BR112017025726B1

BR112017025726B1 - Composições para a melhora da visão para longe e o tratamento de erros refrativos do olho

Info

Publication number: BR112017025726B1
Application number: BR112017025726-2A
Authority: BR
Inventors: Gerald Horn; Lee Nordan
Original assignee: Lenz Therapeutics, Inc
Priority date: 2015-06-18
Filing date: 2016-06-09
Publication date: 2024-03-26

Abstract

COMPOSIÇÕES PARA A MELHORA DA VISÃO PARA LONGE E O TRATAMENTO DE ERROS REFRATIVOS DO OLHO. A invenção fornece composições e métodos para a melhora da visão para longe. A invenção fornece adicionalmente composições e métodos para o tratamento de erros refrativos do olho. A invenção fornece adicionalmente composições que, preferencialmente, compreendem aceclidina liofilizada com um crioprecipitado separado ou em conjunto com um diluente compreendendo um agente cicloplégico, um tensoativo e, opcionalmente, um intensificador de viscosidade.

Description

Antecedentes da invenção

[0001] À medida que uma pessoa envelhece, a distância mínima a partir do olho na qual um objeto será focalizado, desde que a visão para longe seja corrigida ou seja excelente sem auxílio, aumenta. Por exemplo, um indivíduo de 10 anos pode focar em um objeto ou em um “ponto focal” apenas a três polegadas (0,072 metros) de seus olhos, mantendo uma excelente visão para longe; um indivíduo de 40 anos a seis polegadas (0,15 metros); e um indivíduo de 60 anos a 39 polegadas (1,0 metro), o que é inconveniente. Esta condição de aumento do comprimento focal mínimo em indivíduos com excelente visão para longe sem auxílio é chamada de presbiopia, traduzida livremente como “vista cansada”.

[0002] A excelente visão para longe sem auxílio também é conhecida como emetropia. A incapacidade de focar em pontos focais distantes é conhecida como miopia e a incapacidade de focar em pontos focais próximos é conhecida como hipermetropia. Especificamente, a visão “para longe” é considerada qualquer ponto focal a 1 metro ou mais do olho e visão para perto é qualquer ponto focal a menos de 1 metro do olho. O comprimento focal mínimo no qual um objeto será focalizado é conhecido como o “ponto próximo”. A mudança de foco da distância para o ponto próximo e qualquer ponto focal no meio é chamado de acomodação. A acomodação geralmente é medida em dioptrias. As dioptrias são calculadas considerando o recíproco da distância focal (em metros). Por exemplo, a diminuição da acomodação de um olho de um indivíduo de 10 anos de idade para um olho de um indivíduo de 60 anos é de cerca de 13 dioptrias (1 ■? 0,072 metros = 13,89 dioptrias, 1 ^ 1 metro = 1 dioptria).

[0003] A maior incidência de primeira queixa de presbiopia ocorre em pessoas de 42 a 44 anos. A presbiopia ocorre porque, à medida que uma pessoa envelhece, a capacidade acomodativa do olho que usa a constrição pupilar ao reflexo próximo, a convergência dos olhos e particularmente a contração muscular ciliar, diminui. Essa redução na acomodação resulta em uma alteração inadequada no espessamento normal e aumento da curvatura da superfície anterior das lentes que é necessário para a mudança de foco de objetos distantes para objetos próximos. As importantes tarefas com foco próximo afetadas pela presbiopia incluem visualização de telas de computador (21 polegadas) e leitura de impressão (16 polegadas).

[0004] A presbiopia é um efeito normal e inevitável do envelhecimento e é o primeiro sinal inconfundível para muitos na faixa etária dos 40 anos de que estão envelhecendo. Um estudo descobriu que mais de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo eram presbíopes em 2005. Este mesmo estudo previu que esse número quase dobrará até o ano de 2050. Se todos os maiores de 45 anos forem considerados presbíopes, cerca de 122 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos tiveram presbiopia em 2010. À medida que a geração pós-guerra (“baby boomers”) atinge a idade crítica, esse número só aumentará.

[0005] A presbiobia carrega consigo um estigma resultante da limitação na capacidade de realizar rapidamente muitas tarefas que requerem foco em pontos distantes e próximos, o que uma vez ocorria quase que imediatamente. No paciente presbíobe, essas tarefas podem ser realizadas apenas pelo uso de óculos, lentes de contato ou após cirurgia invasiva. Uma dessas modificações óticas, o procedimento de monovisão, pode ser executada com o uso de óculos, lentes de contato ou mesmo cirurgia. O procedimento de monovisão corrige um olho para o foco próximo e o outro olho para o foco longe. No entanto, a correção por monovisão é normalmente acompanhada por perda de percepção de profundidade e visão para longe particularmente em luz fraca (por exemplo, noite). Outros procedimentos cirúrgicos que foram desenvolvidos para aliviar a presbiopia incluem: (1) a implantação de lentes intraoculares (INTRACOR®, marca registrada da Technolas Perfect Vision GMBH); (2) remodelamento da córnea (PresbyLASIK e ceratoplastia condutiva); (3) expansão da banda escleral; e (4) implantação de dispositivos intracorneanos (“corneal inlays”) (Flexivue Microlens®, marca registrada da PresbiBio LLC, Kamra®, marca registrada da AcuFocus, Inc. e Vue+). Os dispositivos intracorneanos da Kamra® fabricados pela AcuFocuswork pela implantação um buraco estenopeico na córnea para aumentar a profundidade de foco. Um efeito semelhante pode ser alcançado com agentes mióticos gerais, como a pilocarpina (um agonista de receptor de acetilcolina muscarínico não seletivo), carbacol (um agonista de receptor de acetilcolina muscarínico não seletivo) e iodeto de fosfina (um inibidor de acetilcolinesterase). Estes agentes mióticos gerais provocam aumento da contração do músculo ciliar e induzem a acomodação de quaisquer reservas remanescentes, melhorando a visão para perto às custas da visão para longe em indivíduos que ainda conservam alguma função acomodativa. Embora esses agentes mióticos gerais também criem uma profundidade de foco melhorada através de um efeito “pinhole” induzido por miose da pupila (isto é, constrição), até a acomodação ocorrer, o efeito “pinhole” apenas desloca parcialmente a miopia acomodativa induzida pela distância. Em alguns casos, como com pilocarpina ou carbacol, a acomodação induzida pode criar até 5 dioptrias ou mais de miopia induzida, resultando em miopia induzida causando visão para longe desfocada geralmente e durante o deslocamento do ponto focal de distante para perto. Estes agentes mióticos gerais também causam vermelhidão substancial, congestionamento nasal grave e criam espasmos nos músculos ciliares, que geralmente induzem desconforto que pode ser severo e duradouro. Em casos extremos, tais espasmos nos músculos ciliares podem resultar em descolamento de retina.

[0006] Os agentes mióticos foram descritos em vários pedidos de patentes e patentes para o tratamento da presbiopia. As Patentes dos EUA Nos 6,291,466 e 6,410,544 descrevem o uso de pilocarpina para regular a contração de músculos ciliares para restaurar o olho em seu estado de repouso e potencialmente restaurar suas habilidades acomodativas.

[0007] A Publicação do Pedido de Patente dos EUA No 2010/0016395 descreve o uso de pilocarpina com o anti- inflamatório não esteroidal, o diclofenaco, para reduzir a dor na testa do espasmo ciliar e aumentar o tempo em que a contração do músculo ciliar é regulada. A Publicação do Pedido de PCT Internacional WO/2013/041967 descreve o uso de pilocarpina com oximetazolina ou meloxicam para superar temporariamente as condições oculares tais como presbiopia.

[0008] A Patente US No 8,299,079 (HEK Development LLC) descreve o uso de agentes mióticos gerais de ação direta tais como pilocarpina, carbacol e iodeto de fosfolina com brimonidina a uma concentração de 0,05% a 3,0% p/v. No entanto, o uso de concentrações de brimonidina a ou acima de 0,05% p/v resulta em hiperemia de rebote aumentada. Por exemplo, a vermelhidão de rebote ocorre em 25% dos pacientes que utilizam brimonidina 0,20% p/v (Alphagan®, marca registrada da Allergan, Inc.) duas vezes ao dia.

[0009] Essas tentativas de tratamento miótico para a presbiopia induzem a miopia transitória de várias dioptrias, reduzindo a visão para longe até a cegueira legal ou pior, às custas de uma visão para perto melhorada durante toda a duração da sua ação, geralmente durando várias horas.

[0010] Assim, há uma necessidade na técnica para um tratamento da presbiopia que não seja invasivo e seja conveniente com efeitos colaterais mínimos. Especificamente, há uma necessidade de uma composição oftalmológica que permita que uma pessoa que sofra de presbiopia focalize objetos próximos sem efeitos colaterais significativos, como visão para longe diminuída, visão desfocada, dor, vermelhidão, direção noturna prejudicada ou visão em luz fraca incapacitante, congestão nasal induzida ou risco de descolamento da retina. Além disso, esse tratamento deve fornecer um início rápido em minutos e uma duração de efeito total de várias horas durante o qual é alcançada uma miose da pupila entre cerca de 1,65 - 2,40 mm e mais preferencialmente 1,80 mm - cerca de 2,2 mm.

Sumário da invenção

[0011] Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia.

[0012] Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia compreendendo um agonista muscarínico, em que o agonista muscarínico ativa preferencialmente os receptores de acetilcolina muscarínicos M1 e M3. Em modalidades ainda mais preferidas, o agonista muscarínico é mais altamente seletivo para M1 do que M3.

[0013] Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia compreendendo um agonista muscarínico que ativa preferencialmente os receptores de acetilcolina muscarínicos M1 e M3.

[0014] Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia compreendendo um agonista muscarínico selecionado do grupo que consiste em aceclidina, talsaclidina, sabcomelina, cevimelina, WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC-42, AC-260584, 77-LH-28-1 e LY593039 ou quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, análogos, pró-fármacos ou derivados dos mesmos.

[0015] Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia compreendendo um agonista muscarínico que ativa apenas os receptores de acetilcolina muscarínicos M1.

[0016] Em outras certas modalidades, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina.

[0017] Em outras certas modalidades, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina e um agente cicloplégico.

[0018] Em outras certas modalidades, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina e um agonista seletivo do receptor α-2 adrenérgico.

[0019] Em outras certas modalidades, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina, um agente cicloplégico e um agonista seletivo do receptor α-2 adrenérgico.

[0020] Em outras certas modalidades, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica para o tratamento de presbiopia compreendendo um agente miótico e um agente cicloplégico.

[0021] Em outras certas modalidades, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica da presente invenção compreendendo:

[0022] um agente miótico geral, um agonista muscarínico ou aceclidina; opcionalmente, um agente cicloplégico; opcionalmente um agonista seletivo do receptor α-2 adrenérgico; um intensificador de viscosidade; e um tensoativo selecionado do grupo que consiste num tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico e uma combinação dos mesmos.

[0023] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v.

[0024] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da profundidade de foco compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v.

[0025] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, em que o indivíduo tem menos de 20,20 de visão para longe antes da administração da composição.

[0026] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, em que o indivíduo tem menos de 20,20 de visão para longe antes da administração da composição e 20,20 ou melhor de visão para longe após a administração da composição.

[0027] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, em que o indivíduo tem menos de 20,40 de visão para longe antes da administração da composição.

[0028] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, em que o indivíduo tem menos de 20,40 de visão para longe antes da administração da composição e 20,40 ou melhor de visão para longe após a administração da composição.

[0029] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, um tensoativo, um regulador de tonicidade, opcionalmente um antioxidante e, opcionalmente um intensificador de viscosidade.

[0030] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico selecionado dentre pirenzepina, tropicamida, cloridrato de ciclopentolato, metiodeto de 4-difenilacetoxi-N- metilpiperidina (4-DAMP), AF-DX 384, metoctramina, tripitramina, darifenacina, solifenacina, tolterodina, oxibutinina, ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio, otenzepade e uma combinação dos mesmos, a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, preferencialmente tropicamida, um tensoativo, preferencialmente selecionado dentre estearato de polioxila, uma gama-ciclodextrina, sulfobutileter-β- ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ciclodextrina, lauril sulfato de sódio, lauril éster sulfato de sódio, um poloxâmero, um polissorbato, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, uma polioxilalquila, uma ciclodextrina e combinações dos mesmos, preferencialmente estearato de polioxila 40, um regulador de tonicidade selecionado dentre manitol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina e combinações dos mesmos, preferencialmente manitol, opcionalmente um antioxidante, e opcionalmente um intensificador de viscosidade.

[0031] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico selecionado dentre pirenzepina, tropicamida, cloridrato de ciclopentolato, metiodeto de 4-difenilacetoxi-N- metilpiperidina (4-DAMP), AF-DX 384, metoctramina, tripitramina, darifenacina, solifenacina, tolterodina, oxibutinina, ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio, otenzepade e uma combinação dos mesmos, a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, preferencialmente tropicamida, um tensoativo, preferencialmente selecionado dentre estearato de polioxila, uma gama-ciclodextrina, sulfobutileter-β- ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ciclodextrina, lauril sulfato de sódio, lauril éster sulfato de sódio, um poloxâmero, um polissorbato, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, uma polioxilalquila, uma ciclodextrina e combinações dos mesmos, preferencialmente estearato de polioxila 40, um regulador de tonicidade selecionado dentre manitol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina e combinações dos mesmos, preferencialmente manitol, opcionalmente um antioxidante e opcionalmente um intensificador de viscosidade selecionado dentre goma guar, hidroxipropil guar, goma xantana, alginato, quitosana, gelrite, ácido hialurônico, dextrano e um carbômero, preferencialmente carbômero 934 e carbômero 940, em que a viscosidade é de cerca de 1 a cerca de 5.000 centipoise (“cps”) antes da instilação tópica e de cerca de 1 a cerca de 50 cps após a instilação tópica, preferencialmente de cerca de 15 a cerca de 35 cps após a instilação tópica e, opcionalmente, um antioxidante.

[0032] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão para longe compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico selecionado dentre pirenzepina, tropicamida, cloridrato de ciclopentolato, metiodeto de 4-difenilacetoxi-N- metilpiperidina (4-DAMP), AF-DX 384, metoctramina, tripitramina, darifenacina, solifenacina, tolterodina, oxibutinina, ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio, otenzepade e uma combinação dos mesmos, a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, preferencialmente tropicamida, um tensoativo, preferencialmente selecionado dentre estearato de polioxila, uma gama-ciclodextrina, sulfobutileter-β- ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ciclodextrina, lauril sulfato de sódio, lauril éster sulfato de sódio, um poloxâmero, um polissorbato, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, uma polioxilalquila, uma ciclodextrina e combinações dos mesmos, preferencialmente estearato de polioxila 40, um regulador de tonicidade selecionado dentre manitol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina e combinações dos mesmos, preferencialmente manitol, opcionalmente um antioxidante, um antioxidante selecionado dentre citrato, ácido cítrico monohidratado, ácido etilenodiaminotetracético, ácido etilenodiaminotetracético dissódico, ácido dietilenotriaminapentacético dicálcico e combinações dos mesmos, preferencialmente citrato e, opcionalmente, um intensificador de viscosidade.

[0033] Em uma modalidade preferida, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v, um poliol selecionado dentre manitol, xilitol, sorbitol, isossorbida e maltitol como um crioprecipitado, e tropicamida a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,10% p/v.

[0034] Em outra modalidade preferida, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de presbiopia ou miopia compreendendo administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma primeira composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e manitol como um crioprecipitado a uma concentração de cerca de 2,5% a cerca de 4,0% p/v e compreendendo adicionalmente a administração simultânea ou sequencial de uma segunda composição compreendendo tropicamida a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 4,0% a cerca de 5,5% p/v, citrato a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% p/v, um tampão selecionado dentre tampão citrato, fosfato ou acetato a uma concentração de cerca de 3 mM a cerca de 100 mM e cloreto de benzalcônio (BAK) a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 0,02% p/v.

[0035] Em outra modalidade preferida, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de presbiopia ou miopia compreendendo administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma primeira composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 1,65% a cerca de 1,75% p/v e manitol como um crioprecipitado a uma concentração de cerca de 2,5% e compreendendo adicionalmente a administração simultânea ou sequencial de uma segunda composição compreendendo tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v, estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v, citrato a uma concentração de cerca de 0,1% p/v, tampão acetato a uma concentração de cerca de 3 mM e BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p/v.

[0036] Em outra modalidade preferida, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de presbiopia ou miopia ou hipermetropia compreendendo administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma primeira composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 1,48% p/v e manitol como um crioprecipitado a uma concentração de cerca de 4,0% e compreendendo adicionalmente a administração simultânea ou sequencial de uma segunda composição compreendendo tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v, estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v, citrato a uma concentração de cerca de 0,1% p/v, carbômero 940 a uma concentração de cerca de 0,09% a cerca de 0,5% p/v, de preferência 0,09% p/v, tampão acetato a uma concentração de cerca de 3 mM e BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p/v.

[0037] Em outra modalidade preferida, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de presbiopia ou miopia ou hipermetropia compreendendo a administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma primeira composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e manitol como um crioprecipitado a uma concentração de cerca de 2,5% p/v a cerca de 4,0% p/v e compreendendo adicionalmente a administração simultânea ou sequencial de uma segunda composição compreendendo tropicamida a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 4,0% a cerca de 5,5% p/v, citrato a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% p/v, um tampão selecionado dentre tampão citrato, fosfato ou acetato a uma concentração de cerca de 3 mM a cerca de 100 mM e cloreto de benzalcônio (BAK) a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 0,02% p/v, em que a primeira composição e a segunda composição são administradas a partir de um dispositivo com pelo menos duas câmaras e em que a primeira composição está situada em uma primeira câmara e a segunda composição está situada em uma segunda câmara e a primeira composição primeiro entra em contato com a segunda composição no momento da administração.

[0038] Em outra modalidade preferida, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de presbiopia ou miopia compreendendo administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma primeira composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e manitol como um crioprecipitado a uma concentração de cerca de 2,5% p/v a cerca de 4,0% p/v e compreendendo adicionalmente a administração simultânea ou sequencial de uma segunda composição compreendendo tropicamida a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 4,0% a cerca de 5,5% p/v, citrato a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% p/v, um tampão selecionado dentre tampão citrato, fosfato ou acetato a uma concentração de cerca de 3 mM a cerca de 100 mM e cloreto de benzalcônio (BAK) a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 0,02% p/v, em que a primeira composição está situada em um primeiro frasco e a segunda composição está situada em um segundo frasco e a primeira composição primeiro entra em contato com a segunda composição no momento da administração.

[0039] Foi surpreendentemente descoberto que existe uma relação inversa entre a concentração de aceclidina e o manitol - particularmente na ausência de um intensificador de viscosidade e, mais particularmente, na ausência de Carbopol®, de modo que aceclidina 1,75% com manitol 2,5% e sem agente de viscosidade fornecem eficácia terapêutica similar à aceclidina 1,48% com manitol 4,0% e Carbopol® 0,09%; ainda a aceclidina mesmo a 1,75% com manitol 4,0% sem Carbopol® apresenta a menor eficácia dos três.

[0040] É uma descoberta adicional da presente invenção que as formulações contendo polioxilas e tensoativos não iônicos relacionados, tal como numa modalidade preferida de estearato de polioxila 40, na presença de certos intensificadores de viscosidade, podem, em certas combinações de concentração, resultar em separação de fases, particularmente com agentes de viscosidades à base de polissacarídeo tais como derivados de celulose incluindo metilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose (“HPMC”). É descoberto profeticamente que esta combinação insolúvel é primariamente restrita a intensificadores de viscosidade à base de polissacarídeo, em que os intensificadores de viscosidade não polissacarídicos, tais como derivados de ácido poliacrílico (por exemplo, carbômeros), em uma modalidade preferida Carbopol® (carbômero) 934 ou Carbopol® (carbômero) 940, podem ser utilizados no lugar de intensificadores de viscosidade à base de polissacarídeo em tais situações sem separação de fases.

[0041] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método para tratar a presbiopia compreendendo administrar a um paciente que necessite do mesmo uma composição da presente invenção.

[0042] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método para tratar presbiopia ou miopia compreendendo administrar a um paciente que necessite do mesmo uma composição compreendendo aceclidina e opcionalmente, um agonista α-2 adrenérgico e/ou um agente cicloplégico, em que o tratamento pode ser combinado em uma única formulação ou formulações múltiplas ou por coadministração ou uma administração sequencial de um agonista α-2 adrenérgico e/ou coadministração ou uma administração sequencial de um agente cicloplégico, ou, de preferência, coadministração ou administração sequencial de ambos.

[0043] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de aumento da profundidade visual do campo (isto é, a profundidade de foco) compreendendo administrar a um indivíduo que necessite do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição oftalmológica da presente invenção.

[0044] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de aumento da percepção da profundidade visual ao melhorar a visão para perto sem auxílio, compreendendo administrar a um indivíduo que necessite do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição oftalmológica da presente invenção em ambos os olhos (visão binocular), em que tal binocularidade aumenta adicionalmente a visão para perto além da de qualquer olho separadamente, e além da dos dispositivos intracorneanos monoculares, como o Kamra®.

[0045] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método para aumentar a percepção da profundidade visual ao melhorar a visão para perto sem auxílio, compreendendo administrar a um indivíduo que necessite do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição oftalmológica da presente invenção em ambos os olhos (visão binocular), em que tal binocularidade e a localização do buraco estenopeico na pupila melhoram ainda mais a qualidade da visão para perto e para longe além dos dispositivos intracorneanos monoculares que podem induzir a dispersão da luz e requerem uma constrição da pupila de cerca de 1,60 mm, o que na córnea resulta em aumento do escurecimento monocular e perda de resolução óptica que acredita-se ser devido à dispersão de Rayleigh.

[0046] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão em um indivíduo com ametropia (anormalidade da visão), compreendendo administrar a um indivíduo que necessite do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da presente invenção.

[0047] A presente invenção é direcionada adicionalmente a um método de melhora da visão em um indivíduo com ametropia, compreendendo administrar a um indivíduo que necessite do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da presente invenção, em que a ametropia é selecionada do grupo que consiste em miopia, hipermetropia, astigmatismo regular, astigmatismo irregular e graus altos de astigmatismo regular.

[0048] A presente invenção é direcionada adicionalmente a eliminar as aberrações ópticas induzidas por irregularidades da córnea, opacidades ou graus muito elevados de astigmatismo regular que incluem regiões adjacentes ou periféricas à zona ótica central de 1,5 mm e, desse modo, induzir a melhora da acuidade visual e qualidade de visão através da filtragem dessas aberrações ópticas em pessoas que sofrem de astigmatismo irregular ou altos graus de astigmatismo mais regular, como ocorre em condições como ceratocone, neblina corneana induzida por ceratectomia, ceratite lamelar difusa (DLK) (DLK pós-lasik), outras irregularidades induzidas por córnea iatrogênica, como a incisão da catarata, bolhas de filtração de glaucoma, válvulas de glaucoma implantadas, dispositivos intracorneanos com ou sem remoção, cirurgia da córnea pós ectasia (lasik) e secundária à infecção.

[0049] A presente invenção é direcionada adicionalmente a melhorar a acuidade em relação ao erro não refrativo não corrigido existente. Com essa acuidade melhorada, os pacientes que agora requerem lentes de contato tóricas para astigmatismo com conforto reduzido e óptica que pode se deslocar durante cada piscada podem, em muitos casos, exigir apenas lentes de contato moles não-tóricas ou nenhuma lente de contato. Além disso, aqueles que necessitam de lentes de contato permeáveis aos gases podem não precisar de lentes de contato ou apenas exigir lentes de contato moles muito mais confortáveis. Os pacientes com graus altos de astigmatismo podem agora não precisar de correção ou redução da correção astigmática. Os pacientes com graus pequenos ou moderados de miopia podem exigir menos correção ou não exigir mais correção. Os pacientes com graus pequenos a moderados de hiperopia (hipermetropia) podem não exigir correção ou correção reduzida.

[0050] A presente invenção é direcionada a métodos e composições oftalmológicas para melhorar a visão do olho. Em uma modalidade preferida, a presente invenção é direcionada a métodos e composições oftalmológicas para o tratamento da presbiopia. Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas compreendendo aceclidina. Em uma modalidade ainda mais preferida, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas compreendendo aceclidina e um agente cicloplégico de baixa dose. Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas compreendendo aceclidina, um agente cicloplégico de baixa dose e uma combinação de ingredientes inativos que tornam eficaz e/ou melhoram a aceclidina.

[0051] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v, um poliol selecionado dentre manitol, xilitol, sorbitol, isossorbida e maltitol como um crioprecipitado, e uma tropicamida a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,10% p/v.

[0052] Em outra modalidade mais preferida, a presente invenção é direcionada a uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v, manitol como crioprecipitado a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 6,0%, tropicamida a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,10% p/v, estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 2,0% p/v ou 10,0% p/v, um tampão selecionado dentre tampão acetato, tampão fosfato e tampão citrofosfato a uma concentração de cerca de 3 milimolar, opcionalmente ácido cítrico monohidratado a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 0,2% p/v, opcionalmente um intensificador de viscosidade selecionado dentre carbômero 934 e carbômero 940 a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% p/v; e opcionalmente cloreto de benzalcônio (BAK) a uma concentração de cerca de 0,02% p/v, em que o pH da composição é de cerca de 4,75 a cerca de 5,0 e em que a viscosidade da composição é de cerca de 1 a cerca de 5000 centipoise (cps) a cerca de 10 a cerca de 30°C.

[0053] Em outra modalidade mais preferida, a presente invenção é direcionada a um método para tratar um erro refrativo do olho compreendendo a administração a um paciente que necessite do mesmo de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de uma composição compreendendo aceclidina a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v e um agente cicloplégico a uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% p/v, em que p/v significa peso por volume, em que o tamanho da pupila é reduzido para cerca de 1,5 a cerca de 2,5 milímetros, preferencialmente de cerca de 1,7 a cerca de 2,0 milímetros, e em que o erro refrativo é selecionado do grupo que consiste em astigmatismo irregular da córnea, uma irregularidade da córnea induzida por ectasia, uma irregularidade da córnea induzida por degeneração marginal pelúcida, uma aberração de ordem superior e uma aberração de ordem superior induzida por cirurgia refrativa.

Breve descrição das figuras

[0054] A Figura 1 é uma representação gráfica dos efeitos da pilocarpina e da aceclidina com ou sem tropicamida e com ou sem veículo na visão para perto e para longe em um paciente com idade superior a 45.

Descrição detalhada da invenção

[0055] A presente invenção é direcionada a composições e métodos de tratamento de presbiopia, astigmatismo irregular e/ou erro refrativo, compreendendo a administração a um paciente que necessite dos mesmos de uma composição farmacêutica que compreende um agonista muscarínico que ativa preferencialmente os receptores de acetilcolina muscarínico M1 e M3, de preferência ativa M1 mais do que M3 e, mais preferencialmente, aceclidina ou seus derivados. Descobriu-se, surpreendentemente e inesperadamente, que a aceclidina fornece uma reversão presbiópica aumentada com efeitos colaterais insignificantes de dia ou de noite (quando a visualização inclui uma ou mais fontes de luz direta ou refletida) usando as composições da presente invenção.

[0056] A aceclidina é tradicionalmente utilizada como tratamento para o glaucoma. Quando a aceclidina é usada para tratar o glaucoma, ela é normalmente armazenada em um sistema de dois frascos; um frasco contendo a aceclidina liofilizada e o segundo frasco contendo o diluente necessário para reconstituir a aceclidina liofilizada antes da instilação tópica. É um aspecto adicional da presente invenção fornecer uma composição aquosa de aceclidina que seja estável em combinação com armazenamento em rede de frio. Ainda é um aspecto adicional da presente invenção fornecer um método de estabilização da aceclidina aquosa combinando excipientes eficazes, faixas de pH e faixas de temperatura.

[0057] As composições e os métodos da presente invenção tratam a presbiopia, melhorando a profundidade de foco em pacientes com presbiopia, administrando uma composição oftalmológica no olho que reduz a dilatação da pupila no escuro ou na luz fraca, produzem um grau particular e a duração da miose sem acomodação, fornecem branqueamento cosmético e/ou induzem a profilaxia da vermelhidão. As composições e os métodos da presente invenção também não causam rebote significativo da pupila, taquifilaxia, espasmos ciliares, indução de miopia ou redução na visão para longe. Adicionalmente, as composições e os métodos da presente invenção permitem a melhora adicional na acuidade visual e na percepção de profundidade do tratamento binocular (ambos os olhos). A composição oftalmológica da presente invenção cria surpreendentemente uma pupila de cerca de 1,5 a cerca de 2,4 mm no plano da íris anterior e cerca de 2,0 mm na superfície da córnea com aumento insignificante no tom acomodativo e com uma redução ou ablação da vermelhidão que é, de outra forma, uma característica do uso de agentes mióticos. Esta miose da pupila com um tom acomodativo muito diminuído ou ausente é superior ao efeito “pinhole” dos dispositivos intracorneanos Kamra® e Flexivue Microlens®. A miose da pupila é superior porque a constrição da pupila real não resulta na perturbação severa da visão noturna causada pelas bordas de dispersão da luz dos buracos estenopeicos pré-corneais criados pelos dispositivos intracorneanos. Além disso, a miose da pupila fornece um maior campo de visão e transmissão de luz mais focada. O uso de aceclidina tem um efeito mínimo sobre o músculo ciliar longitudinal, reduzindo assim o risco de descolamento da retina quando comparado ao uso de agonistas muscarínicos gerais, como pilocarpina e carbacol. A inclusão adicional de um agente cicloplégico resultou em apenas 0,04 mm de diminuição da profundidade da câmara anterior. A aceclidina particularmente melhorada para a presente invenção, também possui maior magnitude, duração e controle do diâmetro mínimo da pupila. As composições da presente invenção alcançam estas vantagens tendo efeitos insignificantes na acomodação, evitando assim a desfocagem à distância tipicamente vista em pacientes como resposta à miose induzida por pilocarpina e/ou carbacol. Qualquer efeito na acomodação pode ser ainda mais reduzido ou totalmente eliminado em modalidades preferidas com um agente cicloplégico. A aceclidina é capaz de produzir aumento da profundidade de foco por miose da pupila descrita na presente invenção sem a necessidade de um agonista seletivo do receptor α-2 adrenérgico (“agonista α-2”). A miose particularmente melhorada ocorre com a utilização de composições da presente invenção, permitindo assim a utilização de um agonista α-2 em baixas concentrações para reduzir a vermelhidão do olho. Além disso, devido à natureza aparente e surpreendentemente seletiva da aceclidina, a administração no olho quase exclusivamente afeta a miose da pupila ao invés da contração do músculo ciliar. Assim, a administração de aceclidina resulta em miose da pupila sem acomodação e desfocagem à distância correspondente. Contudo, a aceclidina pode causar vermelhidão e dor na testa, e sem o aprimoramento da formulação da presente invenção, pode produzir a miose da pupila inferior à ótima ou a uma concentração extremamente alta mais do que a miose máxima desejada com um escurecimento adicional da visão na luz fraca ou ausência de luz.

[0058] Certas modalidades da presente invenção melhoram o grau preferido descoberto de miose da pupila, fornecendo uma faixa consistente de efeito de cerca de 1,502,20 mm para a maioria dos pacientes usando uma modalidade preferida de um tensoativo não iônico e um intensificador de viscosidade. Um benefício semelhante pode ser obtido usando outros intensificadores de permeação, particularmente Carbopol® (ácido poliacrílico ou carbômero) e vários aditivos de viscosidade que aumentam o tempo de residência do fármaco, tais como gomas xantana, goma guar, alginato e outros géis in situ bem conhecidos por especialistas na técnica. A presente invenção previne adicionalmente que a congestão nasal ocorra de outra forma quando níveis substanciais de aceclidina atingem a mucosa nasal, devido às propriedades reológicas da modalidade preferida.

[0059] A combinação de aceclidina e baixa concentração de um agonista seletivo do receptor α-2 adrenérgico (agonista α-2 ou agonista α-2 adrenérgico), como a fadolmidina, a brimonidina ou a guanfacina, permite o efeito miótico desejado com diminuição ou ausência de vermelhidão. O uso de baixas concentrações de um agonista α-2 seletivo resulta em redução substancial da hiperemia com risco bastante reduzido de hiperemia de rebote que é encontrada em concentrações de cerca de 0,06% p/v ou mais. Além disso, o uso de baixas concentrações do agonista α-2 seletivo não modifica negativamente a constrição da pupila causada pela aceclidina. Em contraste, o uso de brimonidina 0,20% p/v, quando aplicada topicamente para a modulação da pupila para a visão noturna, resulta em taquifilaxia da modulação da pupila devido à regulação ascendente do receptor α-2 em quase 100% dos indivíduos tratados dentro de quatro semanas de uso.

[0060] Inesperadamente, a adição de um agente cicloplégico resulta em redução de qualquer dor ou desconforto associado na testa por redução adicional do grau de espasmo ciliar na instilação tópica sem prejudicar a resposta miótica. Essa falta de dano da resposta miótica é uma descoberta surpreendente inesperada, já que os agentes cicloplégicos particulares, como a tropicamida, têm efeitos conhecidos de dilatação da pupila em concentrações tão baixas como 0,01% p/v (Grünberger J. et al., The pupillary response test as a method to differentiate various types of dementia, Neuropsychiatr, 2009, 23(1), pg 57). Mais especificamente, os agentes cicloplégicos causam midríase pupilar (isto é, dilatação do músculo radial da íris). Além disso, a adição de um agente cicloplégico ao agente miótico aumenta inesperadamente o tempo em que a pupila mantém a escala de tamanho desejada sem ficar muito restrita. O efeito miótico máximo a 30 a 60 minutos pode ser titulado em relação inversa à concentração cicloplégica. As concentrações de tropicamida descobertas na presente invenção aparentemente causam mais relaxamento do músculo ciliar do que a musculatura radial da íris. De fato, descobriu- se que a midríase da íris é suprimida pela adição de tropicamida a composições contendo concentrações de aceclidina usadas na presente invenção, com um nível de miose mais consistente durante o efeito miótico. Além disso, surpreendentemente, de forma inesperada e benéfica, a adição de tropicamida pode reduzir o grau de miose máxima da pupila sem induzir a midríase, criando assim um tamanho de pupila mais constante e ideal ao longo da miose induzida pelo fármaco. Este tamanho de pupila mais consistente permite uma visão para perto e para longe benéfica sem diminuição ou perda adversa de resolução devido aos limites de difração nos tamanhos da pupila muito reduzidos vistos na miose máxima da pupila (por exemplo, 1,25 mm).

[0061] A visão para longe normal conforme determinada por um exame de visão do gráfico de Snellen é 20,20. O limite legal para dirigir na maioria dos estados é de 20,50 ou melhor e em alguns estados é de 20,40 ou melhor. Em um aspecto da invenção, as composições da invenção são capazes de, após a administração, melhorar a visão para longe de um indivíduo para dentro do limite legal para dirigir na maioria e até em todos os estados. Noutro aspecto da invenção, a administração de composições da invenção faz com que um indivíduo tenha uma visão para longe melhor do que a normal.

[0062] Os agentes mióticos gerais, como a pilocarpina, o carbacol e a diesterase de fosfolina, são capazes de causar miose da pupila, resultando em uma visão para perto melhorada de pacientes presbíopes. No entanto, existe uma redução inversa na visão para longe associada a estes agentes mióticos gerais a partir da miose em acomodação e efeito máximo que não é vista com aceclidina. A coadministração de um agente cicloplégico com aceclidina surpreendentemente resulta em uma atenuação desta redução na visão para longe.

[0063] O conforto, a segurança e a eficácia de uma modalidade preferida de uma composição oftalmológica da presente invenção resultam da presença de um tensoativo não iônico, tais como cadeias de alfa, beta ou gama ciclodextrina, de preferência 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (“HPβCD”) , e ou derivado de éter sulfobutílico de β-ciclodextrina (Captisol®), estearato de polioxila 40 ou poloxâmero 407; um agente intensificador de viscosidade, tal como carboximetilcelulose (“CMC”); um regulador de tonicidade, como o cloreto de sódio; um conservante, tal como cloreto de benzalcônio e um pH de cerca de 5,0 a cerca de 8,0. Além disso, um aumento na concentração do agente de viscosidade e do eletrólito pode resultar em vermelhidão reduzida. Especificamente, o aumento de CMC de 0,50% para 0,75% p/v (de preferência 0,80% p/v) e cloreto de sódio de 0,25% para 0,50% p/v resulta em vermelhidão reduzida.

[0064] Foi surpreendentemente descoberto que existe uma relação inversa entre aceclidina e manitol, de modo que um aumento no manitol suprime a eficácia clínica e a constrição da pupila para uma determinada concentração de aceclidina. Por exemplo, a aceclidina 1,50% com manitol 4% resulta em um tamanho de pupila de cerca de 2,5 mm e sem melhora significativa na visão para perto. A aceclidina 1,50% com manitol 2,5 % alcança um tamanho de pupila de cerca de 2,1 mm e sem melhora significativa na profundida de foco da visão para perto. Esta diferença é atribuível à concentração de aceclidina e manitol, uma vez que os componentes restantes são idênticos. Verificou- se através de teste em uma variedade de concentrações de aceclidina na ausência de manitol, que uma faixa de constrição da pupila de cerca de 1,7-1,9 mm parece fornecer a melhor melhora da visão para perto, e 1,60 e abaixo, um aumento substancial no escurecimento com perda de resolução de acuidade anulando a melhora da profundidade de foco da visão para perto.

[0065] A melhora da viscosidade, como com HPMC, para 35 cps, fornece uma maior constrição da pupila, especialmente na presença de manitol. No entanto, descobriu-se inesperadamente que a HPMC e a maioria dos outros intensificadores da viscosidade resultam na eventual separação de fases com formulações contendo tensoativos não iônicos, mais particularmente com estearato de polioxila 40. Surpreendentemente e inesperadamente, quando um intensificador de viscosidade não polissacarídeo (por exemplo, carbômero) foi adicionado, isso resultou em melhora da constrição de pupila e da profundidade de foco. Por exemplo, uma composição compreendendo aceclidina 1,48%, manitol 4% e carbômero 940 0,09% resulta em uma faixa de pupila de cerca de 1,8 a 1,9 mm e ótima visão para perto/ melhora da profundidade de foco. Ainda em outra modalidade preferida, a formulação pode ser armazenada em recipientes separados, tais como frascos separados ou um frasco de câmara dupla. A formulação é então misturada no momento da primeira utilização em uma solução, de modo que resulte, pelo menos, em um mês de estabilidade a 25°C. Em tais casos, o primeiro recipiente ou câmara contém uma aceclidina liofilizada com um crioprecipitado, em uma modalidade preferida, manitol. O segundo recipiente ou câmara contém um diluente que contém o restante da(s) formulação(ões) preferida(s).

[0066] A viscosidade das composições da presente invenção compreendendo um intensificador da viscosidade pode ser de cerca de 1 a cerca de 5000 cps antes da instilação tópica no olho. Como resultado da força de cisalhamento aplicada à composição à medida que ela sai do dispositivo usado para administração, a viscosidade é reduzida para uma faixa de cerca de 1 a cerca de 50 cps após a instilação tópica, de preferência de cerca de 15 a cerca de 35 cps.

Definições

[0067] Tal como aqui utilizado, o termo “composição” pretende abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de uma combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0068] O termo “estabilização”, tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer processo que facilite e/ou permita que um agente ativo permaneça em solução. O termo “estabilização”, tal como aqui utilizado, também se refere a qualquer meio ou processo que iniba e/ou reduza a tendência de um agonista muscarínico, incluindo a aceclidina, de degradar.

[0069] Tal como aqui utilizado, todos os valores numéricos relativos a quantidades, pesos e similares, que são definidos como “cerca de” cada valor particular, são mais ou menos 10%. Por exemplo, a frase “cerca de 5% p/v” deve ser entendida como “4,5% a 5,5% p/v”. Portanto, os valores dentro de 10% do valor reivindicado são abrangidos pelo escopo das reivindicações.

[0070] Tal como aqui utilizado, “% p/v” refere-se à porcentagem de peso da composição total.

[0071] Tal como aqui utilizado, o termo “indivíduo” refere-se, mas não está limitado a uma pessoa ou outro animal.

[0072] O termo agonista do receptor muscarínico (“agonista muscarínico”) abrange agonistas que ativam os receptores de acetilcolina muscarínicos (“receptores muscarínicos”). Os receptores muscarínicos são divididos em cinco subtipos denominados M1-M5. Os agonistas muscarínicos da presente invenção incluem aqueles agonistas muscarínicos que preferencialmente ativam os receptores M1 e M3 sobre os receptores M2, M4 e M5 (“agonistas M1/M3”). Os agonistas M1/M3 incluem, mas não estão limitados a aceclidina, xanomelina, talsaclidina, sabcomelina, cevimelina, alvamelina, arecolina, milamelina, SDZ-210-086, YM-796, RS-86, CDD-0102A (cloridrato de 5-[3-etil-1,2,4-oxasdiazol-5-il]-1,4,5,6- tetrahidropirimidina), arecolinas de 3-morfolina substituídas com N-arilureia, VUO255-035 (N-[3-oxo-3-[4-(4-piridinil)-1- piperazinil]propil]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida), ácido benzilquinolona carboxílico (BQCA), WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC-42, AC-260584, cloropirazinas incluindo, mas não se limitando a, L-687, 306, L-689-660, 77-LH-28-1, LY593039 e qualquer anel de quiniclidina com uma ou mais substituições de carbono particularmente que incluem um éster, enxofre ou estrutura de anel de 5 ou 6 carbonos incluindo com nitrogênio(s) e ou oxigênio(s) substituído(s), ou quaisquer sais, ésteres, análogos, pró-fármacos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Um agonista M1/M3 preferido é a aceclidina. Em uma modalidade preferida, o agonista muscarínico da presente invenção inclui aqueles agonistas muscarínicos que preferencialmente ativam M1 e M3 sobre M2, M4 e M5; e ainda mais preferivelmente ativam M1 sobre M3.

[0073] O termo “aceclidina” abrange os seus sais, ésteres, análogos, pró-fármacos e derivados incluindo, mas não se limitando a, aceclidina como uma mistura racêmica, enantiômero (+) de aceclidina, enantiômero (-) de aceclidina, análogos de aceclidina, incluindo, mas não limitado a, análogos substituídos por 1,2,5 tiadiazol M1 altamente seletivos, como os descritos em Ward. J.S. et al., 1,2,5-Thiadiazole analogues of aceclidine as potent m1 muscarinic agonists, J Med Chem, 1998, Jan. 29, 41(3), 379-392 e pró-fármacos de aceclidina incluindo, mas não se limitando a ésteres de carbamato.

[0074] O termo “agonistas seletivos do receptor α-2 adrenérgico” ou “agonista α-2” abrange todos os agonistas dos receptores α-2 adrenérgicos que têm uma afinidade de ligação de 900 vezes ou maior por α-2 sobre receptores α- adrenérgicos ou 300 vezes ou maior por α-2a ou α-2b sobre receptores α-1 adrenérgicos. O termo também abrange sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos e outros derivados de agonistas seletivos de receptores α-2 adrenérgicos.

[0075] O termo “concentrações baixas” ou “baixa dose” refere-se a concentrações entre cerca de 0,0001% e cerca de 0,065% p/v; mais preferencialmente, de cerca de 0,001% a cerca de 0,035% p/v; ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,01% a cerca de 0,035% p/v; e ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,03% a cerca de 0,035% p/v.

[0076] O termo “brimonidina” abrange, sem limitação, sais de brimonidina e outros derivados, e inclui especificamente, mas não está limitado a, tartarato de brimonidina, D-tartarato de 5-bromo-6-(2-imidazolin-2- ilamino)quinoxalina e Alphagan®.

[0077] Os termos “tratar” e “tratamento” referem-se a reverter, aliviar, inibir ou retardar o progresso da doença, distúrbio ou condição à que esses termos se aplicam, ou um ou mais sintomas dessa doença, distúrbio ou condição.

[0078] O termo “farmaceuticamente aceitável” descreve um material que não é biologicamente ou de outra forma indesejável (isto é, sem causar um nível inaceitável de efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de forma prejudicial).

[0079] Tal como aqui utilizado, o termo “quantidade farmaceuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade suficiente para produzir um efeito biológico desejado, tal como um resultado benéfico, incluindo, sem limitação, prevenção, diminuição, melhora ou eliminação de sinais ou sintomas de uma doença ou distúrbio. Assim, a quantidade total de cada componente ativo da composição ou método farmacêutico é suficiente para mostrar um benefício em questão significativo. Assim, uma “quantidade farmaceuticamente eficaz” dependerá do contexto em que está sendo administrada. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações profiláticas ou terapêuticas.

[0080] O termo “aberrações de ordem superior” refere- se a aberrações no campo visual selecionadas de starbursts (fenômeno de explosão de estrelas), halos (aberração esférica), visão dupla, imagens múltiplas, visão manchada, coma e trefoil.

[0081] O termo “pró-fármacos” refere-se a compostos, incluindo, mas não se limitando a, monômeros e dímeros dos compostos da invenção, que possuem grupos cliváveis e se tornam, em condições fisiológicas, compostos que são farmaceuticamente ativos in vivo.

[0082] Tal como aqui utilizado, “sais” refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos precursores e que não são biologicamente ou de outra forma prejudiciais na dosagem administrada. Os sais dos compostos das presentes invenções podem ser preparados a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.

[0083] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” significa os sais que são, no escopo de um julgamento médico apropriado, adequados para utilização em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são fornecidos em uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descreve os sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.

[0084] Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos da invenção ou separadamente por reação de uma função de base livre com um ácido orgânico adequado. Os sais de adição de ácido representativos incluem, mas não estão limitados a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquil inferiores tais como cloretos, brometos e iodetos de metil, etil, propil e butil; dialquilsulfatos como dimetil, dietil, dibutil e diamilsulfatos; haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decil, lauril, miristil e estearil; haletos de arilalquil como brometos de benzil e fenetil e outros. Obtém-se, assim, produtos dispersíveis ou solúveis em água ou em óleo. Exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hialurônico, ácido málico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.

[0085] Os sais de adição de base podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos desta invenção por reação de uma porção que contém ácido carboxílico com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions à base de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares e amônia quaternária não tóxica e cátions de amina incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, trietilamônio, dietilamônio e etilamônio entre outros. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de bases incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e semelhantes.

[0086] O termo “éster”, tal como aqui utilizado, é representado pela fórmula —OC(O)A1 ou —C(O)OA1, em que A1 pode ser alquil, cicloalquil, alquenil, cicloalquenil, alquinil, cicloalquinil, aril, um grupo heteroaril ou outro substituinte adequado.

[0087] Tal como aqui utilizado, o termo “20,X”, em que X é um número inteiro, refere-se a uma pontuação do indivíduo no exame de visão do gráfico de Snellen. Por exemplo, 20,15 refere-se a uma pontuação em que as letras menores que um indivíduo pode ler no gráfico a uma distância de 20 pés são as mesmas letras que um indivíduo de acuidade visual normal pode ler a uma distância não superior a 15 pés do gráfico. Em um exemplo adicional, refere-se a uma pontuação em que as letras menores que um indivíduo pode ler no gráfico a uma distância de 20 pés são as mesmas letras que um indivíduo de acuidade visual normal pode ler a uma distância 200 pés do gráfico. Assim, uma pontuação de 20,15 representa melhor visão para longe do que uma pontuação de 20,200.

[0088] Tal como aqui utilizado, o termo “melhora da visão para longe” refere-se a fazer com que um indivíduo tenha uma acuidade visual melhorada a distâncias de 1 metro ou mais. O termo “melhora da visão para longe” também se refere a fazer com que um indivíduo tenha a capacidade de obter uma melhor pontuação no exame de visão do gráfico de Snellen.

Composições da invenção

[0089] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica compreendendo aceclidina. Em uma modalidade preferida, a aceclidina está a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p/v, mais preferencialmente de cerca de 0,50% a cerca de 1,90% p/v, ainda mais preferencialmente de cerca de 1,25% a cerca de 1,85% p/v e mais preferencialmente de cerca de 1,35% a cerca de 1,65% p/v. Como a aceclidina é uma amina terciária com assimetria, ambos os isômeros ópticos + e - existem (onde em alguns estudos (+) é mais potente e em outros sente-se que (-) pode ser mais potente). Para as concentrações acima, a polarimetria demonstrou uma proporção exatamente igual de isômeros (+) e (-) para essas concentrações. A alteração dessa proporção pode, portanto, alterar essa faixa de concentrações proporcional a uma alteração na proporção.

[0090] A presente invenção é adicionalmente direcionada a uma composição oftalmológica compreendendo um agonista muscarínico, de preferência um tensoativo não iônico acima da sua concentração micelar crítica para a composição e um agente de intensificação de viscosidade; ou, alternativamente, um agente gelificante in situ. Em modalidades preferidas, a viscosidade inicial da composição na aplicação tópica é superior a 20 cps, de preferência 50 cps, e mais preferencialmente acima de 70 cps em baixo cisalhamento (1/s).

[0091] Os tensoativos não iônicos adequados para a presente invenção incluem ciclodextrinas, alquil de polioxilas, poloxâmeros ou combinações dos mesmos, e podem incluir, adicionalmente, combinações com outros tensoativos não iônicos tais como polissorbatos. As modalidades preferidas incluem esterarato de polioxila 40 e, opcionalmente, poloxâmero 188, poloxâmero 407, polissorbato 20, polissorbato 80, beta- ciclodextrinas ionicamente carregadas (por exemplo, aniônicas) com ou sem 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (“HPβCD”) de sal de butirato (Captisol®), alfa-ciclodextrinas, gama- ciclodextrinas, óleo de rícino de polioxila 35 e óleo de rícino hidrogenado de polioxila 40 ou combinações dos mesmos. Além disso, a substituição de outros tensoativos não iônicos compatíveis com o uso oftalmológico permite vantagens de formulação semelhantes, que podem incluir, mas não estão limitadas a, um ou mais de um tensoativo não iônico, tal como poloxâmero, poloxâmero 103, poloxâmero 123 e poloxâmero 124, poloxâmero 407, poloxâmero 188 e poloxâmero 338, qualquer análogo ou derivado de poloxâmero, polissorbato, polissorbato 20, polissorbato 40, polisorbato 60, polissorbato 80, qualquer análogo ou derivado de polissorbato, ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, β-ciclodextrina aleatoriamente metilada, sulfobutiléter—e— ciclodextrina, sulfobutiléter- y-ciclodextrina ou glucosil-β- ciclodextrina, qualquer análogo ou derivado de ciclodextrina, polioxietileno, polioxipropilenoglicol, um análogo ou derivado de polissorbato, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, polioxietileno (200), polioxipropilenoglicol (70), óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno 60, polioxila, estearato de polioxila, nonoxinol, etoxilatos de octinofenol, etoxilatos de nonilfenol, capriois, lauroglicol, PEG, Brij® 35 (éter dodecil- polioxietilenoglicol; Brij é uma marca comercial registrada da Uniqema Americas LLC), laurato de gliceril, lauril glicosídeo, decil glicosídeos ou álcool cetílico; ou tensoativos zwitteriônico tais como palmitoil carnitina, cocamida DEA, derivados de cocamida DEA, cocamidopropil betaína ou beta- glicina betaína, ácido N-2(2-acetamido)-2-aminoetanossulfônico (ACES), ácido N-2-acetamidoiminodiacético (ADA), ácido N,N- bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanossulfônico (BES), 2-[Bis-(2- hidroxietil)-amino]-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (Bis- Tri), ácido 3-ciclo-hexilamino-1-propanossulfônico (CAPS), ácido 2-ciclo-hexilamino-1-etanossulfônico (CHES), ácido N,N- bis(2-hidroxietil)-3-amino-2-hidroxipropanossulfônico (DIPSO), ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinapropanossulfônico (EPPS), ácido N-2- hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfônico (HEPES), ácido 2- (N-morfolino)-etanossulfônico (MES), ácido 4-(N-morfolino)- butanossulfônico (MOBS), ácido 2-(N-morfolino)- propanossulfônico (MOPS), ácido 3-morfolino-2- hidroxipropanossulfônico (MOPSO), ácido 1,4-piperazina-N,N’- bis-(etanossulfônico) (PIPES), piperazina-N,N'-bis(ácido 2- hidroxipropanossulfônico) (POPSO), ácido N- tris(hidroximetil)metil-2-aminopropanosulfônico (TAPS), ácido N-[tris(hidroximetil)metil]-3-amino-2- hidroxipropanossulfônico (TAPSO), ácido N- tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanossulfônico (TES), 2- Amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (Tris), tiloxapol e Span® 20-80 (monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano e monooleato de sorbitano). Em certas modalidades, a adição de um tensoativo aniônico tal como lauril sulfato de sódio e/ou lauril éster sulfato de sódio pode ser preferida.

[0092] Os géis in situ oftalmológicos que podem ser adicionados ou substituídos por intensificadores de viscosidade não gelificantes ou adicionados em adição a um ou mais tensoativos não iônicos incluem, mas não estão limitados a, gelatina, gomas xantana, ácido algínico (alginato), gomas guar, farinha de semente de alfarroba, quitosana, pectinas e outros agentes gelificantes bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Os géis in situ preferidos incluem carbômeros de vários pesos moleculares incluindo o carbômero 934 P e 940 P.

[0093] Em modalidades preferidas, o tensoativo não iônico é estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 1 a cerca de 15% p/v, mais preferencialmente a cerca de 5,5% p/v.

[0094] Em tal modalidade preferida, verificou-se que o estearato de polioxila 40 aumenta o efeito de redução da vermelhidão preferencialmente sobre soluções aquosas e outros tensoativos não iônicos tais como o poloxâmero 407 e β- ciclodextrina.

[0095] Os intensificadores de viscosidade adequados para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, goma guar, hidroxipropil guar (“hp-guar”), goma xantana, alginato, quitosana, gelrite, ácido hialurônico, dextrano, Carbopol® (ácido poliacrílico ou carbômero), incluindo a série Carbopol® 900, incluindo Carbopol® 940 (carbômero 940), Carbopol® 910 (carbômero 910) e Carbopol® 934 (carbômero 934), carboximetilcelulose (“CMC”), metilcelulose, metilcelulose 4000, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxilpropilmetilcelulose 2906, carboxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose ou hidroxietilcelulose, ácido hialurônico, dextrano, polietilenoglicol, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, gelatina, carragenina, ácido algínico, polímero de carboxivinil ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o intensificador de viscosidade terá uma viscosidade de equilíbrio inferior a 100 cps, de preferência de cerca de 15 a cerca de 35 cps, e mais preferencialmente de cerca de 30 cps. Em uma modalidade preferida, o intensificador de viscosidade é Carbopol® 934 (carbômero 934) ou Carbopol® 940 (carbômero 940) a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 6,0% p/v, de preferência de cerca de 0,09% a cerca de 1,0% p/v, mais preferencialmente a 0,09%, 0,25%, 0,5%, 0,75%, 0,9% ou 1,0% p/v. Em outra modalidade preferida, o intensificador de viscosidade é goma guar.

[0096] Os crioprecipitados adequados para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a poliois, que incluem, mas não estão limitados a manitol, xilitol, sorbitol, isossorbida e maltitol, de preferência, manitol a uma concentração de cerca de 2,5% a cerca de 6,0% p/v, mais preferencialmente a 2,5% ou 4,0% p/v.

[0097] Sem manter-se preso à determinada teoria, parece que a combinação de tensoativo não iônico e intensificador de viscosidade resulta em partículas de diâmetro em nanômetro que são, por exemplo, esferoide, outras hastes moldadas geométricas ou elipsoides, que se agregam tal como em bicamadas. Essas partículas estão em baixa tensão superficial e podem estar com uma viscosidade relativamente alta, permitindo um tempo de residência prolongado com fluxo mínimo com lágrimas saindo da ponta lacrimal, permitindo assim uma melhor penetração da camada mucosa da lágrima e córnea e redução da penetração da mucosa nasal e efeito local, bem como redução da absorção sistêmica. Uma vez aplicada topicamente, uma viscosidade inicial bem acima de 20 cps evita a drenagem nasolacrimal e congestão nasal da aceclidina, que é um fármaco colinérgico vasodilatador direto e pode causar algum grau de congestão nasal. As viscosidades bem acima de 20 cps podem ser obtidas com o uso de carbômero 940 em modalidades preferidas. Esse conforto é conseguido sem o lado sistêmico da entrada vascular nasolacrimal na circulação, suprimindo os efeitos diretos na mucosa nasal, levando à congestão nasal, como resultado das composições aquosas de aceclidina.

[0098] O agonista α-2 seletivo pode ser incluído na composição da presente invenção ou aplicado topicamente, de preferência, apenas alguns minutos antes ou apenas alguns minutos depois, se forem desejados meios adicionais para reduzir a congestão nasal ou vermelhidão para indivíduos sensíveis. Os agonistas α-2 seletivos adequados para a presente invenção têm uma atividade agonista α-1 mínima em baixas concentrações. Por exemplo, para brimonidina, 1% a 2% p/v é considerado extremamente elevado, 0,5% a 1,0% p/v ainda altamente indutivo de receptores α-1 e tóxico para os objetivos da presente invenção. Além disso, 0,10% a 0,5% p/v ainda é muito alto e até 0,070% a 0,10% p/v está associado a uma maior incidência de hiperemia de rebote para a maioria dos agonistas α-2 com alto grau de seletividade (1:900 ou superior), 0,050% p/v ou, ainda mais preferencialmente, 0,035% p/v ou menos é desejado. Por outro lado, um certo grau de atividade útil pode ocorrer em uma ou mais ordens de grandeza, além da redução da concentração. A brimonidina, fadolmidina, guanfacina e outros agonistas α-2 altamente seletivos da presente invenção estimulam preferencialmente os receptores α-2 adrenérgicos, e ainda mais preferencialmente os receptores α-2b adrenérgicos, de modo que os receptores α-1 adrenérgicos não são estimulados o suficiente para causar uma constrição arteriolar excessiva de vasos grandes e isquemia vasoconstritiva. O agonista α-2 pode opcionalmente ser aplicado separadamente ou em certas modalidades preferidas com as formulações da presente invenção que não incluem um agonista α-2, tais como as fórmulas com estearato de polioxila 40 5,5% p/v como agente tensoativo não iônico, embora o agonista α-2 não seja necessário, exceto para indivíduos sensíveis ocasionais. A fadolmidina representa o agonista α-2 com maior hidrofilicidade e, portanto, alta retenção na superfície para a presente invenção. A guanfacina também é altamente seletiva e hidrofílica. A brimonidina é altamente seletiva com lipofilicidade moderada. Finalmente, a dexmedetomidina tem alta seletividade com alta lipofilicidade que pode ser usada com menos eficácia para reduzir a vermelhidão para os objetivos da presente invenção (embora seja mais provável induzir a fadiga como efeito colateral em alguns pacientes). Em uma modalidade, o uso de estearato de polioxila 40 5,5% p/v; CMC 0,80% p/v; NaCl 0,037% p/v; EDTA 0,015% p/v, tampão borato 5 mM e BAK 0,007% p/v resulta em vermelhidão de cerca de 1,0 a 1,5 de 4, o que é transitório durando cerca de dez minutos, e por 30 minutos retorna quase ao nível basal.

[0099] Em uma modalidade, o agonista seletivo de receptor α-2 adrenérgico é um composto que tem afinidade de ligação de cerca de 900 vezes ou mais, ainda mais preferencialmente cerca de 1000 vezes ou mais, e mais preferencialmente, cerca de 1500 vezes ou mais.

[0100] O agonista seletivo de receptor α-2 adrenérgico pode estar presente a uma concentração entre cerca de 0,0001% e cerca de 0,065% p/v; mais preferencialmente, de cerca de 0,001% a cerca de 0,035% p/v; ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,01% a cerca de 0,035% p/v; e ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,020% a cerca de 0,035% p/v.

[0101] Em uma modalidade, o receptor seletivo α-2 adrenérgico é selecionado do grupo que consiste em brimonidina, guanfacina, fadolmidina, dexmedetomidina, (+)-(S)-4-[1-(2,3- dimetil-fenil)-etil]-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona, 1- [(imidazolidin-2-il)imino]indazol e misturas destes compostos. Os análogos destes compostos que funcionam como agonistas α-2 altamente seletivos também podem ser utilizados nas composições e métodos da presente invenção.

[0102] Em uma modalidade mais preferida, o agonista α-2 seletivo é selecionado do grupo que consiste em fadolmidina, guanfacina e brimonidina. Em uma modalidade ainda mais preferida, o agonista α-2 seletivo é a brimonidina na forma de um sal a uma concentração de 0,025% a 0,065% p/v, mais preferencialmente de 0,03% a 0,035% p/v. Em uma modalidade preferida, o sal é um sal de tartarato.

[0103] Em outra modalidade ainda mais preferida, o agonista α-2 seletivo é a fadolmidina a uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05% p/v, mais preferencialmente de 0,02% a cerca de 0,035% p/v na forma de um sal de cloridrato (“HCl”).

[0104] Em outra modalidade ainda mais preferida, o agonista α-2 seletivo é a guanfacina a uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05% p/v, mais preferencialmente de 0,02% a cerca de 0,035% p/v na forma de um sal de HCl.

[0105] Em outra modalidade ainda mais preferida, o agonista α-2 seletivo é a dexmedetomidina a uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05% p/v, mais preferencialmente de 0,04% a cerca de 0,05% p/v na forma de um sal de HCl.

[0106] Em outra modalidade preferida, verificou-se que um pH inferior ao pH fisiológico aumenta o efeito de branqueamento para a brimonidina, de preferência entre pH 4,5 e 6,5, e mais preferencialmente pH 5,5 a 6,0. No entanto, a redução de vermelhidão é alcançada em todos os pHs e o aumento da absorção de aceclidina ocorre em pH alcalino, de modo que ocorre mais efeito a partir de uma dada concentração, e, portanto, enquanto eficaz em pH que varia de 4,5 a 8,0, prefere- se uma faixa de pH de 6,5 a 7,5 para a presente invenção e sendo mais preferido de 7,0 a 7,5.

[0107] A presente invenção é direcionada adicionalmente a uma composição oftalmológica que compreende também um agente cicloplégico. É uma descoberta surpreendente e totalmente inesperada da presente invenção que certos agentes cicloplégicos podem ser combinados com agentes mióticos, particularmente para a presente invenção, aceclidina, sem reduzir o início, a magnitude ou a duração miótica; e reduz adicionalmente o pico normalmente correspondente do efeito miótico que coincide com o tempo de absorção máxima em formulações aquosas para fornecer uma miose constante versus tempo após o início de 15 a 30 minutos a 6 a 10 horas dependendo da formulação desejada. A adição do agente cicloplégico também reduz qualquer desconforto residual associado que, de outra forma, possa ocorrer logo após a instilação tópica, que presumivelmente é o resultado de espasmos ciliares ou miose da pupila excessiva.

[0108] Os agentes cicloplégicos adequados para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, atropina, Cyclogyl® (cloridrato de ciclopentolato), hiposcina, pirenzepina, tropicamida, atropina, metobrometo de 4- difenilacetoxi-N-metilpiperidina (4-DAMP), AF-DX 384, metoctramina, tripitramina, darifenacina, solifenacina (Vesicare), tolterodina, oxibutinina, ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio (Spriva) e otenzepade (também conhecido como AF-DX116 ou 11-{[2-(dietilamino)metil]-1-piperidinil}acetil]-5,11- dihidro-6H-pirido[2,3b][1,4]benzodiazepina-6-ona). Em uma modalidade preferida, o agente cicloplégico é a tropicamida a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 0,10% p/v, mais preferencialmente de cerca de 0,025% a cerca de 0,080% p/v e ainda mais preferencialmente de cerca de 0,04% a cerca de 0,06% de p/v. Em outra modalidade preferida, o agente cicloplégico é uma mistura de tropicamida a uma concentração de cerca de 0,04% a cerca de 0,07% p/v ou pirenzepina ou otenzepade a uma concentração de cerca de 0,002% a cerca de 0,05% p/v.

[0109] Em uma modalidade preferida, verificou-se que a tropicamida 0,01% p/v diminui ligeiramente a dor na testa, 0,030% p/v reduziu adicionalmente e, possivelmente, eliminou a dor na testa e de mais de 0,03% a cerca de 0,07% p/v eliminou completamente a dor na testa sem redução do diâmetro médio da miose da pupila durante a duração do efeito. Sem manter-se preso à determinada teoria, acredita-se que o início curto e o efeito cicloplégico fraco da pupila da tropicamida desloca o início mximo da constrição pupilar da aceclidina. Este deslocamento cria um efeito de constrição da pupila essencialmente constante após um curto período de início, eliminando a grande flutuação da profundidade de foco. Esse deslocamento também é responsável por algum componente de dor na testa reduzida a ausente e reduziu ou eliminou o escurecimento excessivo que pode ser indesejável particularmente em certas condições de pouca luz.

[0110] A tropicamida em modalidades preferidas demonstrou uma sensibilidade de efeito totalmente inesperada, em que a cerca de 0,04% p/v, inesperadamente e efetivamente reduz ou elimina a dor na testa e a dor de espasmo ciliar, tornando-se significativamente mais reduzidas a 0,042% p/v e ausente a 0,044% p/v em uma modalidade preferida sem cicloplegia (surpreendente devido ao seu uso comum como um agente dilatador de pupila). Ainda, a tropicamida não reduziu o grau médio da miose pupilar, o momento do início da miose pupilar ou os benefícios visuais subsequentes. Pelo contrário, a tropicamida reduziu a miose máxima observada em formulações aquosas para criar um efeito miótico suave e consistente ao longo do tempo. Ela permitiu a modulação da miose pupilar máxima para conseguir um efeito mais uniforme ao longo do tempo sem dilatação como foi verificado com seu uso prévio. Especificamente, a tropicamida é útil para evitar a constrição transitória abaixo de 1,50 mm a 30 a 60 minutos após a aceclidina em algumas modalidades e para reduzir o transitório escurecimento excessivo e indesejável da visão que, de outra forma, pode ocorrer no início do nível máximo de cerca de 30 minutos. Como exemplo, uma composição oftalmológica compreendendo aceclidina 1,53% p/v, HPβCD 5% p/v, CMC 0,75% p/v, NaCl 0,25% p/v, BAK 0,01% p/v e um tampão fosfato em pH 7,0; ou aceclidina 1,45% p/v; estearato de polioxila 40 5,5% p/v; CMC 0,80% p/v; NaCl 0,037% p/v; EDTA 0,015% p/v; BAK 0,007% p/v e tampão fosfato 5 mM em pH 7,0; variou de tropicamida 0,040% p/v, onde observou-se um escurecimento moderado, para tropicamida 0,044% p/v, onde o escurecimento tornou-se quase indetectável, exceto em condições de luz extremamente fraca. Esta modulação adicional do tamanho da pupila com um agente cicloplégico permite concentrações de aceclidina suficientes para um efeito prolongado, ao mesmo tempo em que reduz a constrição excessiva máxima correspondente que é indesejável, bem como qualquer dor na testa desconfortável. Surpreendentemente e devido à sua natureza de ação curta, a tropicamida consegue esse efeito de diminuição da intensidade sem causar midríase. Além disso, em uma modalidade preferida, verificou-se que a tropicamida 0,014% p/v reduziu a dor na testa, 0,021% p/v reduziu ainda mais a dor na testa e, de 0,028% a 0,060% p/v e em algumas modalidades até 0,09% p/v, eliminou completamente a dor na testa sem cicloplegia (ou seja, paralisia do músculo ciliar do olho).

[0111] Verificou-se que para uma mistura racêmica de 50:50 de isômeros ópticos de aceclidina (+) e (-) (onde em alguns estudos (+) é mais potente e em outros sentiu-se que (-) pode ser mais potente) os efeitos da tropicamida podem variar dependendo da proporção de aceclidina para tropicamida. Por exemplo, numa composição oftalmológica da presente invenção que compreende aceclidina 1,55% p/v, HPβCD 5,5% p/v ou, em uma modalidade preferida, estearato de polioxila 40, CMC 0,75% p/v (1% = 2.500 centipoise),de NaCl 0,25% p/v e de BAK 0,01% p/v e pH 7,5, tropicamida 0,042% p/v pode ser diferenciada de até 0,035% p/v, com o primeiro demonstrando uma visão noturna em lugar fechado normal e o último demonstrando leve escurecimento que se torna mais notável em concentrações ainda mais baixas. Em concentrações mais elevadas, tais como tropicamida de cerca de 0,075% a cerca de 0,090% p/v, começa a perda constrição da pupila na faixa ótima, faixa 1,50 mm a 1,80 mm, e começa a ocorrer uma midríase evidente em concentrações mais elevadas. Como a proporção de isômeros pode alterar a concentração eficaz, isso deve ser levado em consideração na eficácia clínica antecipada usando aceclidina; para modalidades preferidas da presente invenção, utilizou-se um polarímetro para determinar uma proporção de isômeros 50:50 exata (comunicação pessoal Toronto Research Chemicals).

[0112] A FIG. 1 mostra o efeito de um agente miótico com ou sem um agente cicloplégico e com ou sem um veículo. O indivíduo é um emétrope com idade superior a 45 com visão para perto basal de 20,100 e visão para longe basal de 20,20. A administração tópica no olho de pilocarpina 1% p/v em solução salina resulta em uma melhora da visão para perto para 20,40 (8a), porém essa melhora ocorre às custas de uma redução na visão para longe para 20,100 (8b). A adição de tropicamida 0,015% p/v resulta em uma melhora da visão para perto para 20,25 (9a) e uma diminuição da redução da visão para longe para 20,55 (9b), embora, em certos casos, com algum astigmatismo irregular induzido (áreas ligeiramente manchadas no campo de visão de leitura). A administração tópica de aceclidina 1,55% p/v na solução salina resulta em uma melhora da visão para perto para 20,40 por um longo período de tempo de 6 horas (10a) sem qualquer efeito na visão para longe basal (10b). 10c e 10d mostram os efeitos da administração de aceclidina em um veículo composto de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina 5,5% p/v, CMC 0,75% p/v (1% = 2.500 centipoises), NaCl 0,25% p/v e BAK 0,01% p/v. Conforme observado em 10c, o veículo aumenta o efeito benéfico da aceclidina, resultando em visão para perto melhor do que 20,20. Conforme visto em 10d, ocorre um aumento semelhante na visão para longe. 10e e 10f mostram os efeitos da adição de tropicamida 0,02% p/v à aceclidina no veículo. Como visto em 10e, a visão para perto é melhorada para 20,15 com um início mais rápido da acuidade visual máxima. Como visto em 10f, uma melhora semelhante é observada na visão para longe. Tomados em conjunto, a FIG. 1 mostra que a aceclidina é capaz de corrigir temporariamente a visão para perto em um indivíduo presbíope sem afetar a visão para longe basal. Os resultados similares podem ser obtidos com um agente miótico diferente, a pilocarpina, com a adição de um agente cicloplégico como a tropicamida. Um veículo de fármaco apropriado também pode ter um efeito benéfico.

[0113] A presente invenção é direcionada adicionalmente a uma composição oftalmológica compreendendo também um regulador de tonicidade e um conservante.

[0114] Um regulador de tonicidade pode ser, sem limitação, um sal tal como cloreto de sódio (“NaCl”), cloreto de potássio, manitol ou glicerina, ou outro regulador de tonicidade oftalmologicamente ou farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o regulador de tonicidade é o NaCl 0,037% p/v.

[0115] Os conservantes que podem ser utilizados com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcônio (“BAK”), clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercúrio, ácido etilenodiaminotetracético dissódico, nitrato de fenilmercúrio, perborato ou álcool benzílico. Em uma modalidade preferida, o conservante é BAK a uma concentração de cerca de 0,001% a cerca de 0,02% p/v. Em outra modalidade preferida, o conservante é perborato a uma concentração de 0,01% a cerca de 1,0% p/v, mais preferencialmente a uma concentração de cerca de 0,02% p/v.

[0116] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser utilizados para preparar as composições oftalmológicas da invenção. Tais tampões incluem, mas não estão limitados a, tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato e tampões borato. Entende-se que ácidos ou bases podem ser utilizados para ajustar o pH da composição conforme necessário, de preferência concentração de 1 a 10 mM, e mais preferencialmente cerca de 5 mM. Em uma modalidade preferida, o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 8,0, em uma modalidade mais preferida o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 5,0.

[0117] A presente invenção é direcionada adicionalmente a uma composição oftalmológica que compreende também um antioxidante. Os antioxidantes que podem ser utilizados com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, ácido etilenodiaminotetracético dissódico a uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,50% p/v, citrato a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 0,3% p/p, ácido dietilenotriaminapentacético dicálcico (“Ca2DTPA”) a uma concentração de cerca de 0,001% a cerca de 0,2% p/v, de preferência Ca2DTPA a cerca de 0,01% p/v que pode ser formulado adicionando Ca(OH)2 0,0084% p/v e ácido pentético 0,0032% p/v à formulação e misturando lentamente. Podem ser utilizadas outras combinações de antioxidantes. Outros antioxidantes que podem ser utilizados com a presente invenção incluem aqueles bem conhecidos pelos especialistas na técnica tais como ácido etilenodiaminotetracético a uma concentração de cerca de 0,0001% a cerca de 0,015% p/v.

[0118] É uma descoberta surpreendente e inesperada que as formulações tópicas da presente invenção, particularmente uma das modalidades preferidas compreendendo aceclidina 1,35% a 1,55% p/v; estearato de polioxila 40 5,5% p/v; CMC 0,80% p/v; NaCl 0,037% p/v; EDTA 0,015% p/v; BAK 0,007% p/v; e tampão fosfato 5 mM a pH 7,0 resultam em uso de lente de contato consideravelmente prolongado e conforto após uma única instilação tópica diária. O uso diário único das modalidades preferidas permitiu que um indivíduo com o olho seco dormisse com suas lentes por períodos de uma semana em que, anteriormente, mesmo depois de um dia, a visão noturna estaria desfocada e as lentes de contato revestidas com película precisariam de remoção e limpeza ou substituição (ver Exemplo 7).

[0119] As seguintes modalidades representativas são fornecidas apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer forma.

Modalidades representativas

[0120] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,42% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; citrato a uma concentração de cerca de 0,2% p/v; tampão acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; em que a dita composição tem um pH de cerca de 5,0.

[0121] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,50% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; Carbopol® 934 (carbômero 934) em uma quantidade eficaz para alcançar 30-33 cps após a instilação tópica; citrato a uma concentração de cerca de 0,2% p/v; tampão acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0122] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,50% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; Carbopol® 934 ou 940 (carbômero 934 ou 940) em uma quantidade eficaz para alcançar 30-33 cps após a instilação tópica; tampão acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; em que a dita composição tem um pH de cerca de 5,0.

[0123] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,48% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; citrato a uma concentração de cerca de 0,2% p/v; goma guar em uma quantidade eficaz para alcançar 30-33 cps; tampão acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0124] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p/v; tampão acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0125] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 4,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p/v; tampão acetato, citrofosfato ou fosfato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; e BAK a uma concentração de cerca de 0,02% p/v, em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0126] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,55% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; ácido cítrico monohidratado a uma concentração de cerca de 0,1% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; Carbopol® (carbômero) 940 a uma concentração de 0,09% p/v; tampão acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; e BAK a uma concentração de cerca de 0,02% p/v, em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0127] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,50% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p/v; tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; Carbopol® (carbômero) 940 a uma concentração de cerca de 0,25% p/v; e BAK a uma concentração de cerca de 0,02% p/v, em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0128] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,45% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; ácido cítrico monohidratado a uma concentração de cerca de 0,1% p/v; tampão acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; e Carbopol® (carbômero) 940 a uma concentração de cerca de 0,75% p/v, em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0129] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,45% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; ácido cítrico monohidratado a uma concentração de cerca de 0,1% p/v; tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; e Carbopol® (carbômero) 940 a uma concentração de cerca de 1,0% p/v, em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0130] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,5% p/v, manitol a uma concentração de 2,5% p/v.

[0131] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,55% p/v, manitol a uma concentração de 2,5% p/v.

[0132] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,6% p/v, manitol a uma concentração de 2,5% p/v.

[0133] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,65% p/v, manitol a uma concentração de 2,5% p/v.

[0134] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,7% p/v, manitol a uma concentração de 2,5% p/v.

[0135] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p/v, manitol a uma concentração de 2,5% p/v.

[0136] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,48% p/v, manitol a uma concentração de 4,0% p/v e Carbopol® (carbômero) 940 a uma concentração de 0,09% p/v.

[0137] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,48% p/v, manitol a uma concentração de 4,0% p/v e Carbopol® (carbômero) 940 a uma concentração de 0,50% p/v.

[0138] Em outra modalidade, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,48% p/v, manitol a uma concentração de 4,0% p/v e Carbopol® (carbômero) 940 a uma concentração de 0,9% p/v.

[0139] Os seguintes exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer forma.

Exemplos Exemplo 1 - Efeito da aceclidina na visão de indivíduos com idade entre 47 e 67 anos

[0140] A Tabela 1 demonstra o efeito sobre a capacidade de foco próximo dos indivíduos presbíopes antes e após a administração oftalmológica de uma composição contendo aceclidina. Cada composição incluiu aceclidina nas concentrações indicadas e HPβCD 5,5% p/v, CMC 0,75% p/v, NaCl 0,25% p/v e BAK 0,01% p/v. Adicionalmente, as composições administradas aos indivíduos 4 e 5 incluíram tropicamida 0,125% p/v. Como a aceclidina é um enantiômero, a eficácia clínica pode variar com diferentes proporções. Para os estudos atuais, uma proporção de estereoisômeros quase igual a 50:50 foi medida como melhor determinada pela polarimetria.

[0141] Conforme observado na Tabela 1, todos os indivíduos apresentaram visão para perto deficiente (20,20) no olho esquerdo e direito (objeto a 15 polegadas do olho) e a maioria dos indivíduos apresentava visão para longe deficiente antes da administração da composição. Após a administração da composição, todos os indivíduos apresentaram uma melhora na visão para perto que durou de 7 a 12 horas. Surpreendentemente, a maioria dos indivíduos também apresentou melhora de sua visão para longe durante o mesmo período de tempo. Ainda mais surpreendentemente, a melhora no ponto próximo foi muito mais próxima do que 16”, normalmente requerido para leitura confortável, em alguns casos a cerca de 8,5”, mais comumente visto em indivíduos com 30 anos ou menos. A adição de tropicamida, um agente cicloplégico, não teve efeito aditivo ou prejudicial na correção da visão. Exemplo 2 Efeito da concentração de concentração de aceclidina e tropicamida Tabela 2: Efeito da concentração de concentração de aceclidina e tropicamida.

[0142] Abreviações: (C) indica visão corrigida, (m) indica minutos, (h) indica hora, mm indica milímetros, BD indica visão para longe basal; BN indica uma visão para perto basal, BP indica tamanho basal da pupila, OD indica o olho direito; OS indica olho esquerdo e OU indica ambos os olhos.

[0143] Todas as porcentagens são p/v. “pt” reflete o tamanho dos materiais impressos, 4 sendo equivalente à visão 20/20 e 3 à visão 20/15.

[0144] “Tempo” refere-se à duração do efeito.

[0145] Conforme observado na Tabela 2, a aceclidina a uma concentração de pelo menos 1,1% p/v foi capaz de reduzir o tamanho da pupila para 1,63 mm 1 hora após a instilação tópica, resultando em visão para perto e para longe corrigida durante pelo menos 10 horas. A redução da concentração de aceclidina para 0,75% p/v (fórmula no 3) reduziu o efeito miótico para 2,0-2,5 mm após 1 hora e a correção da visão durou apenas 6,5 horas. A adição de brimonidina 0,03% p/v reduziu a vermelhidão do olho (4 de 4 sem brimonidina, não mostrada) para 1,5 de 4 dentro de 30 minutos após a instilação tópica que foi mantida durante todo o tempo em que a visão foi corrigida. A troca do tensoativo não iônico para HPβCD (fórmulas no 2-6) reduziu ainda mais a vermelhidão do olho. A diminuição da concentração de aceclidina para 0,75% p/v (fórmula no 3) reduziu ainda mais a vermelhidão dos olhos, mas como mencionado acima também reduziu a duração da correção da visão da fórmula.

[0146] Uma dor na testa e ardência no olho foram notadas nas fórmulas no 1-3 com um nível de dor 2 de 4 que também estava associado com sensações de náusea leve, dor de estômago e fadiga. Surpreendentemente, a adição de um agente cicloplégico, a tropicamida, reduziu a dor na testa e a ardência para 0,5 de 4 e 0 de 4, respectivamente, com dor na testa dissipada após 60 minutos (fórmula no 4). Além disso, a elevação da concentração de aceclidina para 1,1% p/v restaurou a duração mais longa da visão corrigida observada nas fórmulas no 1-2 sem aumentar a vermelhidão do olho. No entanto, após a reinstilação tópica da fórmula no 4 no final das 10 horas ocorreu uma considerável dor na testa. A instilação tópica da fórmula n° 5 (OD) e (OS), com concentrações aumentadas de tropicamida, seguindo a fórmula n° 4, aliviou a dor na testa sentida com a reinstalação da fórmula n° 4. Após uma 3a instilação tópica, no final da duração efetiva da fórmula n° 5, a reinstilação tópica da fórmula n° 5 novamente levou a uma dor na testa considerável. Mais uma vez, na fórmula no 6, o aumento da concentração de tropicamida foi capaz de superar a dor na testa. Adicionalmente e de forma inesperada, a tropicamida, apesar de ser um agente cicloplégico, não teve efeito sobre a miose da pupila ou a correção da visão. Surpreendentemente, a adição de tropicamida resultou em uma duração prolongada da contrição ótima do tamanho da pupila.

[0147] Para determinar o efeito da brimonidina na miose da pupila, foi administrada a fórmula no 7. A administração da fórmula no 7 resultou em apenas uma ligeira diminuição na miose da pupila para 1,70 mm com melhora da visão para perto e para longe idêntica à da fórmula no 5. Foi observada uma injeção conjuntival 2-3+.

[0148] Todos os dados basais da visão foram baseados na visão corrigida com lentes de contato para longe. A visão para perto foi observada pelo indivíduo como excelente de 8 polegadas ao horizonte, 1,5 horas após a instalação. Foi utilizado um autorrefrator Macro com câmera de infravermelho e uma escala de calibração de pupila sobreposta para todas as medidas do tamanho da pupila. Uma vez que uma imagem foi selecionada, ela permaneceu na tela, permitindo uma calibração precisa. Exemplo 3 Efeito da concentração de aceclidina, brimonidina, guanfacina, fadolmidina, tropicamida e aditivos. Tabela 3: Efeito da concentração de aceclidina, brimonidina, guanfacina, fadolmidina, tropicamida e aditivos.

[0149] *1% = 2.500 cps

[0150] Todas as porcentagens são p/v. Pontuação para congestão nasal, ardência inicial, ardência, 3 min, vermelhidão inicial, vermelhidão 15 min, branqueamento, dor e geral com 4 sendo o máximo.

[0151] “pt” reflete o tamanho dos materiais impressos, 4 sendo equivalente à visão 20/20 e 3 à visão 20/15.

[0152] A visão basal foi 20,20 em ambos os olhos para longe; 20,70 no olho direito sem auxílio para perto; 20,80 no olho esquerdo para perto (melhor a 16”).

[0153] D/C significa descontinuado após a lavagem dos olhos devido a ardência intolerável.

[0154] A aceclidina a uma concentração de 1,55% p/v foi capaz de reduzir o tamanho da pupila para cerca de 1,63 mm 30 minutos após a instilação tópica, resultando em visão para perto e para longe corrigida para 20,20 ou melhor durante pelo menos 6 horas, com efeito notável que dura aproximadamente 7,5 horas como visto na Tabela 3. A diminuição da concentração de aceclidina para 1,25% p/v (não mostrada) resultou em uma melhora útil da visão para perto para cerca de 20,25-20,30, mas não tão eficaz quanto no pH alcalino de faixa de dose mais elevada que resultou em um início mais rápido, maior duração e maior efeito. A adição de brimonidina 0,037% p/v reduziu a vermelhidão do olho (4 de 4 sem brimonidina, não mostrada) para o nível basal dentro de 15 minutos após a instilação tópica que foi mantida durante cerca de todo tempo em que a visão foi corrigida. A adição de glicerina 0,10% p/v reduziu consideravelmente a ardência. A adição de poloxâmero 188 0,05% p/v e estearato de polioxila 40 0,05% p/v, contudo, diminuiu a ardência inicial mas estava mais viscosa. A combinação de glicerina 0,1% p/v, poloxâmero 188 0,1% p/v a um pH de 6,5 reduziu consideravelmente o início, duração, conforto e eficácia. AB11T não inclui glicerina, poloxâmero 188 ou estearato de polioxila 40, o que resultou em ardência substancial e descontinuação do experimento com lavagem abundante do olho imediatamente após a instilação tópica. A substituição de guanfacina 0,037% p/v em AB12T por brimonidina resultou em vermelhidão inicial mínima com redução prolongada da vermelhidão e algum grau de branqueamento, e pareceu fornecer melhor cosmese, embora necessite de uma concentração de aceclidina ligeiramente maior para um efeito ótimo.

[0155] Todos os dados basais da visão foram baseados na visão corrigida com lentes de contato para longe. A visão para perto foi observada pelo indivíduo como excelente de 8 a 10 polegadas ao horizonte a 30 minutos após a instalação para AB4T e AB6T.

[0156] AB4T e AB6T foram repetidos de forma monocular e binocular. A melhora substancial na percepção de profundidade, acuidade do ponto próximo para 3 pt (20,15) e distância do ponto próximo (8”, 20,20) foi observada quando ambos os olhos foram tratados versus tratamento monocular. O tratamento monocular resultou em piora da visão com ambos os olhos abertos versus teste apenas do olho tratado. Exemplo 4 Efeito da concentração de aceclidina, brimonidina, tropicamida e aditivos Tabela 4: Efeito da concentração de aceclidina, brimonidina, tropicamida e aditivos

[0157] Conforme observado na Tabela 4, as fórmulas no 8-9, um aumento na brimonidina para 0,42% p/v resultou em redução da vermelhidão para 0,5, enquanto que CMC 0,75% p/v resultou em uma consistência aquosa. Inesperadamente, o aumento de CMC de 0,75% p/v para uma faixa de 0,80% p/v a 0,87% p/v e o aumento de NaCl de 0,25% p/v para 0,75% p/v nas fórmulas no 10-11 resultou em uma consistência mais espessa e um aumento do tempo de residência de 7 horas para 10-12 horas e diminuiu a quantidade de fármaco drenado para o ducto nasolacrimal. Esta diminuição da administração de fármaco para as passagens nasais resulta em menor congestão nasal.

[0158] Nas fórmulas no 13-18, uma diminuição na quantidade de aceclidina de 1,61% para 1,53% p/v resultou em uma faixa do tamanho da pupila de 1,8-2,0 mm. O escurecimento como resultado da restrição da pupila diminuiu linearmente de 1,5 para 0,5 com a diminuição da quantidade de aceclidina. Especificamente, a pupila de 1,8 a 2,0 mm criou 41% mais luz do que a pupila de 1,5 a 1,7 mm. Surpreendentemente, a pupila de 1,8 a 2,0 mm teve um aumento da profundidade para perto de 1,75 D. Esta é apenas uma perda de 0,25 D do benéfico 2,00 D visto com a faixa de 1,5-1,7 mm. Assim, a faixa de 1,80 a 2,0 mm produz mais 41% de luz enquanto ainda permite o benefício total do aumento da visão para perto em indivíduos com menos de 60 anos de idade; considerando que indivíduos de 60 anos ou mais ainda experimentam benefícios computacionais totais e algum aumento no benefício para perto.

[0159] O aumento da concentração de tropicamida de 0,042% p/v (fórmulas no8- no11) para 0,044% p/v (fórmulas no13- no18) resultou em uma diminuição da dor em quantidades insignificantes. A quantidade de dor também pode estar correlacionada com a idade do indivíduo. Para aqueles indivíduos menores de 45 anos, pode ser preferido um aumento da concentração de tropicamida para uma faixa de 0,046% a 0,060% p/v.

[0160] Além disso, a Tabela 4 mostra um resultado inesperado visto nas fórmulas no13 e no17, em que o aumento de NaCl de 0,25% p/v para uma faixa de 0,50 a 0,75% p/v resultou em uma pontuação de vermelhidão aceitável de apenas 1,0 mesmo sem a adição do agente redutor de vermelhidão brimonidina.

[0161] As fórmulas no 15, no 16 e no 17 resultam, cada uma, em uma classificação máxima geral de 5, combinando os benefícios de: (1) redução das concentrações de aceclidina para melhorar a quantidade de luz produzida sem afetar significativamente os benefícios da visão para perto nas fórmulas no 8 - n° 12; (2) aumento das concentrações de NaCl resultando em uma redução adicional da vermelhidão mesmo na ausência de brimonidina; e (3) aumento das concentrações de CMC resultando em tempo de residência mais longo no olho.

[0162] A Fórmula no 19 é uma excelente alternativa para a minoria de indivíduos que são altos respondedores às fórmulas no 15- no 17 e tem escurecimento considerável com aceclidina 1,57% p/v. A Fórmula no 20 é uma excelente alternativa para a minoria de indivíduos que são baixos respondedores à fórmula no 19. Por fim, a Fórmula no 21 é uma excelente alternativa para a minoria de indivíduos que são baixos respondedores e têm uma resposta ruim da pupila com a Fórmula no 20. Exemplo 5 Comparação dos efeitos do estearato de polioxila 40, HPβCD e poloxâmero 407 Tabela 5 Comparação dos efeitos do estearato de polioxila 40, HPβCD e poloxâmero 407

Protocolo Clínico

[0163] 20 pacientes presbíobes com correção de distância total receberam uma das fórmulas acima (no 22 - no 23). Todos os pacientes receberam medições da acuidade para perto e para longe antes e depois da administração em gota, tomografia de aderência óptica Zeiss Visante® (Visante é uma marca registrada da Carl Zeiss Meditec AG), comprimento axial e teste de acuidade de contraste (isto é, alvo Colenbrander- Michelson 10% Lum) com os seguintes resultados: todos os pacientes alcançaram uma pupila miótica de 1,5 a 2,20 mm; nenhum paciente apresentou dor ciliar, espasmo ciliar ou acomodação induzida; todos os pacientes alcançaram acuidade visual de 20/30+ ou melhor a 14” e ficaram muito satisfeitos com seus resultados de visão para perto de contraste alto e não houve queixa significativa de queimação ou dor; a duração do efeito durou 6 a 8 horas em todos os casos; a visão binocular forneceu a todos os pacientes 1 - 1,5 linhas adicionais de acuidade para perto em relação ao teste monocular; os últimos 10 pacientes foram testados a 20” (ou seja, distância do computador, distância do telefone celular) e todos alcançaram acuidade visual para perto de 20/25 ou melhor; moderadamente hiperópicos (aproximadamente, esfera +2,25), os presbíopes não corrigidos ficaram muito satisfeitos com a acuidade visual para longe que melhorou para um nível de 20/25 ou melhor na visão para perto ou para longe na faixa de 20/30; e a acuidade para longe não corrigida foi muitas vezes melhorada para aqueles pacientes que optaram por não corrigir rotineiramente um pequeno erro refrativo.

[0164] Conforme observado na Tabela 5, o uso de estearato de polioxila 40 fornece a formulação de aceclidina mais confortável com a menor quantidade de desfocagem visual e vermelhidão. Para obter resultados semelhantes aos da fórmula no 22, a fórmula no 23 requer concentrações maiores do que 1015% do tensoativo não iônico e a fórmula no 24 requer concentrações maiores que 15-20% do tensoativo não iônico. A HPBCD induziu uma mudança de cor ao longo do tempo, possivelmente indicativa de oxidação. Captisol® (sulfobutiléter-e-ciclodextrina) foi substituído por achados semelhantes.

Exemplo 6 Modulação de Concentrações de Aceclidina em uma Modalidade Preferida.

[0165] Modalidade preferida: Aceclidina 1,35% - 1,55% p/v; Estearato de polioxila 40 5,5% p/v; NaCl 0,037% p/v; CMC 0,80% p/v; EDTA 0,015% p/v; BAK 0,007% p/v; Tampão fosfato ou borato 5 mM; e pH 7,0.

[0166] Para aceclidina 1,35% p/v

[0167] Ardência na instilação tópica 0,25/4,0 (durando cerca de 2-5 segundos);

[0168] Vermelhidão induzida aos 10 minutos: 1,0 a 1,5/4,0;

[0169] Vermelhidão induzida aos 30 minutos: 0,0 a 0,25/4,0;

[0170] Conforto: muito alto.

[0171] Umedecimento: muito alto, o olho mantendo a sensação de umedecimento melhorado durante a maior parte do período de 24 horas após uma única instilação tópica.

[0172] Profundidade de foco para longe: excelente.

[0173] Profundidade de foco para perto: excelente.

[0174] Ao testar as formulações acima em vários indivíduos, descobriu-se que existe uma ligeira variação no efeito clínico dependendo da concentração de aceclidina, em que é preferida aceclidina 1,35% a 1,55% p/v, mas para os quais 1,35% p/v e 1,45 % w/v confere os benefícios desejados na maioria dos indivíduos.

[0175] Além disso, descobriu-se que o efeito clínico da aceclidina 1,135% p/v pode ser melhorado quando instilado da seguinte forma: 1) efeito basal: 1 gota para cada olho. 2) efeito melhorado: 2 gotas para cada olho. 3) maior efeito: após 2) acima, repetir 1) acima. 4) efeito máximo: após 2) acima, repetir 2) acima. Exemplo 7 Uso de uma modalidade preferida para prolongar o uso das lentes de contato.

[0176] Modalidade preferida: Aceclidina 1,45% p/v; Estearato de polioxila 40 5,5% p/v; NaCl 0,037% p/v; CMC 0,80% p/v; EDTA 0,015% p/v; BAK 0,007% p/v; Tampão fosfato ou borato 5 mM; e pH 7,0.

[0177] Como nível basal, o indivíduo, que normalmente usava lentes prolongadas (Air Optix®; Air Optix é uma marca registrada da Novartis AG) para uso diário, dormiu com essas lentes durante a noite. Ao levantar todas as manhãs, a visão do indivíduo estava desfocada e as lentes de contato exigiam a remoção e limpeza da película e depósitos formados durante a noite. Visão média para longe ao acordar: 20,60; visão média para perto em um gráfico de Michelson de acuidade com contraste: 20,80.

[0178] Então, durante sete dias consecutivos, a formulação acima foi instilada entre às 7 e 10 horas da manhã por dia, como uma dose única. O indivíduo usava as lentes Air Optix® durante todo o dia e dormia com as lentes durante a noite. Ao levantar todas as manhãs, a visão para perto do indivíduo: 20,20+; visão para perto de 20,40 sem auxílio (consistente com a presbiopia basal do indivíduo quando o indivíduo não usou as lentes durante a noite e, em vez disso, inseriu as lentes ao levantar). Exemplo 8 Comparação de efeitos do estearato de polioxila 40 e Captisol® (sulfobutil0ter-β-clclodextrina) Tabela 6. Comparação de efeitos do estearato de polioxila 40 e Captisol® (sulfobutiléter-e-ciclodextrina).

[0179] Conforme observado na Tabela 6, ao usar estearato de polioxila 40 como tensoativo, a exclusão de EDTA resulta em vermelhidão reduzida e melhor classificação geral entre as composições de estearato de polioxila 40 (Fórmulas n° 25 e n° 26). A adição de cocamidopropil betaína (“CAPB”) reduz ainda mais a vermelhidão, no entanto, resulta em dor significativa (Fórmula no 31). A substituição do estearato de polioxila 40 por Captisol® (sulfobutiléter-e-ciclodextrina) e a adição de manitol alcança resultados semelhantes na redução da vermelhidão, como a adição de CAPB ao estearato de polioxila 40, mas sem dor correspondente, resultando na classificação geral mais alta entre as composições de aceclidina (Fórmula no 32). Após várias semanas, as formulações com Captisol® (sulfobutiléter-e-ciclodextrina) apresentaram uma tonalidade laranja, possivelmente indicativa de oxidação.

Exemplo 9 Uso de uma modalidade preferida

[0180] Composição testada: aceclidina a uma concentração de cerca de 0,5% p/v; e poloxâmero 188 a cerca de 0,1% p/v; poloxâmero 407 a cerca de 0,2% p/v; estearato de polioxila a cerca de 5% p/v; óleo de rícino de polioxila 35 a cerca de 0,25% p/v; carboximetilcelulose a uma concentração de cerca de 0,80% a cerca de 0,85% p/v: cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 0,25% p/v; opcionalmente, BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p/v; tampão citrato a uma concentração de cerca de 0,02%; com e sem guanfacina a uma concentração de cerca de 0,03% p/v; e em que a dita composição tem um pH de cerca de 5,0 a cerca de 8,0; e de preferência, cerca de 5,9 a cerca de 6,2; e em que p/v significa peso por volume.

[0181] A composição como descrita acima foi administrada a um indivíduo de 61 anos e foi reinstalada após 1 hora. Isso resultou em pupilas de 1,6 mm ou, visão de leitura de 20,20+ e visão para longe de 20,20+. Não ocorreu espasmo ciliar ou perda de visão para longe. A vermelhidão transitória de cerca de 2+/de 4 foi observada durante cerca de 20 minutos sem guanfacina, enquanto observou-se vermelhidão transitória de cerca de 0,5+/de 4 durando menos de 5 minutos com guanfacina; de outra forma, os resultados clínicos foram idênticos. A presença ou ausência de BAK não apresentou efeito clínico e foi utilizada para fornecer um conservante opcional.

Exemplo 10 - Visão para longe melhorada usando formulações separadas de aceclidina e diluente

[0182] Primeiro recipiente ou câmara: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,50% p/v liofilizada com manitol como um crioprecipitado a uma concentração de cerca de 2,5% p/v;

[0183] Segundo recipiente ou câmara: tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; opcionalmente, citrato a uma concentração de cerca de 0,1% p/v; opcionalmente, BAK como um conservante a uma concentração de cerca de 0,02% p/v.

[0184] 6 indivíduos receberam um exame de visão do gráfico de Snellen e os seus resultados foram registrados e reproduzidos na Tabela 8 abaixo. Estes 6 indivíduos receberam então uma dose de uma composição imediatamente acima. Os 6 indivíduos foram novamente testados 10 minutos, 1 hora, 2 horas e 4 horas e 8 horas após a administração. Tabela 8. Melhora da Visão Para Longe

[0185] Conforme observado na Tabela 8, a administração de uma composição compreendendo aceclidina e tropicamida no olho de indivíduos com visão para longe perfeita (20,20) ou deficiente (20,>20) resultou na melhora da visão para longe. Entre aqueles com visão para longe perfeita, a melhora foi tão grande quanto 30% (indivíduo n° 1). Entre aqueles com visão para longe deficiente, a melhora foi tão grande quanto 1500% (indivíduo n° 2) . Exemplo 11 Efeitos de Manitol e Carbopol® 940 no Tamanho da Pupila, Visão Para Longe e Visão Para Perto Tabela 9. Efeitos de Manitol e Carbopol® 940 VA = acuidade visual cc = com correção sc = sem correção D = visão para longe N = visão para perto *BAK também pode estar a 0,02%

[0186] Tamanho da pupila com base na calibração direta na tela do vídeo de pupilometria Orbscan e Marco

[0187] Conforme mostrado na comparação das fórmulas A, B e C, a adição de manitol resultou na redução da miose da pupila e melhora menor da visão para perto e para longe sem auxílio; mas esta supressão foi amplamente neutralizada pela adição de Carbopol® 940 (fórmula D, Carbopol® 940 0,18% e 0,50% resultaram em efeitos semelhantes a 0,09%, dados não apresentados) ou pelo aumento da concentração de aceclidina de cerca de 1,40% para cerca de 1,60% - 1,75%.

Exemplo 12 - Formulações de Aceclidina Previsivelmente Estáveis a 25°C

[0188] Composição aceclidina a uma concentração de cerca de 1,48% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p/v; Carbopol® 940 (carbômero 940) a uma concentração de cerca de 0,09% p/v; opcionalmente, citrato a uma concentração de cerca de 0,2% p/v; opcionalmente tampão acetato ou fosfato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; opcionalmente, um conservante tal como BAK a uma concentração de cerca de 0,02% p/v; em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

[0189] Composição aceclidina a uma concentração de cerca de 1,48% p/v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p/v; estearato de polioxila a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p/v; Carbopol® 940 (carbômero 940) a uma concentração de cerca de 0,09% p/v; opcionalmente, citrato a uma concentração de cerca de 0,2% p/v; opcionalmente, tampão acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; opcionalmente, um conservante tal como BAK a uma concentração de cerca de 0,02% p/v; em que a dita composição tem um pH de cerca de 4,75.

Exemplo 13 Entrega da Câmara Dupla

[0190] Fórmula Geral: Composição liofilizada: Aceclidina 1,55% -1,75% p/v Manitol 2,5% p/v Composição do diluente: Tropicamida 0,042% p/v Estearato de polioxila 40 5,5% p/v Carbopol® 940 0,09% a 1,0% p/v, de preferência, 0,5% a 0,9% p/v BAK 0,02% p/v Tampão citrato, fosfato ou acetato em pH 4,75 - 5,0 a 3 mM - 100 mM.

[0191] Fórmula II: Composição liofilizada: Aceclidina 1,65% p/v Manitol 2,5% p/v Composição do diluente: Tropicamida 0,042% p/v Estearato de polioxila 40 5,5% p/v Opcionalmente BAK 0,02% p/v Tampão citrato a 3 mM pH de 5,0

[0192] Fórmula III: Composição liofilizada: Aceclidina 1,75% p/v Manitol 2,5% p/v Composição do diluente: Tropicamida 0,042% p/v Estearato de polioxila 40 5,5% p/v Opcionalmente citrato 0,1% p/v Opcionalmente BAK 0,02% p/v Opcionalmente tampão acetato, citrato, citrofosfato ou fosfato a 3 a 10 mM pH de 4,75 a 5,5.

Método

[0193] A aceclidina pode ser embalada em um pacote de dose unitária conveniente de câmara dupla, permitindo uma mistura completa antes da instalação. Uma montagem que compreende duas câmaras de um recipiente de dose unitária é separada por uma membrana fina impermeável ou membrana espessa com a região central fina. A aceclidina é liofilizada com manitol como um crioprecipitado e colocada dentro da base do recipiente de dose unitária e selada na sua extremidade criando uma câmara liofilizada (primeira câmara). De preferência, a câmara liofilizada é selada a vácuo e/ou purgada de ar com gás nitrogênio antes e ao ser selada. Uma formulação de diluente oftalmologicamente eficaz, conforme listado acima, é colocada na ponta da dose unitária e selada na sua extremidade, criando uma câmara de diluente (segunda câmara). O usuário pode então simplesmente apertar firmemente a câmara de diluente, criando uma ruptura na membrana impermeável entre a câmara liofilizada e a câmara de diluente e liberando a aceclidina liofilizada na câmara de diluente com a pré-mistura resultando em uma suspensão ou uma solução solubilizada antes da instilação tópica em questão.

[0194] A montagem pode ser opcionalmente projetada para efetuar uma compressão automática da câmara de diluente, fazendo com que a membrana impermeável se rompa e entregue o fármaco na câmara de diluente. Um exemplo de tal compressão automática pode ocorrer colocando os pacotes de dose unitária em uma montagem de rack onde uma montagem superior plana de plástico é projetada com uma abertura menor do que o diâmetro do pacote de dose unitária na sua ponta (isto é, a câmara de diluente), em que puxar uma aba da dose unitária pode então espremer a câmara superior e efetuar sua ruptura interna e misturar o inibidor de tirosina quinase liofilizado e o diluente oftalmologicamente eficaz. Alternativamente, a perfuração da membrana impermeável é efetuada girando uma tampa roscada, misturando assim a aceclidina liofilizada com o diluente preferido.

Exemplo 14 Uso da modalidade preferida para entrega de câmara dupla

[0195] Fórmula Frasco A: Pó liofilizado aceclidina 1,65% p/v manitol 2,5% p/v Frasco B: Diluente tropicamida 0,042% p/v estearato de polioxila 40 5,5% p/v BAK 0,01% p/v tampão citrato 3 mM pH 5,0

Método

[0196] Um centímetro cúbico (“cc”) de diluente do frasco B foi injetado no frasco A e o pó liofilizado foi deixado solubilizar completamente durante vários minutos. Duas gotas foram então administradas em cada olho através de uma seringa de 3 cc com a agulha removida. As medições de acuidade foram então obtidas em uma sala cuja única iluminação foi produzida pelo gráfico de acuidade visual retroiluminado, onde a medição da pupila foi obtida 3 metros para trás com os olhos visualizando o gráfico iluminado. Utilizou-se um pupilômetro Neuroptix para todas as leituras das pupilas. Um filtro de densidade neutra de 3 cd/m foi colocado sobre o gráfico de iluminação para teste de acuidade de baixo contraste de iluminação fraca. A visão para longe foi testada a 3 metros (m) usando um gráfico projetado para essa distância. A visão para perto foi testada a 40 cm, 66 cm e 100 cm binocularmente. Tabela 10. Acuidade visual após instilação tópica de composição de aceclidina da câmara dupla

[0197] Abreviações: m indica metros, mm indica milímetros, cm indica centímetros, h indica hora, OD indica olho direito; OS indica olho esquerdo e OU indica ambos os olhos. LogMAR é um gráfico de acuidade visual especializado em cenários de pesquisa. Os valores do LogMAR se aproximam dos valores do gráfico de Snellen da seguinte maneira: 1,00 (20/200), 0,90 (20,160), 0,80 (20,125), 0,70 (20,100), 0,60 (20,80), 0,50, (20,63), 0,40 (20,50), 0,30 (20,40), 0,20 (20,32), 0,10 (20,25), 0,00 (20,20), -0,10 (20,16), -0,20 (20,13), -0,30 (20,10). *indica falha no pupilômetro Neuroptix.

Resultados

[0198] Conforme indicado na Tabela 10, a instilação da composição de aceclidina da câmara dupla resultou em melhora da visão para longe, visão para perto e visão em pouca luz. Especificamente, a visão para longe melhorou gradualmente de 0,14 (cerca de 20,28) no olho esquerdo para -0,18 (cerca de 20,13) e de 0,00 (20,20) no olho direito para -0,1 (20,16). A visão para longe em pouca luz melhorou de 0,3 (20,40) no olho esquerdo para 0,02 (cerca de 20,21) e de 0,14 (cerca de 20,28) no olho direito para 0,08 (cerca de 20,24). A visão para perto a 40 cm (16 polegadas) melhorou de cerca de 0,2 (20,32) para 0 (20,20). A visão para perto a 66 cm (26 polegadas) melhorou de cerca de -0,02 (cerca de 20,19) para -0,12 (cerca de 20,15). A visão para perto a 100 cm (39 polegadas) melhorou de cerca de -0,08 (cerca de 20/17) para -0,2 (20,13).

Claims

1. Composição oftalmológica para o tratamento da presbiopia caracterizada pelo fato de compreender de um teor de aceclidina maior que 1,75% e até 2,0% p/v e de 2,5% a 6,0% p/v de manitol, em que p/v denota o peso pelo volume total da composição.

2. Uso da composição oftalmológica conforme definida na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o tratamento da presbiopia.