KR20130071434A - 제약 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

제약 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130071434A
KR20130071434A KR1020127031739A KR20127031739A KR20130071434A KR 20130071434 A KR20130071434 A KR 20130071434A KR 1020127031739 A KR1020127031739 A KR 1020127031739A KR 20127031739 A KR20127031739 A KR 20127031739A KR 20130071434 A KR20130071434 A KR 20130071434A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
cyclodextrin
pazopanib
modified
modified cyclodextrin
Prior art date
Application number
KR1020127031739A
Other languages
English (en)
Inventor
매니쉬 케이. 굽타
Original Assignee
글락소 웰컴 매뉴팩쳐링 피티이 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소 웰컴 매뉴팩쳐링 피티이 엘티디 filed Critical 글락소 웰컴 매뉴팩쳐링 피티이 엘티디
Publication of KR20130071434A publication Critical patent/KR20130071434A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물 및 약 2 내지 약 13% w/w의 개질된 시클로덱스트린을 포함하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조성물 및 그의 제조 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING SAME}
본 발명은 제약 조성물 및 그의 제조 방법, 구체적으로는 안구 투여에 적합한 제약 제제에 관한 것이다.
파조파닙은 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)-1, -2, -3, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR)-α, -β, 시토카인 수용체 (cKit), 인터류킨-2 수용체 유도성 T-세포 키나제 (ItK), 백혈구-특이 단백질 티로신 키나제 (Lck), 및 막관통 당단백질 수용체 티로신 키나제 (c-Fms)의 고 생체이용성 멀티-티로신 키나제 억제제이다. WO 2007/064752에서는 노인황반변성을 치료하는 파조파닙의 용도를 서술하고 있다. 파조파닙이 제제에 용해된 안정된 파조파닙 점안 제제를 제공하는 것이 바람직하다. 파조파닙은 pH 5.0 및 대략 25℃의 온도에서 대략 0.000006 ㎎/㎖ (1.37 × 10-8 mol/L)의 포스페이트 완충액 중 용해도를 갖는, 수용성이 매우 낮은 약물이다.
시클로덱스트린은 수용성이 매우 낮은 약물과 그와는 다르게 수용성인 개재 착물을 형성하는 그의 능력으로 인해 약물 제제에서 용해도 개선제로서 사용된다. 약물 및 시클로덱스트린 사이의 상호작용 강도를 서술하는 기본적인 특성은 결합 상수 (또는 안정도 상수) K이다. 시클로덱스트린 효용 수 (UCD)는 투여 형태로서의 시클로덱스트린의 사용 실행가능성을 평가하는데 사용될 수 있는 무차원 수이다. UCD는 제조자가 수용성이 매우 낮은 약물의 제제에서의 시클로덱스트린의 사용이 상당한 용해 이점을 제공할 만한 잠재력을 갖는지를 결정하게 해준다. UCD는 다음 수학식을 사용하여 계산된다.
Figure pct00001
상기 식에서
m D 는 약물 용량이고;
m CD 는 시클로덱스트린 용량이고;
MW D 는 약물 분자량이고;
MW CD 는 시클로덱스트린 분자량이고;
Ko는 결합 상수이다.
무차원 수 UCD가 1과 같거나 그보다 큰 경우, 약물과 시클로덱스트린의 착화에 의해 용해가 적절하게 제공된다. 무차원 수가 1 미만인 경우, 착화만으로는 완전한 용해에 충분하지 못하다. 안과용 제제의 경우, 시클로덱스트린의 사용가능한 양, m CD 는 용액의 원하는 등장성에 좌우될 수 있다. 문헌 [V.M. Rao & V.J. Stella, When Can Cyclodextrins Be Considered for Solubilization Purposes ?, J. Pharm. Sci., Vol. 92, No. 5 (2003)]을 참조한다.
2009년 5월 6일자 국제시과학 연구학회 (ARVO)의 연례회에서 발표한 포스터 (제목: "A Multi - Targeted Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor for the Treatment of Neovascular AMD : Preclinical Support of Clinical Development of Pazopanib Eye Drops ") ("ARVO 포스터")에서 도그 및 래빗의 안독성 연구에서 사용하기 위한 점안 제제가 보고되었다. 상기 포스터에서는 제제가 pH 5에서 7% 개질된 시클로덱스트린, 나트륨 포스페이트, 염화나트륨 및 0.01% 염화벤즈알코늄 (염화벤즈알코늄은 현재 임상 제제에 존재하지 않음을 주목하라)을 포함함을 보고하였다. 포스터에서는 2 및 5 ㎎/㎖ 농도의 파조파닙이 보고되었다.
임상전 독성 연구에서는, 제제가 활성 성분의 독성 작용을 변화시키지 (가리거나 개선시키지) 않는 것이 중요하다. 많은 경우에 최종 임상 제제가, 동물의 안전성 평가에 사용된 투여 형태와 조성이 매우 다를 수 있기 때문에 매우 중요하다. 예를 들어, 최종 임상 제제는 그것이 제조되고, 목록으로 만들어지고, 약국으로 운반되고, 환자에게 조제되고, 주어진 처방에 대한 전 치료 과정 동안에 환자에게 투여되게 하는 시간 기간에 걸쳐 안정성을 나타낼 필요가 있을 것이다. 이 시간 기간은 1개월 또는 2개월 정도로 짧거나 6개월 내지 1년 또는 그 이상 정도로 길 수 있다. 반대로, 임상전 독성 연구에 사용되는 제제는 장기 안정성을 나타낼 필요는 없지만, 대신 투여하기 며칠 이내에 제조될 수 있다.
몇몇 가정을 사용하여, UCD 수를 ARVO 포스터에서 제안한 독성 연구 제제를 기준으로 계산할 수 있다. 파조파닙은 437.5의 분자량을 갖고 개질된 시클로덱스트린, 예컨대 캡티솔(Captisol)® (β-시클로덱스트린 술포부틸에테르)은 2,200의 분자량을 갖는다. 파조파닙의 결합 상수, K 값은 대략 10,000인 것으로 결정되었다. 앞서 주목했던 바와 같이, pH 5 및 대략 25℃의 온도에서의 포스페이트 완충액 중 파조파닙의 용해도는 0.000006 ㎎/㎖이고, 이는 1.37 × 10-8 mol/L에 상응한다. 7% w/w 캡티솔® (술포부틸에테르-시클로덱스트린)을 사용하는 파조파닙의 2 ㎎/㎖ 제제의 경우, UCD 값은 pH 5에서 0.001일 것이다. 7% w/w 캡티솔® (술포부틸에테르-시클로덱스트린)을 사용하는 파조파닙의 5 ㎎/㎖ 제제의 경우, UCD 값은 pH 5에서 0.0004일 것이다. 라오(Rao) 논문과 관련해서 전술한 바와 같이, UCD는 제조자가 수용성이 매우 낮은 약물의 제제에서의 시클로덱스트린의 사용이 상당한 용해 이점을 제공할만한 잠재력을 갖는지를 결정하게 해준다. 무차원 수가 1 미만인 경우, 착화만으로는 완전한 용해에 충분하지 못하다. 이들 임상전 독성 연구 제제의 경우 매우 낮은 UCD 값 때문에, 이들과 같은 제제가 임상 실험 제제로서 사용하는데 필요한 안정성을 나타낼 것으로는 기대되지 않을 것이다.
10 ㎎/㎖ 파조파닙 유리 염기와 등가인 파조파닙의 산 부가 염의 양이 제제에서 용해된 안정된 점안 제제를 제공하는 것이 요구된다.
발명의 개요
본 발명의 한 측면에서, 제약 조성물은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물, 약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린 (상기 개질된 시클로덱스트린에 의해 물 중 상기 개질된 시클로덱스트린과 파조파닙의 pKa가 물 중 파조파닙 단독의 pKa보다 낮게 되도록 개질된 시클로덱스트린을 선택함), 3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제, 200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제, 및 물을 포함한다. 상기 조성물은 2개월 이상 동안 안정적이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물, 약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린, 3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제, 200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제, 및 물을 포함한다. 상기 조성물은 인간의 눈에 투여하기 적합하고 대략 25℃의 온도에서 0.0002 내지 0.6 범위의 UCD 값을 갖는다. 상기 조성물은 2개월 이상 동안 안정적이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물, 약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린, 3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제, 200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제, 및 물을 포함하되, 여기서 상기 조성물은 파조파닙의 과-포화 수용액이다. 상기 조성물은 2개월 이상 동안 안정적이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물, 약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린, 3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제, 200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제, 및 물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 과-포화 조성물의 제조 방법은 파조파닙의 산 부가 염 및 개질된 시클로덱스트린의 수용액을 형성하고, 상기 용액의 pH를 약 4 내지 약 5로 조절하여 2개월 이상 동안 안정적인 파조파닙의 과-포화 용액을 수득하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용된 바와 같이, "과-포화 용액"이란 주어진 온도 및 압력 조건에서 포화 용액보다 많은 용질을 함유한 용액을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "안정적인"이란, 겉포장이 블랭크 플로우(blank flow) 포장지 알루미늄 포일을 사용하여 이루어진 취입-충전 밀봉된 1회용 용기로 조성물이 포장되고 포장된 제제의 온도가 5℃로 유지되는 경우 조성물이 미국 약전 (USP) <789> "점안액 중의 입자성 물질"에 따라 물리적으로 안정적인 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면에서, 제약 조성물은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물, 약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린 (상기 개질된 시클로덱스트린에 의해 물 중 상기 개질된 시클로덱스트린과 파조파닙의 pKa가 물 중 파조파닙 단독의 pKa보다 낮게 되도록 개질된 시클로덱스트린을 선택함), 3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제, 200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제, 및 물을 포함한다. 상기 조성물은 2개월 이상 동안 안정적이다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 몇몇 실시양태에서는, 상기 개질된 시클로덱스트린에 의해 물 중 상기 개질된 시클로덱스트린과 파조파닙의 pKa가 물 중 파조파닙 단독의 pKa보다 0.4 이상 낮게 되도록 개질된 시클로덱스트린을 선택한다. 본 발명의 이러한 측면에 따른 다른 실시양태에서는, 상기 개질된 시클로덱스트린에 의해 물 중 주어진 양의 개질된 시클로덱스트린과 파조파닙의 pKa가 물 중 파조파닙의 pKa보다 0.8 이상 낮게 되도록 개질된 시클로덱스트린을 선택한다.
물 중 주어진 양의 개질된 시클로덱스트린과 파조파닙의 pKa는 실시예 7에 서술된 바와 같이 전위차법에 의해 측정될 수 있다. 10 ㎎/㎖ 수용액 중 파조파닙의 pKa는 당업자가 알 수 있는 ACD 예측 소프트웨어를 사용하여 이론적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물, 약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린, 3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제, 200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제, 및 물을 포함한다. 상기 조성물은 인간의 눈에 투여하기 적합하고 대략 25℃의 온도에서 0.0002 내지 0.6 범위의 UCD 값을 갖는다. 상기 조성물은 2개월 이상 동안 안정적이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물, 약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린, 3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제, 200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제, 및 물을 포함하되, 여기서 상기 조성물은 파조파닙의 과-포화 수용액이다. 상기 조성물은 2개월 이상 동안 안정적이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물, 약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린, 3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제, 200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제, 및 물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 과-포화 조성물의 제조 방법은 파조파닙의 산 부가 염 및 개질된 시클로덱스트린의 수용액을 형성하고, 상기 용액의 pH를 약 4 내지 약 5로 조절하여 2개월 이상 동안 안정적인 파조파닙의 과-포화 용액을 수득하는 것을 포함한다.
본원에서 서술된 본 발명의 여러 측면에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 인간의 눈에 국소 투여하기에 적합하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 서술된 본 발명의 여러 측면에 따른 제약 조성물은 점안약으로서 인간의 눈에 국소 투여하기에 적합하다. 당업자는 조성물이 인간의 눈에 국소 투여하기에 적합한지 그리고 점안약으로서 인간의 눈에 국소 투여하기에 적합한지를 결정하는 여러 이용가능한 방법 중 어떤 하나를 사용할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화학명 "파조파닙"은 화합물이 화학식 I로서 제시되는 화합물 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드를 나타낸다.
<화학식 I>
Figure pct00002
본원에서 서술된 본 발명의 여러 측면에 따른 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 히드로클로라이드 염이다. 구체적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 화학식 I'로 나타낸 바와 같이 모노히드로클로라이드 염이다.
<화학식 I'>
Figure pct00003
화학식 I의 화합물의 모노히드로클로라이드 염은 화학명 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 모노히드로클로라이드를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 화학식 I의 화합물의 모노히드로클로라이드 모노히드레이트 용매화물이다. 화학식 I의 화합물의 모노히드로클로라이드 모노히드레이트 용매화물은, 화학식 I"로 나타낸 바와 같이 화학명 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸벤젠술폰아미드 모노히드로클로라이드 모노히드레이트를 갖는다.
<화학식 I">
Figure pct00004
화학식 I의 화합물의 유리 염기, 염 및 용매화물은, 예를 들어 2001년 12월 19일에 출원되고 2002년 8월 1일에 WO 02/059110으로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US01/49367, 및 2003년 6월 17일에 출원되고 2003년 12월 24일에 WO 03/106416으로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US03/19211의 절차에 따라, 또는 본원에서 제공된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "산 부가 염"은 화학식 I의 화합물의 치환기 상에서 하나 이상의 질소로부터 유도된 염이다. 대표적인 염에는 다음의 염들이 포함된다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트.
파조파닙은 포스페이트 완충액 중 25℃에서 다음과 같은 근사치 용해도를 갖는, 수용성이 매우 낮은 약물이다: pH 5.0에서 0.000006 ㎎/㎖ (1.37 × 10-8 mol/L), pH 4.5에서 0.000025 ㎎/㎖ (5.71 × 10-8 mol/L); pH 4.25에서 0.000534 ㎎/㎖ (1.22 × 10-6 mol/L); pH 4.0에서 0.001043 ㎎/㎖ (2.38 × 10-6 mol/L); 및 pH 3.5에서 0.02 ㎎/㎖ (4.57 × 10-5 mol/mL).
시클로덱스트린 효용 수, UCD는 투여 형태로서 시클로덱스트린을 사용하는 실행가능성을 평가하는데 사용되는 무차원 수이다. UCD는 약물의 용량, CD의 사용가능한 양, 결합 상수, 및 CD의 부재 하의 약물 용해도로 이루어진 집중 상수이다. UCD는 이온화 및 착화로 인한 용해도의 상승작용적 증가를 나타내는 이온화가능한 약물의 용해도를 예측하는데 사용될 수 있다. 문헌 [Rao, V.M., Stella, V.J., J Pharm Sci, 92, 5 927, May 2003]을 참조한다. UCD는 다음 수학식을 사용하여 계산된다.
Figure pct00005
상기 식에서
m D 는 약물 용량이고;
m CD 는 시클로덱스트린 용량이고;
MW D 는 약물 분자량이고;
MW CD 는 시클로덱스트린 분자량이고;
Ko는 결합 상수이다.
몇몇 실시양태에서, UCD 값은 25℃의 온도에서, 약 0.0002, 0.0003, 0.0004, 0.0005, 0.0006, 0.0007, 0.0008, 0.0009, 0.001, 0.0015, 0.002, 0.0025, 0.003, 0.0035, 0.004, 0.0045, 0.005, 0.0055, 0.006, 0.0065, 0.007, 0.0075, 0.008, 0.0085, 0.009, 0.0095, 0.01, 0.015, 0.02, 0.025, 0.03, 0.035, 0.04, 0.045, 0.05, 0.055, 0.06, 0.065, 0.07, 0.075, 0.08, 0.085, 0.09, 0.095, 0.1, 0.105, 0.11, 0.115, 0.12, 0.125, 0.13, 0.135, 0.14, 0.145, 0.15, 0.155, 0.16, 0.165, 0.17, 0.175, 0.18, 0.185, 0.19, 0.195, 0.2, 0.205, 0.21, 0.215, 0.22, 0.225, 0.23, 0.235, 0.24, 0.245, 0.25, 0.255, 0.26, 0.265, 0.27, 0.275, 0.28, 0.285, 0.29, 0.295, 0.3, 0.305, 0.31, 0.315, 0.32, 0.325, 0.33, 0.335, 0.34, 0.345, 0.35, 0.355, 0.36, 0.365, 0.37, 0.375, 0.38, 0.385, 0.39, 0.395, 또는 0.4의 하한 내지 약 0.2, 0.205, 0.21, 0.215, 0.22, 0.225, 0.23, 0.235, 0.24, 0.245, 0.25, 0.255, 0.26, 0.265, 0.27, 0.275, 0.28, 0.285, 0.29, 0.295, 0.3, 0.305, 0.31, 0.315, 0.32, 0.325, 0.33, 0.335, 0.34, 0.345, 0.35, 0.355, 0.36, 0.365, 0.37, 0.375, 0.38, 0.385, 0.39, 0.395, 0.4, 0.405, 0.41, 0.415, 0.42, 0.425, 0.43, 0.435, 0.44, 0.445, 0.45, 0.455, 0.46, 0.465, 0.47, 0.475, 0.48, 0.485, 0.49, 0.495, 0.5, 0.505, 0.51, 0.515, 0.52, 0.525, 0.53, 0.535, 0.54, 0.545, 0.55, 0.555, 0.56, 0.565, 0.57, 0.575, 0.58, 0.585, 0.59, 0.595, 또는 0.6의 상한 범위에 존재한다.
개질된 시클로덱스트린은, 안과용 제약 조성물에서 사용된 경우 개질된 시클로덱스트린이 인간의 눈에 투여하기 적합하도록 바람직하게 선택된다. 개질된 시클로덱스트린이 인간의 눈에 투여하기에 적합한지의 여부는, 조성물 및 성분이 인간의 눈에 투여하기 적합하지를 결정하는 것에 관한 당업자에게 공지된 여러 이용가능한 방법 및 절차 중 어떤 하나를 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 서술된 본 발명의 여러 측면에 따른 몇몇 실시양태에서, 개질된 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 개질된 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르이다. β-시클로덱스트린 술포부틸에테르는 상품명 캡티솔® 하에 시판된다.
본원에서 서술된 본 발명의 여러 측면에 따른 몇몇 실시양태에서, 개질된 시클로덱스트린의 양은 약 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 또는 9.0 % w/w의 하한 내지 약 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9 또는 13.0 % w/w의 상한 범위에 존재한다.
미국 약전 (USP) <1151> (제목 "제약적 투여 형태 안과용 제제")에서는 점안액의 등장성에 관하여 다음의 지침을 제공한다.
등장성 값에 관하여, USP <1151>에서는 0.9% 염화나트륨 용액의 값에 상응하는 등장성 값을 갖는, 누액이 혈액과 등장성인 것을 명시하고 있다. 이상적으로, 점안액은 이 등장성 값을 가져야 하지만; 눈은 뚜렷한 불편함 없이 0.6% 염화나트륨 용액의 값만큼 낮고 2.0% 염화나트륨 용액의 값만큼 높은 등장성 값을 견딜 수 있다. 이들 값은 대략 0.6% w/v NaCl 수용액의 경우 200 mOsm, 0.9% w/v NaCl 수용액의 경우 290 mOsm, 및 2.0% w/v NaCl 수용액의 경우 631 mOsm의 삼투몰 농도 값에 상응한다. 그러나, 티모프틱-엑스이(Timoptic-Xe)® (티밀롤 말레에이트 안과용 젤 형성액), 볼타렌(Voltaren)® (디클로페낙 나트륨 점안액), 아파젠(Aphagen)® (브리모니딘 타르트레이트 점안액), 오쿠펜(Ocufen)® (플루르비프로펜 나트륨 점안액, USP), 트라바탄 지(Travatan Z)® (트라바프로스트 점안액), 비토프틱(Vitoptic)® (트리플루리딘 점안액), 알라마스트(Alamast)® (페미롤라스트 칼륨 점안액), 비가목스(Vigamox)® (목시플록사신 히드로클로라이드 점안액), 및 폴리-프레드(Poly-Pred)® (프레드니솔론 아세테이트, 네오미신 술페이트, 폴리믹신 B 술페이트 점안액, USP)를 비롯한 FDA 승인된 안과용 제품의 조사에서는 이들 승인된 제품들이 최저 240 mOsm 내지 최고 350 mOsm 범위 (약 290 mOsm를 중심으로 대부분 존재함)의 삼투몰 농도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 안과용 제제가 약 200 내지 약 400 mOsm 범위의 삼투몰 농도를 갖는 것이 바람직할 것이다.
본원에서 서술된 본 발명의 여러 측면에 따른 몇몇 실시양태에서, 조성물의 삼투몰 농도는 약 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 또는 330 mOsm의 하한 내지 약 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 또는 400 mOsm의 상한 범위에 존재한다. 개질된 시클로덱스트린은 제약 조성물의 등장성에 기여한다. 예를 들어, 출원인들은 캡티솔® (β-시클로덱스트린 술포부틸에테르)이 다음의 방식으로 용액의 삼투몰 농도에 기여하는 것을 발견하였다.
Figure pct00006
개질된 시클로덱스트린이 삼투몰 농도에 기여하고 삼투몰 농도가 400 mOsm 이하여야 한다는 사실은 제약 조성물에서 파조파닙을 용해시키는데 사용될 수 있는 개질된 시클로덱스트린의 양에 상한을 부여한다.
등장성은 실질적인 삼투몰 농도가 되고, 막 전체에 걸쳐 삼투력을 가할 수 있는 능력을 갖는 용질 농도의 총합과 같다. 본 발명의 실시양태에서 사용되는 장성 조절제는 인간 눈에 안구 투여하기 위한 조성물에 포함시키기에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 이와 같은 여러 제제 중 어떤 것일 수 있다. 예를 들어, 미국 약전 29-NF-24에는 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨 및 염화나트륨을 비롯한 "등장성" 제제로서 분류된 5가지 부형제가 목록으로 기재되어 있다. 당업자는 물론 장성 조절제로서 다른 부형제를 제제에 사용할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 완충제, 예컨대 포스페이트 완충액 (예를 들어, 나트륨 포스페이트 또는 칼륨 포스페이트 완충액)은 용액의 pH를 완충할 뿐만 아니라 장성 조절제로서도 작용한다. 몇몇 실시양태에서, 장성 조절제는 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 염화나트륨, 및 포스페이트 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 장성 조절제의 양은 하한 200 내지 상한 400 mOsm인 제약 조성물의 삼투몰 농도를 제공하기에 충분할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 장성 조절제는 염화나트륨이다. 몇몇 실시양태에서, 염화나트륨의 양은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 mM의 하한 내지 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 또는 150 mM의 상한 범위에 존재한다. 다른 장성 조절제의 양은 염화나트륨의 기재된 양에 의해 제공된 바와 같은 삼투몰 농도에 유사한 기여를 제공하는데 필요한 특정 장성 조절제의 양일 수 있다. 몇몇 실시양태에서는, 장성 조절제의 조합을 사용한다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함한다. 완충제는 당업자에게 안과용 제제용으로 유용한 것으로 공지된 여러 완충제 중 어떤 것일 수 있다. 예를 들어, 완충제는 포스페이트 완충액, 예컨대 나트륨 포스페이트 또는 칼륨 포스페이트일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 완충제의 양은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 mM의 하한 내지 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mM의 상한 범위에 존재한다. 몇몇 실시양태에서는, 완충제의 조합을 사용한다.
pH 조절제는 인간 눈에 안구 투여하기 위한 조성물에 포함시키기에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 이와 같은 여러 제제일 수 있다. 본 발명의 여러 측면에 따른 몇몇 실시양태에서, pH 조절제는 수산화나트륨, 염산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
미국 약전 (USP) <1151> (제목 "제약적 투여 형태 안과용 제제")에서는 점안액의 pH에 관하여 다음의 지침을 제공한다. 정상 눈물은 약 7의 pH를 갖는다. 일부 경우에서 점안액의 pH는 3.5와 8.5 사이에서 변할 수도 있다. 따라서 안과용 제제가 3.5 내지 8.5 범위의 pH를 갖는 것이 바람직할 것이다.
본원에서 서술된 본 발명의 여러 측면에 따른 몇몇 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 3.5, 3.55, 3.6, 3.65, 3.7, 3.75, 3.8, 3.85, 3.9, 3.95, 4.0, 4.05, 4.1, 4.15, 4.2, 4.25, 4.3, 4.35, 4.4, 4.45, 4.5, 4.55, 4.6, 4.65, 4.7, 4.75, 4.8, 4.85, 4.9, 4.95, 또는 5.0의 하한 내지 약 5.0, 5.05, 5.1, 5.15, 5.2, 5.25, 5.3, 5.35, 5.4, 5.45, 5.5, 5.55, 5.6, 5.65, 또는 5.7의 상한 범위에 존재한다. USP <1151>에서는 8.5 이하의 pH가 안과용 제제용으로 사용될 수 있다고 나타내고 있지만, 파조파닙의 용해도는 pH에 따라 변하는데, pH가 증가하면 용해도가 감소한다. 따라서, 5.7 초과의 pH 수준의 경우, 파조파닙의 용해도는 너무 낮아, 제제의 등장성을 400 mOsm의 바람직한 상한 수준을 초과하는 수준까지 증가시키는 것 없이 개질된 시클로덱스트린의 양을 파조파닙을 용해시키기에 충분한 수준까지 증가시킬 수 없다.
본원에서 서술된 본 발명의 여러 측면에 따른 몇몇 실시양태에서, 조성물은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 동안 안정적이다.
하기 실시예는 단지 예시하기 위한 것이고 본 발명의 범주를 어떤 방식으로도 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1: 조성물
파조파닙 모노히드로클로라이드 용액의 조성은 하기 표 2에서 주어진다. 바람직한 pH, 예컨대 약 3.5 내지 약 5.7 범위의 pH를 제공하도록 pH를 조절할 수 있다.
Figure pct00007
실시예 2: 10 ㎎/㎖ 조성물 파조파닙 모노히드로클로라이드 용액의 제조 방법
상기 실시예 1에서 서술된 바와 같은 제제를 본 실시예 2에 서술된 바와 같은 방법에 의해 제조했다. 벌크 용액의 제조는 C 등급 환경에서 수행되었다. β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 (예를 들어, 캔자스주 르넥사 소재 싸이덱스 제약회사(Cydex Pharmaceuticals, Inc.)의 캡티솔®)를 주사용수 (WFI)를 함유한 적절한 용기에 첨가하고, 가시적으로 용해될 때까지 조심스럽게 혼합했다. 그리고 나서 다음의 성분들을 용기에 차례로 첨가하고, 조심스럽게 혼합하고, 다음의 첨가를 진행하기 전에 용해되도록 하였다: 활성 성분 (모노히드로클로라이드 염 형태의 파조파닙), 및 일염기성 나트륨 포스페이트 모노히드레이트. 용액을 WFI로 일정 부피로 만들고 조심스럽게 혼합했다. 용액의 pH를, 필요하다면 1 N 염산 또는 1 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 원하는 pH, 예컨대 약 3.5 내지 약 5.7의 pH로 조절했다. 얻은 용액은 충전하기 전에 취입-충전 밀봉 장비 내에서 (일련의) 두 개의 멸균된 0.22 ㎛ 멸균 필터, 이어서 세 번째 0.22 ㎛ 필터를 사용하여 여과시켰다.
파조파닙 히드로클로라이드 용액, 10 ㎎/㎖를 제조하는 방법의 흐름도
Figure pct00008
실시예 3: 10 ㎎ 파조파닙 /㎖ 조성물 안정도 결정
본 실시예 3의 목적을 위해, 겉포장이 블랭크 플로우 포장지 알루미늄 포일을 사용하여 이루어진 취입-충전 밀봉된 1회용 용기로 포장된 실시예 1의 전술한 조성물과 같은 10 ㎎ 파조파닙/㎖ (표시량)의 파조파닙 모노히드로클로라이드 조성물의 물리적 안정도는, 투명도, 색상, pH, 퍼센트 표시량으로서의 파조파닙 함량, 및 조성물 중 10 ㎛ 이상의 입자 수 및 25 ㎛ 이상의 입자 수를 측정하여 결정했다.
방법
투명도 및 색상
장비
i. 바이알: 무색 투명 중성 유리로 된 동일 바이알
ii. 피펫: 유리, A급 또는 디지털
iii. 시험관: 13 ㎜ × 100 ㎜, 보로실리케이트 (박스터 티(Baxter T)-1290-4)
iv. 형광원: 맥베스 스펙트라라이트 II 부스(Macbeth SpectraLight II Booth)
v. 백색/흑색 보드
시약
i. 진한 염산 (HCl): 분석용 등급 (37%)
ii. 염화제1코발트 (CoCl2·6H2O): 시약 등급
iii. 황산제2구리 (CuSO4·5H2O): 시약 등급
iv. 염화제2철 (FeCl3·6H2O): 시약 등급
v. 탈이온수: 브뢴스테드 나노퓨어(Barnstead NanoPure)
용액
보존 용액
1% w/v 염산 용액: 물을 사용하여 135 ㎖의 진한 HCl을 5 리터로 희석시킴.
적색 용액 (염화제1코발트, CS)
청색 용액 (황산제2구리, CS)
황색 용액 (염화제2철, CS)
시약, 용액, 비색 용액 (CS)에 관한 현행 USP에 따라 진행했다. 용액을 적절한 내구성의 기밀 용기에 저장하고 5℃에서 어둡게 저장했다. CS 용액은 12개월마다 재표준화되었다. 이들 용액은 USP <631> 색상 및 비색도(Achromicity)에 따라 색상 비교를 위한 비색 표준물의 제조에 사용되었다.
비색 표준 용액
상기로부터의 세가지 보존 CS 용액을 사용하여, 하기 목록의 5가지 표준 용액을 제조했다. 표준 용액을 단단히 밀봉된 유리 용기에서 저장했다. 이들 용액은 5℃에서 어둡게 저장한 경우 12개월 동안 안정적이었다.
표준 용액
Figure pct00009
참조 용액
하기 표에서 정의한 바와 같이, 섹션 4.2 (상기)에서 목록으로 기재된 5가지 표준 용액 중 하나로부터의 분취량을 각각의 50-㎖ 부피 플라스크로 옮겼다. 1% HCl을 사용하여 50 ㎖로 희석시켰다. 참조 용액을 단단히 밀봉된 유리 용기에서 저장했다. 참조 용액은 실온에서 12개월 동안 안정적이었다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
방법
모든 투여 유닛을 눈으로 조사하고, 전체 샘플 전반에 걸친 균일성을 주목했다. 전체 샘플이 균일하게 보이는 경우, 상세한 검사를 위해 하나의 샘플을 선택했다. 전체 샘플이 균일하지 않은 경우, 상세한 검사를 위해 각각의 관찰된 변화 범위 중 극치를 나타내는 두 샘플을 선택했다.
투명도
용액의 투명도 정도는 백색 및 흑색 두 배경을 이용하여 용액의 샘플을 같은 용기 내의 동일한 부피의 물과 비교했을 경우 결정되었다.
색상
약리 시험에 규제된 바와 같은 색상 비교는 바람직하게는 비색 참조 용액 및 시험 하 견본의 비색 참조 용액이 모든 면에서 유사하게 처리되는 것을 보장하는 조건 하에 일치된 색상-비교 관 또는 적합한 비색계에서 이루어졌다. 색상 비교는 동일한 두께의 층에서 가장 잘 이루어지고, 형광 아래 백색 배경에 대해서 가로로 보여졌다. 동일한 온도, 바람직하게는 25℃에서 용액을 비교하는 것이 특히 중요하다. 용액의 색상은 용액 샘플을 같은 용기에서 동일한 부피의 물과 비교했을 경우 결정되었다. 차이가 없는 경우, 용액을 무색으로 보고했다. 용액이 물과 다른 경우, 그것을 참조 용액 B9, BY7, Y7, GY7, 및 R7과 비교하고; 샘플이 이들 참조 용액보다 옅은 경우 무색으로 보고했다. 그렇지 않으면, 샘플 용액과 비교할 만한 참조 용액을 선택하여, 시험 하에 용액을 같은 범주로 보는 동일한 그룹의 다른 참조 용액들 (예를 들어, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7)과 비교했다. 샘플에 가장 근접하게 일치되는 참조 용액의 정체를 보고했다. 샘플의 색상이 두 참조 용액 사이에 있다면, 두 참조 용액의 값들 사이로 결과를 보고했다.
색상을 전혀 나타내지 않는 (물과 같은) 또는 참조 용액 B9, BY7, Y7, GY7, 및 R7보다 옅은 색상을 나타내는 용액에 대해 "무색"으로 보고했다.
pH
pH는 당업자가 이해할 적합한 방법에 의해 측정되었다.
파조파닙 함량 (% 표시량)
장비
밸런스: 메틀러(Mettler) MT5 또는 MX5
크로마토그래피: 가변-파장 UV 검출기가 구비된 구배 용리를 수행할 수 있는 HPLC 시스템
칼럼 : 페노메넥스 데벨로실 알피에이퀴어스(Phenomenex Develosil RPAqueous)-3, C-30, 3 um, 150 ㎜ × 4.6 ㎜
데이터 수집 시스템: 아틀라스(Atlas) 또는 엠파워(Empower)
필터: 밀렉스(Millex)-GV PVDF, 0.22 ㎛, 33 ㎜ 직경, 멸균 실린지 필터; 또는 아크로디스크 나일론 (Acrodisc Nylon), 0.2 ㎛, 25 ㎜ 직경 실린지 필터
실린지: 벡톤 앤드 디킨슨(Becton and Dickinson) 10 ㎖ 플라스틱
시약
파조파닙 : 분석용 참조 표준물
아세토니트릴 ( ACN ): HPLC 등급
트리플루오로아세트산 ( TFA ): HPLC 등급
물: 탈이온수, 밀리-큐(Milli-Q) 또는 HPLC 등급
용액의 제조
용해 용매의 제조
ACN:물:TFA의 혼합물을 50:50:0.1 부피 비로 제조했다. 예를 들여, 1 ㎖의 TFA 및 500 ㎖의 물을 잘 혼합했다. 500 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고 잘 혼합했다.
이동 상 A의 제조
물:ACN:TFA의 혼합물을 90.5:9.5:0.1 부피 비로 제조했다. 예를 들여, 1 ㎖의 TFA 및 905 ㎖의 물을 잘 혼합했다. 95 ㎖의 ACN을 첨가하고 잘 혼합했다. 사용 전에 탈기시켰다.
이동 상 B의 제조
물:ACN:TFA의 혼합물을 40.5:59.5:0.1 부피 비로 제조했다. 예를 들여, 1 ㎖의 TFA 및 405 ㎖의 물을 잘 혼합했다. 595 ㎖의 ACN을 첨가하고 잘 혼합했다. 사용 전에 탈기시켰다.
표준 용액의 제조 (두 개씩)
대략 10.8 ± 1.1 ㎎의 GW786034B 분석용 참조 표준물 (순도를 위해 중량을 필요한 만큼 조정함)을 100 ㎖ 부피 플라스크로 옮겨 정확하게 칭량함으로써 용해 용매 중 GW786034B 참조 표준 용액 0.1 ㎎/㎖를 (유리 염기로서) 제조했다. 칭량 보트를 플라스크 내에 두지 말아야 한다. 용해 용매로 대략 2/3를 채우도록 희석하고, 5분 이상 또는 용해될 때까지 초음파처리했다. 실온과 평형을 유지하게 한 후, 용해 용매로 일정 부피까지 희석시켰다. 표준 용액은 실험실 광으로부터의 차단 없이 5℃ 또는 실온에서 40일 이상 동안 안정적이었다.
주석: 비교가능한 최종 농도에 이르게 하는 다른 제조 계획을 사용할 수 있다.
감광도 확인 용액의 제조
5 ㎖의 표준 용액을 용해 용매를 사용하여 100 ㎖로 희석시켰다. 이 용액의 1 ㎖ 분취량을 부피 플라스크에서 100 ㎖로 더 희석시켜 0.05% (v/v) 감광도 확인 표준 용액을 얻었다. 이 용액은 실험실 광으로부터의 차단 없이 실온에서 8일 이상 동안 안정적이었다.
주석: 비교가능한 최종 농도에 이르게 하는 다른 제조 계획을 사용할 수 있다.
작용 활성 및 위약 샘플 용액의 제조
샘플 용액은 개별 보존 용액을 사용하여 2개씩 제조했다.
점안액의 제조
샘플 제조 계획
Figure pct00015
2 ㎎/㎖ 제제의 작용 샘플 용액은 실험실 광으로부터의 차단 없이 실온에서 2일 이상 동안 안정적이었다. 5 ㎎/㎖, 8 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 및 12 ㎎/㎖ 제제의 작용 샘플 용액은 실험실 광으로부터의 차단 없이 실온에서 7일 이상 동안 안정적이었다.
주석: 상기 방법의 선형 범위 내의 농도 또는 동일한 최종 농도를 제공하는 다른 동등한 샘플 용액 제조 절차를 사용할 수 있다.
실험 절차
기구 파라미터
Figure pct00016
검정 절차
바탕 용액(들), 표준, 및 샘플 용액(들)을 주입한다. 분석을 수행하는 경우, 칼럼은 저장 전에 30분 이상 동안 50:50 아세토니트릴:물 혼합물을 사용하여 플러싱해야 한다. 칼럼은 50:50 아세토니트릴:물에서 저장해야 한다. 가능하다면, 주입하는 사이에 파조파닙의 캐리오버(carryover)를 최소화하기 위해 니들 세척 바이알을 사용해야 한다. HPLC 바탕 크로마토그램에서 발견되는 어떤 피크도 보고가능한 대상 피크의 통합을 방해해서는 안 되고, 샘플 크로마토그램으로부터 제외시켜야 한다. 바탕 크로마토그램에서의 파조파닙의 캐리오버는 0.1%이거나 그 미만이어야 한다. 높은 캐리오버가 계속된다면 HPLC 주입기 뿐만 아니라 HPLC 시스템의 모든 라인을 이소프로필 알콜로 씻는다.
정체 확인 시험
샘플 용액에서의 파조파닙 피크의 머무름 시간이 참조 표준물 크로마토그램에서의 파조파닙 피크의 머무름 시간의 ±3% 이내에 있는 경우 샘플의 정체가 확인되었다. 위약 용액의 정체는, 파조파닙 참조 물질의 크로마토그램에서 주요 피크에 대해 보여지는 바와 같은 동일한 머무름 시간에서의 피크의 부재에 의해, 또는 위약 샘플에서 계산된 강도가 2 ㎎/㎖ 활성 용량의 0.1%이거나 그 미만인 경우에 확인되었다.
파조파닙 함량의 계산
응답 계수, K
K = (P×S×CS)/AS
상기 식에서,
AS = 표준 용액의 1회 주입에 대한 피크 면적 응답
P = GW786034B 참조 표준물의 순도 (소수 항으로)
S = 파조파닙의 히드로클로라이드 염을 유리 염기 등가물로 전환시키기 위한 계수 (즉, 0.923)
CS = 표준 용액 중의 파조파닙의 농도 (㎎/㎖)
% 표시량
Au × Kav × Du × (1/L) × 100 = % 표시량
상기 식에서,
Au = 샘플 용액의 피크 면적 응답
Kav = 표준 용액의 모든 주입에 대한 평균 응답 계수
Du = 샘플 용액에 대한 희석 인자
L = 표시량
입자 계수
방법 A
입자 계수는 미국 약전 (USP) <789> "점안액 중의 입자성 물질"에 따라 결정되었다.
방법 B
장비
입자 계수기: HIAC-Royco 9703
데이터 수집 시스템: PharmSpec
시약
물: 무입자 탈이온수
용액의 제조
모든 샘플 제조 절차에 관해 USP <789> (점안액 중의 입자성 물질)를 참조한다.
점안액에서의 기포 제거 절차
미립자 시험 이전에, 각 샘플 점안액은 하기 절차를 수행하는 진공 데시케이터에 의해 탈기시켜야 한다.
1. 벌크 샘플 용기를 뚜껑으로 느슨하게 덮고 진공 데시케이터에 둔다
2. 데이케이터 뚜껑을 닫고 방출 밸브를 반드시 열도록 한다.
3. 보정 게이지를 데시케이터에 부착시키고 데시케이터를 진공 탭에 부착시킨다.
4. -20 내지 -25 인치의 Hg 게이지 압력에 도달할 때까지 진공 탭을 연 후, 진공 탭을 잠근다. 진공 적용 동안에 진공 압력을 -20 내지 -25 인치 범위의 Hg를 유지하도록 진공 탭을 주기적으로 열고 잠글 필요가 있을 수 있다.
5. 5 분 후, 조심스럽게 진공을 푼다.
6. 일단 정상 압력에 재도달하면, 데시케이터 뚜겅을 연다.
7. 미립자 시험을 즉시 수행한다.
입자 계수의 결과를 ㎖ 당 입자의 수로서 보고해야 한다.
입자 수/㎖ = (입자 (10 ㎛ 이상 또는 25 ㎛ 이상) 수의 평균)/부피 (여기서 부피 = 5㎖)
방법 C
방법 C는, 샘플 제조 동안의 임의의 입자 오염 및 샘플링 니들로의 공기의 잠재적 도입을 막기 위해 특별한 주의 (예를 들어, 글러브를 샘플 제조 전에 무입자 수로 씻을 수 있고; 샘플 용기를 오직 무입자 수로 씻을 수 있고; 사용중이지 않은 경우 무입자 수 속에 샘플링 니들을 넣을 수 있음)를 기울일 수도 있다는 것을 제외하고, 상기 방법 B와 유사하다.
결과
pH 4.0에서의 실시예 1에서 전술한 조성물과 같은 10 ㎎ 파조파닙/㎖ ("표시량")의 파조파닙 모노히드로클로라이드 조성물의 물리적 안정도를 표 4로 나타냈다.
Figure pct00017
Figure pct00018
pH 4.25에서의 실시예 1에서 전술한 조성물과 같은 10 ㎎ 파조파닙/㎖ ("표시량")의 파조파닙 모노히드로클로라이드 조성물의 물리적 안정도를 표 5로 나타냈다.
Figure pct00019
Figure pct00020
pH 4.5에서의 실시예 1에서 전술한 조성물과 같은 10 ㎎ 파조파닙/㎖ ("표시량")의 파조파닙 모노히드로클로라이드 조성물의 물리적 안정도를 표 6으로 나타냈다.
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 4: 파조파닙에 대한 결합 상수 K b 의 결정
방법
약물 물질과 착화제 사이의 결합 상수는 코너즈(Connors)의 문헌 [Kenneth A. Connors: "Binding Constants", Wiley-Interscience; 1. edition (April 1987)] 및 그 안의 참고문헌에서 개요가 서술된 분광 기법을 사용하여 결정될 수 있다.
파조파닙 (하기 나타낸 수학식 1에서 034) 약물 물질과 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 (예를 들어, 캔자스주 르넥사 소재 싸이덱스 제약회사의 캡티솔®) 사이의 착화에 대한 간소화된 평형을 수학식 1 (여기서, Kd는 해리 상수이고, Kb는 결합 상수이고, 034(s)는 파조파닙에 대한 고체 침전물이고, 034( aq )는 비결합된 파조파닙 (착화되지 않은 유리 상태)의 수성 농도이고, 캡티솔(aq)은 초기 캡티솔 농도와 약물 물질 및 파조파닙과 착화된 상태의 캡티솔 농도 사이의 차임)로서 나타냈다. 캡티솔( aq )은 파조파닙과 034·캡티솔 (착화된 상태) 사이의 착물 농도이다.
<수학식 1>
Figure pct00023
적정 실험은 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 용액의 농도를 변화시키고 생성된 용액의 형광 강도(342 ㎚에서 여기, 375 ㎚에서 방출)를 측정함으로써 파조파닙 (대략 0.05 ㎎/㎖, 10-4M) 용액을 사용하여 수행되었다. 초기 캡티솔 농도는 전체 적정 곡선을 대략적으로 서술하고 용액 중의 파조파닙의 핵생성 및 침전을 막도록 선택된다. 통상적으로 초기 캡티솔 농도는 대략 0.05 ㎎/㎖ 이하에서부터 적어도 대략 3.5 ㎎/㎖까지의 범위이다.
측정된 형광 강도는, 착화되지 않은 파조파닙 034(aq) 및 캡티솔 캡티솔(aq)이 무시할만한 형광 수율을 갖기 때문에 착화된 상태 034·캡티솔(aq)의 농도와 직접 관련되어 있다. 결합 상수 Kb의 값을 결정하도록 비-선형 심플렉스 피팅 루틴(a non-linear simplex fitting routine)을 사용하여 측정된 형광 강도를 부합시켰다. 결합 화학량론을 결정하도록 베네시(Benesi) 및 힐데브란트(Hildebrandt)에 따라 형광 강도를 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 농도의 함수로서 도시했다. 이들 결정은 용액의 특정 pH 값 및 온도에서 수행했다.
기기 장치법:
1 ㎝ 큐벳트 및 수직 검출 기하구조 또는 등가물을 가진 배리안 캐리 이클립스(Varian Cary Eclipse) 형광 분광기 (SN: EL05043801). 큐벳트 홀더의 온도를 조절하고 우수한 접촉을 보장하여 용액의 온도를 조절했다.
결과
pH 4 및 40℃의 온도에서 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 농도의 함수로서 형광 강도를 도 1에서 나타내고, 9763 mol-1의 결합 상수, Kb를 얻었다.
pH 5 및 25℃의 온도에서 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 농도의 함수로서 형광 강도를 도 2에서 나타내고, 9130 mol-1의 결합 상수, Kb를 얻었다.
실시예 5: pH 함수로서의 파조파닙 용해도 결정
방법
1) 25 mM 포스페이트 완충액 (일염기성 나트륨 포스페이트 모노히드레이트를 사용함)을 제조하고, 1N NaOH/HCl을 사용하여 완충 용액을 다른 목표 pH로 조절한다.
2) 과량의 파조파닙 유리 염기를 상기 용액에 가하고 (10 ㎖ 완충 용액 당 ∼20 ㎎ 유리 염기), 상기 용액에 와류를 형성시키고, 잘 혼합한다. 가용화 용액의 pH를 측정하고, 필요하다면 pH를 목표 값으로 조절한다.
3) 가용화 용액을 5℃의 일정한 온도를 갖는 챔버에 둔다. 상기 용액은 5일 동안 교반하면서 평형을 유지시킨다.
4) 5일 후, 즉시 가용화 용액의 pH를 측정하고, pH를 기록하고, 0.22um PVDF 필터를 사용하여 용액을 시험관으로 여과시킨다.
5) 50:50:0.1 물:아세토니트릴:TFA (v/v/v) 희석액으로 상기 용액을 1:1 (v/v)까지 희석시키고, 잘 혼합한다.
6) 268 ㎚의 검출 파장에서 HPLC에 의해 용액의 용해도를 분석한다.
HPLC 파라미터:
이동상 A: 100:0.1 (v/v) 물:TFA
이동상 B: 100:0.1 (v/v) 아세토니트릴:TFA
칼럼: 페노메넥스 데벨로실 알피에이퀴어스-3, C-30, 3 um, 150 ㎜ × 4.6 ㎜
칼럼 온도: 35℃
유속: 1.0 ㎖/분에서 등용매, A/B = 60/40
검출기 파장: 268 ㎚
주입 부피: 10 ㎕
총 실행 시간: 4 분
결과
앞서 말한 것과 동일하거나 유사한 절차를 사용하여 25℃에서의 용해도를 다음과 같이 결정했다: pH 5.0에서 0.000006 ㎎/㎖ (1.37 × 10-8 mol/L), pH 4.5에서 0.000025 ㎎/㎖ (5.71 × 10-8 mol/L); pH 4.25에서 0.000534 ㎎/㎖ (1.22 × 10-6 mol/L); pH 4.0에서 0.001043 ㎎/㎖ (2.38 × 10-6 mol/L); 및 pH 3.5에서 0.02 ㎎/㎖ (4.57 × 10-5 mol/mL).
실시예 6: U CD 의 계산
UCD ＝ (KSo/1＋KSo)(m CD /m D )(MW D /MW CD )
약물 용량, m D
시클로덱스트린 용량, m CD
약물 분자량, MW D
시클로덱스트린 분자량, MW CD
결합 상수, K, 상기 실시예 4에서 서술된 바와 같음
용해도, So, 상기 실시예 5에서 서술된 바와 같음
문헌 [Rao, V.M., Stella, V.J., J Pharm Sci, 92, 5 927, May 2003] 참조
여러 pH 수준에서의 10 ㎎/㎖ 파조파닙 및 9% 캡티솔® (β-시클로덱스트린 술포부틸에테르) 용액에 대한 UCD 계산 결과는 하기 표 7에서 주어진다.
Figure pct00024
여러 pH 수준에서의 10 ㎎/㎖ 파조파닙 및 13% 캡티솔® (β-시클로덱스트린 술포부틸에테르) 용액에 대한 UCD 계산 결과는 하기 표 8에서 주어진다.
Figure pct00025
여러 pH 수준에서의 10 ㎎/㎖ 파조파닙 및 2% 캡티솔® (β-시클로덱스트린 술포부틸에테르) 용액에 대한 UCD 계산 결과는 하기 표 9에서 주어진다.
Figure pct00026
라오 논문과 관련하여 배경기술에서 서술된 바와 같이, UCD는 제조자가 수용성이 매우 낮은 약물의 제제에서의 시클로덱스트린의 사용이 상당한 용해 이점을 제공할만한 잠재력을 갖는지를 결정하게 해준다. UCD 무차원 수가 1 미만인 경우, 착화만으로는 완전한 용해에 충분하지 못하다. 10 ㎎/㎖ 조성물의 경우 낮은 UCD 값 때문에, 이들과 같은 조성물이 임상 실험 제제로서 사용하는데 필요한 안정성을 나타낼 것으로는 기대되지 않을 것이다.
실시예 7: 전위차 적정에 의한 파조파닙 p K a2 의 측정
물질
캡티솔® (β-시클로덱스트린 술포부틸에테르)은 캔자스주 르넥사 소재 싸이덱스 제약회사로부터 입수했다. 파조파닙 HCl은 펜실베이니아주 펜실베이니아 소재 글락소스미스클라인사(GlaxoSmithKline)로부터 입수했다. 수산화나트륨 (NaOH) 적정 표준물은 티트리솔(Titrisol)® 0.1 mol/L 표준물로부터 제조했고, 염화나트륨 (NaCl, 배치 번호 K40817904012)은 머크 케미칼즈사 (Merck Chemicals) (독일 다름스타트 소재)로부터 입수했다. 벤조산 열화학 표준 정제는 BDH 리미티드 (영국 푸울 소재)로부터 입수했다. 벤조산 ACS 시약 및 페닐알라닌 메틸 에스테르 HCl은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미국 세인트루이스 소재)로부터 입수했다. 모든 고체는 데시케이터에서 저장했다. 보정 pH 표준물은 메트롬 아게 (스위스 조피겐 소재)로부터 1회용 봉지로 구입했다. 아르곤 기체 (등급 5.0)는 BOC 가스 (오스트레일리아 뉴사우스웨일스주 노스 라이드 소재)로부터 입수했다.
장비
모든 전위차 적정을 위해 메트롬 AG 907 티트란도(Titrando)™ 전위차 자동적정기 시스템을 사용했다. 상기 티트란도™에는 800 도시노(Dosino)™ 투여 유닛 및 3 mol/L KCl 내부 전해질로 충전된 아이유니트로드(iUnitrode) pH 전극 (매우 낮은 나트륨 응답)이 장착되어 있다. 상기 시스템은 티아모(Tiamo)™ 라이트 버젼 2.2 자동적정 소프트웨어에 의해 제어되었다.
모든 적정 및 pH 전극 보정은 메트롬 아게로부터 입수된 이중 벽 유리 항온 적정 용기 (최대 부피, 90 ㎖)에서 수행되었다. 적정 용기는 헤토(Heto) HMT 200 서모스탯 펌프가 장착된 헤토 CBN 8-30 수욕을 사용하여 측정 온도까지 외부에서 온도유지되었다. 모든 연결 호스는 주위로의 또는 주위로부터의 열 전달을 최소화하도록 절연되었다. 적정 용기의 내용물을 메트롬 아게 802 프로펠러 교반기를 사용하여 교반했다.
방법
p K a 결정을 위한 적정 표준물의 제조
전위차 적정에 의한 정확한 pK a 결정을 위해 0.1000N NaOH 표준 적정제의 정확한 제조가 중요하다. 또한, 적정 정확도를 위해 NaOH 표준물로부터의 이산화탄소 (CO2)의 제거가 중요하다. 따라서, 적정 표준물은 아르곤 하에 무탄산염 수를 사용하여 제조되어야 하고, 아르곤 하에 저장되어야 한다.
무탄산염 수를 제조하기 위해, 1 L 유리병을 900 ㎖의 밀리큐® 수로 채우고 30분간 교반하면서 비등시켰다. 뚜껑으로 느슨하게 덮은 채 물을 냉각시키기 전에 병의 윗 공간부분을 아르곤 기체로 채웠다. 일단 냉각되면, 윗 공간부분을 아르곤으로 채우고 두껑을 단단히 돌려 닫았다.
탈탄산염 수의 온도가 실온 (약 25℃ 또는 그 미만)에 근접했을 때, NaOH 적정 표준물을 제조했다. 아르곤 블랭킷 하에, 티트리솔® 용액을 함유한 플라스틱 앰플을 1 L 부피 플라스크의 가지에 끼워 용액을 제작자의 지시사항에 따라 분배했다. 앰플로부터 남은 NaOH 용액을 헹구는데 탈탄산염 수를 사용했다. NaOH 용액 및 탈탄산염 수 둘다의 온도가 20℃에 도달한 경우, NaOH 용액을 탈탄산염 수로 일정 부피로 만든 후 완전히 혼합했다. 도시노 적정 투여 유닛에 연결하기 전에 병의 윗 공간부분을 아르곤으로 채우고, 투여 유닛을 소다 라임 가이드 튜브에 장착시켰다. 임의의 미사용 NaOH 용액은 상기 시스템에 의한 CO2의 흡수를 방지하도록 아르곤 하에 저장했다.
pH 전극의 보정
모든 적정 이전에 보정 절차를 수행하고, 적정 장비가 수행되어야 하는 온도에서 실시했다. 샘플 용액은 또한 적정의 시작 전에 그리고 적정 동안에 측정 온도와 평행을 유지하였다.
각 보정 표준 용액 (통상적으로 pH 4 및 pH 7)의 봉지를 각각의 깨끗한 마른 항온 적정 용기에 분배했다. 표준 용액이 실험 온도와 평형을 이루도록 시간을 허용했다. 먼저 pH 4 표준 용액을 함유한 용기를 자동적정기로 옮기는 것에 의해 보정이 시작되었다. 느린 아르곤 기체 스트림이 기체 유입구를 통해 적정 용기로 흘러가게 하였다. 티아모™ 소프트웨어를 사용하여, 교반기를 1의 속도로 (서서히 교반하면서, 임의적으로) 설정했다. pH 판독이 안정화된 (상기 소프트웨어에 의해 자동적으로 검출된) 후, pH 4 용액을 제거하고, 전극을 킴와이프(Kimwipe)® 티슈로 조심스럽게 닦기 전에 밀리큐® 수로 헹구었다. 그리고 나서 pH 7 보정 표준물을 사용하여 이들 단계를 반복했다. 보정은 pH 4 참조 표준물의 pH를 '측정' 모드로 측정함으로써 비교-검토되었다. 어떤 적정의 개시 전에, 도시노™에서 표준물의 부피를 확인하여 적정을 완결시키는데 적절한 0.1000N NaOH 표준물이 반드시 있게 하였다. NaOH 표준물 제조에 관한 세부사항에 대해 섹션 0을 참조한다.
참조 화합물을 사용한 전위차 적정에 의한 p K a 결정의 검증
벤조산 (pK a = 4.20) (제1 표준물) 및 페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (pK a = 7.11) (제2 표준물)는 pK a 값이 문헌1에 정확히 보고된 화합물이다. ±0.03의 정확도까지의, 티트란도® 자동적정 시스템을 사용한 이들 두 참조 화합물의 pK a 값 결정은 캡티솔®의 존재하에 파조파닙 pK a2 의 전위차 결정에 대한 적합한 검증의 역할을 하였다. 주목해야 할 점은 모든 시험 용액이 어떤 적정을 시작하기 전에 실험 온도와 평형을 유지해야 한다는 것이다. 온도는, 노출부 보정과 함께 부합된 한 쌍의 참조 수은 온도계 중 하나를 사용하여 적정 용기에서 측정되었다.
벤조산 표준물의 제조
벤조산 (열화학적 표준물) 정제를 마노 절구 및 막자를 사용하여 분쇄했다. 그리고 나서 벤조산 분말을 쉘 바이알에 옮겼다. 분쇄된 분말을 하룻밤 동안 데시케이터에서 활성화 실리카 겔과 함께 저장했다. 대략 61.5 ㎎의 분말 벤조산을 깨끗한 유리 비이커에서 칭량했다. 분말을 조심스럽게 항온 유리 적정 용기로 따르고 비이커를 재칭량하여 항온 적정 용기로 옮긴 질량을 계산했다. 적정 용기로 분배된 물질의 질량을 티아모™ 소프트웨어에 기록했다. 에탄올 두 방울을 벤조산 분말에 가해 용해를 도왔다. A 등급 50 ㎖ 부피의 유리 피펫을 사용하여, 50.0 ㎖의 밀리큐® 수를 적정 용기로 분배했다. 용기의 내용물을 벤조산이 완전히 용해될 때까지 교반했다.
전위차 적정 이전에, pH 전극을 전술한 바와 같이 보정했다. 벤조산 용액이 측정 온도와 평형을 유지할 때, 벤조산 용액을 함유한 용기를 자동적정기 위에 놓았다. 티아모 소프트웨어는 NaOH 분취량 첨가 사이에 60초와 1의 교반 속도 (느린 교반 속도, 임의적 단위)로 설정했다. 적정의 종말점은 pH 6으로 설정했다. 후속 적정 이전에, pH 전극은 전술한 바와 같이 재보정했다.
페닐알라닌 메틸 에스테르 HCl 표준물의 제조
대략 107 ㎎의 페닐알라닌 메틸 에스테르 HCl을 깨끗한 유리 비이커에서 칭량했다. 분말을 조심스럽게 항온 유리 적정 용기로 따르고 비이커를 재칭량하여 적정 용기로 옮긴 질량을 계산했다. 적정 용기로 분배된 물질의 질량을 티아모™ 소프트웨어에 기록했다.
50 ㎖ 부피의 유리 피펫을 사용하여, 50.0 ㎖의 밀리큐® 수를 적정 용기로 분배했다. 용기의 내용물을 페닐알라닌 메틸 에스테르 HCl이 용해될 때까지 교반했다.
전위차 적정 이전에, 그 때 pH 전극을 섹션 0에 따라 보정했다. 페닐알라닌 메틸 에스테르 HCl 용액이 측정 온도와 평형을 유지할 때, 페닐알라닌 메틸 에스테르 HCl을 함유한 용기를 자동적정기로 옮기고, 느린 아르곤 기체 스트림이 적정 용기의 기체 유입구를 통해 흘러가게 하였다. 티아모™ 소프트웨어는 NaOH 분취량 첨가 사이에 60초와 1의 (느린) 교반 속도로 설정했다. 적정의 종말점은 pH = 9로 설정했다. 후속 적정 이전에, pH 전극은 섹션 0에서 개요가 서술된 방법을 수행하여 재보정했다.
전위차 적정에 의한 파조파닙 p K a2 의 측정
파조파닙을 함유한 캡티솔 ® 용액의 제조
깨끗하고 마른 1 L 부피 플라스크에서 70 g의 캡티솔®을 통상적으로 칭량하여 70 ㎎/㎖ 캡티솔 용액을 제조했다. 밀리큐® 수를 총 부피의 2/3까지 상기 플라스크에 가했다. 밀리큐® 수로 최종 부피까지 만들기 전에, 플라스크를 교반함으로써 캡티솔®을 용해시켰다. 모든 캡티솔® 용액의 제조에서 캡티솔® 분말을 칭량할 때, 카를 피셔(Karl Fischer) 적정 (개별 프로토콜)에 의해 결정된 바와 같이, 캡티솔®의 물 함량 (7-8% w/w)을 고려했다.
깨끗하고 마른 250 ㎖ 부피 플라스크에서, 대략 1.354 g의 파조파닙 HCl을 칭량했다 (파조파닙 히드로클로라이드의 실제 질량을 최종 파조파닙 히드로클로라이드 농도를 계산하기 위해 기록했다). 70 ㎎/㎖ 캡티솔® 용액을 상기 파조파닙 HCl에 가하고, 플라스크 총 부피의 대략 2/3까지 채웠다. 그리고 나서 파조파닙 HCl을 초음파처리에 의해 용해시키고, 조심스럽게 임의의 용해되지 않은 입자를 확인했다. 후속적으로, 365.25 ㎎의 NaCl을 가하고 용해될 때까지 교반했다. 용액을 일정 용량으로 만들고 바로 사용하지 않는 경우 냉장고에서 저장했다. 용액의 목표 최종 파조파닙 HCl 농도는 5.417 ㎎/㎖였고, 용액의 목표 최종 NaCl 농도는 1.461 ㎎/㎖였다.
캡티솔 ® 의 존재하에 파조파닙 p K a2 의 결정
pH 보정에 사용되었던 것과 동일한 온도로 유지된 개별 재킷 용기에 가했다. 20.00 ㎖ 및 25.00 ㎖ A 등급 유리 피펫을 사용하여, 45.0 ㎖의 70 ㎎/㎖ 캡티솔®-파조파닙 HCl 용액 (섹션 0에서 서술된 바와 같이 제조됨)을, 측정 온도와 평형을 이룬 항온 유리 적정 용기로 분배했다. 캡티솔®-파조파닙 HCl 용액이 평형을 유지하면서 pH 전극 보정을 수행했다.
교반 속도를 1로 (느리게) 설정하고 분취량 사이의 대기 시간을 60초로 설정한 티아모 소프트웨어를 사용하여 적정을 수행했다. 적정의 종말점은 pH = 7.5였다. 후속 적정 이전에, pH 전극은 섹션 0에서 개요가 서술된 방법을 수행하여 재보정했다.
캡티솔®-파조파닙 HCl 용액의 전위차 적정을 5, 10, 15, 20, 25, 30 및 35℃에서 수행하였다. 측정을, 세 번 또는 pK a2 결과 재현성이 ±0.03 이내에 있을 때까지 반복했다.
데이터 분석 및 파조파닙 p K a2 의 계산
전위차 적정 데이터 (첨가된 NaOH 분취량의 함수로서의 pH 값)의 분석은, 알버트(Albert) 및 세르지안트(Serjeant)의 문헌2에서 개요가 서술되고 다른 곳에서도 추가 논의된, 히드로늄 이온 농도, 히드록실 이온 농도 및 평균 이온 활동도 계수에 대한 완전 보정과 함께 헨더슨-하셀발흐(Henderson-Hasselbalch) 수학식을 이용했다.
Figure pct00027
평균 이온 활동도 계수는 완전 데바이-휴켈(Debye-Hueckel) 수학식을 사용하여 계산했다.
Figure pct00028
상기 식에서 I는 이온 강도이고, A 및 B는 그 값이 온도 및 유전 상수에만 의존하는 통계 상수이고, aO은 3 Å 단위로 설정된 이온 크기 파라미터이다. 참고문헌 1에 서술된 바와 같이, [H+]의 상호의존적 계산 및 이온 강도 (I)는 5 번 반복하여 수렴이 반드시 달성되게 하였다: 이는 보통 세 번째 반복 후에 발생했다. MS 엑셀(Excel)®을 사용하여 계산을 수행했다.
참고문헌
Figure pct00029
본 발명의 구체적인 실시양태를 본원에서 분명히 보여 주고 상세히 서술하였지만, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예로서 제공되며 본 발명의 어떤 제한이 되는 것으로 이해해서는 안 된다. 변형은 당업자에게 자명할 것이고, 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부한 특허청구범위의 범주와 함께 포함되는 것으로 여겨진다.

Claims (61)

  1. 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물;
    약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린으로서, 상기 개질된 시클로덱스트린에 의해 물 중 상기 개질된 시클로덱스트린과 파조파닙의 pKa가 물 중 파조파닙 단독의 pKa보다 낮게 되도록 선택된 개질된 시클로덱스트린;
    3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제;
    200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제; 및
    물
    을 포함하고, 2개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약 4 내지 약 4.5의 pH를 갖는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물의 삼투몰 농도가 약 270 내지 약 330 mOsm인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 상기 개질된 시클로덱스트린에 의해 물 중 상기 개질된 시클로덱스트린과 파조파닙의 pKa가 물 중 파조파닙 단독의 pKa보다 0.4 이상 낮게 되고 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 수용액 중 파조파닙의 pKa가 얻어지도록 선택된 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 상기 개질된 시클로덱스트린에 의해 물 중 상기 개질된 시클로덱스트린과 파조파닙의 pKa가 물 중 파조파닙 단독의 pKa보다 0.8 이상 낮게 되도록 선택된 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린의 양이 약 6.0 내지 약 10.0% w/w인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 6개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 12개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 완충제가 포스페이트 완충제인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 수산화나트륨, 염산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 인간의 눈에 투여하기 적합한 것인 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 투여하기 적합한 점안 제제인 제약 조성물.
  16. 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물;
    약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린;
    3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제;
    200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제; 및
    물
    을 포함하고, 25℃의 온도에서 0.0002 내지 0.6 범위의 UCD 값을 갖고, 2개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르인 제약 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린의 양이 약 6.0% 내지 약 10.0% w/w의 범위인 제약 조성물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 삼투몰 농도가 270 내지 330 mOsm의 범위인 제약 조성물.
  21. (없음)
  22. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 완충제가 포스페이트 완충제인 제약 조성물.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 수산화나트륨, 염산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용 조성물의 pH가 4.0 내지 4.5의 범위인 제약 조성물.
  26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 6개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 12개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  28. 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 인간의 눈에 투여하기 적합한 것인 제약 조성물.
  29. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 투여하기 적합한 점안 제제인 제약 조성물.
  30. 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물;
    약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린;
    3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제;
    200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제; 및
    물
    을 포함하고, 파조파닙의 과-포화 수용액이고, 2개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르인 제약 조성물.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린의 양이 약 6.0% 내지 약 10.0% w/w의 범위인 제약 조성물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 삼투몰 농도가 270 내지 330 mOsm의 범위인 제약 조성물.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 완충제가 포스페이트 완충제인 제약 조성물.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 수산화나트륨, 염산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용 조성물의 pH가 약 4.0 내지 약 4.5의 범위인 제약 조성물.
  39. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 6개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 12개월 이상 동안 안정적인 제약 조성물.
  41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 인간의 눈에 투여하기 적합한 것인 제약 조성물.
  42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 투여하기 적합한 점안 제제인 제약 조성물.
  43. 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물;
    약 2.0 내지 약 13.0% w/w의 개질된 시클로덱스트린;
    3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제;
    200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제; 및
    물
    을 포함하는 제약 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르인 제약 조성물.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린의 양이 약 6.0% 내지 약 10.0% w/w의 범위인 제약 조성물.
  47. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 삼투몰 농도가 270 내지 330 mOsm의 범위인 제약 조성물.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 완충제가 포스페이트 완충제인 제약 조성물.
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 수산화나트륨, 염산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  51. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용 조성물의 pH가 약 4.0 내지 약 4.5의 범위인 제약 조성물.
  52. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 인간의 눈에 투여하기 적합한 것인 제약 조성물.
  53. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 투여하기 적합한 점안 제제인 제약 조성물.
  54. 약 10 ㎎ 파조파닙/㎖ 제약 조성물;
    약 9% β-시클로덱스트린 술포부틸에테르;
    3.5 내지 5.7의 pH를 제공하는데 필요한 만큼의 pH 조절제;
    200 내지 400 mOsm의 삼투몰 농도를 제공하는데 필요한 만큼의 장성 조절제; 및
    물
    을 포함하는 제약 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 인간에게 투여하기 적합한 점안 제제인 제약 조성물.
  56. 안과용 제제에서 사용하기에 적합한 파조파닙의 산 부가 염 및 개질된 시클로덱스트린의 수용액을 형성하고;
    상기 용액의 pH를 3.5와 5.7 사이로 조절하여 파조파닙의 과-포화 용액을 수득하는 것
    을 포함하며, 여기서 과-포화 용액 중에 용해된 파조파닙의 산 부가 염의 농도가 약 10 ㎎/㎖의 파조파닙과 등가인 파조파닙 과-포화 용액의 제조 방법.
  57. 제56항에 있어서, 파조파닙의 산 부가 염이 파조파닙 히드로클로라이드인 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르인 방법.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린의 양이 약 2.0% 내지 약 13.0% w/w의 범위인 방법.
  61. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 개질된 시클로덱스트린의 양이 약 6.0% 내지 약 10.0% w/w의 범위인 방법.
KR1020127031739A 2010-05-05 2011-05-05 제약 조성물 및 그의 제조 방법 KR20130071434A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33171510P 2010-05-05 2010-05-05
US61/331,715 2010-05-05
PCT/US2011/035363 WO2011140343A1 (en) 2010-05-05 2011-05-05 Pharmaceutical compositions and methods of making same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130071434A true KR20130071434A (ko) 2013-06-28

Family

ID=44851507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127031739A KR20130071434A (ko) 2010-05-05 2011-05-05 제약 조성물 및 그의 제조 방법

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20120028918A1 (ko)
EP (1) EP2566331B1 (ko)
JP (1) JP5835717B2 (ko)
KR (1) KR20130071434A (ko)
CN (1) CN102970871A (ko)
AR (1) AR081364A1 (ko)
AU (1) AU2011247995B2 (ko)
BR (1) BR112012028291A2 (ko)
CA (1) CA2798386A1 (ko)
CL (1) CL2012003075A1 (ko)
CO (1) CO6640262A2 (ko)
CR (1) CR20120556A (ko)
DO (1) DOP2012000281A (ko)
EA (1) EA201291168A1 (ko)
ES (1) ES2519615T3 (ko)
HK (1) HK1175947A1 (ko)
IL (1) IL222751A0 (ko)
MA (1) MA34286B1 (ko)
MX (1) MX2012012837A (ko)
NZ (1) NZ603411A (ko)
PE (1) PE20130217A1 (ko)
SG (1) SG185087A1 (ko)
TW (1) TW201206908A (ko)
UY (1) UY33367A (ko)
WO (1) WO2011140343A1 (ko)
ZA (1) ZA201208265B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210018341A (ko) * 2018-06-07 2021-02-17 화이자 인코포레이티드 1-(4-｛[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐｝페닐)-3-[4-(4,6-디모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아를 포함하는 수성 제제

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
UY33367A (es) * 2010-05-05 2011-10-31 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Composiciones farmacéuticas y métodos para su elaboración
SI2600930T1 (sl) 2010-08-05 2021-08-31 Forsight Vision4, Inc. Injekcijska naprava za dajanje zdravila
WO2012068549A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
US9883968B2 (en) 2011-09-16 2018-02-06 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange apparatus and methods
CA2864736A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Pharmacyclics, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitor and pazopanib and uses thereof
EP2824981B1 (en) * 2012-03-08 2019-02-27 Samsung Electronics Co., Ltd. Method for controlling service in radio communication system
WO2014152959A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
EP4302736A3 (en) 2013-03-28 2024-04-03 ForSight Vision4, Inc. Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances
WO2015031604A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Crown Bioscience, Inc. Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same
WO2016022750A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
US10500091B2 (en) 2014-11-10 2019-12-10 Forsight Vision4, Inc. Expandable drug delivery devices and methods of use
JP6818264B2 (ja) 2014-12-25 2021-01-20 国立大学法人京都大学 高密度リポタンパク質およびその細胞親和性ペプチドを融合した高密度リポタンパク質の点眼による後眼部薬物デリバリー
CN109195556B (zh) 2016-04-05 2021-03-26 弗赛特影像4股份有限公司 可植入眼睛药物递送装置
CN110769853B (zh) * 2017-04-17 2022-06-03 北京生命科学研究所 治疗雄性衰老
TWI770246B (zh) * 2017-08-02 2022-07-11 昊運股份有限公司 新穎化合物及包含其之醫藥組成物
CN113350351A (zh) * 2020-03-13 2021-09-07 青晓制药公司 帕唑帕尼的应用、药物组合物、注射液及制备方法和应用
USD1033637S1 (en) 2022-01-24 2024-07-02 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange device
US20240050429A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Qx Therapeutics, Inc. Pazopanib pharmaceutical composition, injection and preparation method and use thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
US7893040B2 (en) * 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
CA2631173A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Smithkline Beecham Corporation Treatment method
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
MX2008013407A (es) * 2006-04-18 2009-03-09 Ekr Therapeutics Inc Composiciones de bolo iv premezcladas, listas para uso y metodos de uso.
EP2209371B1 (en) * 2007-10-19 2017-01-04 SARcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
ES2494365T3 (es) * 2008-01-30 2014-09-15 Genentech, Inc. Compuestos de pirazolopirimidina que inhiben PI3K y métodos de uso
BR112012001030A2 (pt) * 2009-07-16 2019-09-24 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd método para tratar a degeneração macular, e, uso de um composto.
WO2011039648A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd. Methods of administration and treatment
TW201201808A (en) * 2010-01-06 2012-01-16 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Treatment method
UY33367A (es) * 2010-05-05 2011-10-31 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Composiciones farmacéuticas y métodos para su elaboración
US20130023550A1 (en) * 2010-05-05 2013-01-24 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte, Ltd Pharmaceutical compositions and methods of making same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210018341A (ko) * 2018-06-07 2021-02-17 화이자 인코포레이티드 1-(4-｛[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐｝페닐)-3-[4-(4,6-디모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아를 포함하는 수성 제제

Also Published As

Publication number Publication date
US20120028918A1 (en) 2012-02-02
BR112012028291A2 (pt) 2015-09-15
NZ603411A (en) 2014-10-31
EP2566331A4 (en) 2013-09-18
MA34286B1 (fr) 2013-06-01
AU2011247995B2 (en) 2014-07-31
ZA201208265B (en) 2013-07-31
EP2566331B1 (en) 2014-09-03
CL2012003075A1 (es) 2013-03-08
US20150231265A1 (en) 2015-08-20
EA201291168A1 (ru) 2013-06-28
PE20130217A1 (es) 2013-03-21
CO6640262A2 (es) 2013-03-22
JP2013525501A (ja) 2013-06-20
CR20120556A (es) 2013-02-20
IL222751A0 (en) 2012-12-31
CN102970871A (zh) 2013-03-13
EP2566331A1 (en) 2013-03-13
SG185087A1 (en) 2012-12-28
UY33367A (es) 2011-10-31
HK1175947A1 (en) 2013-07-19
TW201206908A (en) 2012-02-16
CA2798386A1 (en) 2011-11-10
AU2011247995A1 (en) 2012-12-13
JP5835717B2 (ja) 2015-12-24
ES2519615T3 (es) 2014-11-07
MX2012012837A (es) 2013-01-24
WO2011140343A1 (en) 2011-11-10
US20110281901A1 (en) 2011-11-17
DOP2012000281A (es) 2013-05-31
AR081364A1 (es) 2012-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130071434A (ko) 제약 조성물 및 그의 제조 방법
AU2011276680B2 (en) Posaconazole intravenous solution formulations stabilized by substituted beta-cyclodextrin
EP2925325B1 (en) A stabilized pemetrexed formulation
CA2668733C (en) Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
JP6962984B2 (ja) 液体医薬組成物
Alqurshi et al. In-situ freeze-drying-forming amorphous solids directly within capsules: An investigation of dissolution enhancement for a poorly soluble drug
JP2021107399A (ja) 液体医薬組成物
EP1205181B9 (en) Composition and method for parenteral administration of ibuprofen D, L-or L-Lysine salt
US20130023550A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of making same
JP2019502751A5 (ko)
WO2008087076A1 (en) Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives
US20220387448A1 (en) Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use
Shah et al. Exploring of Taguchi design in the optimization of brinzolamide and timolol maleate ophthalmic in-situ gel used in treatment of glaucoma
Yoshimura et al. Effect of Lactic Acid Content into on during Miconazole Eye Drops to be Used for Infection Preventive
CN114306219B (zh) 稳定的r-氯胺酮药物组合物
EP3846777A1 (en) Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use
EP4333805A1 (en) Etelcalcetide formulations
RU2443416C2 (ru) Капли глазные

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid