CN108883172A - 包含vegf拮抗剂的液体配制品的预填充药物包装 - Google Patents

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Abstract

一种预填充药物包装,包含在例如注射器、药筒或小瓶等预填充药物包装中的VEGF拮抗剂(例如兰尼单抗)的液体配制品,所述预填充药物包装部分或全部由热塑性聚合物制成,在内部涂覆有衔接涂层或层、阻隔涂层或层、pH保护涂层或层、以及任选的润滑涂层或层。获得在涂覆的COP容器中包装的VEGF‑拮抗剂的与在玻璃中包装的情况可比或更佳的稳定性性能。

Description

包含VEGF拮抗剂的液体配制品的预填充药物包装

[0001] 要求2015年11月18日提交的美国序列号62/257,210的优先权,将其通过引用以其 全文结合在此。

[0002] 将以下每个专利申请的整个说明书和所有附图通过引用结合在此以提供披露的 连续性:2013年3月11日提交的美国临时申请61/776,733和2013年3月15日提交的61/800, 746;美国专利号7,985,188; 2014年3月11日提交的PCT申请PCT/US 14/23813;以及公开的 PCT公开申请WO 2014085348 (A2)、W0 2014164928 (Al)、W0 2014/005728 Al和WO 2015/ 071,348。将这些申请中的每一个的整个说明书和所有附图通过引用结合在此以提供披露 的连续性。

技术领域

[0003] 本发明总体上涉及用于玻璃体内注射(将药物注射到眼睛的玻璃体中)的在预填 充药物包装(例如预填充注射器)中的VEGF拮抗剂的液体配制品。这样的药物包装适用于药 物(例如VEGF拮抗剂,例如兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗)的液体配制品的储存和玻璃体 内给予。

背景技术

[0004] 眼部疾病如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿是由眼内血管的不受控制 的生长引起的。因此,治疗这些和类似疾病的一种选择是抑制眼内血管生成。由于VEGF是刺 激血管生成的关键因素,因此它是下调血管生成的有吸引力的靶标。针对这些和其他眼部 疾病的许多治疗需要玻璃体内注射液体药物配制品。

[0005] 术语“玻璃体内注射”是指其中物质直接注射入眼内的药物组合物的给予。更具体 地说,将所述物质注射到玻璃状液(也称为玻璃体(vitreous body)或简称玻璃体 (vitreous)中,所述玻璃状液是填充人和其他脊椎动物的眼球的晶状体和视网膜之间的空 间的透明凝胶。

[0006] WO 2014005728 Al披露了含有VEGF拮抗剂的预填充注射器;所述注射器具有较低 的硅油含量。此文件的整个披露内容集中在玻璃注射器的使用上,并因此传授注射器内必 须存在少量的硅油。

[0007] 目前,LIJCENTIS® (兰尼单抗注射剂)是美国和欧洲批准的用于玻璃体内注射 (例如用于治疗糖尿病性黄斑水肿)的药物。它可以以玻璃小瓶包装获得。最近,欧洲药品管 理局(EMA)已批准了预填充的兰尼单抗注射器。所述注射器筒体由硼硅酸盐玻璃组成,所述 硼硅酸盐玻璃用硅水包油乳液喷涂并随后热固定(所谓的“烘干硅酮”)(Clunas等人在2014 年3月20日-23日的第五届世界眼科学争议大会(World Congress on Controversies in Ophthalmology)上的海报展示;Michaud等人在2014年ARVO年会上的海报展示)。

[0008] 与小瓶和单独提供的注射器相比,预填充注射器具有许多益处,例如改进的便利 性、可购性、准确性、无菌性和安全性。预填充注射器的使用导致更高的剂量精确度,导致降 低从小瓶抽取药物时可能发生的针刺伤的可能性,导致预先测量的剂量从而减少由于需要 重构和/或将药物抽入注射器所致的配量错误,以及导致较少的注射器过度填充从而通过 使药物浪费最小化来帮助降低成本。

[0009] 传统玻璃药物包装(包括预填充注射器)在制造、填充操作、运送以及使用过程中 易于破裂或降解,这意味着玻璃微粒可能进入药物。

[0010] 此外,玻璃预填充注射器已经用硅酮处理,过程通常称为硅化,以使塞子能够在玻 璃筒体内正确移动,并从而允许有效和精确的药物递送。传统玻璃药物包装的硅化已被用 于促进塞子插入包装中,或使柱塞通过注射器前进以分配药物。然而,硅化可能导致硅酮颗 粒进入药物。无论是使用传统的硅油涂层还是烘干硅酮涂层,都会观察到此问题。而且,玻 璃注射器如批准的兰尼单抗预填充注射器与塑料注射器相比具有相对较大的重量。

[0011] 当玻璃体内给予药物时,使得颗粒引入眼睛玻璃体(这可能被视为飞蚊症或以其 他方式干扰患者的视力)最小化是极其重要的。限制用于玻璃体内注射的配制品中颗粒的 量和尺寸的标准(例如USP789或Ph. Eur. 5.7.1)是严格的。尽管如此,已经表明,在玻璃体内 给予VEGF拮抗剂之后,玻璃体腔中出现硅酮液滴,并且假设硅酮源自用于注射的针和注射 器(Bakri和Ekdawi (2008) Retina [视网膜]28:996-1001) 〇

[0012] 此外,将固定针附接到玻璃注射器所需的胶可能会导致杂质或蛋白质氧化增加 (Adler在2011年PDA欧洲关于预填充注射器和注射装置的范围(1'116 1]11;^6^6(^?『6-Filled Syringes and Injection Devices)的展不,巴塞尔,2011 年 11 月7 日-11 日; Markovic在]3DA单用途系统研讨会(Single Use Systems Workshop)上的展示,贝塞斯达, 2011年6月22日-23日)。

[0013] 此外,在制造玻璃预填充注射器期间,通常使用钨针。已经显示在预填充玻璃注射 器中发现的可溶性钨导致蛋白质聚集和蛋白质氧化(Liu等人(2010)PDA J·Pharm. Sci · Technol ·[药物科学技术杂志]64 (I) :11-19; Seidl等人(2012) Pharm.Res · [药物研究]29:1454-1467)。

[0014] 已经描述了几种非玻璃预填充注射器。WO 2011/117878 Al披露了聚碳酸酯注射 器。WO 2009/099641 A2披露了环烯烃聚合物注射器。

[0015] 用于玻璃体内注射的预填充注射器通常使用氧化性气体(如环氧乙烷)进行终端 灭菌以降低眼睛受微生物感染的风险。由塑料制成的注射器筒体通常尚不适用于终端灭 菌,因为塑料可被用于灭菌的气体渗透。进入预填充注射器的气体可能与注射器中含有的 药物发生化学反应,并可能因此显著降低药物的稳定性。

发明内容

[0016]本发明的一个方面是在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂(例如兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗)的液体配制品。所述预填充药物包装包括壁、在限定内腔的壁的内表面上的 涂层组、内腔中的VEGF拮抗剂的液体配制品、以及封闭内腔的封闭件,所述封闭件的正面具 有面向液体配制品的含氟聚合物润滑涂层或层。

[0017] 本发明的另一方面是含有VEGF拮抗剂(例如兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗)的液 体配制品的预填充药物包装。所述预填充药物包装包括壁、在限定内腔的壁的内表面上的 涂层组、和在内腔中的VEGF拮抗剂的液体配制品。

[0018] 所述壁可以部分地或全部地由环烯烃聚合物(COP)制成,所述壁具有封围内腔的 至少一部分的内表面。

[0019] 所述涂层组包括衔接涂层或层、阻隔涂层或层、pH保护涂层或层、以及任选地润滑 涂层或层。

[0020] 衔接涂层或层沉积在壁内表面上。所述衔接涂层或层具有经验式SiOxCyHz,其中如 通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的X是从约0.5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至 约3,并且如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是 从约2至约9。

[0021] 所述阻隔涂层或层可以具有经验式SiOx,其中如通过XPS测量的X是从约1.5至约 2.9。所述阻隔涂层或层可以位于衔接涂层或层与内腔之间。

[0022] 所述pH保护涂层或层可以具有经验式SiOxCyHz,其中如通过XPS测量的X是从约0.5 至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3,并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z 是从约2至约9。所述pH保护涂层或层可以位于阻隔涂层或层与内腔之间。

[0023] 本发明的一些实施例涉及以下任一项,其中使用阿拉伯数字表示的数字可以任选 地在这里用罗马数字表示的具有相同含义的相应数字代替。

[0024] 第I项是在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其 包含:含有环烯烃聚合物(COP)的壁,所述壁具有封围内腔的至少一部分的内表面;在所述 壁内表面上的包含SiOxCyHz的衔接涂层或层,其中如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的X 是从约0.5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3,并且如通过卢瑟福背散射光谱法 (RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9;具有SiOx的阻隔涂层或 层,其中如通过XPS测量的X是从约1.5至约2.9,所述阻隔涂层或层位于衔接涂层或层与内 腔之间;具有SiOxCyHz的、位于所述衔接涂层或层与所述内腔之间的pH保护涂层或层,其中 如通过XPS测量的X是从约0.5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3,并且如通过RBS 或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9;内腔中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液 体配制品;以及封闭内腔的封闭件,所述封闭件的正面具有面向液体配制品的含氟聚合物 润滑涂层或层。

[0025] 第II项是根据第I项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单 抗的液体配制品,其包含在内腔中的兰尼单抗的液体配制品。

[0026] 第III项是根据第II项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品包含浓度为6mg/ml或10mg/ml的 兰尼单抗,任选地以0.05mL的体积给予。

[0027] 第IV项是根据第III项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品进一步包含:缓冲液,其量可有效 提供液体配制品的在约5至约7的范围内的pH;非离子表面活性剂,其范围为0.00 5mg/mL至 0.02mg/mL的完全配制品;以及注射用水。

[0028] 第V项是根据第III项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单 抗的液体配制品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品其每mL配制品包含: • 6mg或IOmg兰尼单抗; • IOOmga,α-海藻糖二水合物; • 1.98mg L-组氨酸; • 0· Img聚山梨酯20;以及 •注射用水,定容至ImL。

[0029] 第VI项是根据第III项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品其每mL配制品包含: • 6mg或IOmg兰尼单抗; • IOOmga,α-海藻糖二水合物; • 1.98mg L-组氨酸; • 0· Img聚山梨酯20;以及 •注射用水,定容至ImL; •用HCl调节至pH 5.5。

[0030] 第VII项是根据第III项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品其每mL配制品包含: • 6mg或IOmg兰尼单抗; • IOOmga,a-海藻糖二水合物; • 0 · 32mg L-组氨酸 • 1 · 66mg L-组氨酸盐酸盐一水合物; • mg聚山梨酯20;以及 •注射用水,定容至ImL。

[0031] 第VIII项是根据第I项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其包含在内腔中的阿柏西普的液体配制品。

[0032] 第IX项是根据第VIII项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其中内腔中的阿柏西普的液体配制品包含浓度为40mg/ml的阿柏西普, 任选地以0.05mL的体积给予。

[0033] 第X项是在根据第1项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单 抗的液体配制品,其包含在内腔中的贝伐单抗的液体配制品。

[0034] 第XI项是在根据第X项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其中内腔中的贝伐单抗的液体配制品包含浓度为25mg/ml的贝伐单抗, 任选地以0.05mL的体积给予。

[0035] 第XII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述液体配制品包含在标称最大填充体积为〇.5mL或ImL 的预填充药物包装中。

[0036] 第XIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述包装是小瓶或药筒。

[0037] 第XIV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述包装是注射器,并且所述塞子是可沿壁滑动以递送 内容物的柱塞。

[0038] 第XV项是根据第XIV项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其中所述柱塞包含可沿壁滑动的侧表面。

[0039] 第XVI项是根据第XV项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品,其中至少一部分侧表面包含邻接壁的含氟聚合物润滑涂层或层。

[0040] 第XVII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,其具有小于或等于ION的脱离力以启动塞子在内腔中的行进。

[0041] 第XVIII项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏 西普或贝伐单抗的液体配制品,其具有小于或等于ION的柱塞滑动力以在内腔中推进塞子。

[0042] 第XIX项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,其中在5°C储存所述药物包装三个月后,在内腔中的兰尼单 抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品与在内部涂覆有烘干硅酮的具有相同体积容量的玻 璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小面积%的碱性分解物质。

[0043] 第XX项是根据前述第I项-第VII项或第XII项-第XIX项中任一项所述的在预填充 药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼 单抗,并且在5°C储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体配制品与在内部涂 覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小面积%的酸 性分解物质。

[0044] 第XXI项是根据前述第I项-第VII项或第XII项-第XX项中任一项所述的在预填充 药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼 单抗,并且在25°C和60%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液 体配制品与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相 等或更小面积%的碱性分解物质。

[0045] 第XXII项是根据前述第I项-第VII项或第XII项-第XXI项中任一项所述的在预填 充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰 尼单抗,并且在25°C和60%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的 液体配制品与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成 相等或更小面积%的酸性分解物质。

[0046] 第XXIII项是根据前述第I项-第VII项或第XII项-第XXII项中任一项所述的在预 填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是 兰尼单抗,并且在40°C和75%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗 的液体配制品与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形 成相等或更小面积%的碱性分解物质。

[0047] 第XXIV项是根据前述第I项-第VII项或第XII项-第XXIII项中任一项所述的在预 填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是 兰尼单抗,并且在40°C和75%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗 的液体配制品与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形 成相等或更小面积%的酸性分解物质。

[0048] 第XXV项是根据前述第I项-第VII项或第XII项-第XXIV项中任一项所述的在预填 充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰 尼单抗,并且在25°C和60%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的 液体配制品与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成 相等或更小面积%的聚集体。

[0049] 第XXVI项是前述第I项-第VII项或第XII项-第XXV项中任一项所述的在预填充药 物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单 抗,并且在40°C和75%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体 配制品与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等 或更小面积%的聚集体。

[0050] 第XXVII项是根据前述第I项-第VII项或第XII项-第XXVI项中任一项所述的在预 填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是 兰尼单抗,并且兰尼单抗的液体配制品在保质期内包含:每mL不超过50个直径多ΙΟμπι的颗 粒、每mL不超过5个直径多25μπι的颗粒、以及每mL不超过2个直径多50μπι的颗粒,这些是通过 显微检查测量的。

[0051] 第XXVIII项是根据前述第I项-第VII项或第XII项-第XXVII项中任一项所述的在 预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂 是兰尼单抗,并且兰尼单抗的液体配制品在填充所述预填充药物包装时,可替代地在5°C储 存所述预填充药物包装三个月后,可替代地在25 °C和60 %相对湿度下储存所述预填充药物 包装三个月后,可替代地在40 °C和75%相对湿度下储存所述预填充药物包装三个月后,符 合USP789或Ph. Eur. 5.7.1或两者中的颗粒计数要求。

[0052] 第XXIX项是在根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏 西普或贝伐单抗的液体配制品,其在预填充药物包装的所有产品接触表面上不含硅油。

[0053] 第XXX项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,其不含烘干硅酮。

[0054] 第XXXI项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,其中所述壁包含固定针或鲁尔连接器。

[0055] 第XXXII项是如任何前述项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西普或 贝伐单抗的液体配制品,其用于在向患有眼部疾病的患者给予兰尼单抗、阿柏西普或贝伐 单抗的液体配制品中使用,其中所述眼部疾病任选地选自下组,所述组由以下组成:年龄相 关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支 RVO或中央RV0)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形 成(CNV)引起的视力损伤。

[0056] 第XXXIII项是用于根据第XXX项使用的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,其中向患者给予体积为30μ1至ΙΟΟμΙ的液体配制品。

[0057] 第XXXIV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏 西普或贝伐单抗的液体配制品,其适合于通过灭菌气体,任选地环氧乙烷EO气体,任选地在 16.6英寸(42.2cm) Hg的压力下在120°F (49°C)下进行终端灭菌10小时,或适合于通过汽化 的过氧化氢(VHP)进行终端灭菌,并且其中内腔在终端灭菌后不含或基本上不含灭菌气体。

[0058] 第XXXV项是根据前述项中任一项所述的在预填充药物包装中的兰尼单抗、阿柏西 普或贝伐单抗的液体配制品,已对其进行了终端灭菌。

[0059] 第XXXVI项是预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其包含: •含有热塑性材料的壁;任选地聚烯烃,例如环烯烃聚合物、环烯烃共聚物或聚丙烯; 聚酯,例如聚对苯二甲酸乙二醇酯;聚碳酸酯;或这些中任何两种或更多种的任何组合或共 聚物,优选环烯烃聚合物(COP),所述壁具有封围内腔的至少一部分的内表面; •在壁内表面上的包含SiOxCyHz的衔接涂层或层,其中如通过X射线光电子能谱法 (XPS)测量的X是从约0.5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3,并且如通过卢瑟福 背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9; •具有SiOx的阻隔涂层或层,其中如通过XPS测量的X是从约1.5至约2.9,所述阻隔涂 层或层位于衔接涂层或层与内腔之间; •具有Si〇xCyHz的、位于衔接涂层或层与内腔之间的pH保护涂层或层,其中如通过XPS 测量的X是从约〇. 5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3,并且如通过RBS或HFS中的 至少一种测量的z是从约2至约9; •内腔中的VEGF拮抗剂(任选兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗)的液体配制品;以及 •封闭所述内腔的封闭件。

[0060] 第XXXVII项是在根据第XXXVI项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体 配制品,其进一步包含位于PH保护涂层或层与内腔之间的润滑涂层或层。

[0061] 第XXXVIII项根据前述第XXXVI项至第XXXVII项中任一项所述的在预填充药物包 装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述润滑涂层或层具有原子比例SiOxCyHz,其中如通 过XPS测量的X是从约0.5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3,并且如通过RBS或 HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9。

[0062] 第XXXIX项是根据前述第XXXVI项至第XXXVIII项中任一项所述的在预填充药物包 装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述润滑涂层或层是通过PECVD由有机硅前体制备。

[0063] 第XL项是根据第XXXIX项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制 品,其中所述润滑涂层或层是通过PECVD由作为有机硅前体的八甲基环四硅氧烷(OMCTS)制 备。

[0064] 第XLI项是根据前述第XXXVI项至第XL项中任一项所述的在预填充药物包装中的 VEGF拮抗剂的液体配制品,其中封闭内腔的封闭件的正面覆盖有含氟聚合物涂层或层,其 中所述正面面向液体配制品。

[0065] 第XLII项是根据前述第XXXVI项至第XLI项中任一项所述的在预填充药物包装中 的VEGF拮抗剂的液体配制品,其包含内腔中的兰尼单抗的液体配制品。

[0066] 第XLIII项是根据第XLII项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制 品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品包含浓度为6mg/ml或10mg/ml的兰尼单抗,任选地 以0.0 5mL的体积给予。

[0067] 第XLIV项是根据第XLII项或第XLIII项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂 的液体配制品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品进一步包含: •缓冲液,其量可有效提供液体配制品的在约5至约7的范围内的pH; •非离子表面活性剂,其范围为〇. 〇〇5mg/mL至0.02mg/mL的完全配制品;以及 •注射用水。

[0068] 第XLV项是根据第XLII项、第XLIII项或第XLIV项所述的在预填充药物包装中的 VEGF诘抗剂的液体配制品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品其每mL配制品包含: • 6mg或IOmg兰尼单抗; • IOOmga,α-海藻糖二水合物; • 1.98mg L-组氨酸; • 0· Img聚山梨酯20;以及 •注射用水,定容至ImL。

[0069] 第XLVI项是根据第)(LV项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制 品,其中兰尼单抗的液体配制品已经用HCl调节至pH 5.5。

[0070] 第XLVII项是根据前述第XLII项、第XLIII项或第XLIV项中任一项所述的在预填充 药物包装中的VEGF诘抗剂的液体配制品,其中内腔中的兰尼单抗的液体配制品其每mL配制 品包含: • 6mg或IOmg兰尼单抗; • IOOmga,α-海藻糖二水合物; • 0 · 32mg L-组氨酸 • 1 · 66mg L-组氨酸盐酸盐一水合物; • 0· Img聚山梨酯20;以及 •注射用水,定容至ImL。

[0071] 第XLVIII项是根据前述第XXXVI项-第XLI项中任一项所述的在预填充药物包装中 的VEGF拮抗剂的液体配制品,其包含内腔中的阿柏西普的液体配制品。

[0072] 第XLIX项是根据第)(LVIII项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配 制品,其中内腔中的阿柏西普的液体配制品包含浓度为40mg/ml的阿柏西普,任选地以 0.05mL的体积给予。

[0073] 第L项是根据前述第XXXVI项-第XLI项中任一项所述的在预填充药物包装中的 VEGF拮抗剂的液体配制品,其包含内腔中的贝伐单抗的液体配制品。

[0074] 第LI项是根据第L项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其 中内腔中的贝伐单抗的液体配制品包含浓度为25mg/ml的贝伐单抗,任选地以0.05mL的体 积施用。

[0075] 第LII项是根据前述第XXXVI项至第LI项中任一项所述的在预填充药物包装中的 VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述液体配制品包含在标称最大填充体积为0.5mL或ImL的 预填充药物包装中。

[0076] 第LIII项是根据前述第XXXVI项至第LII项中任一项所述的在预填充药物包装中 的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述包装是小瓶或药筒。

[0077] 第LIV项是根据前述第XXXVI项至第LIII项中任一项所述的在预填充药物包装中 的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述包装是注射器,并且所述塞子是可沿壁滑动以递送 内容物的柱塞。

[0078] 第LV项是根据第LIV项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品, 其中所述柱塞包含可沿壁滑动的侧表面。

[0079] 第LVI项是根据第LV项所述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品, 其中至少一部分侧表面包含邻接壁的含氟聚合物润滑涂层或层。

[0080] 第LVII项是根据前述第LIV项-第LVI项中任一项所述的在预填充药物包装中的 VEGF拮抗剂的液体配制品,其具有小于或等于15N,任选地小于或等于ION的脱离力以启动 塞子在内腔中的行进。

[0081] 第LVIII项是根据前述第LIV项-第LVI项中任一项所述的在预填充药物包装中的 VEGF拮抗剂的液体配制品,其具有小于或等于15N,任选地小于或等于ION的柱塞滑动力以 在内腔中推进塞子。

[0082] 第LIX项是根据前述第XXXVI项至第LVIII项中任一项所述的在预填充药物包装中 的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中在5 °C储存所述药物包装三个月后,在内腔中的VEGF拮抗 剂(任选兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗)的液体配制品与在内部涂覆有烘干硅酮的具有相 同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小面积%的碱性分解物质。

[0083] 第LX项是根据前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LVIII项中任一项所述的 在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗,并且 在5°C储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体配制品与在内部涂覆有烘干 硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小面积%的酸性分解物 质。

[0084] 第LXI项是根据前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LVIII项中任一项所述的 在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗,并且 在25°C和60%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体配制品与 在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小面 积%的碱性分解物质。

[0085] 第LXII项是根据前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LVIII项中任一项所述 的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗,并 且在25°C和60%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体配制品 与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小 面积%的酸性分解物质。

[0086] 第LXIII项是根据前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LVIII项中任一项所述 的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗,并 且在40°C和75%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体配制品 与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小 面积%的碱性分解物质。

[0087] 第LXIV项是根据前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LVIII项中任一项所述 的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗,并 且在40°C和75%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体配制品 与在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小 面积%的酸性分解物质。

[0088] 第LXV项是根据前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LXIV项中任一项所述的 在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗,并且 在25°C和60%相对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体配制品与 在内部涂覆有烘干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小面 积%的聚集体。

[0089] 第LXVI项是前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LXIV项中的在预填充药物包 装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗,并且在40°C和75 %相 对湿度下储存所述药物包装三个月后,内腔中的兰尼单抗的液体配制品与在内部涂覆有烘 干硅酮的相同体积容量的玻璃药物包装的情况下相比,形成相等或更小面积%的聚集体。

[0090] 第LXVII项是根据前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LXVI项中任一项所述 的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗,并 且兰尼单抗的液体配制品在保质期内包含:每mL不超过50个直径多ΙΟμπι的颗粒、每mL不超 过5个直径多25μπι的颗粒、以及每mL不超过2个直径多50μπι的颗粒,这些是通过显微检查测 量的。

[0091] 第LXVIII项是根据前述第XXXVI项-第XLVII项或第LII项-第LXVII项中任一项所 述的在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗, 并且兰尼单抗的液体配制品在填充所述预填充药物包装时,可替代地在5°C储存所述预填 充药物包装三个月后,可替代地在25 °C和60 %相对湿度下储存所述预填充药物包装三个月 后,可替代地在40°C和75 %相对湿度下储存所述预填充药物包装三个月后,符合USP789或 Ph.Eur.5.7.1或两者中的颗粒计数要求。

[0092] 第LXIX是在根据前述第XXXVI项至第LXVIII项中任一项所述的在预填充药物包装 中的VEGF拮抗剂的液体配制品,所述预填充药物包装在预填充药物包装的所有产品接触表 面上不含硅油。

[0093] 第LXX项是根据前述第XXXVI项至第LXIX项中任一项所述的在预填充药物包装中 的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述预填充药物包装不含烘干硅酮。

[0094] 第LXXI项是根据前述第XXXVI项至第LXX项中任一项所述的在预填充药物包装中 的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所述壁包含固定针或鲁尔连接器。

[0095] 第LXXII项是如前述第XXXVI项至第LXXI项中任一项所述的在预填充药物包装中 的VEGF拮抗剂的液体配制品,所述预填充药物包装用于在向患有眼部疾病的患者给予VEGF 拮抗剂(任选兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗)的液体配制品中使用,其中所述眼部疾病任 选地选自下组,所述组由以下组成:年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME) 引起的视力损伤、由视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RV0)继发性黄斑水肿引起的视力损 伤、或由病理性近视继发性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。

[0096] 第LXXIII项是用于根据前述第XXXVI项至第LXXII项中任一项使用的在预填充药 物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中向患者给予体积为30μ1至ΙΟΟμΙ的液体配制品。

[0097] 第LXXIV项是根据前述第XXXVI项至第LXXIII项中任一项所述的预填充药物包装 中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其适合于通过灭菌气体,任选地环氧乙烷EO气体,任选地在 16.6英寸(42.2cm) Hg的压力下在120°F (49°C)下进行终端灭菌10小时,或适合于通过汽化 的过氧化氢(VHP)进行终端灭菌,并且其中内腔在终端灭菌后不含或基本上不含灭菌气体。

[0098] 第LXXV项是根据前述第XXXVI项至第LXXIV项中任一项所述的在预填充药物包装 中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中已对其进行了终端灭菌。

[0099] 第LXXVI项是根据权利要求33、35、37-45中任一项所述的预填充药物包装,其中使 用ISO 7886-1:1993测试来确定柱塞脱离力。

[0100] 第LXXVII项是根据本说明书的前述第XVII项、第XIX项-第XXXV项中任一项所述的 在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中使用ISO 7886-1:1993测试来确定 柱塞脱离力。

[0101] 第LXXVIII项是根据权利要求34、35、37-45中任一项所述的预填充药物包装,其中 使用ISO 7886-1:1993测试来确定柱塞滑动力。

[0102] 第LXXIX项是根据本说明书的前述第XVIII项-第XXXV项中任一项所述的在预填充 药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中使用ISO 7886-1:1993测试来确定柱塞滑动 力。

[0103] 第LXXX项是根据权利要求33、35、37-45中任一项所述的预填充药物包装,其中使 用本说明书中定义的润滑性测试方案来确定柱塞脱离力。

[0104] 第LXXXI项是根据本说明书的前述第XVII项、第XIX项-第XXXV项中任一项所述的 在预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中使用本说明书中定义的润滑性测试 方案来确定柱塞脱离力。

[0105] 第LXXXII项是根据权利要求34、35、37-45中任一项所述的预填充药物包装,其中 使用本说明书中定义的润滑性测试方案来确定柱塞滑动力。

[0106] 第LXXXIII项是根据本说明书的前述第XVIII项-第XXXV项中任一项所述的在预填 充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中使用本说明书中定义的润滑性测试方案来 确定柱塞滑动力。

[0107] 也可以预期本发明的许多另外的和替代的方面和实施例,并且在下面的说明书和 权利要求中描述。

附图说明

[0108] 图1是药物包装的示意性截面图,其中去除封闭件以显示细节。

[0109] 图2是图1所指示部分的放大细节图。

[0110] 图3是根据本披露的一个实施例所述的医用筒体的加帽组件、皮下注射针、以及帽 (也称为加帽组件)的立面图。

[0111] 图4是图1的加帽组件的纵截面,以放大的细节图图4A示出了三层PECVD套件。

[0112] 图5是图3的加帽组件的放大局部视图。

[0113] 图6是坐落于一个化学气相沉积涂覆台上的图3和图4的加帽组件的示意性纵截 面。

[01M]图7是沿图6的截面线A—A截取的截面,显示一个可旋转的四极磁体阵列。

[0115] 图8是示出图6-8中所示出的化学气相沉积涂覆台的更多细节的示意图。

[0116] 图9是图1-5中的加帽组件的类似于图4的视图,所述加帽组件填充有配制品40并 且装配有柱塞头、活塞、塞子或密封件以限定体现为预填充注射器的预填充药物包装210。 在所示的选项中,安装柱塞头、活塞、塞子或密封件以及柱塞杆。

[0117] 图10是体现为小瓶的药物包装210的纵截面,所述小瓶装配有封闭件(隔膜和夹压 件(crimp))并且具有相同的阻隔涂层或层、钝化层或pH保护涂层以及其他常见特征。

[0118] 图11是代表实例A和C中应用的衔接涂层或层的傅里叶变换红外光谱,表征涂层化 学。

[0119] 图12是代表实例A和C中应用的阻隔涂层或层的傅里叶变换红外光谱,表征涂层化 学。

[0120] 图13是代表实例A和C中应用的pH保护涂层或层的傅里叶变换红外光谱,表征涂层 化学。

[0121] 图14是实例A中应用的涂层的横截面的TEM图像,显示了衔接涂层或层、阻隔涂层 或层、以及PH保护涂层或层之间的相对厚度以及尖锐过渡。

[0122] 图15是在40 °C/75%相对湿度下孵育三个月的实例D和E的非还原性SDS-PAGE分 析。

[0123] 在附图中使用下面的参考字符:

Figure CN108883172AD00171

Figure CN108883172AD00181

Figure CN108883172AD00191

[0124] 在本发明的上下文中,使用了以下定义和缩写:

[0125] “预填充注射器”是由制造商以填充状态供应的常规注射器或药筒,即当被购买并 准备施用时,待给予的测量剂量的药物已经存在于注射器中。具体地,含有药物的药物组合 物不必通过使用空注射器从含有所述组合物的小瓶中抽取。在本发明的含义内的术语预填 充注射器不是指在重新包装过程中其内容物已经从小瓶抽取的注射器。“预填充药物包装” 包括预填充注射器或药筒,但是更宽泛地定义为也包括小瓶或其他类型的存储容器,其含 有一个或多个剂量的由制造商以填充状态供应的药物,即使药物必须转移到注射器或其他 中间装置进行给药。

[0126] 在本发明的上下文中术语“至少”是指“等于或多于”在所述术语之后的数字。词语 “包括”不排除其他要素或步骤,并且不定冠词“一个/种(a/an)”不排除复数,除非另外指 明。每当指示参数范围时,它旨在披露所给定的作为所述范围的限制的参数值以及落入所 述范围内的所有参数值。

[0127] 对于例如涂层或层的“第一”和“第二”或类似的引用,是指存在的最小数量的物 品,例如涂层或层,但不一定代表涂层或层的顺序或总数需要超过所述数量的额外的涂层 或层。例如,在本说明书的上下文中的“第一”涂层或层可以非限制地为唯一的涂层或层或 者多个涂层或层中的任一个。换句话说,“第一”涂层或层的表述允许但不要求也具有第二 或另外涂层或层的实施例。

[0128] 出于本发明的目的,“有机硅前体”是具有以下连接中的至少一个的化合物:

Figure CN108883172AD00192

其是与一个氧原子和一个有机碳原子(有机碳原子是键合到至少一个氢原子上的碳原 子)连接的一个四价硅原子。挥发性有机硅前体(定义为这样一种前体,所述前体可以作为 PECVD设备中的蒸气被供给)是任选的有机硅前体。任选地,所述有机硅前体是选自下组,所 述组由以下组成:线性硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、烷基三甲氧基硅 烷、以及这些前体中的任意两者或更多者的组合。

[0129] 在本说明书和权利要求中,PECVD前体、气态反应物或工艺气体、以及载气的进料 量有时用“标准体积”表示。装料(charge)或其他固定量的气体的标准体积是所述固定量的 气体在标准温度和压力(而不考虑递送的真实温度和压力)下将占据的体积。标准体积可以 使用不同的体积单位测量,并且仍处于本披露和权利要求的范围内。例如,同一固定量的气 体可以表示为标准立方厘米的数量、标准立方米的数量、或标准立方英尺的数量。标准体积 还可以使用不同的标准温度和压力定义,并且仍处于本披露和权利要求的范围内。例如,标 准温度可以是〇°C并且标准压力可以是760托(如常规的那样),或标准温度可以是20°C并且 标准压力可以是1托。但是在给定的情况下无论使用什么样的标准,当对比两种或更多种不 同的气体的相对量而没有指定具体的参数时,对于每一种气体,使用相同的体积单位、标准 温度、以及标准压力,除非另有说明。

[0130] 在本说明书中,PECVD前体、气态反应物或工艺气体、以及载气的对应进料速率用 单位时间的标准体积表示。例如,流速以标准立方厘米/分钟表示,简称为seem。至于其他参 数,可以使用其他的时间单位,如秒或小时,但当对比两种或更多种气体的流速时要使用一 致的参数,除非另有说明。

[0131] 在本发明的上下文中的“容器”可以是药物包装或其他容器。药物包装的一些实例 包括但不限于小瓶、药筒或注射器。

[0132] 在经验组成SiwOxCyHz或者等效组成SiOxCyHz或SiOxCy中,贯穿本说明书使用的w、x、 y和z的值应当被理解为比率或经验式(例如对于涂层或层而言),而不是作为对分子中的原 子的数目或类型的限制。例如,具有分子组成Si4O4C8H24的八甲基环四硅氧烷可以通过下面 的经验式来说明,由在分子式中的w、x、y、以及z各自除以4获得(最大公因数)而得到: Si1O1C2H6t3Hh以及z的值也不限于整数。例如,(非环状)八甲基三硅氧烷(分子组成 Si3O2C8H24)可简化为Si iOo. 67C2.67¾。

[0133] 同样,虽然SiOxCyHz可以被描述为等效于SiOxCy,但是不必要以任何比例示出氢的 存在以示出SiOxCy的存在。此处除非另有说明,否则W的值归一化为1,并然后照惯例省略下 标w。因此,涂层或层可以在一个方面可具有式SiwOxCyHz,例如其中w是I,X是从约0.5至约 2.4,y是从约0.6至约3,并且z是从约2至约9。因此,在相同的w、x和y的测定下,相同的涂层 或层可以在另一方面具有式SiOxCy,例如其中X是从约0.5至约2.4,y是从约0.6至约3,并且 省略w和z。

[0134] 硅、氧和碳的原子比可以通过XPS确定。H原子的原子比不能通过XPS测量,XPS不检 测氢。任选地,H原子的比例可以单独地确定,例如通过卢瑟福背散射(RBS)或氢前向散射 (HFS),优选前者。

[0135] 术语“注射器”被广泛地定义成包括药筒、注射“笔”以及适配成用于与一个或多个 其他部件组装以便提供功能性注射器的其他类型的筒体或贮存器。“注射器”还被广泛地定 义成包括诸如自动注入器等提供用于分配内容物的机构的相关制品。

[0136] 与相应的未涂覆或未处理的表面相比,如果涂层或层或处理降低表面的润湿张 力,则将其定义为“疏水”。疏水性由此是未处理的基底和处理这两者的一个函数。

[0137] 根据本发明所述的“润滑层”是具有比未涂覆的表面更低的摩擦阻力的涂层。换句 话说,它与未涂覆的参比表面相比降低了涂覆的表面的摩擦阻力。本发明的润滑层主要是 由它们比未涂覆的表面更低的摩擦阻力和提供比未涂覆的表面更低的摩擦阻力的加工条 件限定的。

[0138] “摩擦阻力”可以是静态摩擦阻力和/或动态摩擦阻力。

[0139] 本发明的任选的实施例之一是涂覆有润滑层的注射器部件,例如一个注射器筒体 或柱塞。在本考虑的实施例中,在本发明的上下文中有关的静态摩擦阻力是如在此所定义 的脱离力(breakout force),并且在本发明的上下文中有关的动态摩擦阻力是如在此所定 义的柱塞滑动力。例如,在本发明的上下文中如在此所定义并确定的柱塞滑动力适合于无 论何时将所述涂层施用到任何注射器或注射器部件(例如注射器筒体的内壁上)时,确定润 滑层或涂层的存在或不存在以及润滑特征。这种脱离力特别相关于用于评估在预填充注射 器上的涂覆作用,所述预填充注射器是即在涂覆之后被填充的并且可以在柱塞再次移动 (必须是“脱离”)之前存储一段时间(例如几个月或甚至几年)的一种注射器。

[0140] 在本发明的上下文中的“柱塞滑动力”(与也在本说明书中使用的“滑移力”、“维持 力”、Fm同义)是例如在抽吸或分配过程中维持柱塞在注射器筒体中的移动所要求的力。所 述柱塞滑动力可以有利地使用本领域中已知的ISO 7886-1:1993测试来确定。常常在本领 域中使用的“柱塞滑动力”的同义词是“柱塞力”或“推力”。

[0141] 在本发明的上下文中的“柱塞脱离力”(与也在本说明中使用的“脱离力”、“挣脱 力”、“启动力”同义)是要求移动注射器中(例如预填充式注射器中)的柱塞的初始力。

[0142] “柱塞滑动力”和“柱塞脱离力”以及用于测量它们的方法均在本说明书中予以更 详细的描述。这两种力能以N、lbs或kg来表示,并且本文中使用了所有三种单位。这些单位 的相互关系如下:IN=O. 102kg = 0.22481bs (镑)。

[0143] 有时在此使用滑动力和脱离力来描述将塞子或其他封闭件推进容器(如医用样品 管或小瓶)中以使所述封闭件坐落于容器中以封闭所述容器所要求的力。它的使用类似于 在注射器和它的柱塞的上下文下的使用,并且设想容器及其封闭件的这些力的测量类似于 注射器的这些力的测量,除了至少在大多数情况下当将所述封闭件推进至坐落位置时没有 液体从容器中喷射出。

[0144] “可滑动”指的是柱塞、封闭件、或其他可移动部件被允许在注射器筒体或其他容 器中滑动。

[0145] 在本说明书和权利要求中使用的术语“封闭件”是指药物包装或容器的任何部分 或子组件,其封闭内腔或可用于封闭血管内腔,并且可被移除、移动、破碎、变形、刺穿或以 其他方式操纵以打开所述包装或容器,分配其内容物或提供到其内容物的通路。封闭件可 以是可分离的部件,例如夹压件、隔膜、塞子、柱塞、柱塞头、帽、活塞、密封件或针护罩;或是 整体部件或连接的部件,例如被破坏或分开以释放内容物的安瓿或薄膜包装的壁部分,或 阻塞管的喷嘴然后其被刺穿以通过喷嘴释放内容物的网,或关闭并可以打开的阀。术语“封 闭件”同样适用于柱塞头、柱塞活塞、柱塞活塞和柱塞头组件;进一步与柱塞杆组装的这些 中的任何一个;或没有柱塞杆存在的这些中的任何一个。

[0146] 在预填充注射器的上下文中,封闭件通常是塞子,所述塞子通常也被称为柱塞塞 子或简单地称为柱塞。因此,在预填充注射器的上下文中,术语“塞子”、“柱塞塞子”和“柱 塞”在本文中可互换使用。柱塞塞子可以通过柱塞杆在注射器筒体内移动,其中柱塞塞子和 柱塞杆可以机械地连接。如果是不可回缩的塞子,则柱塞杆不与柱塞塞子机械地连接。因 此,通过将柱塞杆朝向出口推入注射器筒体中可以将不可回缩的塞子推入注射器筒体中, 但不能通过将柱塞杆拉向注射器筒体的后部而缩回。

[0147] “包括”一词不排除其他要素或步骤。

具体实施方式

[0148] 现在,将参考其中示出若干实施例的附图更全面地描述本发明。然而,本发明可以 被实施为许多不同的形式并且不应被解释为限于在此提出的这些实施例。相反,这些实施 例是本发明的实例,本发明具有由权利要求的语言所指示的完整范围。贯穿全文的相似的 数字指的是相似的或相应的要素。以下披露涉及所有实施例,除非具体限于某一实施例。 用于玻璃体内注射的VEGF拮抗剂眼用药物

[0149] “眼内新生血管性疾病”是以眼新血管形成为特征的疾病。眼内新生血管性疾病的 实例包括例如增生性视网膜病、脉络膜新血管形成(CNV)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿 病和其他缺血相关性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、冯·希佩尔-林道综合征 (von Hippel-Lindau disease)、眼睛组织胞楽菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜 分支静脉阻塞(BRVO)、角膜新血管形成和视网膜新血管形成。术语“年龄相关性黄斑变性” 是指通常影响老年人并由于视网膜损伤而导致视野中心(黄斑)视力丧失的医学病症。这些 病症中的一些或全部可以通过玻璃体内注射VEGF拮抗剂来治疗。

[0150] 术语“VEGF拮抗剂”是指与VEGF特异性相互作用并抑制其一种或多种生物活性(例 如其促有丝分裂、血管生成和/或血管渗透性活性)的分子。意欲包括抗VEGF抗体及其抗原 结合片段和非抗体VEGF拮抗剂两者。

[0151] 非抗体VEGF拮抗剂包括阿柏西普、昵加他尼和抗体模拟物。目前以名称lylea® 销售的阿柏西普是重组人可溶性VEGF受体融合蛋白,其中人VEGF受体1和2胞外结构域的部 分与人IgGl的Fc部分融合(Holash等人(2002) Proc.Natl. Acad. Sci. USA [美国国家科学院 院刊]99 (17):11393-11398;10 00/75319六1)。目前以名称滅过€11§611@销售的昵加他尼是 聚乙二醇化的抗血管内皮生长因子(VEGF)适配子(Bell等人(1999) In Vitro Cell Dev Biol Anim.[动物体外细胞与发展生物学]35 (9) :533-42)。作为VEGF拮抗剂的抗体模拟物 包括结合蛋白,其包含结合VEGF并抑制其与受体结合的锚蛋白重复结构域,例如 DARPin®MP0112(还参见WO 2010/060748和WO 2011/135067)。

[0152] 术语“抗VEGF抗体”是指与VEGF特异性结合并抑制其一种或多种生物活性(例如其 促有丝分裂、血管生成和/或血管渗透性活性)的抗体或抗体片段,例如Fab或scFV片段。例 如,抗VEGF抗体通过干扰VEGF与细胞受体的结合,通过干扰VEGF与细胞受体结合后的血管 内皮细胞活化,或通过杀死由VEGF激活的细胞而起作用。抗VEGF抗体包括例如抗体A4.6.1、 贝伐单抗、兰尼单抗、G6、B20、2C3以及例如在以下中描述的其他抗体:WO 98/45331、US 2003/0190317、US 6,582,959、US 6,703,020、TO 98/45332、W0 96/30046、W0 94/10202、TO 2005/044853、EP 0 666 868B1、W0 2009/155724 以及 Popkov 等人(2004)J.Immunol.Meth. [免疫法杂志]288:149-64。优选地,存在于本发明的药物组合物中的抗VEGF抗体或其抗原 结合片段是兰尼单抗或贝伐单抗。最优选地,它是兰尼单抗或其抗原结合片段。

[0153] “兰尼单抗”是针对VEGF-A的人源化单克隆Fab片段,其具有Y0317的轻链和重链可 变结构域序列,如在WO 98/45331和Chen等人(1999) J. Mol. Biol.[分子生物学杂志]293: 865-81的SEQ ID No. 115和116中所描述的。兰尼单抗的CAS号为347396-82-1。兰尼单抗抑 制内皮细胞增殖和新血管形成并且已被批准用于治疗新生血管(湿)年龄相关性黄斑变性 (AMD),治疗由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤,治疗由视网膜静脉阻塞(分支RVO 或中央RV0)继发性黄斑水肿引起的视力损伤,或治疗由病理性近视继发性脉络膜新血管形 成(CNV)引起的视力损伤。兰尼单抗与贝伐单抗有关,并且衍生自与贝伐单抗相同的亲本小 鼠抗体,但它比亲本分子小得多并且已经过亲和力成熟以提供与VEGF-A更强的结合。兰尼 单抗在大肠杆菌中重组产生,例如如在WO 98/45331 A2中所述。本商用兰尼单抗配制品含 有α,α-海藻糖二水合物、组氨酸盐酸盐一水合物、组氨酸、聚山梨酯20和注射用水并且以 10mg/ml的浓度提供。具体而言,它含有6mg或IOmg兰尼单抗、IOOmga,α-海藻糖二水合物、 0.32mg L-组氨酸、1.66mg L-组氨酸盐酸盐一水合物、O.lmg聚山梨酯20、以及注射用水定 容至ImL。本商用兰尼单抗配制品的pH可调节至pH 5.5。

[0154] “贝伐单抗”是全长人源化鼠单克隆抗体,其识别VEGF的所有同种型并且是兰尼单 抗的亲本抗体。贝伐单抗的CAS号为216974-75-3。贝伐单抗抑制血管生成并且目前被批准 用于治疗不同的癌症类型。然而,它还在标示外用于眼科疾病,如年龄相关性黄斑变性。本 商用贝伐单抗配制品含有a,a_海藻糖二水合物、磷酸钠、聚山梨酯20和注射用水,并以浓度 为25mg/ml的浓缩液提供。具体而言,其包含25mg/ml贝伐单抗、240mga,a-海藻糖二水合物、 23.2mg磷酸钠(一元一水合物)、4.8mg磷酸钠(二元,无水)、1.6mg聚山梨酯20和注射用水 (USP)。

[0155] 本发明的预填充注射器内的抗体浓度通常为lmg/ml-100mg/ml,优选2mg/ml-75mg/ml,更优选3mg/ml-50mg/ml,甚至更优选5mg/ml至30mg/ml,并且最优选6mg/ml或 10mg/ml。如果兰尼单抗包含在本发明的预填充注射器内,则兰尼单抗浓度为10mg/ml。

[0156] 以名称Eylea®销售的阿柏西普是一种重组融合蛋白,其由来自人VEGF受体1和2 的胞外结构域的VEGF结合部分组成,所述VEGF结合部分与人IgGl免疫球蛋白的Fc部分融 合。它被批准用于治疗湿性黄斑变性。阿柏西普的CAS号为862111-32-8。它已获得用于治疗 湿性年龄相关性黄斑变性、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤和糖尿病性黄斑水 肿患者的糖尿病性视网膜病的上市许可。本商用阿柏西普配制品含有磷酸钠、氯化钠、聚山 梨酯20、蔗糖和注射用水,并以40mg/ml的浓度提供。具体而言,它含有40mg/ml阿柏西普、 IOmM磷酸钠缓冲液、40mM NaCl、0.03%聚山梨酯20、5%蔗糖和注射用水。替代性阿柏西普 配制品可以含有组氨酸缓冲液、氯化钠、聚山梨酯20、鹿糖和注射用水,并以40mg/ml的浓度 提供。具体而言,它含有40mg/ml阿柏西普、IOmM组氨酸缓冲液、40mM NaCl、0.03%聚山梨酯 20、5%蔗糖和注射用水。商用和替代性阿柏西普配制品的pH可调节至6.2。

[0157] 以名称Lucentis®销售的兰尼单抗是针对VEGF的人源化鼠单克隆抗体的Fab片 段,并且已被批准用于治疗眼部疾病,如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。

[0158] 此外,全长抗体贝伐单抗(Avastin®)(其也针对vegf,用于治疗眼部疾病)的标 示外使用也是常见的。

[0159] 兰尼单抗和贝伐单抗在新生血管性年龄相关性黄斑变性的治疗中似乎具有相似 的疗效特征,尽管贝伐单抗似乎更经常发生罕见的不良事件(Johnson和Sharma (2013) Curr.Opin.Ophthalmol.[现代眼科观点]:24(3) :205-12)。

[0160] 包含在本发明的预填充注射器中的药物,S卩VEGF拮抗剂,优选抗VEGF抗体或阿柏 西普,在2°C至8°C的温度下稳定至少6个月,优选至少9个月,更优选至少一年,特别优选至 少18个月,并且最优选约两年。包含在本发明的预填充注射器中的药物,S卩VEGF拮抗剂,优 选抗VEGF抗体或阿柏西普,并且更优选兰尼单抗,在室温下即在20°C与25°C之间的温度下 稳定至少三天或一周,优选至少两周或三周,更优选约4周,并且最优选至少三个月。包含在 本发明的预填充注射器中的药物,即VEGF拮抗剂,优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白,并 且更优选兰尼单抗或阿柏西普,在约40 °C的温度下稳定至少4小时或6小时,优选至少10小 时或12小时,更优选至少18小时或24小时,并且最优选一周或两周。

[0161] 药物在注射器内的稳定性可以例如通过离子交换色谱法或通过尺寸排阻色谱法 来确定,通过所述离子交换色谱法可以检测药物(如氧化和脱酰胺化物质)的修饰,通过所 述尺寸排阻色谱法可以检测药物的聚集体。实例部分提供了这种分析的说明。

[0162] 如果包含聚集体和化学修饰物质的所有杂质的总和相比未修饰的非聚集药物的 量小于2%,优选小于1.5%,更优选小于1.2%,并且最优选小于1%,则认为药物,即VEGF拮 抗剂,优选抗VEGF抗体或阿柏西普,是稳定的。

[0163] 预填充注射器的组件是技术人员已知的并且基本上包括注射器筒体和柱塞。

[0164] 注射器筒体包含限定体积的液体组合物,当柱塞被推入筒体并沿着筒体移动时, 所述液体组合物可通过位于筒体一端的出口从筒体排出。注射器筒体通常具有基本上圆柱 形的形状。出口可包括自出口端的突出,通过其延伸具有比注射器筒体的剩余部分的直径 更小直径的通道。所述出口可以例如通过鲁尔锁型连接(如果没有使用固定针的话)而被改 装,以用于与针或其他附件(如密封装置)连接,所述密封装置能够密封筒体并且可以被移 除以允许将针连接到注射器上。这种密封可以通过使用已知的密封装置如维特尔药业国际 股份有限公司(Vetter Pharma International GmbH)的0VS™系统来实现。固定针也是可用 的,是在注射模制注射器筒体时永久结合的模制针,或者是固定在注射器筒体的模制递送 通道中的胶合针。

[0165] 任选地在预填充注射器中,注射器出口牢固地与固定针连接并且不需要在使用之 前进行组装。在这种情况下,降低了注射前组装注射器期间针致损伤的风险。由于固定针可 以模制到注射器中,所以可以在不使用粘合剂的情况下将固定针附接到本发明的预填充塑 料注射器上。相比之下,需要粘附剂以将针附接到玻璃注射器上并且可能会导致杂质或蛋 白质氧化增加(Adler在2011年PDA欧洲关于预填充注射器和注射装置的范围(The Universe of Pre-Filled Syringes and Injection Devices)的展不,巴塞尔,2011 年 11 月7日-11日;Markovic在]3DA单用途系统研讨会(Single Use Systems Workshop)上的展 示,贝塞斯达,2011年6月22日-23日)。

[0166] 对于玻璃体内施用,针尺寸通常为29、29V2或30号,但也可以使用31、32、33和34号 针。所述预填充注射器可以配备有被动式针安全护罩,以进一步避免注射后针刺的危险。

[0167] 注射器筒体优选是无钨的,即它不含有任何钨的痕迹,因为在注射器制造过程中 不需要使用钨。因此,不存在钨诱导蛋白质聚集的风险。

[0168] 在一个实施例中,注射器筒体包括标记,如印刷在注射器筒上的线,所述线允许注 射液体组合物的人将塞子的预定部分(如正面的头)或柱塞与标记进行比对。由此,从注射 器筒体移除任何过量的液体组合物和潜在的气泡,这允许向患者安全地给予准确的预定剂 量。

[0169] 柱塞被推入注射器筒体内部,这允许注射器通过出口排出液体配制品。

[0170] 在预填充注射器中,塞子与液体配制品接触。塞子通常由诸如天然或合成橡胶等 弹性体材料制成,所述弹性体材料与注射器筒体的内部表面接合以形成密封件,当压力施 加到柱塞上时所述密封件促进从注射器排出液体配制品。

[0171] 在一个优选的实施例中,柱塞塞子是不可回缩的塞子,即不是机械连接到柱塞杆 的塞子。术语“不可回缩的塞子”旨在表示塞子只能沿注射器出口的方向移动,但不能沿相 反方向(即注射器的后部)移动。因此,注射器内液体组合物受污染的任何风险都被最小化。 典型地,不可回缩的塞子可以被柱塞杆沿着注射器出口的方向推动以排出液体配制品,但 是当柱塞杆朝着注射器的后端缩回时保持在其位置。

[0172] 注射器具有标称的最大填充体积,即可由注射器最大地吸收的体积,为0.3ml至 1.5ml,优选为0.5ml至I. Oml,最优选0.5ml或I. Oml。对于约0.05ml的注射体积,优选标称填 充体积为〇. 5ml的注射器。

[0173] 填充到注射器中的液体组合物的体积为约0.05ml至约lml,优选约0.1ml至约 0.5ml,更优选0.14ml至0.3ml,并且最优选0.15ml至0.2ml。

[0174] 技术人员知道,注射器通常被填充的体积大于实际给予患者的体积,以考虑注射 器和针内的任何死空间以及由注射器制备造成的注射损失。因此,实际给予患者的体积在 0. Olml与Iml之间,优选在0.02ml与0.5ml之间,更优选在0.025ml与0.5ml之间,并且最优选 在 0.03ml 和 0.05ml 之间。

[0175] 典型地以0.05ml的体积(其中兰尼单抗浓度为6mg/ml或10mg/ml)或者以0.03ml或 0.05ml的体积(其中兰尼单抗浓度为10mg/ml)给予兰尼单抗,产生0.3mg或0.5mg的递送量。 对于阿柏西普,给予的体积通常为0.05ml (其中阿柏西普浓度为40mg/ml),产生2mg的递送 量。如以上所讨论的,在标示外使用贝伐单抗以用于治疗眼部疾病。在这种情况下,给予的 贝伐单抗体积为〇.〇5ml (其中贝伐单抗浓度为25mg/ml),产生1.25mg的递送量。

[0176] 因此,在一个实施例中,注射器填充有0.15ml至0.2ml的一定体积的液体组合物, 并且将0.03ml至0.05ml的液体组合物给予患者。

[0177] 包含在本发明的预填充注射器中的药物,S卩VEGF拮抗剂,优选抗VEGF抗体或阿柏 西普,并且更优选兰尼单抗,在2°C至8°C的温度下储存时保留其生物活性至少6个月,优选 至少9个月,更优选至少一年,特别优选至少18个月,并且最优选约两年。包含在本发明的预 填充注射器中的药物,即VEGF-拮抗剂,优选抗VEGF抗体或阿柏西普,并且更优选兰尼单抗, 当在室温即20°C与25°C之间的温度下储存时保留其生物学活性至少1小时,优选至少6小 时,更优选至少12小时,并且最优选约24小时。

[0178] VEGF拮抗剂(优选抗VEGF抗体或阿柏西普,并且更优选兰尼单抗)的生物活性可以 通过以下来测定:将在上述条件下储存的拮抗剂与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和VEGF—起 孵育,并测量与未用拮抗剂孵育的细胞相比在拮抗剂存在下VEGF-诱导的细胞增殖,即通过 可得自普洛麦格公司(Promega)的Ce 11 Titer-Blue®细胞存活力测定来测量。由于VEGF诘 抗剂抑制VEGF诱导的信号转导,所以如果样品中存在生物活性VEGF拮抗剂,则VEGF诱导的 增殖将减少。

[0179] 如果VEGF诱导的增殖被抑制至少50%,优选至少55 %或60%,更优选至少65%、 70%、75%或80%,甚至更优选至少85%、87%或90%,并且最优选至少92%、94%、96%、 98%或99%,则VEGF拮抗剂(优选抗VEGF抗体或阿柏西普,并且更优选兰尼单抗)在预填充 注射器中储存后保留其生物活性。

[0180] 除了 VEGF拮抗剂之外,所述预填充注射器还可以含有一种或多种药理学活性剂。 药理学活性剂在给予受试者时能够发挥药理作用。优选地,所述另外的药理学活性剂是 PDGF诘抗剂或Ang2诘抗剂。更优选地,PDGF诘抗剂是抗PDGF抗体(如rinucumab)或适配子 (如作为Povista®销售的E10030)。最优选地,PDGF拮抗剂是E10030,其描述于Green等人 (1996) Biochemistry [生物化学]35:14413 ;US6,207,816;US 5,731,144; ;US 5,731,424; 和US 6,124,449中。还更优选地,4即2抗体是抗4即2抗体,并且最优选地它是]168¥3〇111]^13。

[0181] 本发明的预填充注射器内的液体组合物具有低颗粒含量。具体而言,在注射器在 40°C旋转五分钟、两周或四周后,在从+5°C到_20°C (1°C每分钟)的三次冻融循环后,或者在 5 °C、25 °C和60 %相对湿度或40 °C和75 %相对湿度下储存注射器三个月后,所述液体组合物 包含少于50个的尺寸大于IOwii的颗粒。可替代地或另外地,在注射器已经在40 °C旋转五分 钟、两周或四周后,或在从+5°C到-20°C(rC每分钟)的三次冻融循环后,或者在5°C、25°C/ 60 %相对湿度或40°C/75 %相对湿度下储存注射器三个月后,所述液体组合物包含少于5个 的尺寸大于25μπι的颗粒。因此,预填充注射器符合美国药典〈789>关于这些粒度的眼科溶液 的要求。

[0182] 本发明的预填充注射器进一步具有优异的滑行行为(脱离力和柱塞滑动力)。具体 地,脱离力,即启动柱塞移动所需的力小于15Ν、10Ν、或9Ν,优选小于8Ν或7Ν,更优选小于6Ν, 并且最优选小于5Ν。当注射器被储存一段延长的时间例如八周时,脱离力没有明显变化,即 变化没有超过10%。相比之下,在含有硅酮的注射器中,储存时的脱离力至少增加两倍。

[0183] 此外,柱塞滑动力,即维持柱塞沿着注射器筒体移动以排出液体组合物所需的力 小于10Ν,优选小于9Ν,更优选小于8Ν,并且最优选小于7Ν。在一个特别优选的实施例中,在 脱离力和柱塞滑动力之间没有显著差异。

[0184] 本发明还提供了包含一种或多种本发明的预填充注射器的试剂盒。优选地,所述 试剂盒包含泡罩包装。“泡罩包装”具有腔或口袋,其通常由热成形塑料和纸板背衬或者铝 箱或塑料的封盖密封件制成。如果所述预填充注射器不包含固定针,则所述试剂盒可以进 一步包含针。所述试剂盒可进一步包含使用说明书。优选地,所述试剂盒不包含通常用于降 低包装(如泡罩包装)内的氧气水平的氧吸收剂。氧吸收剂通常含有诸如碳酸亚铁或抗坏血 酸盐等物质,所述物质与包装内的任何氧以高亲和力反应,从而降低包装的氧含量。

[0185] 参照图1和图2,示出了容器214,这里处于拆卸的药物包装210的形式。这种药物包 装210或其部件的几个非限制性实例是注射器筒体、小瓶、药筒、瓶子、塞子、针、柱塞或帽。

[0186] 图1和图2的药物包装210具有至少部分由壁15限定的内腔18。壁15的至少一部分 任选地包含热塑性材料,任选地为环烯烃聚合物。更一般地,用于容器14的壁15的合适材料 包括聚烯烃(例如环烯烃聚合物、环烯烃共聚物或聚丙烯)、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇 酯、聚碳酸酯)、或任何这些的任何组合或共聚物。还可以使用本段中任何两种或更多种材 料的组合。

[0187] 壁15具有面向内腔的内表面16、外表面216、和面向内腔18的壁15的至少一部分上 的容器涂层组285。内表面16包含衔接涂层或层838、阻隔涂层或层30、ρΗ保护涂层或层34、 以及任选的润滑涂层或层287。在容器涂层组285的这个实施例中,衔接涂层或层838、阻隔 涂层或层30、和pH保护涂层或层34的组合有时被称为“三层涂层”,其中具有SiOx的阻隔涂 层或层30任选地通过被夹在pH保护涂层或层34与衔接涂层或层838之间被保护免受具有原 本足以将其去除的高PH的内容物的影响,具有SiOxCy的每个有机层是如本说明书中所定义 的。

[0188] 图1和图2示出了具有至少单个开口的容器14,并且应理解为包括具有两个或更多 个开口的容器14,如注射器筒体。 衔接涂层或层

[0189] 参考图1和图2,提供了衔接涂层或层838,有时称为粘合涂层或层。任选地,可以通 过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)或其他化学气相沉积工艺在药物包装210 (例如热塑 性药物包装)的容器上沉积衔接涂层或层838。

[0190] 任选地,衔接涂层或层838起作用以改善阻隔涂层或层30与基底(如内表面16)尤 其是热塑性基底的粘合性,但也可以使用衔接涂层或层838来改善与玻璃基底或与另一涂 层或层的粘合。

[0191] 任选地,衔接涂层或层838改善了阻隔涂层或层30与基底或壁15的粘合。例如,可 以将衔接涂层或层838施加到基底上,并且可以将阻隔涂层或层30施加到衔接涂层或层838 上以改善阻隔涂层或层30与基底的粘合。任选地,还认为,衔接涂层或层838减轻阻隔涂层 或层30上的应力,使得阻隔涂层或层30不易受到由热膨胀或收缩或机械冲击造成的损坏。

[0192] 任选地,施加在阻隔涂层或层30下方的衔接涂层或层838可以改善施加在阻隔涂 层或层30之上的pH保护涂层或层34的功能。

[0193] 任选地,还认为,衔接涂层或层838将阻隔涂层或层30与热塑性基底(这里为壁15) 之间的缺陷分离。这种情况的发生被认为是因为在施加衔接涂层或层838时可能形成的任 何针孔或其他缺陷在施加阻隔涂层或层30时往往不是连续的,因此一个涂层中的针孔或其 他缺陷不与其他涂层中的缺陷对齐。任选地,衔接涂层或层838具有作为阻隔涂层或层30的 一些功效,因此即使存在提供延伸穿过阻隔涂层或层30的泄露路径的缺陷,也被衔接涂层 或层838堵塞。

[0194] 任选地,衔接涂层或层838包含SiOxCy,优选地可以由SiOxCy构成、包含SiOxCy或本 质上由SiOxCy组成,其中X为从约0.5至约2.4且y为从约0.6至约3。任选地,衔接涂层或层838 中的Si、0和C的原子比可以是: Si 100:0 50-150:C 90-200(即χ = 0·5至 1.5,y = 0.9至2); Si 100:0 70-130:C 90-200(ΒΡχ = 0·7至 1.3,y = 0.9至2) Si 100:0 80-120:C 90-150(即χ = 0·8至 1.2,y = 0.9至 1.5) Si 100:0 90-120:C 90-140(即χ = 0·9至 1.2,y = 0.9至 1.4),或 Si 100:0 92-107:C 116-133(即χ = 0·92至 1.07,y=1.16至 1.33)。

[0195] 所述原子比可以通过XPS确定。考虑到通过XPS无法测量的H原子,由此衔接涂层或 层838在一个方面中可具有式SiwOxCyHz (或其等效物SiOxCy),例如其中w是I,X是从约0.5至 约2.4,y是从约0.6至约3,并且z是从约2至约9。典型地,衔接涂层或层838因此将包含当归 一化为100 %碳+氧+硅时的36 %至41 %的碳。

[0196] 任选地,衔接涂层或层838在组成上可以与本说明书中其他地方描述的pH保护涂 层或层34相似或相同,但这不是必需的。

[0197] 任选地,衔接涂层或层838的厚度平均在5nm和200nm (纳米)之间,任选地在5nm和 IOOnm之间,任选地在5nm和20nm之间。这些厚度并不重要。通常但不一定,衔接涂层或层838 将相对较薄,因为其功能是改变基底的表面性质。

[0198] 衔接涂层或层838具有面向内腔18的内表面和面向壁15内表面16的外表面。任选 地,衔接涂层或层286至少与阻隔涂层或层同延。任选地,通过PECVD (例如包含八甲基环四 硅氧烷(OMCTS)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)或六甲基二硅氧烷(HMDSO)的前体进料)施加衔接 涂层或层。

[0199] 可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量衔接涂层或层838的厚度,并且可以通 过X射线光电子能谱法(XPS)来测量它的组成。 阻隔涂层或层

[0200] 参照图1和图2,可以通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)或其他化学气相沉 积法在药物包装210 (例如热塑性药物包装)的容器上任选地沉积阻隔涂层或层30以防止氧 气、二氧化碳或其他气体进入容器(阻隔涂层288与未涂覆的药物包装210相比任选地有效 减少大气气体进入内腔210),和/或防止配制品40浸入或穿过包装壁,以及防止消毒流体 (如过氧化氢和环氧乙烧)渗透热塑性壁并因此进入容器的内腔。

[0201] 阻隔涂层或层30可以任选地直接或间接地施加到热塑性壁15上(例如,衔接涂层 或层838可以插入它们之间),使得在填充的药物包装210中阻隔涂层或层30位于壁15的内 部表面或内表面16与内腔18之间,所述内腔适于容纳待存储的配制品40。通过热塑性壁15 支撑具有SiOx的阻隔涂层或层30。可以在任何实施例中使用如在本说明书中的其他地方或 在美国专利号7,985,188中描述的阻隔涂层或层30。

[0202] 阻隔涂层或层30任选地被表征为“SiOx”涂层,并且包含硅、氧和任选的其他元素, 其中X (氧原子与硅原子的比率)为从约1.5至约2.9、或1.5至约2.6、或约2。一种合适的阻隔 组合物是例如其中X为2.3的阻隔组合物。

[0203] 任选地,阻隔涂层或层30为从2nm至IOOOnm厚,任选地从4nm至500nm厚,任选地在 IOnm与200nm之间厚,任选地从20nm至200nm厚,任选地从20nm至30nm厚,并且包含SiOx,其 中X为1.5至2.9。具有SiOx的阻隔涂层或层30具有面向内腔18的内表面220和面向衔接涂层 或层838的内表面的外表面222。例如,可以按以下厚度施加任何实施例的阻隔涂层或层30: 至少2nm、或至少4nm、或至少7nm、或至少10nm、或至少20nm、或至少30nm、或至少40nm、或至 少50nm、或至少100nm、或至少150nm、或至少200nm、或至少300nm、或至少400nm、或至少 500nm、或至少600nm、或至少700nm、或至少800nm、或至少900nm。阻隔涂层或层30的厚度可 以是多至1000腹、或至多900]1111、或至多80011111、或至多70011111、或至多60011111、或至多50011111、或 至多400nm、或至多300nm、或至多200nm、或至多lOOnm、或至多90nm、或至多80nm、或至多 70nm、或至多60nm、或至多50nm、或至多40nm、或至多30nm、或至多20nm、或至多10nm、或至多 5nm〇

[0204] 设想了从4nm至500nm厚、任选地从7nm至400nm厚、任选地从IOnm至300nm厚、任选 地从20nm至200nm厚、任选地从20nm至30nm厚、任选地从30nm至IOOnm厚的范围。明确设想了 由上文表示的任何一个最小厚度加上任何一个等于或大于上文表示的最大厚度的厚度构 成的具体厚度范围。

[0205] 可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量SiOx或其他阻隔涂层或层30的厚度, 并且可以通过X射线光电子能谱法(XPS)来测量它的组成。 PH保护涂层或层

[0206] 已发现如此处定义的某些阻隔涂层或层30诸如SiOx具有以下特性:因如本说明书 中的其他地方所描述的涂覆容器14的某些pH相对较高的内容物的侵蚀而在不到六个月内 经受阻隔改善因子的显著减小,尤其是在阻隔涂层或层30直接接触配制品40或其他内容物 的情况下。诸位发明人已经发现,具有SiOx的阻隔涂层或层30被一些流体(例如具有超过约 5的pH的水性组合物)腐蚀或溶解。由于通过化学气相沉积施加的涂层可以是非常薄的,即 数十至数百纳米厚,所以即使是相对缓慢的腐蚀速率也可以在短于药物包装214的期望保 质期的时间内消除或降低阻隔涂层或层30的有效性。这对于水性配制品40而言特别是一个 问题,因为许多所述水性配制品具有类似于血液和其他人或动物流体的PH的大约为7、或更 广泛地在4至8范围内、可替代地从5至9的pH。配制品40的pH越高,它腐蚀或溶解SiOx涂层越 快。任选地,这个问题可以通过用pH保护涂层或层34保护阻隔涂层或层30或其他pH敏感材 料来解决。

[0207] pH保护涂层或层34任选地提供对下面阻隔涂层或层30的保护,使其免受pH为4至8 的药物包装210的内含物的影响,包括存在表面活性剂的情况。对于从制造时间到使用时间 与内腔18的内容物接触的预填充药物包装210,pH保护涂层或层34任选地充分防止或抑制 阻隔涂层或层30的侵蚀以在预填充药物包装210的预期保质期内维持有效的氧气阻隔。如 果直接接触流体,那么PH保护涂层或层34的腐蚀、溶解或浸出(相关概念的不同名称)速率 小于阻隔涂层或层30直接接触具有从5至9的pH的流体时的腐蚀速率。pH保护涂层或层34有 效地将PH在5与9之间的配制品40与阻隔涂层或层30隔离,至少持续足以允许阻隔涂层或层 30在预填充药物包装210的保质期内充当阻隔物的时间。

[0208] 诸位发明人进一步发现,当暴露于流体时,由聚硅氧烷前体形成的SiOxCy的某些pH 保护涂层或层34 (这些pH保护涂层或层34具有大量的有机组分)不快速腐蚀,并且当流体具 有在4至8或5至9范围内的pH时,实际上腐蚀或溶解得更慢。例如,在pH 8下,pH保护涂层或 层34的溶解速率非常慢。具有SiOxCy的这些pH保护涂层或层34因此可以用来覆盖具有SiOx 的阻隔涂层或层30,通过保护阻隔涂层或层30不受药物包装210中的配制品40影响来保持 它的益处。将PH保护涂层或层34施加在SiOx阻隔涂层或层30的至少一部分上以保护阻隔涂 层或层30免受储存在药物包装210中的内含物的影响,否则内容物将与具有SiOx的阻隔涂 层或层30接触。

[0209] 如本披露所述,可以由硅氧烷制成用于避免腐蚀的有效pH保护涂层或层34。可以 从环状硅氧烷前体(例如八甲基环四硅氧烷(OMCTS))或线性硅氧烷前体(例如六甲基二硅 氧烷(HMDSO)或四甲基二硅氧烷(TMDSO))沉积SiOxCy涂层。

[0210] pH保护涂层或层34任选地有效保持阻隔涂层或层30至少六个月的时间至少基本 上不因配制品40的侵蚀而溶解。

[0211] 与未涂覆的表面和/或与使用HMDSO作为前体的阻隔涂覆表面相比,pH保护涂层或 层34可以任选地防止或减少与pH保护涂层或层34接触的配制品40的化合物或组分(例如, 多肽如蛋白质,天然或合成DNA等)的沉淀。

[0212] 参考图1和图2,pH保护涂层或层34可以由SiwOxCyHz域其等效物SiOxCy)构成,包括 SiwOxCyH“或其等效物SiOxCy)或本质上由SiwOxCyHz (或其等效物SiOxCy)组成,每个如下定 义,其中X是从约0.5至约2.4,并且y是从约0.6至约3。任选地,pH保护涂层或层34中的Si、0 和C的原子比可以是: Si 100:0 50-150:C 90-200(即χ = 0·5至 1.5,y = 0.9至2); Si 100:0 70-130:C 90-200(ΒΡχ = 0·7至 1.3,y = 0.9至2) Si 100:0 80-120:C 90-150(即χ = 0·8至 1.2,y = 0.9至 1.5) Si 100:0 90-120:C 90-140(即χ = 0·9至 1.2,y = 0.9至 1.4),或 Si 100:0 92-107:C 116-133(即χ = 0·92至 1.07,y=1.16至 1.33),或 Si 100:0 80-130:C 90-150〇

[0213]可替代地,pH保护涂层或层34可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所确定 的、针对100 %碳、氧和硅归一化的、小于50 %碳和大于25 %硅的原子浓度。可替代地,这些 原子浓度为从25%至45%的碳、25%至65%的硅、以及10%至35%的氧。可替代地,这些原 子浓度为从30 %至40 %的碳、32 %至52 %的硅、以及20 %至27 %的氧。可替代地,这些原子 浓度为从33 %至37 %的碳、37 %至47 %的硅、以及22 %至26 %的氧。

[02M] 任选地,如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定的,针对100 %的碳、氧和硅归一 化的PH保护涂层或层34中碳的原子浓度可以大于有机硅前体的原子式中的碳的原子浓度。 例如,考虑到以下实施例,其中碳的原子浓度增大了从1个原子百分比到80个原子百分比、 可替代地从10个原子百分比至70个原子百分比、可替代地从20个原子百分比至60个原子百 分比、可替代地从30个原子百分比至50个原子百分比、可替代地从35个原子百分比至45个 原子百分比、可替代地从37个原子百分比至41个原子百分比。

[0215] 任选地,与有机硅前体相比,pH保护涂层或层34中的碳与氧的原子比可以增大, 和/或与有机硅前体相比,氧与硅的原子比可以减小。

[0216] 任选地,pH保护涂层或层34可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所确定的, 针对100%的碳、氧和硅归一化的,比进料气体的原子式中的硅的原子浓度小的硅原子浓 度。例如,设想了以下实施例,其中硅的原子浓度降低从1个原子百分比至80个原子百分比、 可替代地从10个原子百分比至70个原子百分比、可替代地从20个原子百分比至60个原子百 分比、可替代地从30个原子百分比至55个原子百分比、可替代地从40个原子百分比至50个 原子百分比、可替代地从42个原子百分比至46个原子百分比。

[0217] 作为另一种选项,在任何实施例中设想了一种pH保护涂层或层34,其可以通过一 个总式表征,其中与有机硅前体的总式相比,原子比c:o可以增大和/或原子比Si :0可以减 小。

[0218] Si :0:C的原子比可以通过XPS (X射线光电子能谱法)确定。考虑到H原子,因此pH保 护涂层或层34在一个方面可以具有式SiwOxCyHz或其等效物SiOxCy,例如其中w是1,X是从约 0.5至约2.4,y是从约0.6至约3,并且z是从约2至约9。

[0219] 如任选地施加的pH保护涂层或层34的厚度在IOnm与IOOOnm之间;可替代地从IOnm 至900nm;可替代地从IOnm至800nm;可替代地从IOnm至700nm;可替代地从IOnm至600nm;可 替代地从IOnm至500nm;可替代地从IOnm至400nm;可替代地从IOnm至300nm;可替代地从 1〇]11]1至20〇11111;可替代地从1〇111]1至10〇11111;可替代地从1〇111]1至5〇11111;可替代地从2〇111]1至 IOOOnm;可替代地从50nm至IOOOnm;可替代地从50nm至800nm;任选地从50nm至500nm;任选 地从IOOnm至200nm;可替代地从IOOnm至700nm;可替代地从IOOnm至200nm;可替代地从 300nm至600nm。所述厚度在整个容器中不需要是均匀的,并且通常会不同于容器各部分中 的优选值。

[0220]如通过X射线反射率(XRR)所确定,pH保护涂层或层34可以具有在1.25g/cm3与 1.65g/cm3之间、可替代地在1.35g/cm3与1.55g/cm3之间、可替代地在1.4g/cm3与1.5g/cm3之 间、可替代地在1.4g/cm3与1.5g/cm3之间、可替代地在1.44g/cm3与1.48g/cm3之间的密度。

[0221] pH保护涂层或层34任选地可以具有从约5至约9、任选地从约6至约8、任选地从约 6.4至约7.8的RMS表面粗糙度值(通过AFM测量)。通过AFM测量的pH保护涂层或层34的1^表 面粗糙度值可以为从约4至约6、任选地从约4.6至约5.8。通过AFM测量的pH保护涂层或层34 的Rmax表面粗糙度值可以为从约70至约160、任选地从约84至约142、任选地从约90至约130。

[0222] pH保护层的内部表面任选地可以具有如根据ASTM D7334_08“Standard Practice for Surface Wettability of Coatings, Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement” [通过前进接触角测量法测定涂层、基底和颜料的表面润湿 性的标准实施规程]通过PH保护表面上的水滴的测角器角度测量所测量的从90°至110°、任 选地从80°至120°、任选地从70°至130°的接触角(与蒸馏水)。

[0223] 任选地,任何实施例的pH保护涂层或层34的FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大 于0.75的比率:通常位于约lOOOcnf1与HMOcnT1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅;和 通常位于约1060cm_1与约llOOcnf1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。可替代地,在 任何实施例中,这个比率可以是至少0.8、或至少0.9、或至少1.0、或至少1.1、或至少1.2。可 替代地,在任何实施例中,这个比率可以是至多1.7、或至多1.6、或至多1.5、或至多1.4、或 至多1.3。这里说明的任何最小比可以与这里说明的任何最大比相组合,作为图1-5的本发 明的替代性实施例。

[0224] 任选地,在任何实施例中,pH保护涂层或层34在不存在药剂的情况下具有非油性 外观。在一些情况下已观察这种外观来区分有效的pH保护涂层或层34与润滑层,在一些情 况下已观察到所述润滑层具有油性(即,光亮的)外观。

[0225] 任选地,对于任何实施例中的pH保护涂层或层34,在40 °C下由用浓硝酸调节至pH 8并且包含0.2wt. %聚山梨酯-80表面活性剂的稀释于注射用水中的50mM磷酸钾缓冲液导 致的小于170ppb/天的硅溶解速率(在不存在药剂的情况下测量,以免改变溶解试剂)。(聚 山梨酯-80是药物配制品的常见成分并且是可得的,例如可作为Tween®-80从特拉华州 威尔明顿的有利凯玛美洲有限责任公司(Uniqema Americas LLC,Wilmington Delaware) 获得)。

[0226] 任选地,对于任何实施例中的pH保护涂层或层34,当从容器中溶解到pH为8的测试 组合物中时,娃溶解速率小于160ppb/天、或小于140ppb/天、或小于120ppb/天、或小于 IOOppb/天、或小于90ppb/天、或小于80ppb/天。任选地,在任何实施例中,所述娃溶解速率 大于IOppb/天、或大于20ppb/天、或大于30ppb/天、或大于40ppb/天、或大于50ppb/天、或大 于60ppb/天。对于任何实施例中的pH保护涂层或层34,这里说明的任何最小速率可以与这 里说明的任何最大速率组合。

[0227] 任选地,在任何实施例中,当从容器溶解到pH为8的测试组合物中时,pH保护涂层 或层34和阻隔涂层的娃总含量小于66ppm、或小于60ppm、或小于50ppm、或小于40ppm、或小 于30ppm、或小于20ppm〇

[0228] pH保护涂层或层34具有面向内腔18的内表面224和面向阻隔涂层或层30的内表面 的外表面226。任选地,pH保护涂层或层34至少与阻隔涂层或层30同延。可替代地,pH保护涂 层或层34可以比阻隔涂层更小延伸,这是因为配制品40不与阻隔涂层或层30的某些部分接 触或很少接触。可替代地,PH保护涂层或层34可以比阻隔涂层更大延伸,因为其可以覆盖没 有提供阻隔涂层的区域。

[0229] pH保护涂层或层34任选地可以通过前体进料的等离子体增强化学气相沉积 (PECVD)来施加,所述前体进料包含:无环硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、 娃三环(silatrane)、准娃三环(silquasilatrane)、半娃三环(silproatrane)、或这些前体 中的任何两种或更多种的组合。设想用于这种用途的一些具体的非限制性的前体包括八甲 基环四硅氧烷(OMCTS)、HMDS0或TMDS0。

[0230] 任选地,pH保护涂层或层34的FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比: 在约1000〇11_1与1040(3111_1之间的3;[-0-3;[对称伸缩峰的最大振幅;和在约1060(3111_1与约 llOOcnf1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。

[0231] 在存在包含在内腔18中的容器中的pH为5和9之间、任选地pH为8的流体组合物的 情况下,在4°C的储存温度下,药物包装210的经计算的保质期大于六个月。任选地,如果被 PH为8的流体组合物直接接触,pH保护涂层或层34的腐蚀速率小于如果在相同条件下被同 一流体组合物直接接触的阻隔涂层或层30的腐蚀速率的20%、任选地小于15%、任选地小 于10 %、任选地小于7 %、任选地从5 %至20 %、任选地5 %至15 %、任选地5 %至10 %、任选地 5 %至7 %。任选地,流体组合物以Inm或更小的pH保护涂层或层34厚度/与流体组合物接触 44小时的速率去除pH保护涂层或层34。

[0232] 任选地,由通过用浓硝酸调节至pH 8并包含0.2wt. %来自容器的聚山梨酯80表面 活性剂的稀释于注射用水中的50mM磷酸钾缓冲液导致的pH保护涂层或层34和阻隔涂层或 层30的娃溶解速率为每天小于170份/十亿份(ppb)。

[0233] 任选地,在从容器溶解于40°C的0. IN氢氧化钾水溶液中时,pH保护涂层或层34和 阻隔涂层或层30的硅总含量小于66ppm。

[0234] 任选地,药物包装210的经计算的保质期(总Si/Si溶解速率)大于2年。

[0235] 任选地,pH保护涂层或层34显示用衰减全反射(ATR) FTIR测量的0-参数为小于 0.4,测量如下:

Figure CN108883172AD00321

[0236] 在美国专利号8,067,070中定义了 0-参数,所述专利要求了最广泛地从0.4至0.9 的〇-参数值。〇-参数可以由物理分析FTIR振幅与波数曲线图以找到以上表达式的分子和分 母来测量,例如如美国专利号8,067,070的图5所示的曲线图,不同之处在于注释示出波数 和吸光度尺度的插入来达成0.0424的在1253CHT1处的吸光度和0.08的在lOOOcnf1至IlOOcm 4处的最大吸光度,从而产生0.53的计算0-参数。0-参数还可以由数字波数与吸光度数据的 关系来测量。

[0237] 美国专利号8,067,070声称所要求的0-参数范围提供优异的钝化涂层。令人惊讶 的是,本发明人已发现:在美国专利号8,067,070所要求的范围之外的0-参数提供比在美国 专利号8,067,070中获得的结果更好的结果。可替代地,在图1至图5的实施例中,0-参数具 有从0.1至0.39、或从0.15至0.37、或从0.17至0.35的值。

[0238] 任选地,pH保护涂层或层34显示用衰减全反射(ATR)测量的N-参数小于0.7,测量 如下:

Figure CN108883172AD00331

[0239] N-参数也被描述于美国专利号8,067,070中并且类似于0-参数进行测量,不同之 处在于使用了两个特定波数处的强度-这些波数都不是一个范围。美国专利号8,067,070要 求具有0.7至1.6的N-参数的钝化层。再者,如上所述,本发明人采用具有低于0.7的N-参数 的PH保护涂层或层34制造了更好的涂层。可替代地,N-参数具有至少0.3、或从0.4至0.6、或 至少0.53的值。

[0240] 具有SiwOxCy的保护涂层或层或其等效物SiOxCy也可以具有作为疏水层的效用,而 不管它是否也作为PH保护涂层或层34起作用。合适的疏水涂层或层和它们的施加、特性以 及用途被描述在美国专利号7,985,188中。可以为本发明的任何实施例提供具有这两种类 型的涂层或层的特性的双功能性保护/疏水涂层或层。 润滑涂层或层

[0241] 参照附图,示出了用于在塑料基底(如药物包装210的内表面16)上,例如在其壁15 上制备润滑性涂层或层287的方法。当通过使用PECVD的上述涂覆方法涂覆容器14时,所述 涂覆方法包括几个步骤。提供具有开口端、封闭端和内表面的容器14。至少一种气态反应物 被引入容器14内。在有效地在容器14的内表面上形成反应物(即涂层)的反应产物的条件 下,在容器14内形成等离子体。

[0242] 适用于实施这种方法的设备和一般条件描述于美国专利号7,985,188中,将其全 部内容通过引用结合在此。

[0243] 所述方法包括提供气体,所述气体包括有机娃前体、任选的氧化气体(例如〇2)和 在基底表面附近的惰性气体。惰性气体任选地为稀有气体,例如氩气、氦气、氪气、氙气、氖 气或这些惰性气体中的两种或更多种的组合。通过在塑料基底附近提供等离子体形成能量 在气体中产生等离子体。结果,通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)在基底表面(如16) 上形成润滑涂层或层287。任选地,等离子体形成能量在第一阶段中作为第一脉冲以第一能 级被施加,随后在第二阶段中以低于第一能级的第二能级进行进一步处理。任选地,第二阶 段作为第二脉冲被应用。

[0244] 例如当制备润滑涂层时,可以使用具有以下标准体积比的气态反应物或工艺气 体:从1至6个标准体积、任选地从2至4个标准体积、任选地等于或小于6个标准体积、任选地 等于或小于2.5个标准体积、任选地等于或小于1.5个标准体积、任选地等于或小于1.25个 标准体积的前体;从1至1 〇〇个标准体积、任选地从5至100个标准体积、任选地从10至70个标 准体积的载气;从〇. 1至2个标准体积、任选地从0.2至1.5个标准体积、任选地从0.2至1个标 准体积、任选地从0.5至1.5个标准体积、任选地从0.8至1.2个标准体积的氧化剂。 等离子体形成能量的第一阶段

[0245] 在任何实施例中,等离子体可以任选地用微波能量或RF能量产生。等离子体任选 地可以用以射频供电的电极产生,优选频率为从IOkHz至小于300MHz,更优选为从IMHz至 50MHz,甚至更优选为从I OMHz至15MHz,最优选为13.56MHz。

[0246] 在任何实施例中,第一脉冲能量可以是例如从21到100瓦特、可替代地从25到75瓦 特、可替代地从40至60瓦特。

[0247] 在任何实施例中,对于第一脉冲的电极功率与等离子体体积的比率可以任选地等 于或大于5W/ml,优选地是从6W/ml至150W/ml,更优选地是从7W/ml至100W/ml,最优选地从 7W/ml至20W/ml。

[0248] 在任何实施例中,第一脉冲任选地可以施加0.1至5秒、可替代地0.5至3秒、可替代 地0.75至1.5秒。第一阶段能级可以任选地应用于至少两个脉冲中。第二脉冲的能级低于第 一脉冲。作为进一步的选择,第一阶段能级可以任选地应用于至少三个脉冲中。第三脉冲的 能级可以任选地低于第二脉冲。 等离子体形成能量的第二阶段

[0249] 在任何实施例中,第二阶段能级可以任选地是从0.1到25瓦特、可替代地从1到10 瓦特、可替代地从2到5瓦特。 第一阶段与第二阶段之间的关系

[0250] 在任何实施例中,等离子体形成能量可以任选地在第一阶段中作为第一脉冲以第 一能级被施加,随后在第二阶段中以第二能级被进一步处理。 润滑性特征

[0251] 所述润滑涂层任选地提供了一致的柱塞力,所述力减少了挣脱力(F1)与滑移力 (Fm)之间的差。这两种力是润滑涂层有效性的重要性能量度。对于FjPFm,所希望的是具有 低的、但不是太低的值。F1太低,这表示太低水平的阻力(极限值是零),可能发生过早的/非 预期的流动,这可能例如导致预填充式注射器的内容物的非预期的过早的或不受控制的排 出。

[0252] 进一步有利的FjPFm值可以在实例的表中找到。可以实现比如上所示的范围更低 的Fi和Fm值。具有这种较低值的涂层也被认为包含在本发明中。

[0253] 在整个设备的保质期内,特别是在自动化设备(如自动注射器)中,挣脱力和滑移 力都很重要。挣脱力和/或滑移力的变化可能会导致自动注射器不奏效。

[0254] 用根据本发明的润滑涂层涂覆的容器(例如注射器筒体和/或柱塞)具有比未涂覆 的容器更高的润滑性(例如,通过测量Fi和/或Fm所确定的),这意味着更低的Fi和/或Fm。如 在此所述,它们在外表面还具有比涂覆有SiOx涂层的容器更高的润滑性。

[0255] 本发明的另一个方面是通过PECVD自进料气体沉积的润滑层或涂层,所述进料气 体包括单环硅氧烷、单环硅氮烷、多环硅氧烷、多环硅氮烷、或这些的两种或更多种的任何 组合。如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的,所述涂层具有被归一化为100%的碳、氧、 以及硅的碳原子浓度,所述浓度大于进料气体的原子式中碳的原子浓度。

[0256] 任选地,与当制造润滑涂层时有机硅前体中碳的原子浓度相关,碳的原子浓度增 加了从1原子百分比到80原子百分比(如所计算的并且基于EP 2 251 455的实例15中的XPS 条件)、可替代地从10原子百分比至70原子百分比、可替代地从20原子百分比至60原子百分 比、可替代地从30原子百分比至50原子百分比、可替代地从35原子百分比至45原子百分比、 可替代地从37原子百分比至41原子百分比。

[0257] 本发明的一个另外的方面是通过PECVD自进料气体沉积的润滑层或涂层,所述进 料气体包括单环硅氧烷、单环硅氮烷、多环硅氧烷、多环硅氮烷、或这些的两种或更多种的 任何组合。如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的,所述涂层具有被归一化为100%的 碳、氧、以及硅的硅原子浓度,所述浓度小于进料气体的原子式中硅的原子浓度。参见EP 2 251 455的实例15。

[0258] 任选地,硅的原子浓度减少了从1原子百分比到80原子百分比(如所计算的并且基 于EP 2251 455的实例15中的XPS条件)、可替代地从10原子百分比至70原子百分比、可替代 地从20原子百分比至60原子百分比、可替代地从30原子百分比至55原子百分比、可替代地 从40原子百分比至50原子百分比、可替代地从42原子百分比至46原子百分比。

[0259] 如通过X射线反射率(XRR)所确定的,润滑涂层可以具有在1.25与1.65g/cm3之间、 可替代地在1.35与1.55g/cm3之间、可替代地在1.4与1.5g/cm3之间、可替代地在1.4与1.5g/ cm3之间、可替代地在1.44与1.48g/cm3之间的密度。

[0260] 其他类型的润滑涂层或层287也被考虑作为刚才在所示实施例中描述的等离子体 施加的SiOxCyHz涂层或层的替代物。一个实例是氟化聚合物,例如聚四氟乙烯(PTFE)涂层, 并且另一个实例是交联的氟化聚合物,例如全氟聚醚(PFPE)或聚硅氧烷涂层,例如交联的 硅油。

[0261] 例如,可以使用氟化前体,通过在流体接收内表面上或其附近对前体进行化学改 性来施加氟化聚合物涂层。

[0262] 任选地,所述前体包括:二聚四氟对二甲苯;二氟卡宾;单体四氟乙烯;具有式F2C =CF (CF2)xF的低聚四氟乙烯,其中X是从1至100、任选地2至50、任选地2至20、任选地2至10; 氯二氟乙酸钠;氯二氟甲烷;溴二氟甲烷;六氟环氧丙烷;1H,1H,2H,2H-全氟癸基丙烯酸酯 (FDA);溴氟烷烃,其中烷烃部分具有从1至6个碳原子;碘氟烷烃,其中烷烃部分具有从1至6 个碳原子;或这些中的任何两种或更多种的组合。

[0263] 所述氟化聚合物为:任选地从至少0.01微米至至多100微米厚;任选地从至少0.05 微米至至多90微米厚;任选地从至少0.1微米至至多80微米厚;任选地从至少0.1微米至至 多70微米厚;任选地从至少0.1微米至至多60微米厚;任选地从至少0.1微米至至多50微米 厚;任选地从至少0.1微米至至多40微米厚;任选地从至少0.1微米至至多30微米厚;任选地 从至少0.1微米至至多20微米厚;任选地从至少0.1微米至至多15微米厚;任选地从至少0.1 微米至至多12微米厚;任选地从至少0.1微米至至多10微米厚;任选地从至少0.1微米至至 多8微米厚;任选地从至少0.1微米至至多6微米厚;任选地从至少0.1微米至至多4微米厚; 任选地从至少0.1微米至至多2微米厚;任选地从至少0.1微米至至多1微米厚;任选地从至 少0.1微米至至多0.9微米厚;任选地从至少0.1微米至至多0.8微米厚;任选地从至少0.1微 米至至多0.7微米厚;任选地从至少0.1微米至至多0.6微米厚;任选地从至少0.1微米至至 多0.5微米厚;任选地从至少0.5微米至至多5微米厚;任选地从至少0.5微米至至多4微米 厚;任选地从至少0.5微米至至多3微米厚;任选地从至少0.5微米至至多2微米厚;任选地从 至少0.5微米至至多1微米厚;任选地约10微米厚;任选地约2微米厚。

[0264] 所述氟化聚合物任选地可以通过气相沉积(例如化学气相沉积)来施加。任选地, 所述氟化聚合物可以通过化学气相沉积二聚四氟对二甲苯来施加。合适的氟化聚合物的实 例是聚四氟对二甲苯。任选地,所述氟化聚合物本质上由聚四氟对二甲苯组成。

[0265] 任选地在任何实施例中,所述氟化聚合物涂层或层包含聚四氟乙烯。任选地在任 何实施例中,所述氟化聚合物涂层或层本质上由聚四氟乙烯组成。

[0266] 例如,在任何实施例中,所述氟化聚合物涂层或层可以通过化学改性前体来同时 施加在流体接受内表面上或其附近以在流体接受内表面上产生所述氟化聚合物涂层或层。 任选地在任何实施例中,所述氟化聚合物涂层或层通过化学气相沉积来施加。针对一个实 例,在任何实施例中,所述氟化聚合物涂层或层可以通过热丝化学气相沉积(HWCVD)来施 加。针对另一个实例,在任何实施例中,所述氟化聚合物涂层或层可以通过等离子体增强化 学气相沉积(PECVD)来施加。在任何实施例中,还设想用于施加合适涂层的混合式方法或其 他方法。

[0267] 用于施加所述氟化聚合物涂层的合适HWCVD方法的另一个实例是描述于以下文献 中的方法:Hilton G.Pryce Lewis、Neeta P·Bansal、Aleksandr J.White、Erik S.Handy, HffCVD of Polymers:Commercialization and Scale-up[聚合物的HWCVD:商业化和放大], THIN SOLID FILMS[固体薄膜]517 (2009) 3551-3554;以及2012年1月5日公开的美国公开申 请2012/0003497A1,这些文献通过引用以其关于氟化聚合物涂层和它们的应用的描述的全 部内容结合在此。

[0268] 任选地在任何实施例中,所述前体包括N型聚对二甲苯或聚(对二甲苯);C型聚对 二甲苯或聚(2-氯对二甲苯);D型聚对二甲苯或聚(2,5_二氯对二甲苯);HT.RTM型聚对二甲 苯或聚(四氟对二甲苯);或其二聚物,或这些中两个或更多个的组合。聚对二甲苯可以施加 到如通过专业涂层系统公司(Specialty Coating Systems, Inc.)所述的基底上,例如在 Lonny Wolgemuth,Challenges With Prefilled Syringes:The Parylene Solution[预填 充注射器的挑战:聚对二甲苯溶液],www.ongrugdelivery. com,第44-45页(弗雷德里克弗 内斯出版社(Frederick Furness Publishing),2012)中所讨论的。将本段中提到的文件通 过引用结合在此。

[0269] 可以施加交联的全氟聚醚(PFPE)或聚硅氧烷涂层287,例如通过将液体全氟聚醚 (PFPE)或聚硅氧烷施加到表面上,然后通过将其暴露于能量源来处理它。任选的另外的步 骤包括在应用润滑剂之前将表面暴露于能量源,确切地是在约大气压下的电离气体等离子 体。由于这些方法,润滑剂抵抗从表面迀移,由此减小了脱离力和滑动摩擦力并且减少了润 滑剂被引入到由此润滑的预填充注射器的内容物中。

[0270] 润滑剂可以通过本领域已知的众多方法中的任何一种应用到物体的表面。举例来 说,合适的应用方法包括喷雾、雾化、旋转浇铸、涂抹、浸渍、擦拭、翻转和超声波。用于应用 润滑剂的方法不受限制。润滑剂可以是含氟化合物或聚硅氧烷基化合物。

[0271] 能量源可以是电离气体等离子体。气体可以是稀有气体,包括例如氦气、氖气、氩 气和氪气。可替代地,气体可以是氧化性气体,包括例如空气、氧气、二氧化碳、一氧化碳和 水蒸气。在又另一替代方案中,气体可以是非氧化性气体,包括例如氮气和氢气。还可以使 用任何这些气体的混合物。

[0272] 在其下产生电离气体等离子体的准确参数不是关键的。基于以下因素选择这些参 数,这些因素包括例如其中待产生等离子体的气体、电极几何形状、电源频率和待处理的表 面的尺寸。处理时间可以在从约0.001秒至约10分钟的范围内,另外在从约0.001秒至约5分 钟的范围内,并且进一步另外在从约0.01秒至约1分钟的范围内。频率可以在从约60赫兹至 约2.6千兆赫的范围内,另外在从约1千赫兹至约100千赫兹的范围内,并且进一步另外在从 约3千赫兹到约10千赫兹的范围内。功率设置可以小于或等于例如约10千瓦。

[0273] 润滑剂涂覆的表面也可以或者替代地暴露于提供处理润滑剂所需的能量的电离 辐射。电离辐射源可以是γ辐射或电子束辐射。通常,商业γ辐照处理系统使用钴-60作为 γ辐射源,但是也可以使用铯-137或其他γ辐射源。商业电子束辐射系统使用电子枪组件 从电源产生电子,加速电子,然后将电子聚焦成束。然后这束电子被导向待处理的材料。润 滑剂涂覆的表面可以暴露于以下电离辐射剂量:在从约0.1兆拉德至约20兆拉德的范围内, 另外在从约0.5兆拉德至约15兆拉德的范围内,并进一步另外在从约1兆拉德至约10兆拉德 的范围内。

[0274] 关于上述方法和所得的润滑涂层或层287的以上和进一步的细节披露于美国公开 申请20040231926Α1 (Sakhrani等人)中,将其通过引用结合在此。 渐变复合物层

[0275] 对于阻隔涂层或层30和相邻的pH保护涂层或层34,此处设想的另一种对策是任何 两个或更多个相邻PECVD层例如阻隔涂层或层30、和pH保护涂层或层34、和/或润滑涂层或 层287的渐变复合物,如图1所示。渐变复合物可以是有过渡或中间组成界面介于其之间的 PH保护涂层或层34和/或阻隔涂层或层30的分开的层,或有中间组成的中间相异pH保护涂 层或层34介于其之间的保护层和/或疏水层和SiOx的分开的层,或连续地或逐步地从阻隔 涂层或层30和/或疏水涂层或层变为pH保护涂层或层34或者润滑涂层或层287的、以正常方 向进入涂层组285的单个涂层或层。

[0276] 所述渐变复合物中的梯度可以按任一方向进行。例如,可以将阻隔涂层或层30直 接施加到基底(例如内表面16)或衔接涂层或层838上,并进一步从内表面16渐变为pH保护 涂层或层34。它可以任选地进一步渐变为另一种类型的涂层或层,如疏水涂层或层或者润 滑涂层或层287。如果一种组成的层更适于粘合到基底上,则特别设想一个渐变的衔接涂层 或层838,在此情况下所述更适于粘合的组成可以例如被直接施加到所述基底上。设想的 是,所述渐变衔接涂层或层的更远部分会比所述渐变衔接涂层或层的邻近部分更不与所述 基底相容,因为在任何点下,所述衔接涂层或层的特性会逐渐变化,所以与所述衔接涂层或 层几乎处于相同深度的邻近部分具有几乎相同的组成,而处于基本上不同的深度的更广泛 物理分开的部分可以具有更多样的特性。还设想的是,形成对抗材料转移至所述基底或从 所述基底转移的一个更好屏障的衔接涂层或层部分可以直接抵在所述基底上,以防止形成 较差屏障的更遥远的衔接涂层或层部分被预期通过所述屏障来阻拦或阻止的材料污染。

[0277] 所施加的涂层或层(而不是渐变的)任选地可以在一个层与下一个层之间具有尖 锐转变而没有一个大致的组成梯度。这样涂层或层可以例如通过以下方式来制造:提供气 体以产生处于非等离子体状态的呈稳态流的一个层,然后用简短的等离子体放电来将系统 通电以在基底上形成涂层或层。如果随后的涂层或层是待施加的,则清除掉用于先前涂层 或层的气体并且以稳态形式施加用于下一个涂层或层的气体,之后将等离子体通电并且在 基底的表面或它最外面的先前的涂层或层之上再次形成一个相异的涂层或层,其中在界面 处存在很少(如果有的话)逐渐过渡。

[0278] 可以在有效于在基底上形成疏水pH保护涂层或层34的条件下进行一个实施例。任 选地,PH保护涂层或层34的疏水特征可以通过设定气态反应物中O2与有机硅前体的比率, 和/或通过设置用于产生等离子体所使用的电功率来设定。任选地,PH保护涂层或层34可以 具有比未涂覆的表面更低的润湿张力,任选地润湿张力是从20至72达因/厘米、任选地从30 至60达因/厘米、任选地从30至40达因/厘米、任选地34达因/厘米。任选地,pH保护涂层或层 34可以比未涂覆的表面的疏水性更强。 用于形成PECVD涂层或层的PECVD设备

[0279] PECVD设备,即适用于施加本说明书中描述的任何PECVD涂层或层(具体包括衔接 涂层或层838、阻隔涂层或层30、或者pH保护涂层或层34)的系统和前体材料,描述于PCT公 开申请WO 2014085348A2或美国专利号7,985,188中,将它们通过引用结合在此。

[0280] 在图6至图8中提供了这些条件的概述,图6至图8示出了适于制造这种容器的容器 处理系统。适合用于本目的的PECVD设备或涂覆台60包括容器支持体50、由探针108限定的 内电极、外电极160 (任选地总体上为圆柱形的)、以及电源供应器162。内电极108在PECVD加 工过程中至少部分地位于容器14的内腔内,并且外电极160在PECVD加工过程中位于容器14 的内腔外。坐落于容器支持体50上的预加帽组件12具有限定了等离子体反应室的容器14, 所述等离子体反应室任选地可以是真空室。任选地,可以供应真空源98、反应气体源144、气 体进料(探针108)或这些中的两种或更多种的组合。

[0281] 在本发明的任何实施例中,设想所述PECVD设备用于在容器14上,具体地在具有定 义了内腔的总体上为圆柱形的内表面的其壁上施加一个或多个涂层的PECVD套件,所述总 体上为圆柱形的内表面具有范围为例如从4_至15_的直径,尽管这些限制并不关键。

[0282] 所述PECVD设备可以被用于大气压PECVD,在所述情况下由预加帽的组件12限定的 等离子体反应室不需要用作一个真空室。

[0283] 参见图6至图8,容器支持体50包括进气口端口 104,所述进气口端口用于将气体传 送到坐落在开口82上的预加帽组件12中。进气口端口 104可以具有例如通过至少一个0型环 106、或串联的两个0型环、或串联的三个0型环提供的滑动密封件,当探针108插入穿过进气 口端口 104时,所述滑动密封件可以坐落抵靠在圆柱形探针108上。探针108可以是延伸到在 其远端1 10处的气体递送端口的气体输入导管。图示的实施例的远端1 10可以被插入在预 加帽的组件12中的适当深度处以用于提供一种或多种PECVD反应物和其他前体进料或工艺 气体。通过探针108定义的内电极具有如下的外表面,所述外表面包括延伸至内腔中的末端 或远端部分1 10,并且所述末端或远端部分与所述总体上为圆柱形的内表面共轴并且(任 选地)径向地以从1 0.2mm至6.9mm间隔开。内电极108具有内通道或气体递送端口 110,它们 用于供应进料,具有用于将气态PECVD前体引入内腔的至少一个出口,例如任选地一个或多 个穿孔或端口 110。在有效于在所述总体上为圆柱形的内表面上形成具有所希望的平均厚 度的等离子体增强化学气相沉积(PECVD)气体阻隔涂层的条件下,可以将电磁能施加到外 电极160。

[0284] 图8示出例如可用于所有图示的实施例的涂覆台60的额外任选细节。涂覆台60还 可以在它的通向压力传感器152的真空管线576中具有主真空阀574。手动旁路阀578可以被 提供在旁路管线580中。通气阀582控制通气口 404处的流量。

[0285]可以通过调节通过主反应物进料管线586的流量的主反应物气体阀584来控制 PECVD气体或前体源144的流出。气体源144的一个部件可以是包含前体的有机硅液体贮存 器588。贮存器588的内容物可以通过有机硅毛细管管线590吸入,所述有机硅毛细管管线任 选地可以以一个适合的长度提供以提供所希望的流速。可以通过有机硅关闭阀592来控制 有机硅蒸气的流量。可以从通过压力管线618连接至顶部空间614上的压力源616 (如压缩空 气)向液体IC存器588的顶部空间614施加压力(例如在Opsi至15psi (0cm.Hg至78cm.Hg)范 围内的压力)以建立独立于大气压(和其中的波动)的可重复的有机硅液体递送。贮存器588 可以被密封并且毛细管连接620可以是处于贮存器588的底部以确保仅纯净的有机硅液体 (不是来自顶部空间614的压缩气体)流过毛细管590。如果必要或希望的话,任选地可以将 有机硅液体加热至高于环境温度以使有机硅液体蒸发,从而形成有机硅蒸气。为了完成这 种加热,所述设备可以有利地包括从所述前体贮存器的出口到尽可能接近进入注射器的进 气口处的加热递送管线。例如当进料OMCTS时,预加热可以是有用的。

[0286] 氧化剂气体可以经由氧化剂气体进料管线596从氧化剂气体罐594提供,所述氧化 剂气体进料管线由质量流量控制器598控制并且提供有氧化剂关闭阀600。

[0287] 任选地在任何实施例中,其他前体、氧化剂和/或稀释气体贮存器如602可以被提 供来为一个特别的沉积方法供应额外的材料(如果需要)。每个这样的贮存器如602可以具 有一个适当的进料管线604和关闭阀606。

[0288] 尤其参考图6,加工台60可以包括外电极160,所述外电极由射频电源供应器162供 给用于在加工过程中提供用于在预加帽组件12内产生等离子体的电场。在此实施例中,探 针108可以是导电的并且可以接地,从而在预加帽组件12内提供对电极。可替代地,在任何 实施例中,外电极160可以接地并且探针108可以被直接连接至电源供应器162上。

[0289] 在图6至图8的实施例中,外电极160可以是如在图6和图7中所图示的总体上为圆 柱形的或是总体上为U形的细长通道。每个图示的实施例可以具有一个或多个侧壁(如164 和166)和任选的一个顶端168,所述顶端被紧密接近地布置在预加帽组件12周围。

[0290] 任选地,在任何实施例中,外电极(160)可以是由有孔的材料制成,例如金属丝网 材料。可替代地,外电极(160)可以由连续的材料(意指例如非穿孔的、机织的、针织的或毡 制的)制成,例如金属圆柱体。

[0291] 任选地,在任何实施例中,内电极(108)轴向延伸至内腔(18)中。

[0292] 任选地,在任何实施例中,对工件(12)的表面(16)的等离子体修饰包括化学气相 沉积,任选地等离子体增强化学气相沉积(PECVD)。

[0293] 如之前表明的,内电极(108)任选地可以是两用的,作为用于向内腔(18)提供气态 材料的材料供应管(104)。在任何实施例中,材料供应管(104)任选地具有布置在内腔内 (18)的壁。

[0294] 任选地在任何实施例中,所述壁具有穿孔以将气态材料传递至内腔(18)中。

[0295] 任选地,所述系统可以执行进一步的步骤。例如,涂覆的容器可以被运送到流体填 充器,流体填充器将配制品40从流体供应器放置到涂覆容器的内腔中。

[0296] 又例如,可以将填充的容器运送给封闭安装者,所述封闭安装者从封闭供应器取 得封闭件(例如柱塞或塞子)并将它们置于涂覆容器的内腔中。

[0297] 用于形成SiOx阻隔涂层或层30的反应条件描述于美国专利号7,985,188中,将其 通过引用结合在此。

[0298] 例如,可以使用以下各项来生产衔接涂层或层(也称为粘合涂层或层):前体四甲 基二娃氧烧(TMDSO)或六甲基二娃氧烧(HMDSO),以0.5sccm至IOsccm的流速,优选Isccm至 5seem; 0 · 25seem至5seem的氧气流,优选0 · 5sccm至2 · 5seem;以及Isccm至 120sccm的氣气 流,优选在此范围的上部用于ImL注射器,并且此范围的下部用于5ml小瓶。PECVD过程中容 器内的总压力可以为从0.01至10托,优选从0.1至1.5托。施加的功率水平可以从5到100瓦, 优选在此范围的上部用于ImL注射器,并且此范围的下部用于5ml小瓶。沉积时间(即RF功率 的“开启”时间)为从ο. 1至IO秒,优选1至3秒。当打开电源时,功率周期可以任选地在短时间 内(例如2秒)从O瓦特倾斜上升或稳定增加至全功率,这可以改善等离子体的均匀性。然而, 在一段时间内功率斜升是任选的。

[0299] 能以许多不同的方式施加本说明书中描述的pH保护涂层或层34涂层或层。例如, 可以使用美国专利号7,985,188中描述的低压PECVD工艺。又例如,代替使用低压PECVD^ 采用大气PECVD来沉积pH保护涂层或层34。又例如,所述涂层可以被简单地蒸发并且允许沉 积在待保护的SiOx层上。又例如,可以将所述涂层溅射在待保护的SiOx层上。仍又例如,pH保 护涂层或层34可以从用于冲洗或洗涤SiOx层的液体介质施加。 药物包装

[0300] 在任何实施例中都考虑了由图1和图2最宽泛地图示的药物包装210。

[0301] 图1至图5和图10图示了几个示例性药物包装或其他容器210,其包括封围内腔18 的壁15、内腔18中的配制品40和容器涂层组285。配制品40包含在内腔18中。任选地对于图1 至图5的任何实施例,配制品40是具有以下pH的水性流体:在5与6之间,任选地在6与7之间、 任选地在7与8之间、任选地在8与9之间、任选地在6.5与7.5之间、任选地在7.5与8.5之间、 任选地在8.5与9之间。任选地,pH保护涂层或层34有效于将配制品40与阻隔涂层288分离。 任选地,如果直接与pH值在5与9之间的水性配制品40接触,pH保护涂层或层34的腐蚀速率 小于如果直接与pH值在5与9之间的水性配制品40接触的阻隔涂层288的腐蚀速率。任选地, 对于图1至图5的任何实施例,药物包装210可以在药物包装210组装之后具有至少一年、可 替代地至少两年的保质期。

[0302] 任选地对于图1至图5的任何实施例,在3°C、可替代地在4°C或更高、可替代地在20 °C或更高、可替代地在23°C、可替代地在40°C下测量保质期。

[0303] 参考图9,体现为注射器的药物包装210任选地包括塞子36,所述塞子体现为

[0304] 插入筒体14中的柱塞和柱塞杆38。柱塞36任选地至少在其与筒体内表面16接触的 表面上设有润滑涂层或层287。柱塞上的润滑涂层或层287处于正确的位置上以防止在存储 期间的“粘贴(sticktion)”并且在柱塞前进时继续降低柱塞头和筒体之间的摩擦,并且如 果通过CVD施加的话,预期与传统的硅油涂层或层相比,更小地经受柱塞头施加在筒体上的 力所致的位移,并且作为均匀的涂层而不是作为分离的液滴而更均匀地施加。 方案和测试方法 原子组成

[0305] 衔接涂层或层、阻隔涂层或层30、以及pH保护涂层或层34的原子组成是以如下方 式表征:使用X射线光电子能谱(XPS)以测量硅、氧和碳,以及使用卢瑟福背散射(RBS)或氢 前向散射(HFS)光谱法以测量氢。由于XPS不检测氢,因此使用单独的分析方法来确定氢含 量。除非另外明确指出,否则使用以下方法。 XPS方案

[0306] 使用相对灵敏度因子和假定均质层的模型来对XPS数据定量。分析体积是分析面 积(光点大小或孔隙大小)和信息深度的乘积。光电子是在X-射线穿透深度(典型地是几微 米)内产生,但仅检测到最顶上的三个光电子逸出深度内的光电子。逸出深度约在 15-35 1的数量级,这导致分析深度为约50-100 A。通常,95%的信号起源于此深度内。

[0307] 使用以下分析参数:

Figure CN108883172AD00411

[0308] 使用检测到的元素将给出的值归一化至100%。检测限是大约0.05至1.0原子百分 比。 卢瑟福背散射光谱法(RBS)

[0309] 在160°的背散射角和适当的掠射角下采集RBS光谱(样品取向为垂直于入射离子 束)。样品以小角度旋转或倾斜以呈现入射光束的随机几何形状。这避免了膜和基底两者中 的通道形成。当需要分析薄表层时,使用两个检测器角度可以显著提高对组成的测量精度。

[0310] 当薄的(<100nm)无定形膜或多晶膜位于单晶基底上时,可以利用“离子通道形成” 来减少来自基底的背散射信号。这导致各层的组成的准确度提高,各层包含覆盖有基底信 号的元素,典型地为轻元素,如氧和碳。 分析参数:RBS

Figure CN108883172AD00412

[0311] 通过应用理论层模型并迭代地调整元素浓度和厚度直到理论光谱与实验光谱之 间达到良好一致性来使光谱合适。 氢前向散射光谱法(HFS)

[0312] 在HFS实验中,检测器以从入射的He++离子束的前向轨道30°放置并使样品旋转, 使得入射光束以从法线75°照射到表面。在这种几何结构中,可收集从与探测的He++离子束 碰撞后的样品前向散射的轻原子,即氢。将薄的吸收箱放置在检测器上以滤出也是从样品 前向散射的He++离子。

[0313] 通过比较在由不同材料的阻止能力归一化之后从参考样品获得的氢计数数量来 确定氢浓度。使用氢植入的娃样品和地质样品白云母作为参考。氢植入的娃样品中的氢浓 度被认为是其所述的植入剂量1.6x 1017±0.2x IO17个原子/cm2。已知白云母(MUSC)样品具 有约6.5 ±0.5原子百分比的氢。

[0314] 在分析区域检查样品的氢损失。这是通过获取不同采集时间的光谱完成的(最初 是短暴露然后是长暴露于He++光束)。使用针对5yC和40yC的电荷积累。40yC光谱中较低比 例的信号表示氢损失。在这些情况下,选择较短的暴露进行分析,但要以光谱中较高的噪音 为代价。为了解释由于残留水分或碳氢化合物吸附导致的表面氢,将硅对照样品与实际样 品一起分析,并且从获得自实际样品的每个光谱中减去来自对照样品的氢信号。在HFS采集 期间,使用160°角度检测器获取背散射光谱(样本处于前向散射取向)。将RBS光谱用于归一 化递送给样品的总电荷。 分析参数:HFS

Figure CN108883172AD00421

用于总硅测量的方案

[0315] 这个方案用来确定存在于整个容器壁上的硅涂层的总量。制备0. IN氢氧化钾 (KOH)水溶液的一种供料,小心避免溶液或成分与玻璃之间的接触。所使用的水是纯化的 水,18M/ Ω品质。使用一个珀金埃尔默(Perkin Elmer) Optima型号7300DV ICP-OES仪器进 行所述测量,除了另外指明的以外。

[0316] 待测试的每种装置(小瓶、注射器、管或类似装置)和它的帽和夹压件(就小瓶而 言)或其他封闭件在空的情况下称重至〇.〇〇lg,然后用KOH溶液完全填充(不具有顶部空 间)、加帽、夹压并且再称重至O.OOlg。在消化步骤中,将每个小瓶置于121°C的高压灭菌烘 箱(液体循环)中1小时。进行所述消化步骤以从所述容器定量移除硅涂层到KOH溶液中。在 这个消化步骤之后,将这些小瓶从高压灭菌烘箱取出并且允许冷却至室温。将这些小瓶的 内容物转移到ICP管中。根据ICP/0ES的操作程序通过ICP/0ES对每种溶液运行总Si浓度。

[0317] 总Si浓度被报道为在KOH溶液中的Si十亿分率。这个浓度代表在使用消化步骤去 除硅涂层之前在容器壁上的硅涂层的总量。

[0318] 还可以确定少于容器上的所有硅层的总Si浓度,如当施加SiOx阻隔涂层或层30, 然后施加SiOxCy第二层(例如,润滑层或者pH保护涂层或层34),并且希望知道仅所述SiOxCy 层的总硅浓度时。通过制备两个组的容器来进行此确定,其中一组仅施加SiOx层,而另一组 施加相同的SiOx层,接着施加SiOxCy层或其他的目的层。以与上述相同的方式确定每个组的 容器的总S i浓度。这两个S i浓度之间的差值是所述S i0xCy第二层的总S i浓度。 用于测量容器中的溶解的硅的方案

[0319] 在一些工作实例中,确定一种测试溶液导致的从容器壁溶解的硅的量(以十亿分 率(PPb)计),例如以评价所述测试溶液的溶解速率。通过以下方式确定溶解硅:在测试条件 下将所述测试溶液储存在提供有SiOx和/或SiOxCy涂层或层的一个容器中,然后从所述容器 取出所述溶液的一个样品并且测试所述样品的Si浓度。以与用于总硅测量的方案相同的方 式进行此测试,除了所述总硅测量的方案的消化步骤被此方案中所描述的将测试溶液贮藏 在容器中所替代。所述总Si浓度被报道为在所述测试溶液中的Si的十亿分率。 用于确定平均溶解速率的方案

[0320] 如工作实例中所示,通过确定从容器浸出进入到容器内容物中的总硅来测量硅溶 解速率,并且不在源自pH保护涂层或层34、润滑层281、阻隔涂层或层30或存在的其他材料 的硅之间进行区分。

[0321] 如下确定在工作实例中报道的平均溶解速率。类似于用于总硅测量的方案中的用 KOH溶液填充小瓶的方式,用所希望的测试溶液填充具有一个已知的总硅测量值的一系列 测试容器。(所述测试溶液可以是如在本工作实例中采用的一种生理学上失活的测试溶液 或旨在被储存在容器中以形成药物包装210的一种生理活性配制品40)。所述测试溶液储存 在各自的容器中持续若干不同的时间量,并然后分析每个贮藏时间的测试溶液中的Si浓度 (十亿分率)。然后绘制各自的储存时间和Si浓度的曲线图。研究这些曲线图以找到具有最 陡斜率的一系列基本上呈线性的点。

[0322] 尽管显现Si层尚未被测试溶液完全消化,但溶解量(ppb Si)相对于天数的曲线的 斜率随时间减小。

[0323] 对于以下表10中的PC194测试数据,通过使用一种最小二乘法线性回归程序以找 到相对应于每个实验曲线图的前五个数据点的一个线性曲线图来制作溶解与时间数据的 线性曲线图。然后确定每个线性曲线图的斜率,并且报道为代表适用于所述测试的平均溶 解速率,所述溶解速率以每单位时间溶解在测试溶液中的Si十亿分率度量。 涂层厚度的测量

[0324] 可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量PECVD涂层或层(如pH保护涂层或层 34、阻隔涂层或层30、润滑涂层或层、和/或这些层中的任何两种或更多种的复合物)的厚 度。

[0325] 例如TEM可以如下进行。可以按两种方法来制备用于聚焦离子束(FIB)截面测量的 样品。可以使用K575X Emitech衔接涂层或层系统首先用一个碳薄层(50-100nm厚)并然后 用一个溅射铂涂层或层(50-100nm厚)来涂覆这些样品,或者可以用保护性溅射Pt层直接涂 覆这些样品。可以将这些涂覆的样品置于FEI FIB200 FIB系统中。可以通过注入有机金属 气体同时在目的区域上光栅扫描30kV镓离子束来FIB沉积另外的铂涂层或层。可以将每个 样品所关注的区域选择为一个沿着所述注射器筒向下至一半长度的位置。可以使用原位 FIB取样技术从模面提取经测量大约为15μπι(“微米”)长、2μπι宽和15μπι深的薄截面。这些截 面可以使用FIB-沉积的铂附接到一个200目的铜TEM网栅上。每个截面中的一个或两个窗口 (测量为约8μι宽)可以使用ΪΈΙ FIB的镓离子束减薄至电子透明度。

[0326] 可以使用透射电子显微镜(TEM)、或者扫描透射电子显微镜(STEM)、或这两者对这 些制备的样品进行截面图像分析。所有的图像数据可以用数字记录。对于STEM图像,具有减 薄的箱片的网栅可以转移到一个Hitachi HD2300专用STEM上。扫描透射电子图像可以在处 于原子序数对比模式(ZC)和透射电子模式(TE)的适当放大倍率下获得。可以使用以下仪器 设置。

Figure CN108883172AD00441

[0327] 对于TEM分析,样品网栅可以被转移至一个日立(Hitachi) HF2000透射电子显微镜 上。可以获得在适当放大倍率下的透射电子图像。在图像采集过程中使用的有关仪器设置 可以是以下给出的那些。

Figure CN108883172AD00442

SEM程序

[0328] SEM样品制备:每个注射器样品沿着它的长度切成两半(以暴露内表面)。可以切掉 所述注射器的顶部(鲁尔端)以使样品变得更小。

[0329] 将所述样品安装在具有导电性的石墨粘合剂的样品固持器上,然后放入Denton Desk IV SEM样品制备系统中,并且将一个薄的(大约SO產)金涂层溅射到所述注射器的 内表面上。所述金涂层用于在测量过程中消除表面的带电。

[0330] 将所述样品从溅射系统中移除并且安装在一个Jeol JSM 6390 SEM (扫描电子显 微镜)的样品载物台上。在样品隔室中栗抽所述样品低至至少lx KT6托。一旦所述样品达到 要求的真空水平,打开狭缝阀并且将所述样品移入分析台中。

[0331] 首先在一个低分辨率下使所述样品成像,并然后累积成更高放大倍数的图像。SEM 图像可以例如是5mi边缘至边缘(水平和竖直的)。 AFM (原子力显微镜)程序

[0332] 使用NanoScope III维3000机器(数字仪器公司(Digital Instruments),美国加 利福利亚州圣巴巴拉(Santa Barbara,California,USA))收集AFM图像。针对NIST可追踪标 准来校准所述仪器。使用蚀刻的硅扫描探针显微镜(SPM)尖头。采用了涉及自动校平、平面 拟合或卷积的图像处理程序。对一个ΙΟμπι X ΙΟμπι区域进行成像。进行粗糙度分析并且表示 如下:⑴粗糙度均方根,RMS;⑵平均粗糙度,Ra;以及⑶最大高度(峰-谷),Rmax,所有以纳 米(nm)测量。对于粗糙度分析,在所述ΙΟμηιΧ ΙΟμπι区域上对每个样品进行成像,接着对由分 析者选择的在所述ΙΟμπιΧΙΟμπι图像中切开特征的三个截面进行成像。使用截面工具测量这 些特征的竖直深度。针对每个截面,报道了以纳米计的均方根粗糙度(RMS)。

[0333] 数字仪器Nanoscope III AFM/STM以数字形式获取并且储存表面的3维表示。可以 按不同方式分析这些表面。

[0334] 所述Nanoscope III软件可以进行对任何AFM或STM图像的粗糙度分析。这个分析 的结果是再现所选择图像的顶视图的一个单页。所述图像可以包括“图像统计”框,所述“图 像统计”框列出整个图像减去被阻带(有一个X穿过它的一个框)排除的任何区域的计算特 征。可以针对图像的一个选择部分计算类似的额外统计学,并且可以将这些列于所述页右 下方部分中的“框统计”中。以下内容是这些统计的说明和解释。 图像统计:

[0335] Z范围(Rp):图像中的最高点与最低点之间的差异。所述值不针对图像平面的倾斜 进行校正;因此,平面拟合或校平(flattening)数据将改变所述值。

[0336] 平均值:在成像的区域中的所有Z值的平均值。此值不针对图像平面的倾斜进行校 正;因此,平面拟合或校平数据将改变此值。

[0337] RMS (Rq):这是图像中的Z值域RMS粗糙度)的标准差。它根据以下公式计算:

[0338] Rq= {Σ (Zi-Zavg) 2/N}

[0339] 其中Zavg是图像内的平均Z值;2:是2的当前值;并且N是所述图像内点的数目。此值 不针对图像平面的倾斜进行校正;因此,平面拟合或校平数据将改变此值。

[0340] 平均粗糙度(Ra):这是相对于中心平面的表面的平均值并且使用以下公式计算:

[0341] Ra= [I/ (LxLy) ]/〇Ly/〇Lx{f (x,y) }dxdy

[0342] 其中f (x,y)是相对于中心平面的表面;并且Lx和Ly是所述表面的尺寸。

[0343] 最大高度(Rmax):这是相对于平均值平面的表面的最高点与最低点之间的高度差。

[0344] 表面积:(任选计算):这是成像区域的3维表面的面积。这是通过取由整个图像中 的3个邻近数据点形成的三角形的面积的总和来计算的。

[0345] 表面积差值:(任选计算):这是超过成像的区域的表面积的量。它表示为一个百分 比并且根据以下公式计算:

[0346] 表面积差值=100 [(表面积/Sr1]

[0347] 其中S1是扫描的区域减去被阻带排除的任何区域的长度(和宽度)。

[0348] 中心平面:与平均值平面平行的一个平面。在中心平面上方和下方由图像表面围 合的体积是相同的。

[0349] 平均值平面:图像数据在这个平面周围具有最小方差。它由对Z数据进行的一阶最 小二乘法拟合产生。 用于厚度作图的光谱反射方案

[0350] 使用了一种Filmetrics薄膜分析器模式(Thin-Film Analyzer Model) 205-0436 F40光谱反射仪器。所述注射器被放置在一种固持器中,其后端面向上面并且后端上的分度 符号将圆周分为8个相等的45度区段。所述仪器照相机被聚焦于所述涂层或层,并且厚度测 量值是在所述圆周上〇度处并且离注射器筒体、小瓶、样品收集管、或其他容器的作图区域 的后端6_处采集的。然后,所述注射器移位45度,轴向剩下6_,并且采集另一个测量值。所 述过程是围绕所述注射器在6_处以45度间隔进行重复。然后将所述注射器从作图的区域 的后端轴向推进至11mm,并且围绕所述圆周取得八个测量值。所述注射器被连续轴向推进 5mm增量并且周向45度增量以完成所述图。使用Filmetrics软件对所述数据作图。映射的数 据可以进行统计分析,以确定涂覆容器的厚度均值和标准偏差值。 用于润滑性测试的方案

[0351] 在此测试中使用以下材料:[0146]具有Luer-lok®尖端的商用(BDHypak® PRTC)玻璃可预填充注射器(约ImL) ; [0147]根据用于形成COC注射器筒体的方案制成的COC 注射器筒体;[0148]具有取自Becton Dickinson产品编号306507 (作为盐水预填充注射器 获得)的弹性体尖端的商用塑料注射器柱塞;[0149]生理盐水溶液(取自Becton-Dickinson 产品编号306507预填充注射器);[0150]具有先进测力计的Dillon测试台(型号AFG-50N); [0151]注射器固持器和排放夹具(制造成适合Dillon测试台)。

[0352] 以下程序用于此测试中。

[0353] 夹具安装在Dillon测试台上。将平台探针移动调整到6英寸/分钟(2.5mm/sec),并 设置上下停止位置。使用空的注射器和筒体来验证停止位置。标记商用盐水填充的注射器, 移除柱塞,并且通过注射器筒体的开口端排出盐水溶液以供再次使用。以相同方式获得额 外的柱塞以用于与COC和玻璃筒体一起使用。

[0354] 将注射器柱塞插入COC注射器筒体中,使得每个柱塞的第二水平模制点与注射器 筒体唇缘(距尖端约10mm)平齐。使用另一个注射器和针组件,将测试注射器经由毛细管端 填充有2-3毫升盐水溶液,其中毛细管端位于最上方。轻拍注射器的侧面以去除柱塞/流体 界面处以及沿壁的任何大气泡,并且在将柱塞保持在垂直方向的同时小心地将任何气泡推 出注射器。

[0355] 样品是根据用于将⑶C注射器筒体内部用OMCTS润滑层涂覆的方案,通过涂覆COC 注射器筒体而制成的。本文技术的替代实施例将在另一种薄膜涂层(如SiOx)上施加润滑层 或涂层,例如根据用于将COC注射器筒体内部用SiOx涂覆的方案来施加。 也可以按照制造商关于测量Fi和Fm的说明来使用Genesis包装柱塞力测试仪(型号 SFT-01注射器力测试仪,由宾夕法尼亚州莱恩维尔创世纪机械公司(Genesis Machinery, LionviIIe,Pa.)制造)代替DiIIon测试台和排放夹具。用于Genesis测试仪上的参数为:起 始:IOmm;速度:100mm/min;范围:20;单位:牛顿。 实例A-C--玻璃与涂覆COP药物包装中的 兰尼单抗稳定性的确定

[0356] 制备表1中所标识的三种类型的药物包装,其形式为具有塞子的预填充注射器,填 充有167yL的兰尼单抗配制品,并且如下所述测试稳定性特性。 表1

Figure CN108883172AD00471

*具有FluroTeC®膜层压表面的、适用于预填充注射器的商用注射器柱塞的西氏医药 服务有限公司(West Pharmaceutical Services, Inc.)商标

[0357] 如下制备测试中使用的A型和C型药物包装(具有固定针的COP注射器)。由COP树脂 注射模制适用于玻璃体内注射、标称最大填充体积为ImU如图3-5所示的注射器筒体。将固 定的皮下注射针模制成插入件,固定在合适的位置而不使用任何胶水。针护罩28安装在注 射器筒体上并在整个制造过程中保持在合适的位置。护罩既起到保护针的作用,还通过将 针埋入护罩的材料中来密封针。在灭菌过程中灭菌气体(特别是环氧乙烷)能够穿透针护 罩,以有效地对针的外部和捕获在护罩内的空气消毒。

[0358] 使用PECVD涂覆器(如图6至图8所示)和以上所附的文字来将粘合剂、阻隔、和pH保 护涂层或层施加到每个A型和C型注射器筒体的内部。A型筒体使用表2至表4中的涂覆条件, 并且B型筒体使用表2至表6中的涂覆条件。 表2-粘合涂层或层

Figure CN108883172AD00481

表3-阻隔涂层或层

Figure CN108883172AD00482

表4-pH保护涂层或层

Figure CN108883172AD00483

Figure CN108883172AD00491

表5-润滑涂层或层-步骤I_

Figure CN108883172AD00492

表6-润滑涂层或层-步骤2

Figure CN108883172AD00493

Figure CN108883172AD00501

[0359] 代表性注射器的各自的粘合剂、阻隔和pH保护涂层或层具有以下特性。代表性注 射器的粘合涂层或层和PH保护涂层或层各自具有通过XPS和卢瑟福背散射测量的经验组成 SiO1.3Co.8H3.6。代表性注射器的阻隔涂层或层具有通过XPS测量的经验组成SiO2.〇。图11至图 13显示了各粘合涂层或层(图11)、阻隔涂层或层(图12)和pH保护涂层或层(图13)的代表性 FTIR曲线图。

[0360] 在沿着代表性涂覆的A型注射器筒体向下至一半长度的一个点处进行TEM测量,产 生图14所示的图像。此测量显示所述点处的粘合涂层或层的厚度为38nm,阻隔涂层或层的 厚度为55nm,以及pH保护涂层或层的厚度为273nm。涂层厚度根据测量的点而变化,这是典 型的。使用Filmetrics薄膜分析仪型号205-0436F40光谱反射率分析来测量注射器筒体的 整个涂层组,并发现其厚度为572 ± 89nm,这对于ImL注射器筒体是非常一致的。

[0361] 对于C型注射器筒体,首先形成三层并且具有针对A型注射器筒体所描述的特性, 然后使用表6的具体涂覆条件将另外的PECVD润滑涂层或层施加在同一设备中。所得的 PECVD润滑涂层具有以下厚度分布:在不需要润滑性的情况下,在注射器筒体的前部(也称 为分配端)附近,小于IOnm;在需要润滑性仅用以减小柱塞滑动力的情况下,在沿着筒体向 下的大约一半轴向长度,约12nm;在需要润滑性以减小脱离力和柱塞滑动力两者的情况下, 在注射器背部附近,约80nm〇

[0362] B型注射器筒体是商用硼硅酸盐玻璃注射器筒体,其标称最大填充体积为lmL,这 与欧洲药品管理局(EMA)批准的预填充兰尼单抗注射器相似或相同。所述注射器筒体由硼 硅酸盐玻璃组成,所述硼硅酸盐玻璃用硅水包油乳液喷涂并随后热固定(所谓的“烘干硅 酮”)(Clunas等人在2014年3月20日-23日的第五届世界眼科学争议大会(World Congress on Controversies in Ophthalmology)上的海报展不;Michaud等人在2014年ARVO年会上 的海报展示)。

[0363] 如下填充这三种类型的注射器筒体。将165μ1含有10mg/ml的抗体和组氨酸缓冲 液、海藻糖二水合物、聚山梨酯20的抗VEGF抗体兰尼单抗溶液(pH 5.5)填充到如以上表1中 列出的注射器中,然后在不同温度下孵育不同时间。

[0364] 之后,通过RP-HPLC分析样品中亲水性和疏水性物质的存在,通过阳离子交换色谱 法分析抗体的酸性和碱性变体的存在,并通过尺寸排阻色谱法分析聚集体的存在。 a) RP-HPLC分析

[0365] 将来自注射器的蛋白质样品加载到ZORBAX 300SB-C18,4.6x 100mm,3.5ym柱上以 检测亲水性和疏水性杂质。

[0366] 根据表7,用洗脱液A (在水中的0.1 %三氟乙酸)和洗脱液B (在70%乙腈、20% 1-丙 醇和10%水中的0.1 %三氟乙酸)的梯度洗脱蛋白质: 表7

Figure CN108883172AD00511

[0367] 检测洗脱的物质并将其展示在显示洗脱物质的浓度与时间的图表上,周期范围从 T0 (零天的储存时间)到指示的几周或几个月的时间段。洗脱曲线显示未修饰的蛋白质的主 峰和在主峰前后洗脱的一些其他峰,分别表示蛋白质的亲水性和疏水性变体。确定所有峰 的总面积以及单峰的面积。表8显示了针对在表8所示的条件下孵育的表1的注射器,亲水性 物质的峰面积相对于洗脱物质的总峰面积的百分比。 表8

Figure CN108883172AD00521

Figure CN108883172AD00531

W:周;Μ:月 b)阳离子交换分析

[0368] 将来自注射器的蛋白质样品加载到戴安公司(0;[01161),;6101^1^1*0卩_纽€®^^-10,4.Ox 250mm,ΙΟμπι柱上以检测蛋白质的酸性和碱性变体。

[0369] 根据表9,用流动相A (20mM磷酸钾缓冲液,pH 6.0)和流动相B (250mM KCl,20mM磷 酸钾缓冲液,pH 6.0)的梯度洗脱蛋白质: 表9

Figure CN108883172AD00541

[0370]检测洗脱物质并将其展示在显示洗脱物质的浓度与时间的图表上。洗脱曲线显示 未修饰的蛋白质的主峰和在主峰前后洗脱的一些其他峰,分别表示蛋白质的酸性和碱性变 体。确定所有峰的总面积以及单峰的面积。表10显示了针对在表10所示的条件下孵育的表1 的注射器,酸性变体和碱性变体的峰面积分别相对于洗脱物质的总峰面积的百分比。 表10

Figure CN108883172AD00542

Figure CN108883172AD00551

W:周;Μ:月 c)尺寸排阻色谱法

[0371] 将来自注射器的蛋白质样品加载到YMC-Pack Diol-200,5ym,20nm (8.Ox 300mm) 柱上以检测蛋白质的聚集体。

[0372] 通过使用0. IM磷酸钾和0.2M氯化钠的等度洗脱来洗脱蛋白质。检测洗脱物质并将 其展示在显示洗脱物质的浓度与时间的图表上。洗脱曲线显示非聚集蛋白质的主峰和表示 蛋白质的聚集形式的蛋白质的一些其他峰。测定了所有峰的面积。表11显示了针对在表11 所示的条件下孵育的表1的注射器,聚集体的峰面积相对于洗脱物质的总峰面积的百分比。 表11

Figure CN108883172AD00561

Figure CN108883172AD00571

W:周;Μ:月

[0373] 如下解释了表8、表10和表11。在每种情况下,针对相同存储条件的较高的值(Το除 夕卜,其简单地表示随机误差)不太有利,这表明存在更多的分解产物,而针对相同存储条件 下的较低值表明较少的分解产物并因此具有更好的存储稳定性。分解产物为表8中的亲水 性和疏水性物质、表10中的碱性物质或酸性物质、以及表11中的聚集体。

[0374] 测试亲水性物质的表8表明,本发明的A型注射器和C型注射器在几乎每种情况(包 括所有3个月的储存时间)下表现均优于B型注射器。

[0375] 测试酸性物质的表10表明,根据本发明的A型注射器在几乎每种情况(包括所有3 个月的储存时间)下表现均优于B型注射器。尽管在大多数测试和所有3个月的存储测试中, C型注射器并不总是更好,但它表现优于B型注射器。测试碱性物质的表10表明,在大多数测 试和所有3个月的存储测试中,A型注射器表现优于B型注射器。

[0376] 测试聚集体的表11表明,根据本发明的A型注射器和C型注射器表现与B型注射器 相同或更好,并且在更高温度和湿度下的3个月更严格的测试下,显著优于B型注射器。

[0377] 总体来看结果,根据本发明的A型注射器和C型注射器表现与商业上批准的B型注 射器相同或更好,这是非常出人意料的。 实例D和E--玻璃与涂覆COP药物包装中的 兰尼单抗稳定性的确定 样品制备:

[0378] 将165μ1的含有40mg/ml VEGF拮抗剂阿柏西普和IOmM组氨酸缓冲液、40mM氯化钠、 5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨酯20的溶液(pH 6.2)填充到如表12中所列的注射器中。

[0379] 将上述的在表12中列出的注射器在5°C、25°C/60 %相对湿度和40°C/75 %相对湿 度下孵育一个月和3个月。

[0380] 之后,通过UV-Vis分析样品的蛋白质浓度,通过尺寸排阻色谱法(SEC)和非对称流 场流分级法(AF4)分析高分子量物质(HMWS)的存在,通过非还原十二烷基硫酸钠聚丙烯酰 胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析片段和HMWS的存在,以及通过还原肽作图分析脱酰胺化的存 在。使用等电聚焦(IEF)分析样品的化学修饰,所述化学修饰导致阿柏西普的电荷变体。在 整个孵育期内也监测pH。 表12:

Figure CN108883172AD00581

[0381] 在所有样品的完全稳定性程序期间,在蛋白质浓度(在280nm处分光光度计定量;η =3)和pH (η = 2)方面也没有检测到显著变化。 AF4:

[0382] 不对称流场流动分馏法(AF4)是一种根据其大小鉴定和定量阿柏西普的较高分子 量物质的技术。这种分离是通过由穿过通道的液体流诱导的流场中的流动性(扩散系数)差 异而获得的。结合MLS (多角度光散射)和UV (280nm)作为浓度依赖性检测器,可以对阿柏西 普聚集体进行表征和定量。

[0383] 将20yg阿柏西普加载到结合有W490分离间隔物和PLGC IOkD SC-5膜(密理博公司 (Millipore))的15.5cm分离通道15.5cm (短通道)(怀雅特技术公司(Wyatt Technology)) 上。根据表13中所示的表示分离过程中的交叉流动和聚焦流动(通道流速:0.8mL/min)的洗 脱条件,使用〇. IM磷酸钠(pH 6.0)和0.02 %叠氮化钠洗脱蛋白质。

[0384] 在280nm波长下检测洗脱物质并将其展示在显示洗脱物质的浓度与时间的图表 上。洗脱曲线显示非聚集蛋白质的主峰和表示蛋白质的较高分子量形式的蛋白质的一些其 他峰。用MALLS检测器计算相应的分子量。 表13:

Figure CN108883172AD00591

[0385] 表14显示了对于表12的1个月和3个月40 °C /75 %相对湿度孵育的注射器,较高分 子量物质的峰面积相对于洗脱物质的总峰面积的百分比。除非另外指出,否则以一式两份 测量对每个样品进行检查。

[0386] 与起始材料相比,所有其他温度(5°C和25°C/60%相对湿度)显示在存储过程中较 高分子量物质没有显著增加。 表14:

Figure CN108883172AD00601

*)仅单次测量

[0387] 在两个注射器E (玻璃注射器)和D (⑶P)之间,在多达3个月的时间段内,在40°C/ 75%相对湿度下的孵育期间,由AF4-MALS确定的HMWS的产生具有高度可比性。较高分子量 物质的身份和温度依赖性动力学在两种主要包装系统之间是可比的。 SEC:

[0388] 将来自注射器的蛋白质样品加载到TSKgel G3000SWXL (东曹公司(Tosoh),300x 7.8_,5μπι)柱上以通过尺寸排阻色谱法检测阿柏西普的高分子量物质。

[0389] 通过使用0.02Μ磷酸钠(pH 6.0)和0.8Μ氯化钠的等度洗脱在25°C下以I. OmL/min 流速来洗脱蛋白质。在214nm波长下检测洗脱物质并将其展示在显示洗脱物质的浓度与时 间的图表上。洗脱曲线显示非聚集蛋白质的主峰和表示蛋白质的较高分子量形式的蛋白质 的一些其他峰。测定了所有峰的面积。表15显示了针对表12的注射器,聚集体的峰面积相对 于洗脱物质的总峰面积的百分比。以一式两份测量对每个样品进行检查。 表15:

Figure CN108883172AD00611

[0390] 在两个注射器E (玻璃注射器)和D (COP)之间,在所有孵育参数(温度、储存时间)期 间,由SEC确定的HMffS的产生具有高度可比性。较高分子量物质的身份和温度依赖性动力学 在两种主要包装系统之间是可比的。 非还原性SDS-PAGE:

[0391] 通过非还原性SDS-PAGE,确定了根据表12的不同注射器系统中的阿柏西普的物理 修饰,如片段化和寡聚化。

[0392] 在非还原条件下在4 % -12 % Tr i S-甘氨酸凝胶中进行SDS-PAGE。将样品用水预稀 释至0.4mg/ml并用SDS样品缓冲液进一步稀释至0.2mg/ml。将样品在95°C下孵育5分钟。 运行后,将凝胶用IOOmL去离子水冲洗三次,并在室温下用考马斯(Coomassie)染色过 夜。变色后,扫描凝胶并使用Quant i tyOne软件分析。

[0393] 运行条件如下:

Figure CN108883172AD00621

[0394] 在3个月的完全孵育期间,在所有温度下进行非还原性SDS-PAGE。在5°C下储存样 品并不会导致所有主要包装系统中的带型发生显著变化,在整个孵育期内这两种注射器材 料中都不能检测到新的杂质条带的产生或现有杂质条带的显著增加。在25Γ/60%相对湿 度下储存样品导致更强的杂质条带,图15中显示了在40Γ/75%相对湿度下3个月孵育的样 品的非还原性SDS PAGE分析的结果。

[0395] 在40 °C /75 %相对湿度条件下孵育三个月的所有样品的非还原性SDS-PAGE分析 中,表示阿柏西普的片段和较高分子量物质的条带是可见的。3个月孵育期间的片段和HMWS 的产生与表12中所示的两种主包装系统中的杂质的动力学和同一性是高度可比的。 IEF:

[0396] 由于例如脱酰胺化引起的其等电点的差异,等电聚焦(IEF)分离了阿柏西普的不 同同种型。即用型IEF凝胶(来自赛瓦公司(Serva)的聚焦凝胶(pH 6-11),编号43329.01)在 凝胶中含有PH梯度。施用后,蛋白质由于它们在pH梯度中的净电荷而迀移,直到它们达到等 于其等电点(IEP,IP)的pH。

[0397] 用超纯水将阿柏西普样品稀释至0.5mg/ml。将其等于5yg阿柏西普的10μ1施加到 聚焦凝胶上。以一式两份对每个样品进行分析。

[0398] 运行后,将蛋白质在含有12% (w/v)三氯乙酸和3.5%5_磺基水杨基酸二水合物 (w/v)的溶液中固定60分钟,用去离子水冲洗三次并在室温下用考马斯染色过夜。用20%乙 醇进行脱色后,用来自伯乐公司(BioRad)的GS 800密度计扫描凝胶并分析。 表16示出了聚焦条件: 表16:

Figure CN108883172AD00622

Figure CN108883172AD00631

[0399] 在IEF中,在所有温度下储存一个月后,在所有主要包装系统中,没有检测到阿柏 西普的带型与参照相比的变化。3个月后,只有5°C和25°C/60%孵育的样品符合参考,并且 显示出原始材料没有变化。在40°C/75%相对湿度下孵育的样品在所有测试的主要包装材 料中包括可比较的到酸性物质的转变,关于表12中所示的不同主要包装材料没有差异。 还原肽作图:

[0400] 通过还原肽作图,在用胰蛋白酶消化和液相色谱联用质谱法(LC-MS)之后,分析阿 柏西普关于脱酰胺化的纯度。 在还原和烷基化之后,将蛋白质用胰蛋白酶进行酶促裂解。通过RP-UPLC-MS分析所得 的肽。在色谱过程中,通过将流动相从高极性(在水中的三氟乙酸)改变为较低极性(在乙腈 中的三氟乙酸)来洗脱肽并通过质谱(Xevo G2-XS QT0F)进行分析。处理肽数据并与理论蛋 白质序列和参考样品进行比较以检测氧化和脱酰胺化。

[0401] 在5°C、25°C/60%相对湿度和40°C/75%相对湿度下孵育3个月之后,将表12中所 示的注射器以单次测量进行分析,并与在To处的填充注射器的相应值进行比较。

[0402] 将样品用变性缓冲液(50mM三(轻甲基)氨基甲烧)稀释至1.25mg/mL的阿柏西普浓 度。将80μ1的稀释的样品与1 Ομί的0.5 % Rap iGeSt (来自沃特斯公司,溶于50mM三(轻甲基) 氨基甲烷中)混合并在95°C孵育5分钟。添加4.5μ1的0.02M DTT (溶于50mM三(轻甲基)-氨基 甲烷中)进行还原并在37°C孵育30分钟。针对阿柏西普消化,添加5μ1的lmg/mL胰蛋白酶溶 液(溶于50mM乙酸中),并在37°C再孵育3小时。采用20μ1的2% (v/v)三氟乙酸并在37°C孵育 30分钟来终止反应。用50mM三(轻甲基)-氨基甲烷将上清液稀释至0.125mg/mL以进行肽的 分析。 UPLC参数:

[0403] 将来自注射器的消化的蛋白质样品加载到来自沃特斯公司的ACQUITY UPLC-CSH 〇18柱(10011111^2.1111111,1.7以111)上。根据下表,将0.25以8消化的样品在65°(:用洗脱液4冰)、 洗脱液B (乙腈)、洗脱液C (0.25%三氟乙酸)和DOH丙醇)的梯度进行洗脱: 表17:

Figure CN108883172AD00641

质谱法的方法参数:

Figure CN108883172AD00642

LockSpray 特征: 参考化合物:亮氨酸脑啡肽 MS锁定质量:556.2766m/z 扫描时间:〇.5s 间隔:30s

[0404] 可以在肽中鉴定出阿柏西普的6个脱酰胺化(1: T10_AS12; 1: Tl 1; 1: T10_AS12; 1: T12_AS3; 1: T12_AS3; 1: T30_AS12; 1: T30_AS?; 1: T33_AS14)并且总结用于评估总脱酰胺化 (见表6)。 表18:

Figure CN108883172AD00651

[0405] 脱酰胺化的增加是温度依赖性的。两个注射器系统D和E在稳定性程序中包括可比 较的脱酰胺化的增加。

[0406] 从显示的结果可以明显看出,在测试的条件下,在本发明的预填充塑料注射器(注 射器D)中阿柏西普的稳定性与玻璃注射器(注射器E)中的稳定性至少是可比的。

Claims (45)

1. 一种包含VEGF拮抗剂的液体配制品的预填充药物包装,其中所述预填充药物包装包 含: •含有热塑性材料的壁,所述壁具有封围内腔的至少一部分的内表面; •在所述壁内表面上的包含SiOxCyHz的衔接涂层或层,其中如通过X射线光电子能谱法 (XPS)测量的X是从约0.5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3,并且如通过卢瑟福 背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9; •具有SiOx的阻隔涂层或层,其中如通过XPS测量的X是从约1.5至约2.9,所述阻隔涂层 或层位于所述衔接涂层或层与所述内腔之间; •具有Si〇xCyHz的、位于所述衔接涂层或层与所述内腔之间的pH保护涂层或层,其中如 通过XPS测量的X是从约0.5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3,并且如通过RBS或 HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9; •在所述内腔中的VEGF拮抗剂的液体配制品;以及 •封闭所述内腔的封闭件。
2. 根据权利要求1所述的预填充药物包装,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗、阿柏西普 或贝伐单抗。
3. 根据权利要求1或2所述的预填充药物包装,其中所述热塑性材料是聚烯烃、聚丙烯 或聚酯,或其任何组合或共聚物。
4. 根据权利要求3所述的预填充药物包装,其中所述聚烯烃是环状烯烃聚合物或环状 烯烃共聚物。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装进一步包 含位于所述PH保护涂层或层与所述内腔之间的润滑涂层或层。
6. 根据权利要求5所述的预填充药物包装,其中所述润滑涂层或层具有原子比例 SiOxCyHz,其中如通过XPS测量的X是从约0.5至约2.4,如通过XPS测量的y是从约0.6至约3, 并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9。
7. 根据权利要求5或6所述的预填充药物包装,其中所述润滑涂层或层是通过等离子体 增强化学气相沉积(PECVD)由有机硅前体制备。
8. 根据权利要求7所述的预填充药物包装,其中所述润滑涂层或层是通过PECVD由作为 所述有机硅前体的八甲基环四硅氧烷(OMCTS)制备。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,其中所述封闭件是塞子,并且 其中所述塞子的正面覆盖有含氟聚合物涂层或层,其中所述正面面向所述液体配制品。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装包含在 所述内腔中的兰尼单抗的液体配制品。
11. 根据权利要求10所述的预填充药物包装,其中在所述内腔中的所述兰尼单抗的液 体配制品包含浓度为6mg/m 1或I Omg/m 1的兰尼单抗。
12. 在根据权利要求10或11所述的预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其 中在所述内腔中的所述兰尼单抗的液体配制品进一步包含: •缓冲液,其量可有效提供液体配制品的在约5至约7的范围内的pH; •非离子表面活性剂,其范围为〇. 〇〇5mg/mL至0.02mg/mL的完全配制品;以及 •注射用水。
13. 根据权利要求10至12中任一项所述的预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制 品,其中在所述内腔中的所述兰尼单抗的液体配制品其每mL配制品包含: • 6mg或IOmg兰尼单抗; • IOOmga,α-海藻糖二水合物; • 1.98mg L-组氨酸; • 0· Img聚山梨酯20;以及 •注射用水,定容至ImL。
14. 在根据权利要求10所述的预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制品,其中所 述兰尼单抗的液体配制品已经用HCl调节至pH 5.5。
15. 根据权利要求10至12中任一项所述的预填充药物包装中的VEGF拮抗剂的液体配制 品,其中在所述内腔中的所述兰尼单抗的液体配制品其每mL配制品包含: • 6mg或IOmg兰尼单抗; • IOOmga,a-海藻糖二水合物; • 0 · 32mg L-组氨酸 • 1.66mg L-组氨酸盐酸盐一水合物; • 0· Img聚山梨酯20;以及 •注射用水,定容至ImL。
16. 根据权利要求1-9中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装包含在所 述内腔中的阿柏西普的液体配制品。
17. 根据权利要求16所述的预填充药物包装,其中在所述内腔中的所述阿柏西普的液 体配制品包含浓度为40mg/ml的阿柏西普。
18. 根据权利要求16或17所述的预填充药物包装,其中在所述内腔中的所述阿柏西普 的液体配制品包含: 40mg/ml阿柏西普; IOmM磷酸钠缓冲液, 40mM NaCl;
0.03%聚山梨酯20; 5%蔗糖;以及 注射用水。
19. 根据权利要求18所述的预填充药物包装,其中所述阿柏西普的液体配制品的pH已 被调节至6.2。
20. 根据权利要求16或17所述的预填充药物包装,其中在所述内腔中的阿柏西普的所 述液体配制品包含: 40mg/ml阿柏西普; IOmM组氨酸缓冲液, 40mM NaCl;
0.03%聚山梨酯20; 5%蔗糖;以及 注射用水。
21. 根据权利要求20所述的预填充药物包装,其中所述阿柏西普的液体配制品的pH已 被调节至6.2。
22. 根据权利要求1-9中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装包含在所 述内腔中的贝伐单抗的液体配制品。
23. 根据权利要求22所述的预填充药物包装,其中在所述内腔中的所述贝伐单抗的液 体配制品包含浓度为25mg/ml的贝伐单抗。
24. 根据权利要求22或23所述的预填充药物包装,其中在所述内腔中的所述贝伐单抗 的液体配制品包含: 25mg/ml贝伐单抗; 240mga,α-海藻糖二水合物,
23.2mg磷酸钠(一元,一水合物),
4.8mg磷酸钠(二元,无水的),
1.6mg聚山梨酯20,以及 注射用水,USP。
25. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装进一步 包含另外的药理学活性剂。
26. 根据权利要求25所述的预填充药物包装,其中所述另外的药理学活性剂是PDGF拮 抗剂。
27. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装的标称 最大填充体积为〇. 5mL或lmL。
28. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装为小瓶 或药筒。
29. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装为注射 器。
30. 根据权利要求29所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装包含柱塞。
31. 根据权利要求30所述的预填充药物包装,其中所述柱塞包括可沿所述壁滑动的侧 表面。
32. 根据权利要求31所述的预填充药物包装,其中所述侧表面的至少一部分包含邻接 所述壁的含氟聚合物润滑涂层或层。
33. 根据权利要求29至32中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装具有 小于或等于15N的脱离力以启动所述塞子在所述内腔中的行进。
34. 根据权利要求29至32中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装具有 小于或等于15N的柱塞滑动力以在所述内腔中推进所述塞子。
35. 根据权利要求29至34中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装进一 步包含固定针或鲁尔连接器。
36. 根据权利要求1至15或25至35中任一项所述的预填充药物包装,其中所述VEGF拮抗 剂是兰尼单抗,并且所述兰尼单抗的液体配制品在保质期内包含:每mL不超过50个直径多 IOym的颗粒、每mL不超过5个直径彡25μηι的颗粒、和/或每mL不超过2个直径彡50μηι的颗粒, 这些是通过显微检查测量的。
37. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装在所述 预填充药物包装的所有产品接触表面上不含硅油。
38. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,所述预填充药物包装不含烘 干硅酮。
39. 根据前述权利要求中任一项所述的预填充药物包装,用于在向患有眼部疾病的患 者给予VEGF拮抗剂的液体配制品中使用。
40. 用于根据权利要求39使用的预填充药物包装,其中所述眼部疾病选自下组,所述组 由以下组成:年龄相关性黄斑变性(AMD)、由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损伤、由视 网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)继发性黄斑水肿引起的视力损伤、或由病理性近视继发 性脉络膜新血管形成(CNV)引起的视力损伤。
41. 用于根据权利要求39或40使用的预填充药物包装,其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单 抗,以0.05mL的体积给予兰尼单抗。
42. 用于根据权利要求39或40使用的预填充药物包装,其中所述VEGF拮抗剂是阿柏西 普,以0.05mL的体积给予阿柏西普。
43. 用于根据权利要求39或40使用的预填充药物包装,其中所述VEGF拮抗剂是贝伐单 抗,以Q. Q5mL的体积给予贝伐单抗。
44. 根据权利要求1至38中任一项所述的预填充药物包装,已对所述预填充药物包装进 行了终端灭菌。
45. 试剂盒,所述试剂盒包含一个或多个根据前述权利要求中任一项所述的预填充药 物包装。
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