364)는, 마개(36)가 배럴(356) 내에 배치될 때, 슬리브(364)가, 제2 구역(367)의 지지에 의해, 배럴(356)의 측벽(358)과 커넥터 본체(363)의 제2 구역(367) 사이에 압축되도록 크기조절된다. 슬리브(364)의 이러한 압축은, 배럴(356) 내에 저장된 주사 생성물의 멸균성 및/또는 온전성을 유지하는 데 사용될 수 있는 마개(36)와 배럴(356) 사이의, 예를 들어, 압축 밀봉부와 같은 밀봉부의 형성을 제공할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 커넥터 본체(363)의 제2 구역(367)에 추가로, 삽입부(362)는, 마개(36)가 배럴(356) 내로 삽입될 때 슬리브(364) 및/또는 커넥터 본체(363)에 대한 지지를 제공하도록 구성될 수도 있다.
또한, 특정 구현예에 따르면, 저장 밀봉 구역(351)의 하나 이상의 립(352)이 슬리브(364)로부터 연장되고, 배럴(356)의 측벽(358)에 대항하여 압축되어, 플런저가 "저장 모드"에 있는 동안 CCI를 제공하고, 예를 들어, 사용 전 저장 시 사전-충전된 시린지의 내용물을 밀봉할 수 있다. 플런저(312')는 액체 밀봉 구역(353)의 적어도 하나의 립(355)을 포함하는 액체 밀봉 구역(353)을 추가로 포함할 수 있다. 액체 밀봉 구역(353)의 목적은, 상기에 설명된 바와 같이 플런저(312)가 저장 모드에 있을 때, 또한 플런저가 "분배 모드"로 전이될 때, 즉 저장 밀봉 구역(351)이 배럴 벽(358)에 대항하는 압축 힘 또는 방사상 압력을 감소시키거나 중단시켜 플런저의 전진을 용이하게 하여 시린지의 내용물을 분배할 때, 액체 밀폐 밀봉을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 액체 밀봉 구역(353)으로부터 저장 밀봉 구역(351)을 분리하는 밸리(357)가 존재한다.
대안적으로, 선택적 구현예에 따르면, 각각의 립(352), (355)은, 배럴(356)의 측벽(358)에 대항하여 압출될 때 별도의 밀봉부를 형성할 수 있다. 예를 들어, 도 23 내지 도 24에 예시된 구현예에서, 슬리브(364)는 배럴(356)의 측벽(358)과 슬리브(364) 사이에 밀봉부(들)를 형성하는 데 사용될 수 있는 2 개의 립(352, 355)을 포함한다. 또한, 특정 구현예에 따르면, 제2 구역(367) 및/또는 삽입부(126)는, 립(352) 및/또는 슬리브(364)가, 마개(36)가 압축되어 배럴(356) 내에 밀봉부를 형성할 때 립(352) 및/또는 슬리브(364)의 전체 폭 또는 직경의 20% 초과로 압축되지 않도록 립(352) 및/또는 슬리브(364) 압축을 제한하도록 구성될 수 있다. 선택적으로, 립(352) 및/또는 슬리브(364)는, 마개(36)가 압축되어 배럴(356) 내에 밀봉부를 형성할 때 립(352) 및/또는 슬리브(364)의 전체 폭 또는 직경의 10% 미만, 선택적으로 9% 미만, 선택적으로 8% 미만, 선택적으로 7% 미만, 선택적으로 6% 미만, 선택적으로 5% 미만, 선택적으로 4% 미만, 선택적으로 3% 미만, 선택적으로 2% 미만, 선택적으로 3% 내지 7%, 선택적으로 3% 내지 6%, 선택적으로 4% 내지 6%, 선택적으로 4.5% 내지 5.5%, 선택적으로 4.5% 내지 5.5%, 선택적으로 약 4.8%으로 압축된다.
커넥터 본체(363)의 제3 구역(369)은, 삽입부(362)가 길이를 신장시키는 것에 대항하는 힘을 발휘하고, 이로써 주사 생성물이 배럴(356)로부터 분배되어야 할 때 폭을 감소시키는 표면을 제공할 수 있다.
보다 구체적으로, 주사 생성물이 배럴(356)로부터 분배되어야 할 때, 내부 샤프트(316)는, 도 23에 나타낸 바와 같은 제1 위치로부터, 상기에 논의된 바와 같은 제2 위치로 변위될 수 있다. 내부 샤프트(316)가 제2 위치를 향하여 변위됨에 따라, 내부 샤프트(316)의 근위 단부(22)는 삽입부(362)에 대해, 예컨대 삽입부(362)의 샤프트(368)에 대해 푸싱 힘을 발휘한다. 내부 샤프트(316)가 삽입부(362)에 대해 힘을 발휘함에 따라, 삽입부(362)는 슬리브(364) 내에서 일반적으로 배럴(356)의 근위 단부(361)의 방향으로 변위되고, 따라서 삽입부(362)의 외부 표면(370)의 적어도 일부는 커넥터 본체(363)의 제3 구역(369)을 밀어낸다. 삽입부(362)가 변위되고 제3 구역(369)을 누름에 따라, 커넥터 본체(363)의 제2 구역(367)이 신장되고, 이로써 제2 구역(367)의 이전 아코디언 형상이 일반적으로 보다 일직선형 또는 편평형 구성으로 변화된다. 추가로, 슬리브(364)가 또한 슬리브(364) 내의 삽입부(362)의 이러한 변위에 의해 신장되어, 슬리브(364) 및 그에 따른 전환가능 마개(36)의 폭이 감소된다. 슬리브(364) / 전환가능 마개(36)의 폭 감소는 전환가능 마개(36)와 배럴(356)의 측벽(358) 사이의 밀봉부를 형성하는 데 사용된 압축 힘을 감소시킨다. 다시 말해서, 슬리브(364)의 약간의 축방향 신축(선택적으로 삽입부(362)의 불활성화된 위치로부터 활성화된 위치로의 변위에 의해 달성됨)은 또한 슬리브(364) 및 전환가능 플런저(312')의 폭을 감소시키고, 따라서 전환가능 플런저(312')와 배럴(356)의 측벽(358) 사이의 밀봉부를 형성하는 데 사용된 압축 힘을 감소시킨다.
따라서, 슬리브(364) / 전환가능 마개(36)의 폭 감소에 따라, 배럴(356) 내의 전환가능 마개(36)의 변위에 필요한 힘이 또한 감소될 수 있다. 또한, 이전에 논의된 바와 같이, 내부 샤프트(316)가 로킹 탭(24)에 의해 제2 위치에 로킹될 수 있음에 따라, 슬리브(364)는 주사 생성물이 배럴(356)로부터 분배되는 동안 신장된 형상을 유지할 수 있다.
또 다른 신축 플런저 구현예가 도 28 내지 도 32에 나타나 있다.
이제 도 28 및 도 29를 참조하면, 본 발명에 따라 구성된 예시적 플런저(502)가 나타나 있다. 플런저(502)는 바람직하게는 열가소성 엘라스토머(TPE)로부터 제조된 슬리브(510)를 포함한다. 이러한 TPE 물질은, KRAIBURG TPE GmgH & Co.의 TPE 물질(예를 들어, THERMOLAST®, HIPEX® 또는 COPEC®), SANTOPRENE, 또는 POLYONE GLS의 물질(예를 들어, ONFLEX, VERSAFLEX, DYNAFLEX, DYNALLOY, VERSALLOY, VERSOLLAN 또는 KRATON®)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 열가소성 가황물(TPV)의 TPE 서브패밀리가 일부 응용에서 특히 바람직할 수 있다.
슬리브(510)는 내부 쓰레드(512)를 포함할 수 있다. 플런저 로드(524)의 외부 샤프트(528)의 제1 단부(28)는 슬리브(510)의 내부 쓰레드(512)와 짝형성되도록 구성된 외부 쓰레드(532)를 포함할 수 있다. 슬리브의 측벽(142)은 선택적으로, 플런저(502)가 저장 위치에 있을 때 의료용 배럴 내에 함유된 약물 생성물에 CCI를 제공하는 2 개의 저장 밀봉 립(504)(하지만 추가의 또는 보다 적은 밀봉 립이 또한 고려됨)을 포함하는 저장 밀봉 구역(A)을 포함한다. 플런저는 선택적으로 1개의 립(506)(하지만 추가의 밀봉 립이 또한 고려됨)을 포함하는 액체 밀봉 구역(B)을 추가로 포함한다. 액체 밀봉 구역(B)은, 플런저(502)가 저장 모드에 있을 때, 또한 플런저가 "분배 모드"로 전이될 때, 액체 밀폐 밀봉부를 제공하도록 구성된다. 분배 모드는, 시린지의 내용물을 분배하기 위해 플런저의 보다 용이한 전진을 용이하게 하도록, 저장 밀봉 구역(A)이 배럴 벽(58)에 대항하여 압축 힘을 제공하는 것을 감소시키거나 중단할 때 개시된다. 선택적으로, 액체 밀봉 구역(B) 자체가 또한 CCI를 제공한다. 그러나, 플런저(502)가 저장 모드에 있을 때, 저장 밀봉 구역(A)이 추가의 "멸균 대역"을 제공하는 것이 고려된다.
플런저(502)는 액체 밀봉 구역(B)에 인접한 노즈 콘을 뒤덮는 캡(518)을 추가로 포함한다. 선택적으로, 캡(518)은 액체 밀봉 구역(B)의 일부 또는 전부를 뒤덮거나 이를 뒤덮지 않는다. 캡(518)은 바람직하게는, 최종 형태에서 강성인 사출 성형성 열가소성 물질, 예를 들어, 폴리프로필렌(PP), 시클릭 올레핀 중합체(COP), 시클릭 올레핀 공중합체(COC), 폴리카보네이트, 폴리아크릴로니트릴(PAN), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리옥시메틸렌 아세탈(POM) 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 글리콜-변형체(PETG)로부터 제조된다. 선택적으로, 캡(518)은, 예를 들어, 다른 것들 중에서도 특히, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 또는 PTFE와 같은 플루오로중합체로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, 캡(518)은 슬리브(510) 상에 어셈블링된 사출 성형성 부분이다. 선택적으로, 캡(518) 및 슬리브(510)는 2-샷 성형 방법을 통해 제조된다.
캡(518)은 슬리브(510) 내로 연장되는 신장된 스템(520)을 포함할 수 있다. 선택적으로, 슬리브(510)는 스템(520)을 수용하고 유지하는(예를 들어, 간섭 핏, 접착제, 2-샷 성형, 및/또는 다른 수단을 통해) 스템 커버(522)를 포함하고, 이로써 슬리브(510) 상에 캡(518)을 단단히 유지한다.
슬리브(510)는 바람직하게는, 내부 중공 부분(514) 및 선택적으로 내부 중공 부분(514)의 근위에 있는 내부 충실 부분(516)을 포함한다. 내부 중공 부분(514)은, 하기에 추가로 기재되는 바와 같이 플런저(502)가 작동될 때 축방향으로의 슬리브(510)의 신축을 용이하게 하도록 구성된 신축 대역(C)을 한정한다. 내부 충실 부분(516)은, 플런저(502)가 작동될 때 슬리브(510)의 축방향으로의 신축에 저항하거나 이를 막도록 구성된 비-신축 대역(D)을 한정한다.
플런저(502)를 작동시키기 위해, 사용자는 플런저 로드(524)의 내부 샤프트(526) 상에 하향 압력을 적용할 수 있다. 이러한 압력은 스템 커버(522), 스템(520) 및 캡(518) 상에 전달된다. 캡(518)이 슬리브(510)에 고정되거나 그와 일체화되면, 내부 샤프트(526)의 초기 이동은 처음에는 플런저(502)를 배럴 아레로 변위시키지 않고; 그보다는 이러한 초기 이동은 캡(518)을 끌어당기고, 따라서 축방향으로 슬리브(510)의 신축 대역(C)을 약간 신축시키며, 그와 동시에 비-신축 대역(D)은 신축시키지 않는다. 이와 같이 함으로써, 플런저(502)의 폭이 신축 대역(C)에서 약간 감소되고(비-신축 대역(D)에서는 그렇지 않음), 따라서 플런저(502)를 확장 상태로부터 긴축 상태로, 또는 저장 모드로부터 분배 모드로 감소시킨다. 분배 모드에 있으면, 플런저(502)는 바람직하게는, 상기에 논의된 바와 같이, 바람직한, 또한 실질적으로 일정한 플런저 힘, 예를 들어, 15 N을 제공하도록 구성된다.
이제 도 30 내지 도 31을 참조하면, 본 발명에 따라 구성된 플런저(538)의 또 다른 예시적 구현예가 나타나 있다. 많은 면에서, 플런저(538)는 상기에 기재된 플런저(502)와 유사한 구조 및 작동을 갖는다. 간결성을 위해, 플런저(502), (538) 둘 다의 공통적 특징은 여기서 반복하지 않을 것이다. 그러나, 차이는 강조할 것이다.
플런저(538)는 상기 플런저(538)의 액체 밀봉 구역(B)의 영역 내에서 슬리브(542)의 전체 노즈 콘 및 슬리브(542)의 측벽(540)의 일부를 뒤덮는 캡(552)을 포함한다. 캡(552)은 그의 주변의 환상 갭(550)을 포함한다. 환상 갭(550) 내에 그로부터 약간 방사상으로 연장되어 액체 밀봉 부재(544), 선택적으로 O-링이 배치된다. 나타낸 바와 같이 액체 밀봉 부재(544)는 2 개의 환상 미니어처 립(546), (548)을 포함한다. 이들 미니어처 립(546), (548)은, 플런저(538)가 분배 모드에서 배럴 내에서 전진할 때 낮은 플런저 힘을 가능하게 하는 최소 표면적을 제공하면서, 그와 동시에 충분한 밀봉을 제공한다.
액체 밀봉 부재(544)는 플런저의 비-신축 대역(D') 주위에 배치되기 때문에, 액체 밀봉 부재(544)는 분배 모드 동안 전환되거나 다른 방식으로 직경 또는 방사상 압력이 감소되지 않는다. 다시 말해서, 액제 밀봉 부재는, 플런저(538)가 저장 모드에 있든 분배 모드에 있든 관계없이, 동일한 외향 방사상 압력의 수준 및 직경을 유지한다고 고려된다.
바람직하게는, 액체 밀봉 부재(544)는 우수한 산소 배리어를 제공하는 물질, 바람직하게는 열경화성 엘라스토머로부터 제조된다.
이제 도 32를 참조로 하면, 플런저 로드(524)가 부착된, 본 발명에 따라 구성된 플런저(556)의 또 다른 예시적 구현예가 나타나 있다. 많은 면에서, 플런저(556)는 상기에 기재된 플런저(502)와 유사한 구조 및 작동을 갖는다. 간결성을 위해, 플런저(502), (556) 둘 다의 공통적 특징은 여기서 반복하지 않을 것이다. 그러나, 차이는 강조할 것이다.
플런저(556)는 본원에 개시된 다른 캡 구현예보다 훨씬 더 두꺼운 캡(560)을 포함한다. 캡(560)은 플런저(556)에 대한 액체 밀봉 구역(B')으로서 기능한다. 캡(560)은 바람직하게는 호형(arced) 노즈 콘(562) 및 실질적으로 원통형인 측벽(564)을 포함한다. 측벽(564)은, 이것이 노즈 콘(562)에 접근함에 따라 방사상으로 약간 폭이 넓어져 환상 캡 립(558)을 한정한다. 캡 립(558)은 바람직하게는 배럴의 내경과 매우 약간 간섭 핏을 제공한다. 예를 들어, 일부 응용에서는, 배럴의 내경이 캡 립(558)의 직경보다 15 내지 20 마이크로미터(μm) 작은 것이 요망될 수 있다. 캡(560)은 강성 중합체로부터 제조되기 때문에(다른 캡 구현예에 대해 본원에 기재된 임의의 물질이 적합할 수 있음), 캡의 헤드(스템의 반대쪽)는 변형이 0인 대역, 즉, 비-신축 대역(D")을 제공한다. 따라서, 플런저(556)가 작동되고 저장 모드로부터 분배 모드로 전환될 때, 캡(560)은 분배 모드 동안 직경 또는 방사상 압력의 감소를 겪지 않는다. 환상 캡 립(558)은 CCI(멸균성), 산소 배리어 및 액체 밀폐 밀봉을 제공하는 것으로 고려된다. 이 밀봉 수준은 단지 분배 모드 동안 캡 립(558)에 의해 제공된다. 그러나, 저장 모드 동안, 플런저(556)의 슬리브 상의 저장 밀봉 립은 추가의 멸균성의 영역을 제공하고, 이는, 도 28 내지 도 29의 플런저 어셈블리(10)에 대하여 상기에 기재된 방식으로, 플런저(556)가 저장 모드로부터 해제될 때까지 파괴되지 않는다.
선택적으로, 신축 시 전환가능한 플런저 대신에, 본 발명의 일부 구현예는 신축되지 않는 플런저를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 하나의 변형은 중합체 플런저 캡(560)을 TPE 슬리브에 고정하지 않고 사용하는 것일 수 있다. 다시 말해서, 플런저 캡(560) 자체는 사용을 통해 임의의 실질적인 변형에 놓이지 않는(즉, 저장 모드로부터 분배 모드로 전환되지 않는) 플런저로서 제공될 수 있다.
전환가능 플런저(724)의 대안적 구현예가 도 33 내지 도 35c에 나타나 있다. 플런저(724)는, 어느 정도까지는, 도 19 내지 도 22의 플런저 어셈블리(324)와 구조적으로 및 기능적으로 유사하지만, 플런저(724)의 구성 및 어셈블리에 대한 중요한 차이가 있다. 도 19 내지 22에서의 그의 대응 부분과 같이, 전환가능 플런저(724)는, 실질적으로 상기에 기재된 바와 같이, 밀봉 모드(저장 밀봉 구역이 맞물림 위치에 있음) 및 활주 모드(저장 밀봉 구역이 해제 위치로 변위됨)로 작동되도록 구성된다. 또한, 전환가능 플런저(724)는 저장 밀봉 구역 플런저 유형에 대해 독립적이다. 간결성을 위해, 두 구현예에서의 유사한 특징(예를 들어, 물질 및 저장 고리의 구성, 플런저가 플런저 로드에 고정되는 방식, 플런저의 기본적 기능 등)은 여기서 자세히 논의하지 않을 것이다. 그러나, 차이를 인지할 수 있다. 전환가능 플런저는, 시린지로 어셈블링 시 시린지 배럴(예를 들어, 도 4의 시린지 배럴(12))의 중심 축과 공동 축을 갖는, 강성 중심 코어(732) 형태의 고리 캐리어를 포함한다.
선택적으로, 나타낸 바와 같이, 2, 3 개, 또는 그 이상의 로브(740)를 포함하는, 저장 고리(738) 형태의 저장 밀봉 구역(734)은, 중심 코어(732)의 부분 상에 마운팅된다. 중심 코어(732)는, 근위 단부로부터, 환상 분배 플랫폼(748)에 인접한 플랜지(752)(이는, 예를 들어, 쓰레드형 맞물림 또는 스냅 핏에 의해, 플런저 로드에 고정될 수 있음)를 포함하는 신장된 강성 부재이다. 분배 플랫폼(748)의 원위에는, 환상 저장 플랫폼(744)으로 이어지는 환상 점진적 전이 영역(746)이 있다. 중심 코어(732)의 외부 직경은 저장 플랫폼(744)의 원위에서 좁아져 환상 삽입 플랫폼(770)의 2 개의 탄성 프롱(772)을 형성하고, 이것의 기능은 하기에 기재된다.
도 19 내지 도 22의 구현예와 달리, 중심 코어(732)는 커넥터 본체(780)의 근위 단부(저장 밀봉 구역(336)의 근위 단부와 반대됨)에 마운팅된다. 커넥터 본체(780)는 바람직하게는 강성(예를 들어, 중합체)이고, 일반적으로 원통형인 부재이고, 그의 근위 단부는 중심 코어(732)의 탄성 프롱(772)를 수용하고 그에 연결된다. 액체 밀봉 구역(736)은, 액체 밀봉 구역(336)이 도 19 내지 도 22의 중심 코어(332)에 마운팅되는 것과 본질적으로 동일한 방식으로 커넥터 본체(780)의 원위 단부에 마운팅된다. 액체 밀봉 구역(336)에 대한 상기 설명이 도 33 내지 도 35c의 동일한 대응 플런저(724)의 설명으로 충분할 것이다. 단지 간략히, 액체 밀봉 구역(736)은 선택적으로 그에 랩핑된 필름(756)을 갖는 헤드(754)를 포함함을 인지한다. 특히, 필름(756)은 헤드(754) 주위를 전체적으로 랩핑하고, 헤드(754)의 밑면을 따라 계속되고, 여기서 필름(756)은 헤드(754)와 커넥터 본체(780) 사이에 샌드위치 삽입된다. 헤드(754)는, 예를 들어, 초음파 용접, 접착제, 프레스-핏, 스냅-핏에 의해 또는 쓰레드형 맞물림을 통해, 커넥터 본체(780)의 중심 짝형성 오목부(760) 내로 어셈블링되고 그에 고정된 스템(763)을 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 필름(756)은 Fluro-Tec® 필름 라미네이트일 수 있다. 또 다른 옵션으로서, 필름(756)은 Terumo Corporation에 의해 상표명 I- Coating®으로 판매되는 코팅일 수 있다. 선택적으로 임의의 구현예에서, 필름(75)은 "고체 미립자를 함유하지 않고, 비닐 기를 갖는 실리콘과 규소 원자에 결합된 수소 기를 갖는 실리콘 사이의 부가 반응에 의해 형성된 생성물인 실리콘계 수지를 함유하는 조성물로 형성"될 수 있다. "예시적 구현예에서, 코팅 층을 형성하는 조성물은 백금족 금속계 촉매를 함유한다." US 2013/0030380 A1, p.2.
커넥터 본체(780)는, 선택적으로, 축방향 채널(784)의 중심 축에 대해 수직인 방향으로, 커넥터 본체(780)의 중심 부분을 완전히 관통하는 보다 폭넓은 개구(776)로 이어지는 축방향 채널(784)을 포함한다. 이러한 구성은 커넥터 본체(780)의 사출 성형을 간소화한다. 개구(776)는, 축방향 채널(784)이 개구(776)를 만나는 부분에 인접한 융기 구역(782)을 포함한다. 프롱(772)은, 그의 원위 단부에서, 방사상으로 외부로 튀어나온 지지대(774)를 포함한다. 지지대(774)는 융기 구역(782) 하부에 유지되어 중심 코어(732)를 커넥터 본체(780)에 고정시킨다.
중심 코어(732)를 커넥터 본체(780)에 어셈블링하기 위해, 두 구성요소가 정렬되고 축방향 중심을 가져야 한다. 이에 따라, 중심 코어(732)의 프롱(772)이 커넥터 본체(780)의 축방향 채널(784) 내로 삽입된다. 축방향 채널(784)은, 예를 들어, 축방향 채널(784)의 근위 단부에 환상 챔퍼(chamfer)(786)를 가지며, 프롱(772)의 삽입을 용이하게 하도록 구성된다. 프롱(772)이 챔퍼(786)와 접촉될 때, 프롱(772)은 탄성 굴곡되거나 방사상으로 내부를 향해 압축되도록 촉진되어, 프롱(772) 및 지지대(774)는 프롱(772)이 축방향 채널(784) 내로 원위로 이동함에 따라 축방향 채널(784) 내에 전체적으로 맞춰진다. 지지대(774)가 보다 폭넓은 개구(776)에 완전히 도달하면, 프롱(772)은 그의 압축 상태로부터 해제되고, 지지대(774)는 융기 구역(782) 하부에 유지되어, 중심 코어(732)가 커넥터 본체(780)로부터 분리되는 것을 막는다. 간단히, 프롱(772)은 중심 코어(732)를 스냅-핏 구성으로 커넥터 본체(780)에 고정시킨다. 이는 이제, 상기에 설명된 바와 같이, 시린지 배럴 내로의 플런저(724)의 어셈블리 동안 이점을 제공한다.
도 34a 및 도 34b는, 중심 코어(732)를 통해 저장 고리(738)가 커넥터 본체(780) 및 액체 밀봉 구역(736) 서브어셈블리 상에 어셈블링되고, 따라서 완전한 전환가능 플런저(724)를 형성하는 방식을 나타낸 개략도이다. 도 34a는, 이들이 완전히 어셈블링되어 플런저(724)를 형성하기 직전의 구성요소를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 중심 코어(732)의 원위 단부는 커넥터 본체(780)의 축방향 채널(784) 내로 약간 돌출되어 있고, 따라서 아직 그에 고정되어 있지 않다. 특히, 이 위치에서, 저장 고리(738)는 중심 코어(732) 또는 고리 캐리어의 환상 삽입 플랫폼(770) 상에 배치된다. 환상 삽입 플랫폼(770)은 환상 저장 플랫폼(744)에 비해 보다 폭좁은 외부 직경을 갖는다. 이에 따라, 도 34b에 나타낸 바와 같이, 저장 고리(738)의 외부 직경은 저장 플랫폼(744) 상에 배치 시 고리(738)의 외부 직경보다 상응하게 작다. 삽입 플랫폼(770) 주위에 배치 시, 비교적 작은 외부 직경의 저장 고리(738)는, 고리(738)가 배럴 벽과 접촉되지 않거나 또는 단지 그와의 최소 접촉을 갖는 방식으로 고리(738)의 시린지 배럴 내로의 삽입을 용이하게 하도록 구성된다. 삽입 플랫폼(770) 상에 있을 때, 밀봉 고리(738)는 "로드 위치"에 있는 것이며, 여기서는 고리(738)가 시린지 배럴의 근위 단부 내로 용이하게 슬라이딩된다. 프롱(772)이 커넥터 본체(780)의 축방향 채널(784) 내로 하향 촉진되어 궁극적으로 중심 코어(732)를 그에 고정시킴에 따라(도 34b에 나타낸 바와 같이), 저장 고리(738)는 삽입 플랫폼(770) 상의 로드 위치로부터 맞물림 위치로 전이되고, 여기서는 고리가 저장 플랫폼(744) 주위에 배치된다.
특히, 상기 언급된 방법에 의해, 고리(738)는, 고리(738)를 맞물림 모드로 세팅하기 위한 장치와 별도로 촉진되거나 강요되지 않는다. 그보다는, 고리(738)는, 로드 위치의 고리를 중심 코어(732) 상에 배치한 후에 중심 코어(732)를 커넥터 본체(780)에 마운팅함으로써, 배럴 측벽 저항이 거의 없이 또는 전혀 없이 시린지 배럴 내로 삽입된다. 도 34a 및 도 34b 둘 다에서 볼 수 있는 바와 같이, 고리(738)는, 고리가 로드 위치 및 맞물림 위치에 있을 때, 커넥터 본체의 근위 단부와 동일 높이에 있다. 다시 말해서, 고리(738)는 로딩 동안 고정된 위치에서 유지되면서, 중심 코어(732)가 고리에 대하여 이동한다. 고리(738)가 배럴 측벽에 대항하여 압축되기 전과 후에 고리(738)와 커넥터 본체(728) 사이의 공간이 없음에 따라, 저장 고리(738)와 액체 밀봉 구역(736) 사이에 "압력 대역"이 존재하지 않는다.
따라서, 이러한 디자인은, 저장 고리가 뒤틀리거나 원치않는 압력 대역을 생성하지 않으면서 저장 고리를 로딩하는 것에 대한 상기에 기재된 문제점을 해결한다.
도 35a 내지 도 35c의 개략도는, 전환가능 플런저(724)의 구성요소가 사전-충전된 시린지 내로 로딩되고 어셈블링될 수 있는 방식을 보다 상세히 나타낸 것이다.
도 35a에 나타낸 바와 같이, 액체 밀봉 구역(736) 및 커넥터 본체(780) 서브어셈블리는 플런저를 로딩하는 전형적인 방법에 의해 플런저 내로 로딩될 수 있다. 이들은 배기 튜브, 진공 로딩 및 진공 어시스트를 포함하며, 이들 모두 하기에 기재된다. 다음으로, 고리(738)를 로드 위치(738)에서 중심 코어(732)의 프롱(772) 상에 배치함으로써 저장 고리(738) 및 중심 코어(732) 서브어셈블리가 생성된다. 도 35c에 나타낸 바와 같이, 커넥터 본체(780)와의 스냅-핏이 확립되어, 맞물림 모드에서 로딩된, 완전히 어셈블링된 전환가능 플런저를 형성할 때까지, 예를 들어, 푸시-로드에 의해 또는 그에 어셈블링된 플런저 로드에 의해, 저장 고리(738) 및 중심 코어(732) 서브어셈블리가 삽입된다. 배럴 내의 사전-충전된 액체는, 중심 코어(732)를 커넥터 본체(780)에 어셈블링할 때 적용되는 하향 힘에 맞서기 위해 필요한 저항을 제공하는 것으로 고려된다. 이어서, 다른 구현예와 관련하여 기재된 바와 같이, 플런저(724)를 사용하여 플런저(724)를 맞물림 위치(도 35c에 나타냄)로부터 해제 위치(도 33에 나타냄)로 전환시킬 수 있다.
선택적으로, 캡을 포함하는 임의의 플런저 구현예에서는, 시린지의 내용물과 주변 환경 사이의 기체 배리어를 제공하기 위해 캡이 배리어 코팅 또는 층으로 코팅된다. 선택적으로, 배리어 층이 광범위하게 5 내지 9의 범위 내에 있는 pH를 갖는 시린지 내용물에 의해 열화되지 않도록 보호하기 위해 배리어 코팅 또는 층의 상단에 적어도 하나의 오르가노-실록산 코팅 또는 층이 적용될 수 있다. 선택적으로, 3층 코팅 세트가 캡에 적용될 수 있다. 이들 코팅, 층 및 코팅 세트는, 본 명세서의 다른 부분에 기재된 바와 같이, 바람직하게는 화학 증착, 보다 바람직하게는 플라스마 강화 화학 증착에 의해 적용된다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 용기(14)로서, 전방 분배 개구(26) 및 후방 개구(32)를 갖는 시린지 배럴이 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 용기(14)는 시린지 배럴이고, 마개(36)는 용기(14) 내에 배치되고 용기(14)와의 접촉 영역을 갖는 플런저이고, 사전-충전된 제약 패키지(210)는, 용기(14)와 마개(36) 사이의 접촉 영역에서 용기(14) 및 마개(36) 중 하나 상에 배치된, 가교된 실리콘 윤활성 코팅 또는 층(287), 선택적으로 플라스마 가교된 실리콘 윤활성 코팅 또는 층(287)의 코팅 또는 층을 추가로 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 사전-충전된 제약 패키지(210)는 탬퍼-에비던트 바늘 쉴드(28)를 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 사전-충전된 제약 패키지(210)는 용기(14) 상의 루어 록(788)을 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 도 38a를 참조하면, 0.05 mm 내지 1.8 mm 미만, 대안적으로 0.1 mm 내지 1.5 mm, 대안적으로 0.3 mm 내지 1.8mm, 대안적으로 0.3 mm 내지 1.5 mm, 대안적으로 0.4 mm 내지 0.8 mm, 대안적으로 0.5 mm 내지 0.7 mm, 대안적으로 0.4 mm, 0.5 mm, 또는 0.6 mm의 직경을 갖는 분배 부분(20)이 루어 록(788)을 통해 제공될 수 있다. 이 작은 분배 개구(20)는, 고가의 약물에서 중요한, 루어 록 시린지로부터의 투여 후 잔류 약물을 함유하는 시린지의 폐기 부피를 감소시키는 것으로 고려된다.
도 5, 38a, 및 38b를 참조하면, 때때로 감소된 무용 부피를 갖는 것으로 언급된, 상기에 개시된 매우 작은 직경의 분배 부분(20)의 형성 방법이 나타나 있다. 미국 특허 9345846은, 여기서의 도 5에 나타낸 바와 같이, 초기에 별도의 바늘을 금형 내에 삽입하고 바늘 주위에 열가소성 물질을 형성함으로써, 스태크드 바늘을 갖는 피하주사 시린지 배럴이 제조될 수 있음을 보여준다. 본 발명자들은, 루어 록 시린지 배럴의 분배 부분(20)이, 금형 공동 내에 핀(790)(이는 선택적으로 피하주사 바늘, 따라서 중공, 또는 충실 핀일 수 있음)을 삽입함으로써 유사하게 제조될 수 있음을 발견하였다. 핀(790)은 선택적으로 단순 원통형 핀일 수 있고, 선택적으로 부착 부분이 없이 제공될 수 있고, 선택적으로 첨예화된 단부 없이 제공될 수 있고, 선택적으로 금형 이형제로 처리될 수 있다. 핀은 0.05 mm 내지 1.8 mm 미만, 대안적으로 0.1 mm 내지 1.5 mm, 대안적으로 0.3 mm 내지 1.8 mm, 대안적으로 0.3 mm 내지 1.5 mm, 대안적으로 0.4 mm 내지 0.8 mm, 대안적으로 0.5 mm 내지 0.7 mm, 대안적으로 0.4 mm, 0.5 mm, 또는 0.6 mm의 직경을 가질 수 있다. 열가소성 물질을 핀(790) 주위에 사출 성형하여 분배 부분(20)을 형성할 수 있다.
시린지 배럴이 형성된 후, 핀(790)을 배럴의 전방 단부(22)로부터 인출하여, 최소 직경의 분배 부분(20)을 남긴다. 감소된 무용 부피의 루어 록 시린지에서는, 요망되는 분배 부분 또는 모세관 내부 직경을 달성하기 위해 특정 바늘 게이지가 선택적으로 사용될 수 있다. 0.5 ml 루어 록 시린지의 경우, 0.4 mm 모세관 분배 부분(20) 형성을 위해 27 게이지 바늘이 선택적으로 핀(790)으로서 사용될 수 있다. 핀(790)은 선택적으로 로봇식으로 금형 내로 배치될 수 있고, 시린지가 핀 주위에 성형될 수 있다. 시린지는 선택적으로 핀(790)이 부착된 상태로 금형으로부터 로봇식으로 제거될 수 있다. 금형 외부의 별도의 스테이션에서, 핀(790)이 시린지로부터 기계적으로 제거되어 분배 부분(20)을 개방할 수 있다. 선택적으로, 핀(790)은, 바늘 포인트 또는 베이스 상의 러프닝(roughening) 패턴(이는 통상적으로 바늘에 시린지를 영구적으로 부착시키기 위해 사용될 수 있음)을 갖지 않는다.
도 39a 및 도 39b는, 또 다른 옵션으로서, 보다 통상적으로 크기조절되고 성형된, 예를 들어 약 1.8 mm의 내경을 갖는 분배 부분(20)을 갖는 루어 록 시린지 배럴을 나타낸 것이다.
이 접근을 사용하여, 루어 분배 부분(20) 직경은 상이한 크기조절된 바늘 게이지를 선택함으로써 보다 크거나 작게 제조될 수 있다. 통상적 루어 모세관에서는, 금형의 일체형 부분인 전형적인 코어 핀으로 내부 직경(ID)이 제조될 수 있다. 이후에 제거되는, 작은 게이지 크기를 갖는 바늘의 본 구현예에 따른 사용은, ISO 표준 루어 모세관 크기보다 작은 모세관 ID를 갖는 루어 록 시린지의 제조를 위해 유리하다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 벽(15)의 내부 표면(16) 상에 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 포함하는 코팅 세트(285)가 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 코팅 세트(285)는 벽(15)의 외부 표면(216) 상에 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, pH 보호 코팅 또는 층(34)이 제외된 코팅 세트(285)가 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 코팅 세트(285) 상에 항-스크래치 코팅(33)을 포함하는 것이 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 열가소성 벽(15)의 내부 표면(16) 상의 코팅 세트(285) 및 열가소성 벽(15)의 외부 표면(216) 상의 항-스크래치 코팅(33)이 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 항-스크래치 코팅(33)은, XPS에 의해 측정 시, Si, O, 및 C의 하기 원자비를 갖는 PECVD-적용된 코팅을 포함한다:
o Si = 1,
o O = 0.7 내지 1, 및
o C = 1.1 내지 1.5.
선택적으로 임의의 구현예에서, 항-스크래치 코팅(33)은 고체 코팅 또는 층을 형성하도록 습식 화학에 의해 적용된 필름을 포함한다. 이러한 필름은 선택적으로 비-제한적 예로서 1 내지 5 μm의 두께일 수 있다. PECVD 항-스크래치 코팅에 의해 오버레잉된, 습식 화학에 의해 적용된 복합 항-스크래치 코팅이 또한 고려된다.
습식 화학 적용된 pH 보호 코팅의 적합한 예는, 폴리아미도아민 에피클로로히드린 수지를 사용한 배리어 코팅 또는 층의 코팅이다. 예를 들어, 배리어 코팅된 부분은 용융된 유체 폴리아미도아민 에피클로로하이드린 수지, 용액 또는 분산물 중에서 딥코팅될 수 있고, 60℃ 내지 100℃의 온도에서 오토클레이빙 또는 기타 다른 가열에 의해 경화될 수 있다. 폴리아미도아민 에피클로로하이드린 수지의 코팅은 pH 5 내지 8의 수성 환경에서 우선적으로 사용될 수 있는 것으로 상정되며, 이와 같은 수지는 해당 pH 범위에서 종이에서의 높은 습윤 강도를 제공하는 것이 알려져 있다. 습윤 강도는 연장된 시간 기간 동안 완전하게 물 침지된 종이의 기계 강도를 유지하는 능력이며, 따라서, SiOx 배리어 층 상의 폴리아미도아민 에피클로로하이드린 수지 코팅이 수성 매질 중의 용해에 대해 유사한 저항성을 갖는 것이 상정된다. 또한 폴리아미도아민 에피클로로하이드린 수지가 종이에 대한 윤활성 개선을 부여하기 때문에, 예를 들어, COC 또는 COP로 만들어진 열가소성 표면 상의 코팅 형태로 윤활성을 또한 제공하는 것이 상정된다.
심지어 SiOx 층을 보호하기 위한 다른 접근은 pH 보호 코팅 또는 층으로서 폴리플루오로알킬 에테르의 액체 도포 코팅을 도포한 다음, pH 보호 코팅 또는 층의 대기 플라즈마 경화이다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 상표명 TriboGlide® 하에 실행된 공정은 또한 TriboGlide®이 통상적으로 윤활성을 제공하기 위해 사용될 수 있기 때문에, 윤활성 층인 pH 보호 코팅 또는 층을 제공하기 위해 사용될 수 있다는 것이 상정된다. TriboGlide TriboLinkTM Si 가교된 실리콘 코팅이 또한 pH 보호 코팅 또는 층으로서 사용될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 코팅 세트(285)는 열가소성 벽(15)의 외부 표면(216) 상의 타이 코팅 또는 층(838), 타이 코팅 또는 층(838) 상의 배리어 코팅 또는 층(30), 및 배리어 코팅 또는 층(30) 상의 습식 화학에 의해 적용된 항-스크래치 코팅(33)으로서의 탑코트를 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 삽입-성형된 스태크드 바늘(156) 및 바늘 쉴드(28)가 사용될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 선택적으로 16.6 in. Hg(= 42.2 cm. Hg, 56 킬로파스칼, 560 mbar)의 압력에서 120℉(49℃)에서 10 시간 동안 멸균 기체, 선택적으로 에틸렌 옥시드 EO 기체, 대안적으로는 기화 과산화수소(VHP)에 의한 종말 멸균에 적합한 사전-충전된 제약 패키지(210)가 사용될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 선택적으로 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 안질환을 갖는 환자에게, 유리체내 주사에 의해 안과 약물의 액체 제제(40)를 투여하는 데 사용하기 위한, 상기 청구항 중 어느 한 항의 사전-충전된 제약 패키지(210) 내의 안과 약물이 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 30 내지 100 μl의 부피의 액체 제제(40)를 환자에게 투여하는, 상기에 기재된 사용을 위한 사전-충전된 제약 패키지(210) 내의 안과 약물(210)이 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 종말 멸균된 사전-충전된 제약 패키지(210)가 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 에틸렌 옥시드로 종말 멸균된 사전-충전된 제약 패키지(210)가 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 밀봉된 외부 패키지(170) 내에 함유된, 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 사전-충전된 제약 패키지(210)를 포함하는 키트(158)가 제공될 수 있다. 사전-충전된 제약 패키지(210)는 멸균 상태이고, 열가소성 벽(15)은 잔류 에틸렌 옥시드를 함유한다. 선택적으로 밀봉된 외부 패키지(170)는 에틸렌 옥시드 멸균제에 대해 투과성이다. 선택적으로, 내부공간(18)은 에틸렌 옥시드를 본질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 청구항 49의 키트(158)는, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지(170) 내에 함유된 바늘(156)을 추가로 포함하며, 선택적으로 루어 바늘(156), 대안적으로 스태크드 바늘(156)을 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 청구항 50의 키트(158)는, 제약 패키지(210)의 적어도 일부를 포위하며 그에 설치된 바늘 쉴드(28)를 추가로 포함한다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 바늘 쉴드(28)가 바늘(156) 상에 설치된 경우, 선택적으로 제약 패키지(210)가 밀봉된 외부 패키지(170) 내에 포위되어 있는 경우, 바늘 쉴드(28)가, 16.6 in.(42.2 cm.) Hg의 압력에서 120℉(49℃)에서 10 시간 동안 에틸렌 옥시드 EO 기체에 의한 전체 제약 패키지(210)의 에틸렌 옥시드 종말 멸균을 허용하기에 충분한 에틸렌 옥시드 투과성을 갖는 것인 키트(158)가 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지(170) 내에 함유된, 플런저 로드(38)를 추가로 포함하는 키트(158)가 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지(170) 내에 함유된, 사용을 위한 지시를 추가로 포함하는 키트(158)가 제공될 수 있다.
본 발명의 또한 또 다른 양태는, 상기에 기재된 사전-충전된 제약 패키지(210) 내에 함유된 안과 약물의 액체 제제(40)의 유리체내 주사제의 투여를 포함하는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 방법이다.
본 발명의 또한 또 다른 양태는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 위한, 상기에 기재된 바와 같은 사전-충전된 제약 패키지(210)의 제조에서의 안과 약물의 액체 제제(40)의 용도이다.
본 발명의 또한 또 다른 양태는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 상기에 기재된 바와 같은 사전-충전된 시린지이다.
프로토콜 및 시험 방법
원자 조성물
타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층(30) 및 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 원자 조성물은 규소, 산소 및 탄소를 측정하기 위해 X-선 광전자 분광법(XPS)을 이용하고, 수소를 측정하기 위해 러더퍼드 후방산란(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS) 분광분석법을 이용하여 특성규명된다. XPS는 수소를 검출하지 않기 때문에 수소 함량을 결정하기 위해서는 별개의 분석 방법이 사용된다. 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 다음의 방법이 사용된다.
XPS 프로토콜
상대감도인자 및 균질한 층을 추정하는 모델을 이용하여 상대적 XPS 데이터를 정량화한다. 분석 용적은 분석 면적(스팟 크기 또는 개구 크기)의 산물 및 정보 깊이이다. X선 침투 깊이(통상적으로 다수의 마이크론) 내에서 광전자가 생성될 뿐만 아니라 상부 3 개의 광전자 탈출 깊이 내의 광전자가 검출된다. 탈출 깊이는 대략 15 Å 내지 35 Å인데, 이는 약 50 Å 내지 100 Å의 분석 깊이를 야기한다. 통상적으로, 95%의 신호가 이 깊이 내에서 유래된다.
다음의 분석 매개변수가 사용된다:
* 기기: PHI Quantum 2000
* X선 공급원: 일크롬산화된 알카(Alka) 1486.6eV
* 허용각 +23°
* 테이크 오프 각도 45°
* 분석 면적 600 μm
* 전하 수집 C1s 284.8 eV
* 이온 건 조건 Ar+, 1 keV, 2 x 2 mm 래스터
* 스퍼터 속도 15.6 Å/분(SiO2 등가)
검출한 원소를 이용하여 주어진 값을 100%로 정규화시킨다. 검출한계는 대략 0.05 원자% 내지 1.0 원자%이다.
러더퍼드 후방산란 분광법( RBS )
RBS 스펙트럼은 160°의 후방산란각도 및 (입사빔에 수직으로 배향된 샘플과의) 적절한 지표각에서 달성된다. 샘플은 회전되거나 또는 작은 각도로 기울어져서 입사빔에 대해 무작위 기하학적 구조를 제공한다. 이는 필름과 기재 둘 다에서 채널링을 회피한다. 두 검출기 각도의 용도는 이 표면층이 분석될 필요가 있을 때 조성에 대한 측정 정확도를 상당히 개선시킬 수 있다.
얇은(100 nm 미만) 비정질 또는 다결정질 필름이 단일 결정 기재 상에 존재할 때, 기재로부터 후방산란 신호를 감소시키기 위해"이온 통로화"가 이용될 수 있다. 이는 기재 신호와 중복되는 원소, 통상적으로 산소 및 탄소와 같은 가벼운 원소를 함유하는 층의 조성에서 개선된 정확성을 야기한다.
분석 매개변수: RBS
* He++ 이온 빔 에너지 2.275 MeV
* 정상 검출기 각도 160°
* 지표 검출기 각도 약 100°
* 분석 방식 CC RR
스펙트럼은 이론적 층 모델을 적용하고 이론적 스펙트럼과 실험적 스펙트럼 간에 양호한 일치가 발견될 때까지 원소 농도 및 두께를 반복적으로 조절함으로써 적합하게 된다.
수소 전방 산란 분광분석법( HFS )
HFS 실험에서 검출기는 입사 He++ 이온빔의 전방 궤적으로부터 30°에 위치되고, 샘플은 입사빔이 정상으로부터의 75°에서 표면에 부딪히도록 회전된다. 이 기하 구조에서, He++ 이온 빔을 프로빙하는 충돌 후에 샘플로부터 전방 산란된 광원자, 즉, 원소를 수집할 수 있다. 얇은 흡수체 호일은 샘플로부터 또한 전방으로 산란되는 He++ 이온을 여과시키기 위해 검출기 위에 위치된다.
수소 농도는 상이한 재료의 저지능(stopping power)에 의해 정규화시킨 후에 기준 샘플로부터 얻은 수소 계수의 수를 비교함으로써 결정된다. 수소가 이식된 규소 샘플 및 기하학적 샘플인 백운모가 기준으로서 사용된다. 수소가 이식된 규소 샘플 내 수소 농도는 1.6 x 1017 ± 0.2 x 1017 원자/cm²의 그의 정해진 이식물의 용량이 되도록 취해진다. 백운모(MUSC) 샘플은 약 6.5 ±0.5 원자 백분율 수소를 갖는 것으로 알려져 있다.
샘플은 분석 영역에서 수소 손실에 대해 확인된다. 이는 상이한 획득 시간 동안 스펙트럼을 획득함으로써 행해진다(초기에 짧은 노출 후에 He++ 빔에 대한 더 긴 노출). 5 μC 내지 40 μC의 전하 축적이 사용된다. 40 μC 스펙트럼에서 더 낮은 비율의 신호는 수소 손실을 나타낸다. 해당 경우에 스펙트럼에서 더 높은 노이즈의 대가로 더 짧은 노출이 선택된다. 잔여 수분 또는 탄화수소 흡착에 기인하는 표면 수소를 설명하기 위해, 규소 대조군 샘플은 실제 샘플과 함께 분석되고, 대조군 샘플로부터의 수소 신호는 실제 샘플로부터 얻은 각각의 스펙트럼으로부처 차감된다. HFS 획득 동안, 160° 각도 검출기를 이용하여 후방산란 스펙트럼이 획득된다(샘플은 전방 산란 배향임). RBS 스펙트럼을 사용하여 샘플에 전달된 총 전하를 정규화한다.
분석 매개변수: HFS
* He++ 이온빔 에너지 2.275 MeV
* 정규 검출기 각도 160°
* 지표 검출기 각도 약 30°
* 정상 샘플에 대한 이온빔 75°
전체 규소량을 측정하기 위한 프로토콜
본 프로토콜을 이용하여 전체 용기 벽 상에 존재하는 규소 코팅의 총량을 결정하였다. 공급량의 0.1 N 수산화칼륨(KOH) 수용액을 제조하고, 이 용액 또는 성분들과, 유리 사이의 접촉을 막기 위해 주의를 기울였다. 사용된 물은 18 M'Ω 수질의 정제수였다. 달리 지시되지 않는 한, Perkin Elmer Optima 모델 7300DV ICP-OES 기기를 측정 용도로 사용하였다.
시험 대상 각 장치((바이얼, 시린지, 관 등)와, 그의 뚜껑 및 크림프(바이얼의 경우) 또는 기타 다른 마개를 빈 상태에서 0.001 g까지 무게를 잰 후, KOH 용액으로 가득 채우고(헤드공간부를 남기지 않음), 뚜껑을 닫고, 클림핑한 후, 다시 무게를 0.001 g까지 재었다. 분해(digestion) 단계에서, 각각의 바이얼을 121℃에서 오토클레이브 오븐(액체 사이클)에 1 시간 동안 두었다. 이러한 분해 단계는 용기 벽으로부터의 규소 코팅을 KOH 용액 내로 정량적 분리시키기 위해 수행된다. 본 분해 단계가 끝나면, 바이얼을 오토클레이브 오븐에서 꺼내고, 실온까지 냉각되도록 하였다. 바이얼의 내용물을 ICP 관으로 옮겼다. ICP/OES 작동 과정을 따라 ICP/OES기법으로 각 용액의 전체 Si 농도를 구하였다.
전체 Si 농도는 KOH 용액 내 Si ppb(parts per billion)로 보고되었다. 이러한 농도는 분해 단계를 이용하여 분리시키기 전에 용기 벽 상에 있었던 규소 코팅의 총량을 나타낸다.
전체 Si 농도는 또한 용기 상의 모든 규소 층에 대해서 보다 더 적게 측정될 수도 있다. 이는 SiOx 배리어 코팅 또는 층(30)이 도포될 때, SiOxCy 제2 층(예를 들면, 윤활성 층, 또는 pH 보호 코팅 또는 층(34))이 그 다음에 도포되는데, 그럼에도 단지 SiOxCy 층의 전체 규소 농도를 알아내는 것이 요구되기 때문이다. 이러한 결정은 두 세트의 용기를 마련하여, 한 세트에는 SiOx 층만 도포하고, 기타 다른 세트에는 동일한 SiOx 층을 도포한 다음, SiOxCy 층, 또는 기타 다른 해당 층을 도포한다. 각 세트 용기에 대한 전체 Si 농도를 상기 기술된 것과 동일한 방식으로 결정한다. 두 Si 농도 간의 차이가 SiOxCy 제2 층의 전체 Si 농도이다.
용기 내 용해된 규소량을 측정하기 위한 프로토콜
작용예의 일부에 있어서, 예를 들어 시액(test solution)의 용해율을 평가하기 위해, 시액(test solution)에 의해 용기 벽으로부터 용해된 규소의 양을 ppb 단위로 구한다. 이러한 용해된 규소량의 측정 작업은 SiOx 및/또는 SiOxCy 코팅 또는 층을 갖춘 용기 내에 시액을 시험 조건하에 저장한 후, 용기로부터 해당 용액의 샘플을 분리시키고, 상기 샘플 내 Si 농도를 시험함으로써 이루어진다. 본 시험은, 상기 프로토콜의 분해 단계를 본 프로토콜 기술된 바와 같이 용기에 시액을 저장하는 단계로 대체한 것을 제외하고는, 전체 규소 측정을 위한 프로토콜과 동일한 방식으로 행해진다. 전체 Si 농도는 시액 내 Si ppb로 보고되었다.
평균 용해 속도를 결정하기 위한 프로토콜
실시예에서 나타낸 바와 같이, 규소 용해 속도는 용기로부터 그의 내용물 내로 누출된 총 규소를 결정함으로써 측정되며, pH 보호 코팅 또는 층(34), 윤활성 층(281), 배리어 코팅 또는 층(30), 또는 기타 다른 존재하는 물질로부터 유래된 규소 간에 차이를 보이지 않는다.
작용예에 기록된 평균 용해율은 다음과 같이 구한다. 전체 규소 측정치가 공지되어 있는 일련의 시험용 용기에, 상기'전체 규소량을 측정하기 위한 프로토콜'에서 바이얼에 KOH 용액을 채우는 것과 유사한 방식으로, 원하는 시액(시액은 본 실시예들에서 이용되는 바와 같이 생리적으로 비활성인 시액이거나, 또는 제약 패키지(210)를 형성하기 위한 용기 내에 저장하고자 하는, 생리적으로 활성인 제제(40)일 수 있음)을 채웠다. 시액을 각각의 용기에 여러 상이한 양의 시간 동안 저장하고, 이어서 각 저장 시간에 대한 시액 내 Si 농도(단위: ppb)를 분석하였다. 각 저장 시간과 Si 농도에 대한 선도를 작성하였다. 이들 선도를 연구하여, 기울기가 가장 가파른, 실질적으로 직선 형태를 나타내는 포인트들의 시리즈를 구하였다.
비록 Si 층이 시액에 의해 완전히 분해된 것으로 나타나지는 않지만, 용해량(Si ppb) 대 경과일수의 선도를 보면 기울기는 시간에 따라 감소한다.
하기 표 10의 PC194 시험 데이터와 관련하여, 각 실험 선도의 첫 번째 다섯 데이터 지점에 대응하는 선형 선도를 구하기 위해 최소 자승 선형 회귀 프로그램을 이용하여 용해율 대 시간 데이터의 선형 선도를 작성하였다. 시간 단위(unit of time) 당 시액에 용해되는 Si ppb를 측정하여, 각 선형 선도의 기울기를 구하고, 이러한 기울기는 시험에 적용가능한 평균 용해율을 나타내는 것임을 보고하였다.
코팅 두께의 측정
PECVD 코팅 또는 층, 예컨대 pH 보호 코팅 또는 층(34), 배리어 코팅 또는 층(30), 윤활성 코팅 또는 층, 및/또는 이들 층의 임의의 2 이상의 조합물의 두께가, 예를 들어, 투과형 전자현미경(TEM)에 의해 측정될 수 있다.
TEM은, 예를 들어 다음과 같이 수행될 수 있다. 두 방법으로 집속 이온빔(FIB) 단면적 측정을 위한 샘플이 준비될 수 있다. 샘플 중 하나는 우선 얇은 층의 탄소(50 nm 내지 100 nm 두께)로 코팅될 수 있고, 이어서, K575X Emitech 타이 코팅 또는 층 시스템을 이용하여 백금의 스퍼터링된 코팅 또는 층(50 nm 내지 100 nm 두께)로 코팅되거나, 또는 샘플은 보호 스퍼터링 Pt 층으로 직접 코팅될 수 있다. 코팅 샘플은 FEI FIB200 FIB 시스템에 위치될 수 있다. 백금의 추가적인 코팅 또는 층은유기금속 가스의 주입에 의해 FIB-증착되는 한편 관심 대상의 면적에 걸쳐 30 kV 갈륨 이온 빔을 래스터링(rastering)할 수 있다. 각각의 샘플의 관심 대상의 면적은 시린지 배럴의 길이 아래 방향으로 절반의 위치가 되도록 선택될 수 있다. 대략 15 μm("마이크로미터") 길이, 2 μm 폭 및 15 μm 깊이를 측정하는 얇은 단면은 동일계내 FIB 리프트 아웃(lift-out) 기법을 이용하여 다이 표면으로부터 추출될 수 있다. 단면은 FIB-증착 백금을 이용하여 200 메쉬 구리 TEM 그리드에 부착될 수 있다. 약 8 μm 폭을 측정하는 각각의 부문에서 1 개 또는 2 개의 창은 FEI FIB의 갈륨 이온 빔을 이용하여 전자 투명도로 박화될 수 있다.
투과전자현미경(TEM), 또는 주사 투과전자현미경(STEM) 중 하나, 또는 둘 다를 이용하여 준비한 샘플의 단면 영상 분석을 수행한다. 모든 영상 데이터는 디지털로 기록될 수 있다. STEM 영상화를 위해, 박화된 호일을 지니는 그리드는 Hitachi HD2300 전용 STEM으로 옮겨질 수 있다. 주사 투과전자 영상은 원자수 콘트라스트 방식(ZC) 및 투과 전자 방식(TE)에서 적절한 배율로 획득될 수 있다. 다음의 기기 설정이 사용될 수 있다.
기기 주사 투과전자현미경
제조업자/모델 Hitachi HD2300
가속전압 200 kV
대물렌즈 조리개 2
집속렌즈 1 설정 1.672
집속렌즈 2 설정 1.747
대략의 대물렌즈 설정 5.86
ZC 방식 프로젝터 렌즈 1.149
TE 방식 프로젝터 렌즈 0.7
영상획득
픽셀 해상도 1280 x 960
획득 시간 20 초(x4)
TEM 분석을 위해, 샘플 그리드는 Hitachi HF2000 투과 전자 현미경에 전달될 수 있다. 전달된 전자 영상은 적절한 배율로 획득될 수 있다. 영상 획득 동안 사용되는 적절한 기기 설정은 이하에 주어지는 것일 수 있다.
기기 투과전자현미경
제조업자/모델 Hitachi HF2000
가속전압 200 kV
집속렌즈 1 0.78
집속렌즈 2 0
대물렌즈 6.34
집속렌즈 조리개 1
영상화를 위한 대물렌즈 조리개 3
SAD를 위한 선택적 면적 조리개 N/A
SEM 과정
SEM 샘플 제조: 각각의 시린지 샘플을 (내부, 또는 내부 표면을 노출하기 위해) 길이 방향을 따라 반으로 절단한다. 시린지(루어 단부(luer end))의 상부를 절단하여 샘플을 더 작게 만들 수 있다.
전도성 흑연 접착제를 사용하여 샘플을 샘플 홀더 상에 장착시킨 다음, Denton Desk IV SEM 샘플 제조 시스템에 넣고, 시린지의 내부 또는 내부 표면 상에 얇은(대략 50 Å) 금(gold) 코팅을 스퍼터링한다. 이러한 금 코팅은 측정 시 표면의 전하를 제거하는 데 사용된다.
스퍼터링 시스템에서 분리한 샘플을 Jeol JSM 6390 SEM(주사전자현미경)의 샘플단에 장착한다. 샘플을 샘플실(sample compartment) 내에 적어도 1 x 10-6 Torr까지 펌핑처리한다. 일단 샘플이 요구되는 진공 수준에 이르면, 슬릿 밸브를 개방하고 샘플을 분석 스테이션 내부로 이동시킨다.
높지 않은 분해능(coarse resolution)으로 샘플을 먼저 이미지 처리하고, 이어서 더 높은 배율의 이미지들을 축적한다. SEM 이미지는, 모서리에서 모서리까지(수평 및 수직) 예를 들어 5 μm일 수 있다.
AFM (원자력 현미경 기법) 과정
NanoScope III Dimension 3000 기기(Digital Instruments, 미국 캘리포니아주 산타바바라에 소재함)를 이용하여 AFM 이미지들을 수거한다. 본 기기를 NIST 추적가능 표준에 맞추어 보정한다. 식각된 규소 주사 프로브 현미경 기법(SPM) 팁(tip)을 사용한다. 자동-플래트닝(auto-flattening), 평면 피팅(plane fitting), 또는 회선(convolution)을 이용한 이미지 처리 과정을 이용한다. 10 μm x 10 μm 영역을 이미지화한다. 조도 분석을 한 후, (1) 제곱 평균 제곱근, RMS; (2) 평균 조도, Ra; 및 (3) 최대 높이(피크 대 밸리), Rmax(이들 모두는 나노미터(nm) 단위로 측정됨)로 표시한다. 조도 분석을 위해, 각 샘플을 상기 10 μm x 10 μm 영역 위로 이미지 처리한 다음, 분석자는 10 μm x 10 μm 이미지들 내 특징점들을 가로지르는 3 개의 횡단면을 선택한다. 이들 특징점의 수직 방향 깊이를 횡단면 도구를 사용하여 측정한다. 각각의 횡단면에 대해, 제곱 평균 제곱근(RMS)을 나노미터 단위로 보고한다.
Digital Instruments Nanoscope III AFM/STM을 이용하여, 표면들의 3 차원 그림을 획득한 후 디지털 포맷으로 저장하였다. 이들 표면을 다양한 방식으로 분석할 수 있다.
Nanoscope III 소프트웨어로 임의의 AFM 또는 STM 이미지의 조도를 분석할 수 있다. 이러한 분석의 결과물은 선택된 이미지를 평면도로 재생하는 단일 페이지이다. 상기 이미지는 차단대역(stopband)(이를 통과하는 X를 가진 박스)에 의해 제외된 모든 영역들이 빠진(minus) 전체 이미지에 대해 산출된 특성들을 열거하는 "이미지 통계치" 박스를 포함할 수 있다. 상기 이미지 중 하나의 선택된 부분에 대해 유사한 추가 통계치들을 산출할 수 있으며, 이들을 해당 페이지의 우측 하부에 있는 "박스 통계치"에 열거할 수 있다. 이하, 상기 통계치들에 대한 기재 및 설명을 제공한다.
이미지 통계치:
Z 범위(Rp): 이미지 내에서 가장 높은 지점과 가장 낮은 지점 간의 차이. 이 값은 이미지의 평면 내 경사도에 대해 수정되지 않으므로, 데이터를 평면 피팅 또는 플래트닝 처리하여 그 값을 변경시킬 수 있다.
평균: 이미지 처리된 영역 내 모든 Z 값들의 평균. 이 값은 이미지의 평면 내 경사도에 대해 수정되지 않으므로, 데이터를 평면 피팅 또는 플래트닝 처리하여 그 값을 변경시킬 수 있다.
RMS(Rq): 이는 이미지 내 Z 값들(또는 RMS 조도)의 표준편차이다. 하기 공식에 따라 산출된다:
Rq= {Σ(Z1-Zavg)2/N}
식에서, Zavg는 이미지 내의 평균 Z 값이고; Z1은 Z의 현재값이고; N은 이미지 내 포인트들의 개수이다. 이 값은 이미지의 평면 내 경사도에 대해 수정되지 않으므로, 데이터를 평면 피팅 또는 플래트닝 처리하여 그 값을 변경시킬 수 있다.
평균 조도(Ra): 이는 중앙평면을 기준으로 한 표면의 평균값으로서, 하기 공식을 이용하여 산출된다:
Ra=[1/(LxLy)]∫oLy∫oLx{f(x,y)}dxdy
식에서 f(x,y)는 중앙 평면(center plane)을 기준으로 한 표면이며, Lx 및 Ly는 표면의 치수들이다.
최대 높이(Rmax): 이는 평균 평면(mean plane)을 기준으로 표면의 최고 지점과 최저 지점 사이의 높이 차이이다.
표면적: (선택적 산출): 이미지 처리된 영역의 3차원 표면의 면적이다. 이는 해당 이미지를 관통하는 3 개의 인접 데이터 포인트로 형성된 삼각형들의 면적의 합계를 구함으로써 산출된다.
표면적 diff: (선택적 산출) 표면적이 이미지 처리된 영역을 초과하는 양이다. 이는 백분율로 표현되며, 하기 공식에 따라 산출된다:
표면적 diff = 100[(표면적/S1 -1]
식에서 S1은 차단대역에 의해 제외된 모든 영역들이 빠진 주사 영역의 길이 (및 폭)이다.
중앙 평면: 평균 평면에 평행한 편평한 면. 중앙 평면 위와 아래의 이미지 표면에 의해 둘러싸인 부피들은 동일한다.
평균 평면: 이미지 데이터는 이러한 상기 편평한 면에 대해 최소 분산을 가진다. 이는 Z 데이터에 대한 일차 최소 제곱 피팅법으로 얻는다.
두께 맵핑을 위한 분광 반사도 프로토콜
Filmetrics Thin-Film Analyzer 모델 205-0436 F40 분광 반사도 기기를 사용하였다. 시린지를, 후단부를 위를 향하게 하고, 원주를 8 개의 동일한 45도 세그먼트로 분할하여 후단부 상에 인덱스 마크를 하여, 홀더 내에 배치한다. 기기 카메라를 코팅 또는 층에 포커싱하고, 두께 측정치를, 시린지 배럴, 바이알, 샘플 수집 튜브, 또는 다른 용기의 맵핑 영역의 후단부로부터 6 mm 및 원주 상의 0도에서 획득한다. 이어서, 시린지를, 축방향으로 6 mm에서 유지하면서, 45도 변위시키고, 또 다른 측정치를 획득한다. 과정을 6 mm에서 시린지 주위에서 45도 간격으로 반복한다. 이어서, 시린지를 축방향으로 맵핑 영역의 후단부로부터 11 mm까지 전진시키고, 원주 주위에서 8 개의 측정치를 획득한다. 시린지를 연속해서 축방향으로5 mm 증분으로, 원주방향으로 45도 증분으로 전진시켜 맵을 완성한다. 데이터를 Filmetrics 소프트웨어를 사용하여 맵핑한다. 맵핑된 데이터를 통계적으로 분석하여 코팅된 용기에 대한 평균 두께 및 표준 편차 값을 구한다.
윤활성 시험을 위한 프로토콜
하기 물질이 이 시험에서 사용된다: luer-Lok® 팁을 갖는 상업적(BD Hypak® PRTC) 유리 사전-충전가능한 시린지(ca 1 mL); COC 시린지 배럴 형성을 위한 프로토콜에 따라 제조된 COC 시린지 배럴; Becton-Dickinson 제품 번호 306507로부터 얻은 엘라스토머 팁을 갖는 상업적 플라스틱 시린지 플런저(식염수 사전-충전된 시린지로서 얻음); 생리 식염수(Becton-Dickinson 제품 번호 306507 사전-충전된 시린지로부터 얻음); 전진 힘 게이지를 갖는 Dillon Test Stand(모델 AFG-50 N); 시린지 홀더 및 드레인 지그(Dillon Test Stand에 맞도록 제작됨).
하기 절차가 이 시험에서 사용된다.
지그를 Dillon Test Stand 상에 설치한다. 플랫폼 프로브 이동을 6 in/분(2.5 mm/초)으로 조정하고, 상부 및 하부 정지 위치를 세팅하였다. 비어있는 시린지 및 배럴을 사용하여 정지 위치를 확인하였다. 상업적 식염수-충전된 시린지를 라벨링하고, 플런저를 제거하고, 식염수액을 재사용을 위해 시린지 배럴의 개방 단부를 통해 배수시켰다. COC 및 유리 배럴과의 사용을 위해 동일한 방식으로 추가의 플런저를 얻었다.
시린지 플런저를, 각각의 플런저의 제2 수평 성형점이 시린지 배럴 립과 평행이 되도록(팁 단부로부터 약 10 mm) COC 시린지 배럴 내로 삽입하였다. 또 다른 시린지 및 바늘 어셈블리를 사용하여, 시험 시린지를 모세관 단부를 통해, 모세관 단부를 가장 위로 하여 2 내지 3 밀리리터의 식염수액으로 충전시켰다. 시린지의 측면을 탭핑하여 플런저/유체 계면에서, 또한 벽을 따라 임의의 큰 기포를 제거하고, 플런저를 그의 수직 배향으로 유지하면서 임의의 기포를 주의깊게 시린지 외부로 밀어냈다.
OMCTS 윤활성 층으로의 COC 시린지 배럴 내부의 코팅을 위한 프로토콜에 따라COC 시린지 배럴을 코팅함으로써 샘플을 생성하였다. 본원에서의 기술에 대한 대안적 구현예는, 윤활성 층 또는 코팅을 또 다른 박막 코팅, 예컨대 SiOx 상에 적용하고, 예를 들어 SiOx로의 COC 시린지 배럴 내부의 코팅을 위한 프로토콜에 따라 적용한다.
Dillon Test Stand 및 드레인 지그 대신에, Genesis Packaging Plunger Force Tester(모델 SFT-01 시린지 포스 테스터, 미국 펜실바니아주 라이온빌 소재의 Genesis Machinery에 의해 제조됨)를 또한, Fi 및 Fm 측정을 위해 제조업자의 지시에 따라 사용할 수 있다. Genesis 시험기에 사용되는 파라미터는 하기와 같다: 개시: 10 mm; 속도: 100 mm/분; 범위: 20; 단위: 뉴턴.
실시예 A 내지 C -- 유리 대 코팅된 COP 제약 패키지
표 1에 나타낸, 마개를 갖는 사전-충전된 시린지 형태의 3 개 유형의 제약 패키지를 제조하고, 167 μL 의 라니비주맙 제제로 충전 시켰다.
유형 시린지
크기 		시린지
배럴 		코팅 스토퍼
A 1.0 ml 시클로-올레핀 중합체 (COP) 3층 FluroTec®*
B 1.0 ml 붕규산 유리 베이크드 온 실리콘 FluroTec®
C 1.0 ml 시클로-올레핀 중합체 (COP) 3층 + 윤활성 FluroTec®
* 사전-충전된 시린지에서의 사용에 적합화된, FluroTec® 필름 라미네이트 표면을 갖는 상업적 시린지 플런저에 대한, West Pharmaceutical Services, Inc.의 상표명.
시험에 사용된 A 및 C형 제약 패키지(스태크드 바늘을 갖는 COP 시린지)를 하기와 같이 제조하였다. 도 3 내지 도 5에 나타낸, 1 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는, 유리체내 주사에 적합한 시린지 배럴을 COP 수지로부터 사출 성형하였다. 스태크드 피하주사 바늘은, 임의의 접착제를 사용하지 않고 제자리에 고정된, 몰디드-인 삽입물이었다. 바늘 쉴드(28)를 시린지 배럴 상에 설치하고, 제조 공정 전반에 걸쳐 제자리에 유지하였다. 쉴드는 바늘을 보호하고, 또한 쉴드의 물질 내에 바늘을 매립함으로써, 바늘을 밀봉하는 기능을 하였다. 멸균 기체, 구체적으로 에틸렌 옥시드는, 멸균화 동안 바늘 쉴드에 침투되어 바늘의 외부 및 쉴드 내에 포획된 공기를 효과적으로 멸균할 수 있다.
도 6 내지 도 8 및 수반된 상기 본문에 나타낸 PECVD 코터를 사용하여 접착, 배리어, 및 pH 보호 코팅 또는 층을 각각의 유형 A 및 유형 C 시린지 배럴 내부에 적용하였다. 표 2 내지 표 4의 코팅 조건을 유형 A 배럴에 사용하였고, 표 2 내지 표 6의 코팅 조건을 유형 B 배럴에 사용하였다.
접착 코팅 또는 층
변수 단위 값
네트 전력 와트 20
Ar SCCM 20
TMDSO SCCM 2
O2 SCCM 1
플라스마 지속기간 시간(초) 2.5
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 15
기화기 온도 섭씨 90/80
반사 전력 와트 0
처크(chuck) 압력 토르 0.8
유입구 압력 토르 17
배리어 코팅 또는 층
변수 단위 값
네트 전력 와트 40
HMDSO SCCM 0.75
O2 SCCM 75
플라스마 지속기간 시간(초) 10
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 10
기화기 온도 제어기 섭씨 110/80
반사 전력 와트 0
처크 압력 토르 1.5　
유입구 압력 토르 37.0　
pH 보호 코팅 또는 층
변수 단위 값
네트 전력 와트 20
Ar SCCM 20
TMDSO SCCM 2
O2 SCCM 1
플라스마 지속기간 시간(초) 10
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 15
기화기 온도 제어기 섭씨 90/80
처크 압력 토르 0.8
유입구 압력 토르 17.0　
윤활성 코팅 또는 층-단계 1
변수 단위 값
네트 전력 와트 50
Ar SCCM 7.5
OMCTS SCCM 4
O2 SCCM 3.1
플라스마 지속기간 시간(초) 1
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 15
기화기 온도 제어기 섭씨 120/100
주요 진공 압력 토르 N/A
처크 압력 토르 N/A
유입구 압력 토르 N/A
윤활성 코팅 또는 층-단계 2
변수 단위 값
네트 전력 와트 2
Ar SCCM 7.5
OMCTS SCCM 4
O2 SCCM 3.1
플라스마 지속기간 시간(초) 15
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 3
기화기 온도 제어기 섭씨 120/100
주요 진공 압력 토르 0.045　
처크 압력 토르 0.168
유입구 압력 토르 　3.45
대표 시린지의 각각의 접착, 배리어, 및 pH 보호 코팅 또는 층은 하기 특성을 가졌다. 대표 시린지의 접착 코팅 또는 층 및 pH 보호 코팅 또는 층은 각각 XPS 및 러더퍼드 후방산란에 의해 측정 시 실험 조성 SiO1 . 3C0 . 8H3 .6을 가졌다. 대표 시린지의 배리어 코팅 또는 층은 XPS에 의해 측정 시 실험 조성 SiO2 .0을 가졌다. 도 11 내지 도 13은, 각각의 접착 코팅 또는 층(도 11), 배리어 코팅 또는 층(도 12), 및 pH 보호 코팅 또는 층(도 13)의 대표 FTIR 플롯을 나타낸 것이다.
대표 코팅 유형 A 시린지 배럴의 길이 아래로 중간의 한 지점에서 TEM측정을 수행하여, 도 14에 나타낸 이미지를 얻었다. 이 측정은, 이 지점에서 접착 코팅 또는 층이 38 nm 두께, 배리어 코팅 또는 층이 55 nm 두께, 또한 pH 보호 코팅 또는 층이 273 nm두께임을 보여주었다. 코팅 두께는 전형적인 바와 같이 측정 지점에 따라 달라졌다. 시린지 배럴의 전체 코팅 세트를 Filmetrics Thin-Film Analyzer 모델 205-0436 F40 분광 반사도 분석을 사용하여 측정하였고, 이는 572±89 nm 두께인 것으로 나타났고, 이는 1 mL 시린지 배럴에 대해 매우 일관되는 것이다.
유형 C 시린지 배럴에서는, 최초 3 개 층을 형성하였고, 이는 유형 A 시린지 배럴에 대해 기재된 특성을 가졌고, 이어서 추가의 PECVD 윤활성 코팅 또는 층을 표 6의 구체적 코팅 조건을 사용하여 동일 기기에서 적용하였다. 생성된 PECVD 윤활성 코팅은, 윤활성이 요구되지 않는 시린지 배럴의 전방(또한 분배 단부로서 공지됨) 근처에서 10 nm 미만으로부터, 단지 플런저 슬라이딩 힘을 감소시키기 위한 윤활성이 요구되는 배럴의 축방향 길이 아래로 대략 중간에서 약 12 nm까지, 탈출 힘 및 플런저 슬라이딩 힘 둘 다를 감소시키기 위한 윤활성이 요구되는 시린지의 후방부 근처에서 약 80 nm까지의 두꼐 프로파일을 갖는다.
유형 B 시린지 배럴은, 유럽 의약청(EMA)에 의해 승인된 사전-충전된 라니비주맙 시린지와 유사한 또는 동일한 1 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는, 상업적 붕규산 유리 시린지 배럴이었다. 시린지 배럴은 수-중-실리콘 오일 에멀젼으로 분무-코팅되고 이어서 열-고정된 붕규산 유리(소위 "베이킹된 실리콘")로 이루어진다("5th World Congress on Controversies in Ophthalmology, March 20-23, 2014"에서의 Clunas 등의 포스터 발표; "ARVO Annual Meeting 2014"에서의 Michaud 등의 포스터 발표).
3 개 유형의 시린지 배럴을 하기와 같이 충전시켰다. 10 mg/ml의 항체 및 히스티딘 완충제, 트레할로스 이수화물, 폴리소르베이트 20(pH 5.5)를 함유하는 항-VEGF 항체 라니비주맙의 용액 165 μL를 상기 표 1에 열거된 바와 같은 시린지 내로 충전시키고, 이어서 상이한 온도에서 상이한 기간 동안 인큐베이션시켰다.
샘플을, RP-HPLC에 의해 친수성 및 소수성 종의 존재에 대해, 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 항체의 산성 및 염기성 변형물의 존재에 대해, 또한 크기 배제 크로마토그래피에 의해 응집물의 존재에 대해 시험할 수 있고, 이들 각각은 2 주 내지 3 개월까지의 다양한 저장 시간에 측정된다.
이들 시험에서 본 발명의 시린지 유형 A 및 C는 시린지 유형 B와 동등하거나 더 우수한 성능을 가질 것임이 인지된다.
또한, 제조된 상태의, 또한 저장 후의, 본 발명의 시린지 유형 A 및 C는, 내부공간에서의 플런저의 이동 개시를 위한10 N 이하의 탈출 힘, 및 내부공간에서의 플런저의 전진을 위한10 N 이하의 플런저 슬라이딩 힘을 가질 것임이 인지된다.
또한, 제조된 상태의, 또한 저장 후의, 본 발명의 시린지 유형 A 및 C는, 사전-충전된 시린지 충전 시, 대안적으로 4 내지 8℃에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 25℃ 및 60% 상대 습도에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 40℃ 및 75% 상대 습도에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 2015년 11월 1일 시행된 USP789, 또는 2015년 11월 1일 시행된 Ph. Eur 5.7.1, 또는 이들 둘 다의 안과 용액 중의 미립자 물질에 대한 입자 카운트 표준을 충족할 것임이 인지된다.
실시예 D 내지 E - 윤활성 시험
여기서 변형된 것을 제외하고는, 윤활성 시험을 위한 프로토콜에 따라, 3 개 로트의 1 mL 스태크드 바늘 시린지를 열가소성 시클릭 올레핀 중합체(COP) 수지로부터 제조하고, 여기에 실질적으로 실시예 C에서 상기에 기재된 바와 같은 내부 3층 코팅 및 윤활성 코팅을 제공하고(즉 유형 C), 시험 용액 또는 대조 용액으로 충전시키고, 마개를 장착하고(선행 표면 상에 FluroTec® 배리어 필름을 갖는 Novapure® 플런저, 미국 펜실바니아주 웨스턴 소재의 West Pharmaceutical Services, Inc.의 상표명), 즉시(T=0일) 또는 4℃, 25℃, 또는 40℃의 특정된 온도에서 3 일, 7일, 또는 4 주 동안 저장 후 시험하였다. 시린지를 이탈 힘("파괴 힘") 및 슬라이딩 힘("활주 힘") 성능에 대해 시험하였다.
실시예 D에서는, 주사용수 중의 100 mg/mL of α, α -트레할로스 이수화물, 1.98 mg/mL L-히스티딘; 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 20으로 이루어진, 시험 용액(용액 A) 1.0 mL를 사용하였다. 이는 이전에 정의된 라니비주맙 6 mg/ml 및 10 mg/ml 제제의 비-활성 부분이다. 실시예 E에서는, Milli-q® 무입자 물(독일 다름슈타트 소재의 Merck KGAA의 상표명)로 이루어진 대조 용액(용액 B) 1.0 mL을 사용하였다. 시린지를 저장 전에 e-빔 멸균화에 적용하였다.
300 mm/분의 플런저 전진 속도를 사용하여 시험 프로토콜을 수행하였다.
결과를 도 36 및 도 37에 나타내었다. 도 36에 나타낸 바와 같은 시험 용액에서는, T=0에, 또한 저장 3, 7, 또는 28 일 후, "활주 힘"이 모든 시험 기간에서 상당히 일정하게 유지되었고, 이는 4℃, 25℃, 또는 40℃에서의 저장 후 약 5 N(뉴턴) 내지 10 N 이하의 범위였다. "파괴 힘" 또한 모든 시험 기간에서 상당히 일정하게 유지되었고, 이는 모든 데이터 포인트에서 5 N 내지 15 N 미만의 범위였다. 이 데이터는, 라니비주맙 6 mg/ml 및 10 mg/ml 제제의 대부분을 구성하는 비-활성 성분이 시린지 작동에 요구되는 파괴 힘 또는 활주 힘을 증가시키지 않았음을 보여주고, 이는 상업적으로 바람직한 플런저 힘에서 라니비주맙 6 mg/ml 및 10 mg/ml 제제의 전달 및 오염에 있어 이 제약 패키지의 가능성 있는 적합성을 나타낸다.
하기 참조 부호가 도면에서 사용된다:
Figure pct00004

Figure pct00005

Figure pct00006

Figure pct00007

Claims (75)

  1. · 내부공간의 적어도 일부를 둘러싸는 내부 표면, 외부 표면, 및 벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나 상의 코팅 세트를 갖는 열가소성 벽을 포함하며, 여기서 코팅 세트는,
    o SiOxCyHz(여기서, x는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 러더퍼드 후방산란 분광법(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS) 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 포함하며, 벽을 대면하는 대면 표면, 및 벽으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는, 내부 표면 또는 외부 표면 상의 타이 코팅 또는 층;
    o SiOx(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1.5 내지 약 2.9임)이며, 타이 코팅 또는 층의 반대 표면을 대면하는 대면 표면 및 타이 코팅 또는 층으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는 배리어 코팅 또는 층;
    o 선택적으로, SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 가지며, 존재하는 경우, 배리어 층의 반대 표면을 대면하는 대면 표면 및 배리어 층으로부터 먼 쪽을 대면하는 반대 표면을 갖는 pH 보호 코팅 또는 층
    을 포함하는 것인,
    용기, 예를 들어 시린지 배럴, 카트리지, 또는 바이알;
    · 내부공간 내의, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제; 및
    · 액체 제제를 대면하는 전방면을 갖는, 내부공간 내에 설치된 마개, 예를 들어 플런저 또는 스토퍼
    를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  2. 제1항에 있어서, pH 보호 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된 윤활성 코팅 또는 층을 추가로 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 원자 비율 SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 유기규소 전구체로부터 PECVD에 의해 제조되는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  5. 제4항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 유기규소 전구체로서 옥타메틸시클로테트라실록산(OMCTS)으로부터 PECVD에 의해 제조되는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 내부공간 내에 설치된 마개의 전방면이 플루오로중합체 코팅 또는 층으로 뒤덮이고, 여기서 전방면은 액체 제제를 대면하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  7. 제1항에 있어서, 0.2 ml 내지 10 mL, 대안적으로 0.2 내지 1.5 mL, 대안적으로 0.5 ml 내지 1.0 ml, 대안적으로 0.5 ml, 1.0 ml, 3 mL, 또는 5 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 플런저의 전방면이 플루오로중합체 표면, 선택적으로 성형된 플루오로중합체 표면 또는 플루오로중합체 코팅 또는 층, 예를 들어 라미네이팅된 플루오로중합체 필름, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌의 필름 또는 테트라플루오로에틸렌 및 에틸렌의 공중합체 필름, 또는 플루오로중합체 코팅을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물이 VEGF 길항제를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  10. 제4항에 있어서, VEGF 길항제가 항-VEGF 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제의 농도가 약물 활성제 1 내지 100 mg / 액체 제제 1 ml(mg/ml), 대안적으로 2 내지 75 mg/ml, 대안적으로 3 내지 50 mg/ml, 대안적으로 5 내지 30 mg/ml, 또한 대안적으로 6 또는 10 mg/ml인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물의 액체 제제가 6 mg/mL, 대안적으로 10 mg/mL의 안과 약물을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물이,
    · 약 5 내지 약 7 범위의 액체 제제의 pH를 제공하기에 효과적인 양의 완충제;
    · 0.005 내지 0.02% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.007 내지 0.018% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.008 내지 0.015% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.009 내지 0.012% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.009 내지 0.011% mg./ 완전 제제 1 mL의 범위, 대안적으로 0.01% mg./ 완전 제제 1 mL의 비-이온성 계면활성제; 및
    · 주사용수
    를 추가로 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물이, 주사용수 중의 6 mg/mL, 대안적으로 10 mg/mL의 약물 활성제; 100 mg/mL의 α,α-트레할로스 이수화물, 1.98 mg/mL L-히스티딘; 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃, 대안적으로 25℃의 온도에서 측정 시 적어도 6 개월, 대안적으로 적어도 12 개월, 대안적으로 적어도 18 개월, 대안적으로 24 개월의 유통 기한을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-충전된 제약 패키지의 생성물 접촉 표면 상에 실리콘 오일을 함유하지 않는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-충전된 제약 패키지의 생성물 접촉 표면 상에 베이킹된 실리콘을 함유하지 않는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 배럴 및 플런저를 포함하며, 내부공간 내에서 플런저를 전진시키기 위한 10 N 이하의 플런저 슬라이딩 힘을 갖는 시린지인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 배럴 및 플런저를 포함하며, 내부공간 내에서 플런저의 이동을 개시하기 위한 15 N 이하, 선택적으로 10 N 이하의 탈출 힘을 갖는 시린지인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 유리체내 주사에 적합한 안과 약물이, 사전-충전된 시린지 충전 시, 대안적으로 4 내지 8℃에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 25℃ 및 60% 상대 습도에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 40℃ 및 75% 상대 습도에서 사전-충전된 시린지의 3 개월 저장 후, 2015년 11월 1일 시행된 USP789, 또는 2015년 11월 1일 시행된 Ph. Eur 5.7.1, 또는 이들 둘 다의 안과 용액 중의 미립자 물질에 대한 입자 카운트 표준을 충족하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 열가소성 벽이 폴리올레핀, 예를 들어 시클릭 올레핀 중합체, 시클릭 올레핀 공중합체, 또는 폴리프로필렌; 폴리에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 폴리카보네이트; 또는 임의의 이들 둘 이상의 임의의 조합 또는 공중합체, 선택적으로 시클릭 올레핀 중합체(COP) 수지를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    · SiOxCyHz를 포함하는 타이 코팅 또는 층이, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 5 내지 200 nm(나노미터), 대안적으로 5 내지 100 nm, 대안적으로 5 내지 50 nm, 대안적으로 약 38 nm의 두께이고;
    · SiOx를 갖는 배리어 코팅 또는 층이, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 2 내지 1000 nm, 대안적으로 4 nm 내지 500 nm, 대안적으로 10 내지 200 nm, 대안적으로 20 내지 200 nm, 대안적으로 30 내지 100 nm, 대안적으로 약 55 nm의 두께이고;
    · 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, 투과 전자 현미경검사에 의해 측정 시 약 10 내지 1000 nm, 대안적으로 20 nm 내지 800 nm, 대안적으로 50 nm 내지 600 nm, 대안적으로 100 nm 내지 500 nm, 대안적으로 200 nm 내지 400 nm, 대안적으로 250 nm 내지 350 nm, 대안적으로 약 270 nm, 대안적으로 약 570 nm의 두께인,
    사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층에서, x가 XPS에 의해 측정 시 약 1 내지 약 2이고, y가 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 1.5이고, z가 RBS 또는 HFS에 의해 측정 시 약 2 내지 약 5인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층에서, x가 XPS에 의해 측정 시 약 1.1이고, y가 XPS에 의해 측정 시 약 1이고, z가 RBS 또는 HFS에 의해 측정 시 약 2 내지 약 5인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, X-선 반사율(XRR)에 의해 측정 시 1.25 내지 1.65 g/㎤, 대안적으로 1.35 내지 1.55 g/㎤, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/㎤, 대안적으로 1.44 내지 1.48 g/㎤의 밀도를 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, 약 5 내지 약 9, 대안적으로 약 6 내지 약 8, 대안적으로 약 6.4 내지 약 7.8의 RMS 표면 조도 값(AFM에 의해 측정함)을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, AFM으로 측정 시 약 4 내지 약 6, 대안적으로 약 4.6 내지 약 5.8의pH 보호 코팅 또는 층의 Ra 표면 조도 값을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, AFM으로 측정 시 약 70 내지 약 160, 대안적으로 약 84 내지 약 142, 대안적으로 약 90 내지 약 130의 pH 보호 코팅 또는 층의 Rmax 표면 조도 값을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, ASTM D7334 - 08 "Standard Practice for Surface Wettability of Coatings, Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement"에 따라, pH 보호 표면 상의 수 액적의 고니오미터 각도 측정에 의해 측정 시, 90° 내지 110°, 대안적으로 80° 내지 120°, 대안적으로 70° 내지 130°의 접촉각(증류수 사용)을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, 통상적으로 약 1000 내지 1040 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 대칭 신축 피크의 최대 진폭과, 통상적으로 약 1060 내지 약 1100 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 비-대칭 신축 피크의 최대 진폭 사이에, 0.75 초과 내지 1.7, 대안적으로 0.9 내지 1.5, 대안적으로 1.1 내지 1.3의 비율을 갖는 FTIR 흡광도 스펙트럼을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, SiOxCyHz를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층이, 170 ppb/일 미만의, 진한 질산을 사용하여 pH 8로 조정되고 0.2 wt. % 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유하는, 주사용수 중에 희석된 50 mM 인산 칼륨 완충제에 의한 실리콘 용해 속도(40℃에서, VEGF 길항제의 액체 제제의 부재 하에 측정됨)를 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오로중합체 코팅된 플런저 전방면이 구비된 0.5 또는 1 mL 용적 COP 시린지를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 전방 분배 개구 및 후방 개구를 갖는 시린지 배럴이고, 마개가 전방 분배 개구를 향해 시린지 배럴 내에서 축방향 슬라이딩가능한 플런저이고, 여기서 플런저는
    · 전방 분배 개구를 대면하는 전단부 및 후방 개구를 대면하는 후단부,
    o 슬리브 내의 제1 공동,
    o 제1 공동과 소통되는, 이로부터 축방향으로 이격된 슬리브 내의 제2 공동
    을 갖는 슬리브, 및
    · 초기에는 제1 공동 내에 위치하고, 제1 공동으로부터 제2 공동으로 축방향으로 변위되도록 구성된 삽입부
    를 포함하며, 여기서 삽입부는, 선택적으로 부분적으로 일반적으로 구 형상이고, 삽입부가 제1 공동 내에 있을 때에는 삽입부에 인접한 슬리브의 적어도 일부를 배럴에 대항하여 방사상으로 외부로 밀어내는 제1 바이어싱 힘을 제공하도록, 또한 삽입부가 제2 공동 내에 있을 때에는, 선택적으로 슬리브를 배럴로부터 이격시키는, 제1 바이어싱 힘보다 작은 제2의 이러한 바이어싱 힘을 제공하도록 구성되는 것인,
    사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 전방 분배 개구 및 후방 개구를 갖는 시린지 배럴이고, 마개가 전방 분배 개구를 향해 축방향 슬라이딩가능한 시린지 배럴 내의 축방향 연장 플런저이고, 여기서 플런저는
    · 저장 직경을 갖는 저장 밀봉 구역, 및 저장 밀봉 구역으로부터 축방향으로 이격되고 저장 직경보다 작은 분배 직경을 갖는 분배 밀봉 구역을 갖는 축방향 연장 중심 코어; 및
    · 중심 코어를 포위하고, 밀봉 고리 또는 슬리브가 중심 코어와 배럴 사이의 저장 밀봉 힘에 의해 압축되는 저장 밀봉 구역에서의 코어에 대한 제1 위치, 및 밀봉 고리가 저장 밀봉 힘보다 작은 분배 밀봉 힘에 의해 배럴에 대항하여 압축되거나 또는 밀봉 고리가 배럴로부터 이격되는 분배 밀봉 구역에서의 코어에 대한 제2 위치를 갖는 밀봉 고리 또는 슬리브
    를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    · 용기로서, 전방 분배 개구 및 후방 개구를 갖는 시린지 배럴;
    · 마개로서, 전방 분배 개구를 향해 축방향 슬라이딩가능한 시린지 배럴 내의 축방향 신축가능한 플런저
    를 포함하며, 여기서 플런저는, 측벽 및 전방 분배 개구를 대면하는 전방면을 갖는, 선택적으로 열가소성 엘라스토머로부터 제조된 엘라스토머 슬리브를 포함하고, 여기서 측벽은, 플런저를 저장 모드로부터 분배 모드로 전환시키는 축방향 신장에 놓이도록 적합화된 신축 대역을 포함하고, 여기서 신장은 측벽의 적어도 일부의 외부 프로파일을 감소시켜, 플런저를 긴축 상태로 감소시키는 것인,
    사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 시린지 배럴이고, 마개가 시린지 배럴 내에 배치되고 시린지 배럴과의 접촉 영역을 갖는 플런저이고, 사전-충전된 제약 패키지가, 시린지 배럴과 플런저 사이의 접촉 영역에서 시린지 배럴 및 플런저 중 하나 상에 배치된, 가교된 실리콘 윤활제, 선택적으로 플라스마 가교된 실리콘 윤활제의 코팅 또는 층을 추가로 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 탬퍼-에비던트 바늘 쉴드를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 시린지 배럴 상의 루어 록(luer lock)을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  39. 제38항에 있어서, 루어 록을 통한 분배 개구를 포함하고, 여기서 분배 개구는 0.05 mm 내지 1.8 mm 미만, 대안적으로 0.1 mm 내지 1.5 mm, 대안적으로 0.4 mm 내지 0.8 mm, 대안적으로 0.5 mm 내지 0.7 mm, 대안적으로 약 0.6 mm의 직경을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 벽의 내부 표면 상에 코팅 세트를 포함하고, 여기서 코팅 세트는 pH 보호 코팅 또는 층을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 벽의 외부 표면 상의 코팅 세트를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  42. 제41항에 있어서, 코팅 세트에서 pH 보호 코팅 또는 층이 제외된 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 세트 상의 항-스크래치 코팅을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 열가소성 벽의 내부 표면 상의 코팅 세트 및 열가소성 벽의 외부 표면 상의 항-스크래치 코팅을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 항-스크래치 코팅이
    · XPS에 의해 측정 시 Si, O, 및 C의 하기 원자비를 갖는 PECVD-적용된 코팅:
    o Si = 1,
    o O = 0.7 내지 1, 및
    o C = 1.1 내지 1.5;
    · 고체 코팅 또는 층을 형성하도록 습식 화학에 의해 적용된 필름;
    · 또는 이들 둘 다
    를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 세트가 열가소성 벽의 외부 표면 상의 접착 코팅 또는 층, 접착 코팅 또는 층 상의 배리어 코팅 또는 층, 및 배리어 코팅 또는 층 상의 습식 화학에 의해 적용된 탑코트를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 삽입-성형된 스태크드 바늘 및 바늘 쉴드를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 16.6 in. Hg(= 42.2 cm. Hg, 56 킬로파스칼, 560 mbar)의 압력에서 120℉(49℃)에서 10 시간 동안 멸균 기체, 선택적으로 에틸렌 옥시드 EO 기체, 대안적으로 기화 과산화수소(VHP)에 의한 종말 멸균에 적합한 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 안질환을 갖는 환자에게 유리체내 주사에 의해 안과 약물의 액체 제제를 투여하는 데 사용하기 위한 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  50. 제49항에 있어서, 환자에게 30 내지 100 μl 부피의 액체 제제가 투여되는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 종말 멸균된 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸렌 옥시드로 종말 멸균된 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  53. 사전-충전된 제약 패키지가 멸균 상태이고, 열가소성 벽이 잔류 에틸렌 옥시드를 함유하고, 선택적으로 여기서 밀봉된 외부 패키지는 에틸렌 옥시드 멸균제에 대해 투과성이고, 선택적으로 여기서 내부공간은 에틸렌 옥시드를 본질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는 것인, 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 하나 이상의 사전-충전된 제약 패키지를 포함하는 키트.
  54. 제53항에 있어서, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 바늘을 추가로 포함하며, 선택적으로 루어 바늘, 대안적으로 스태크드 바늘을 포함하는 것인, 키트.
  55. 제54항에 있어서, 제약 패키지의 적어도 일부를 포위하며 그에 설치된 바늘 쉴드를 추가로 포함하는 것인, 키트.
  56. 제55항에 있어서, 바늘 쉴드가 바늘 상에 설치된 경우, 선택적으로 제약 패키지가 밀봉된 외부 패키지 내에 포위되어 있는 경우, 바늘 쉴드가, 16.6 in.(42.2 cm.) Hg의 압력에서 120℉(49℃)에서 10 시간 동안 에틸렌 옥시드 EO 기체에 의한 전체 제약 패키지의 에틸렌 옥시드 종말 멸균을 허용하기에 충분한 에틸렌 옥시드 투과성을 갖는 것인, 키트.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 플런저 로드를 추가로 포함하는 것인, 키트.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 밀봉된 외부 패키지 내에 함유된, 사용을 위한 지시를 추가로 포함하는 것인, 키트.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 사전-충전된 제약 패키지 내에 함유된 안과 약물의 액체 제제의 유리체내 주사제의 투여를 포함하는, 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 방법.
  60. 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 위한, 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따른 사전-충전된 제약 패키지, 선택적으로 시린지 내의 안과 약물의 제조에서의 안과 약물의 액체 제제의 용도.
  61. 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 사전-충전된 시린지.
  62. 윤활성 코팅 또는 층이 플루오린화 중합체, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 가교된 플루오린화 중합체, 예를 들어 퍼플루오로폴리에테르(PFPE), 폴리실록산 코팅, 예를 들어 가교된 실리콘 오일; 파릴렌, 예를 들어 폴리(파라크실릴렌); 폴리(2-클로로파라크실릴렌); 폴리(2,5-디클로로파라-크실릴렌); 폴리(테트라플루오로파라크실릴렌) 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함하는, 제2항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  63. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 플루오린화 중합체를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  64. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 퍼플루오로폴리에테르(PFPE)를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  65. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 폴리실록산 코팅을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  66. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 가교된 실리콘 오일을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  67. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 파릴렌을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  68. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 폴리(파라크실릴렌)을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  69. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 폴리(2-클로로파라크실릴렌)을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  70. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 폴리(2,5-디클로로파라크실릴렌)을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  71. 제62항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 폴리(테트라플루오로파라크실릴렌)을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지 내의 안과 약물.
  72. · 시린지 배럴 형상의 공동을 포함하는 배럴 형성 금형을 제공하는 단계;
    · 공동 내에 루즈(loose) 핀을 지지시키는 단계;
    · 열가소성 성형성 물질을 공동 내로 주입함으로써, 루즈 핀 주위에 배럴을 성형하고, 배럴 내에 핀을 포획하는 단계; 및
    · 배럴로부터 포획된 핀을 제거하여 분배 모세관 부분을 개방하는 단계
    를 포함하는, 작은 직경의 분배 모세관 부분을 포함하는 시린지 배럴의 형성 방법.
  73. 제72항에 있어서, 루즈 핀이 0.05 mm 내지 1.8 mm, 대안적으로 0.3 mm 내지 1.5 mm, 대안적으로 0.4 mm 내지 0.8 mm의 직경을 갖는 것인, 방법.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 분배 모세관 부분이 0.05 mm 내지 1.8 mm, 대안적으로 0.3 mm 내지 1.5 mm, 대안적으로 0.4 mm 내지 0.8 mm의 직경을 갖는 것인, 방법.
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 배럴이 루어 록을 포함하는 것인, 방법.
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