BR112021006618B1 - Composições e métodos para o tratamento da presbiopia - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DA PRESBIOPIA. A invenção fornece composições e métodos para o tratamento da presbiopia. Os métodos preferencialmente compreendem o armazenamento de uma composição de aceclidina em um recipiente tendo um espaço superior a uma temperatura de cerca de 2 a cerca de 8 graus Celsius. Os métodos compreendem ainda encher o recipiente sob uma camada de gás inerte e / ou encerrar o recipiente com um material anti- lixiviação ou dispor o recipiente em um segundo recipiente contendo um material anti-lixiviação.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] À medida que uma pessoa envelhece, a distância mínima do olho em que um objeto entrará em foco, desde que a visão à distância seja corrigida ou seja excelente sem ajuda, aumenta. Por exemplo, uma criança de 10 anos pode focar em um objeto ou “ponto focal” a apenas três polegadas (0,072 metros) de seu olho, mantendo uma excelente visão à distância; um de 40 anos de idade em seis polegadas (0,15 metros); e um de 60 anos com um inconveniente 1,0 metro. Esta condição de aumento da distância focal mínima em indivíduos com excelente visão à distância sem ajuda é chamada de presbiopia, livremente traduzida como “olho de velho”.
[002] Excelente visão à distância não auxiliada também é conhecida como emetropia. A incapacidade de focar em pontos focais distantes é conhecida como miopia e a incapacidade de focar em pontos focais próximos é conhecida como hipermetropia. Especificamente, a visão de “distância” é considerada qualquer ponto focal a 1 metro ou mais do olho e a visão de perto é qualquer ponto focal a menos de 1 metro do olho. A distância focal mínima na qual um objeto entrará em foco é conhecida como “ponto próximo”. A mudança no foco da distância para o ponto próximo e qualquer ponto focal entre eles é chamada de acomodação. A acomodação geralmente é medida em dioptrias. As dioptrias são calculadas tomando o recíproco da distância focal (em metros). Por exemplo, a diminuição na acomodação de um olho de 10 anos para um olho de 60 anos é de cerca de 13 dioptrias (1 ^ 0, 072 metros =
[003] A maior incidência da primeira reclamação de presbiopia ocorre em pessoas com idades entre 42 - 44. A presbiopia ocorre porque à medida que uma pessoa envelhece, a capacidade de acomodação do olho, que usa a constrição do reflexo da pupila, a convergência dos olhos e, particularmente, a contração do músculo ciliar diminui. Essa redução na acomodação resulta em uma mudança inadequada no espessamento normal e no aumento da curvatura da superfície anterior da lente, que é necessária para a mudança no foco de objetos distantes para objetos próximos. Tarefas importantes de foco próximo afetadas pela presbiopia incluem a visualização de telas de computador (21 polegadas) e a leitura de impressões (16 polegadas).
[004] A presbiopia é um efeito normal e inevitável do envelhecimento e é o primeiro sinal inconfundível para muitos na casa dos quarenta anos de que estão envelhecendo. Um estudo descobriu que mais de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo eram presbiópicas em 2005. Este mesmo estudo previu que esse número quase dobraria até o ano de 2050. Se todas as pessoas com mais de 45 anos forem consideradas presbiópicas, estima-se que 122 milhões de pessoas Só os Estados Unidos tiveram presbiopia em 2010. À medida que os baby boomers atingem a idade crítica, esse númerosó tende a aumentar.
[005] A presbiopia carrega consigo um estigma resultante da limitação na capacidade de funcionar rapidamente em muitas tarefas que requerem foco em pontos distantes e próximos, o que antes ocorria quase imediatamente. No paciente presbiópico, essas tarefas podem ser realizadas apenas com o uso de óculos, lentes de contato ou após uma cirurgia invasiva. Uma dessas modificações ópticas, o procedimento de monovisão, pode ser executado com o uso de óculos, lentes de contato ou mesmo cirurgia. O procedimento de monovisão corrige um olho para o foco próximo e o outro olho para o foco à distância. No entanto, a correção de monovisão é normalmente acompanhada por perda de percepção de profundidade e visão à distância, particularmente em luz fraca (por exemplo, noite). Outros procedimentos cirúrgicos que foram desenvolvidos para aliviar a presbiopia incluem: (1) o implante de lentes intraoculares (INTRACOR®; marca registrada da Technolas Perfect Vision GMBH); (2) remodelagem da córnea (PresbyLASIK e ceratoplastia condutiva); (3) expansão da banda escleral; e (4) implantação de inlays corneanos (Flexivue Microlens®; marca registrada da PresbiBio LLC, Kamra®; marca registrada da AcuFocus, Inc. e Vue +). Os embutidos de córnea Kamra® fabricados pela AcuFocus funcionam embutindo um orifício na córnea para aumentar a profundidade do foco.
[006] Um efeito semelhante pode ser alcançado com agentes mióticos gerais, como pilocarpina (um agonista de receptor muscarínico de acetilcolina não seletivo), carbacol (um agonista de receptor de acetilcolina muscarínico não seletivo) e iodeto de fosfolina (um inibidor de acetilcolinesterase). Esses mióticos gerais podem induzir uma pupila pinhole em concentrações suficientes para atingir pupilas abaixo de 2,0 mm e, potencialmente, estender a profundidade de foco muito como um embutimento, mas em concentrações suficientes para causar diâmetros da pupila pinhole de 2,0 mm ou menos, esses agentes provocam o aumento da contração do músculo ciliar e induzir a acomodação de quaisquer reservas remanescentes, melhorando a visão de perto em detrimento da visão de longe em indivíduos que ainda mantêm alguma função acomodativa. Os efeitos colaterais da enxaqueca induzida pelo espasmo ciliar, como dor na sobrancelha e visão turva à distância da miopia induzida, além da capacidade de correção de uma pupila pinhole, então requerem o uso de concentrações mais fracas com ação muito mais curta e efeito mais marginal, como encontrado com a pilocarpina. Em tais casos, mesmo uma ligeira hipermetropia ajuda a compensar a miopia induzida, ao passo que mesmo incrementos muito pequenos de miopia, que é muito comum, a exacerbam. Em casos extremos, esses espasmos dos músculos ciliares podem estar associados à redução da câmara anterior e tração na ora serrata da retina, resultando em ruptura da retina e / ou descolamento da retina.
[007] Os agentes mióticos foram descritos em vários pedidos de patentes e patentes para o tratamento da presbiopia. As patentes US Nos. 6,291,466 e 6,410,544 descrevem o uso de pilocarpina para regular a contração dos músculos ciliares para restaurar o olho ao seu estado de repouso e potencialmente restaurar suas habilidades de acomodação.
[008] A patente US n° 8,524,758 descreve o uso de pilocarpina com o antiinflamatório não esteróide, diclofenaco, para reduzir a dor na sobrancelha do espasmo ciliar e aumentar o tempo em que a contração do músculo ciliar é regulada. A Publicação do Pedido Internacional PCT/2013/041967 descreve o uso de pilocarpina com oximetazolina ou meloxicam para superar temporariamente as condições oculares, como a presbiopia.
[009] A Patente US No. 8,299,079 (HEK Development LLC) descreve o uso de agentes mióticos gerais de ação direta, tais como pilocarpina, carbacol e iodeto de fosfolina com o vasoconstritor seletivo alfa 2 brimonidina em uma concentração de 0,05% a 3,0% p / v. No entanto, o uso de concentrações de brimonidina de cerca de 0,20% (ou qualquer igual ou acima de 0,05%) p / v induz espasmo ciliar com muitas vezes intensidade de enxaqueca na sobrancelha e / ou dores de cabeça e frequentemente resulta em hiperemia de rebote aumentada. Por exemplo, vermelhidão de rebote ocorre em 25% dos pacientes que usam brimonidina 0,20% p / v (Alphagan®, marca registrada da Allergan, Inc.) duas vezes ao dia.
[0010] A Publicação do Pedido de Patente US No. 2014/0113946 descreve o uso de pilocarpina com o vasoconstritor alfa 1 e alfa 2 agonista oximetazolina suave, demonstrando limitações na nitidez e duração da distância, em que uma coorte amplamente restrita a hipéropes leves é necessária para neutralizar o miopia induzida (Tabela 1). Dos 16 olhos tratados, apenas três tinham -0,25 a -0,50 dioptrias e oito eram levemente hipermétropes. Dos olhos de dioptria de -0,50, dois foram reduzidos para a distância de 20,40. Além disso, a duração foi limitada, pois o efeito total diminuiu em cerca de quatro horas. A faixa de tamanho da pupila foi de 2,0 mm a 2,7 mm, onde o efeito de perto aprimorado e a nitidez de distância da profundidade de foco eram mínimas ou ausentes.
[0011] Todas essas tentativas de tratamento miótico para presbiopia induzem miopia transitória de várias dioptrias, reduzindo a visão à distância para quase cegueira legal ou pior, às custas da melhora da visão de perto por toda a duração de sua ação, geralmente durando várias horas. Este efeito miópico é amplificado pela queda exponencial na acuidade à distância, mesmo com pequenos incrementos de miopia nominal em termos de visão não tratada sem ajuda. Por exemplo, uma pessoa com miopia leve (por exemplo, equivalentes esféricos de -0,25 D, -0,50 D) que geralmente está associada à visão à distância livre de óculos, normalmente terá várias linhas de perda de visão à distância após a instilação de pilocarpina 1% (ou seja, equivalente esférico de -0,75 D.).
[0012] Os mióticos historicamente usados para tratar o glaucoma, além da pilocarpina, particularmente a aceclidina, também estão associados com espasmo ciliar, sobrancelha e / ou dor de cabeça e desfoque miópico. Além disso, a aceclidina é instável em solução. Normalmente, a aceclidina é armazenada em um sistema de dois frascos; um frasco contendo a aceclidina liofilizada e o segundo frasco contendo o diluente necessário para reconstituir a aceclidina liofilizada antes da instilação tópica. No entanto, o principal problema com seu uso como miótico presbiópico é a dor que o acompanha e, em alguns casos, o desfoque de distância que pode ser induzido.
[0013] A Patente U.S. No. 9,089,562 descreve uma composição contendo aceclidina combinada com um agente cicloplégico, de modo que em concretizaçãos preferidas, aceclidina 1,45% é combinada com tropicamida 0,042%. A adição do agente cicloplégico em concentrações extremamente baixas (menos de 0,10%) surpreendentemente ainda resulta em miose pupilar e permite distância útil e visão melhorada de perto sem espasmo ciliar (muitas vezes uma enxaqueca como dor de sobrancelha que pode ser extremamente dolorosa e incapacitante), que é induzida pelo uso de aceclidina sozinho. Além disso, a aceclidina e o agente cicloplégico requerem proporções estreitamente definidas e faixas de concentrações específicas entre si, de modo que complicações no processo de fabricação e regulatório, particularmente a necessidade de liofilização de aceclidina para permitir seu armazenamento estável e efeitos concomitantes de crioprotetor / lioprotetor (doravante referido como "crioprotetor") necessário, onde é uma descoberta da presente invenção, a adição de um crioprotetor tal como um poliol, em uma concretização preferencial manitol, resulta em eficácia reduzida das faixas definidas e razões de concentrações de US 9,089,562. Devido a essas ineficiências médicas e práticas, descobriu-se que uma composição de aceclidina exigindo concentrações iguais ou ligeiramente maiores de aceclidina e concentrações muito mais baixas do que US 9,089,562 ou em alguns casos nenhum agente cicloplégico, embora permitindo modificações de formulação para liofilizar aceclidina seria preferida para o tratamento da presbiopia com as formulações comercialmente estáveis necessárias. No entanto, até o momento, nenhuma composição de aceclidina com quantidades de agente cicloplégico menores do que a reivindicada em US 9,089,562 foi eficaz para tratar a presbiopia porque, como mencionado acima, a aceclidina sozinha, particularmente presbiópicos jovens e de meia-idade (idades de 45 a 58), grave espasmos ciliares e podem causar desfoque de distância induzido acomodativo em alguns assuntos.
[0014] Assim, existe uma necessidade no estado da técnica de um tratamento de presbiopia que seja não invasivo e conveniente com efeitos colaterais mínimos. Especificamente, há uma necessidade de uma composição oftalmológica que permitirá a uma pessoa que sofre de presbiopia se concentrar em objetos próximos sem efeitos colaterais significativos, como diminuição da visão à distância, visão turva, dor, vermelhidão, condução noturna prejudicada ou visão fraca incapacitante, induzida congestão nasal ou risco de descolamento da retina. Além disso, há uma necessidade no estado da técnica para uma redução ou eliminação da necessidade de um agente cicloplégico a ser usado com a aceclidina potencialmente aumentando a duração e a eficácia, bem como para meios de armazenamento de composições de aceclidina estáveis, onde tais composições preferencialmente aumentam ambos distância e perto da profundidade do foco, permitindo a miose da pupila em uma faixa de 1,50 a 2,0 mm sem efeitos colaterais clinicamente significativos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0015] Em certas concretizações, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento da presbiopia.
[0016] Em certas concretizaçãos, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia compreendendo um agonista muscarínico, em que o agonista muscarínico ativa preferencialmente os receptores muscarínicos de acetilcolina M1 e M3. Em concretizaçãos ainda mais preferidas, o agonista muscarínico é mais altamente seletivo para M1 do que M3. Em certas concretizaçãos, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia compreendendo um agonista muscarínico que ativa preferencialmente os receptores muscarínicos de acetilcolina M1 e M3.
[0017] Em certas concretizaçãos, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia compreendendo um agonista muscarínico selecionado do grupo que consiste em aceclidina, talsaclidina, sabcomelina, cevimelina, WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC- 42, AC-260584, 77-LH-28-1 e LY593039 ou quaisquer sais, ésteres, análogos, pró-fármacos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0018] Em certas concretizaçãos, a presente invenção é direcionada a composições e métodos para o tratamento de presbiopia compreendendo um agonista muscarínico que ativa apenas os receptores muscarínicos de acetilcolina M1.
[0019] Em certas outras concretizaçãos, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica para o tratamento da presbiopia que compreende aceclidina.
[0020] Em certas concretizaçãos preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p / v, e um agente cicloplégico, de preferência, tropicamida.
[0021] Em certas concretizaçãos preferidas, a presente invenção é dirigida a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina, de preferência a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p / v e um crioprotetor, de preferência um poliol, de preferência manitol em um concentração de cerca de 1,0% a cerca de 10,0% p / v, mais preferencialmente 2,5% p / v. Em certas concretizaçãos preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia que compreendem: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; e opcionalmente, cerca de 0,004% a 0,015% p / v de tropicamida.
[0022] Em certas concretizaçãos preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia que compreendem: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 1,0% a cerca de 6,0% p / v de um tensoativo não iônico; cerca de 0,1% a cerca de 2,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose; e, opcionalmente, cerca de 0,004% a 0,015% p / v de tropicamida.
[0023] Em certas concretizaçãos preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia que compreendem: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 1,0% a cerca de 6,0% p / v de um tensoativo não iônico, de preferência, o tensoativo não iônico é selecionado a partir de um polissorbato, tiloxapol, um poloxâmero, uma ciclodextrina, vitamina E TPGS e um polioxil, mais preferencialmente, polissorbato 80, ainda mais preferencialmente, de cerca de 1,0% a cerca de 5,0% p / v de polissorbato 80, e, mais preferencialmente, de cerca de 2,0% a cerca de 4,0% p / v de polissorbato 80; cerca de 0,1% a cerca de 2,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose, mais preferencialmente, de cerca de 0,75% a cerca de 1,5% p / v de hidroxipropilmetilcelulose, e, mais preferencialmente, de cerca de 1,0% a cerca de 1,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose; cerca de 0,10% a cerca de 0,12% p / v de ácido sórbico; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio; e, opcionalmente cerca de 0,004% a 0,015% p / v tropicamida.
[0024] Em certas concretizações preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia que compreendem: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 1,0% a cerca de 6,0% p / v de um tensoativo não iônico, de preferência o tensoativoe não iônico é selecionado a partir de um polissorbato, tiloxapol, um poloxâmero, uma ciclodextrina, vitamina E TPGS e um polioxil, mais preferencialmente polissorbato 80, ainda mais preferencialmente, de cerca de 1,0% a cerca de 5,0% p / v de polissorbato 80, e, mais preferencialmente, de cerca de 2,0% a cerca de 4,0% p / v de polissorbato 80; cerca de 0,1% a cerca de 2,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose, mais preferencialmente, de cerca de 0,75% a cerca de 1,5% p / v de hidroxipropilmetilcelulose, e, mais preferencialmente, de cerca de 1,0% a cerca de 1,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose; cerca de 0,10% a cerca de 0,12% p / v de ácido sórbico; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio; um ou mais antioxidantes selecionados do grupo que consiste em ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido etilenodiaminotetraacético di-hidratado, citrato de sódio e tampão citrato, preferencialmente, selecionado do grupo que consiste em ácido etilenodiaminotetraacético di-hidratado e citrato de sódio ou tampão citrato; e, opcionalmente, cerca de 0,004% a 0,015% p / v de tropicamida.
[0025] Em certas concretizações preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia que compreendem: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; opcionalmente, cerca de 0,004% a 0,015% p / v de tropicamida; cerca de 1,0% a cerca de 6,0% p / v de um tensoativo não iônico; cerca de 0,1% a cerca de 2,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose; cerca de 0,10% a cerca de 0,12% p / v de ácido sórbico; e cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio, em que a composição é mantida a uma temperatura de cerca de 2 a cerca de 8 graus Celsius.
[0026] Em certas concretizações preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia que compreendem: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 4,0% p / v de polissorbato 80; cerca de 1,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose; cerca de 0,12% p / v de ácido sórbico; cerca de 0,1% p / v de di-hidrato de ácido etilenodiaminotetraacético; cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio; e cerca de 0,1% p / v de citrato de sódio ou tampão de citrato.
[0027] Em certas concretizações preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia que compreendem: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 4,0% p / v de polissorbato 80; cerca de 1,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose; cerca de 0,12% p / v de ácido sórbico; cerca de 0,1% p / v de di-hidrato de ácido etilenodiaminotetraacético; cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio; cerca de 0,1% p / v de citrato de sódio ou tampão de citrato; e cerca de 0,01% w / v tropicamida.
[0028] Em uma concretização preferida, a concentração de hidroxipropilmetilcelulose é de cerca de 0,1% a cerca de 2,25% p / v, mais preferencialmente, de cerca de 0,75% a cerca de 1,5% p / v, e, mais preferencialmente, de cerca de 1,0% a cerca de 1,25% p / v. Preferencialmente, a concentração de hidroxipropilmetilcelulose é tal que a viscosidade é de cerca de 1 a cerca de 10.000 cps antes da instilação, mais preferencialmente, de cerca de 200 a cerca de 500 cps e mais preferencialmente cerca de 400 cps.
[0029] Em outra concretização preferida, as composições oftalmológicas da presente invenção compreendem um ou mais antioxidantes selecionados do grupo que consiste em ácido etilenodiaminotetraacético ("EDTA"), ácido etilenodiaminotetraacético di-hidratado, citrato de sódio e tampão de citrato, de preferência, 0,1% p / v de ácido etilenodiaminotetraacético dihidratado; e 0,1% p / v de citrato de sódio ou tampão de citrato.
[0030] Em outra concretização preferida, o tensoativo não iônico é selecionado a partir de um polissorbato, tiloxapol, um poloxâmero, uma ciclodextrina, vitamina E TPGS e um polioxil, de preferência, polissorbato 80, mais preferencialmente, 4,0% p / v polissorbato 80.
[0031] Em outra concretização preferida, as composições oftalmológicas da presente invenção têm um pH de cerca de 4,0 a cerca de 8,0 para composições livres de tropicamida e de cerca de 4,0 a cerca de 6,0 em composições contendo tropicamida, e, mais preferencialmente, 5,0 em composições, independentemente, do teor de tropicamida.
[0032] Em certas concretização preferidas, a presente invenção é dirigida a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p / v, um crioprotetor, de preferência, um poliol, de preferência, manitol em um concentração de cerca de 1,0% a cerca de 10,0% p / v, mais preferencialmente, 2,5% p / v, e um tensoativo não iônico, de preferência, o tensoativo não iônico é selecionado do grupo que consiste em um polissorbato, um óleo de rícino polioxil, um estearato de polioxil, um poloxâmero, um polietilenoglicol, um éter alquílico de polioxietilenoglicol, tiloxapol e 2 - [[10,13- dimetil-17-(6-metilheptan-2-il)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16, 17-dodecaidro-1H-ciclopenta [a] fenantren-3-il] oxi] etanol, mais preferencialmente, polissorbato 80 ou óleo de rícino polioxil 35, mais preferencialmente, a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 10,0 % p / v, mais preferencialmente, de cerca de 1,0% a cerca de 7,0% p / v, ainda mais preferencialmente, cerca de 2,5% ou 3,5% p / v.
[0033] Em certas concretizações preferidas, a presente invenção é direcionada a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p / v, mais preferencialmente, 1,75% p / v, um crioprotetor, de preferência, um poliol, de preferência, manitol a uma concentração de cerca de 1,0% a cerca de 10,0% p / v, mais preferencialmente, 2,5% p / v, tropicamida, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,004% a cerca de 0,025% p / v, mais preferencialmente, cerca de 0,005% a cerca de 0,007%, um tensoativo não iônico, de preferência, polissorbato 80, mais preferencialmente, a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 10,0% p / v, mais preferencialmente, de cerca de 2,0% a cerca de 6,0% p / v, ainda mais preferencialmente, cerca de 2,5% a cerca de 4,0% p / v e um agente de viscosidade, de preferência, selecionado do grupo que consiste em um derivado de celulose, hialuronato, um carbômero e uma goma, mais preferencialmente, carboximetilcelulose de alto peso molecular ou carbômero 940, preferencialmente, em uma concentração de cerca de 1,0% para cerca de 2,0% p / v, e, mais preferencialmente, cerca de 1,35% a 1,45% p / v, e, ainda mais preferencialmente, cerca de 1,42% p / v, ou outro agente de viscosidade, como hidroxipropilmetilcelulose, de preferência, a uma concentração de cerca de 1,0% a cerca de 2,0 %, e, mais preferencialmente, cerca de 0,50% a 1,95%, em que a viscosidade inicial da composição antes da instilação no olho pode variar de cerca de 25 a cerca de 10.000 centipoise, e, mais preferencialmente, cerca de 100 a cerca de 5.000 centipoise e pode ser não newtoniana e ou induzir a secreção lacrimal, resultando em desfoque mínimo, e / ou com desfoque mínimo em alto cisalhamento (intrapiscada) vs. baixo cisalhamento (entre piscadas) após a instilação.
[0034] Em certas concretizações preferidas, a presente invenção é dirigida a composições oftalmológicas para o tratamento de presbiopia compreendendo aceclidina, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p / v, mais preferencialmente, 1,75% p / v, um crioprotetor, de preferência, um poliol, de preferência manitol a uma concentração de cerca de 1,0% a cerca de 10,0% p / v, mais preferencialmente, 2,5% p / v, tropicamida, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,004% a cerca de 0,025% p / v, mais preferencialmente, cerca de 0,005% a cerca de 0,007%, um tensoativo não iônico, de preferência, polissorbato 80, mais preferencialmente, a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 10,0% p / v, mais preferencialmente, de cerca de 2,0% a cerca de 6,0% p / v, ainda mais preferencialmente, cerca de 2,5% a cerca de 4,0% p / v, um agente de viscosidade, preferencialmente, selecionado do grupo que consiste em um derivado de celulose, hialuronato, carbômero 940 e uma goma, mais preferencialmente, carboximetilcelulose de alto peso molecular ou carbômero 940, preferencialmente, em uma concentração de cerca de 1,0% para um cerca de 2,0% p / v, e, mais preferencialmente, cerca de 1,35% a 1,45% p / v, e, ainda mais preferencialmente, cerca de 1,42% p / v, ou outro agente de viscosidade, como hidroxipropilmetilcelulose, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 1,75 %, e, mais preferencialmente, cerca de 0,75% ou 1,5%, mais preferencialmente, de cerca de 1,0% a cerca de 1,5%, e, mais preferencialmente, cerca de 1,05% a 1,25%, em que a viscosidade inicial da composição antes da instilação no olho pode variar de cerca de 25 a cerca de 10.000 centipoise, e, mais preferencialmente cerca de 100 a cerca de 5000 centipoise e pode ser não newtoniano com desfoque mínimo em alto cisalhamento (intrapiscada) vs. baixo cisalhamento (entre piscadelas) após a instilação, e um conservante, de preferência, selecionado do grupo consistindo em cloreto de benzalcônio ("BAK"), ácido sórbico e complexo oxicloro.
[0035] Em certas outras concretização, a presente invenção é direcionada a um método de estabilização de uma composição compreendendo aceclidina compreendendo o armazenamento da composição em um recipiente com um espaço superior a uma temperatura de cerca de 2 graus Celsius a cerca de 8 graus Celsius, de preferência a cerca de 5 graus Celsius.
[0036] Em certas outras concretizações, as composições da presente invenção são preenchidas no recipiente com um espaço superior sob uma camada de gás inerte, de preferência nitrogênio, de preferência, o espaço superior é purgado com uma camada de gás inerte, de preferência nitrogênio.
[0037] Em certas outras concretizações, a presente invenção é direcionada a um método de estabilização de uma composição compreendendo aceclidina, um agente de viscosidade e um tensoativo não iônico que compreende o armazenamento da composição em um recipiente com um espaço livre a uma temperatura de cerca de 2 graus Celsius a cerca de 8 graus Celsius, em que a composição é preenchida no recipiente sob uma camada de nitrogênio e o headspace é purgado com nitrogênio, e, em que a composição fornece uma viscosidade de baixo cisalhamento (1 / s) de cerca de 50 a cerca de 1000 centipoise e um alto cisalhamento ( 1: 1000 / seg) de cerca de 0,5 ou menos centipoise.
[0038] Em certas outras concretizações, o recipiente da presente invenção compreende uma tampa e um recipiente em que uma porção da tampa e uma porção do recipiente são seladas com um material anti-lixiviação selecionado do grupo que consiste em polietileno orientado biaxialmente tereftalato, politetrafluoretileno e folha de alumínio, de preferência tereftalato de polietileno orientado biaxialmente.
[0039] Em certas outras concretizações, o recipiente da presente invenção é disposto em um segundo recipiente que é formado com ou forrado com um material anti-lixiviação selecionado do grupo que consiste em tereftalato de polietileno orientado biaxialmente, politetrafluoretileno e folha de alumínio, de preferência tereftalato de polietileno orientado biaxialmente.
[0040] Em certas outras concretizações, a presente invenção é direcionada a um método de estabilização de uma composição compreendendo aceclidina compreendendo o armazenamento da composição em um recipiente com um espaço superior a uma temperatura de cerca de 22 graus Celsius a cerca de 25 graus Celsius, em que o recipiente compreende uma tampa e um recipiente em que uma porção da tampa e uma porção do recipiente são seladas com um material anti- lixiviação selecionado do grupo que consiste em tereftalato de polietileno orientado biaxialmente, politetrafluoretileno e folha de alumínio e / ou o recipiente é disposto em um segundo recipiente que é formado ou forrado com tereftalato de polietileno orientado biaxialmente, politetrafluoretileno e folha de alumínio.
[0041] Em certas outras concretizações, o segundo recipiente compreende uma segunda tampa, em que a segunda tampa fornece uma vedação hermética.
[0042] Em certas outras concretização, a vedação hermética pode ser fechada novamente.
[0043] Em certas outras concretizações, a aceclidina está em uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 4,0% p / v de aceclidina.
[0044] Em certas outras concretizações, os métodos da presente invenção fornecem pelo menos 90% de estabilidade de aceclidina por pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses ou pelo menos 22 meses.
[0045] Em certas outras concretizações, as composições da presente invenção compreendem ainda um agente de viscosidade, um polissorbato, um crioprotetor e um conservante.
[0046] Em certas outras concretizações, o agente de viscosidade fornece uma viscosidade de pelo menos 50 centipoise, pelo menos 100 centipoise, ou pelo menos 200 centipoise.
[0047] Em certas outras concretizações, o crioprotetor é selecionado do grupo que consiste em um poliol, um açúcar, um álcool, um alcanol inferior, um solvente lipofílico, um solvente hidrofílico, um agente de volume, um solubilizante, um tensoativo, um antioxidante, uma ciclodextrina, uma maltodextrina, dióxido de silício coloidal, álcool polivinílico, 2-metil-2,4-pentanodiol, celobiose, gelatina, polietilenoglicol (PEG), dimetilsulfóxido (DMSO), formamida, proteína anticongelante 752 ou uma combinação dos mesmos.
[0048] Em certas outras concretizações, o conservante é selecionado do grupo que consiste em cloreto de benzalcônio, sorbato, um antioxidante e uma combinação dos mesmos.
[0049] Em certas outras concretizações, o antioxidante é selecionado do grupo que consiste em ascorbato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, n- acetil cisteína ou uma combinação dos mesmos.
[0050] Em certas outras concretização, a presente invenção é direcionada a um método de estabilização de uma composição compreendendo aceclidina, hidroxipropilmetil celulose, polissorbato 80, manitol, sorbato e um antioxidante selecionado do grupo que consiste em ascorbato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, n- acetil cisteína ou uma combinação dos mesmos compreendendo o armazenamento da composição em um recipiente com um espaço superior a uma temperatura de cerca de 2 graus Celsius a cerca de 8 graus Celsius, em que a composição é preenchida no recipiente sob uma camada de gás inerte, de preferência nitrogênio e o o headspace é purgado com um gás inerte, de preferência nitrogênio.
[0051] Em certas outras concretizações, a aceclidina está em uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 4,00% p / v, a hidroxipropilmetilcelulose está em uma concentração de cerca de 0,75% a cerca de 1,25% p / v, o polissorbato 80 está em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 4% p / v, o manitol está em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 4% p / v, o sorbato está a uma concentração de cerca de 0,10% a cerca de 0,12% p / v e o antioxidante é a uma concentração de cerca de 0,10% a cerca de 0,25% p / v.
[0052] Em certas outras concretizações, a presente invenção é direcionada a um recipiente que compreende aceclidina preparada pelo processo que compreende as etapas de: a) fornecer um recipiente; b) encher o recipiente com uma composição compreendendo aceclidina sob uma camada de gás inerte, de preferência, nitrogênio; c) purgar um espaço superior criado durante a etapa de enchimento b) com um gás inerte, de preferência, nitrogênio; d) tampar o recipiente; e, e) opcionalmente, armazenar o recipiente a uma temperatura de cerca de 2 a cerca de 8 graus Celsius.
[0053] Em certas outras concretizações, a presente invenção é direcionada a uma composição compreendendo de cerca de 0,25% a cerca de 4,0% p / v de aceclidina e um ou mais meios de estabilizar a composição selecionada a partir do grupo que consiste em encher a composição em um recipiente sob uma sobreposição de gás inerte, de preferência, nitrogênio e purga de um espaço superior criado durante o enchimento com a sobreposição de gás inerte, de preferência nitrogênio, tendo uma viscosidade total da composição de pelo menos 50 centipoise ou mais, adicionando um conservante à composição selecionada do grupo que consiste em sorbato, cloreto de benzalkonim, ascorbato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de soidum, n-acetil cisteína e uma combinação dos mesmos, em que a composição é armazenada a uma temperatura de cerca de 2 a cerca de 8 graus Celsisus e em que p / v denota o peso pelo volume total da composição.
[0054] Em certas outras concretizações, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento da presbiopia que compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma composição da presente invenção.
[0055] Em certas outras concretizações, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento da presbiopia que compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma composição oftalmológica da presente invenção, em que a acuidade da visão ao perto do sujeito é melhorada em cerca de 4 linhas de resolução ou mais por pelo menos 8 horas, onde é descoberta a adição de um tensoativo não iônico a 0,50% a 10%, e, mais preferencialmente, 1,0% a 6,0%, e, ainda mais preferencialmente, a 3,0% a 5,0%; e, opcionalmente, um ou mais dos seguintes: viscosidade aumentada tal como em uma concretização preferida cerca de 400 cps usando hidroxipropilmetilcelulose a 1,25%; e, adição de uma combinação conservante de BAK, sorbato e combinação antioxidante de um ou mais de EDTA e citrato; assim, melhorar ainda mais um ou mais de i) vermelhidão reduzida; ii) linhas aumentadas de quase melhoria sem desfoque de distância; iii) excelente conforto; e iv) maior duração.
[0056] Em certas outras concretizações, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de um erro refrativo do olho em um sujeito em necessidade, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de uma composição da presente invenção, em que o erro de refração do olho é selecionado de presbiopia, miopia, hiperopia, astigmatismo ou uma combinação dos mesmos.
[0057] Em certas outras concretizações, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de um erro refrativo do olho que compreende a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de uma composição da presente invenção, em que o tamanho da pupila é reduzido para cerca de 1,5 a cerca de 2,5 milímetros, de preferência, de cerca de 1,7 a cerca de 2,2 milímetros, e, em que o erro de refração é selecionado do grupo que consiste em uma faixa de visão corrigida à distância para hipermetropia leve a moderada de 3,0 D ou menos; miopia leve a moderada de -5,0 D ou menos; astigmatismo regular de 3,0 D ou menos; visão à distância não corrigida para emétropes de + 0,50 a -0,50 spheq com astigmatismo regular de 0,75 D ou menos; astigmatismo irregular da córnea, uma irregularidade da córnea induzida por ectasia, uma irregularidade da córnea induzida pela pelúcida, uma aberração de ordem superior e uma cirurgia refrativa induziu uma aberração de ordem superior.
[0058] A presente invenção é ainda direcionada a um método para aumentar a profundidade de campo visual (ou seja, profundidade de foco) secundária à miose pupilar, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição oftalmológica da presente invenção.
[0059] A presente invenção é ainda direcionada a um método de redução dos efeitos colaterais da administração oftálmica de aceclidina por meio da modulação do efeito agonista no corpo ciliar do olho de modo que espasmo ciliar, dor de sobrancelha induzida por cílio e / ou dor de cabeça induzida por ciliar são substancialmente reduzido ou eliminado.
[0060] A presente invenção é ainda direcionada a um método para permitir a correção presbiópica tópica fisiológica binocular.
[0061] A presente invenção é ainda direcionada a um método para eliminar a necessidade de limitação monocular devido ao desfoque à distância, ou reduzido ao tratamento de hiperopes moderados para neutralizar o desfoque miópico induzido, como tipicamente associado à pilocarpina, ou combinações de pilocarpina e agonista alfa.
[0062] A presente invenção é ainda direcionada a um método para melhorar a visão de perto aumentando a acomodação sem redução na nitidez da visão à distância. Isso é conseguido aumentando simultaneamente a acomodação incremental, modulada de modo que, embora seja suficiente para fornecer aprimoramento aditivo da visão de perto, permaneça a uma taxa de indução e grau total de acomodação, de modo que o distorção miópica associada não rompa a capacidade da pupila induzida simultaneamente efeito pinhole de miose para filtrar o erro de refração e manter a nitidez da distância.
[0063] A presente invenção é ainda direcionada a um método para aumentar a percepção de profundidade visual ao melhorar a visão de perto sem ajuda, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição oftalmológica da presente invenção em ambos os olhos (visão binocular), em que tal binocularidade aumenta ainda mais a visão de perto além daquela de cada um dos olhos separadamente.
[0064] A presente invenção é ainda direcionada a um método para melhorar a visão em um sujeito com ametropia (anormalidade da visão), compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da presente invenção.
[0065] A presente invenção é ainda direcionada a um método para melhorar a visão em um sujeito com ametropia, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da presente invenção, em que a ametropia é selecionada a partir do grupo que consiste em miopia, hipermetropia, astigmatismo regular, astigmatismo irregular e altos graus de astigmatismo regular.
[0066] A presente invenção é ainda direcionada à eliminação de aberrações ópticas induzidas por irregularidade da córnea, opacidades ou graus muito altos de astigmatismo regular que incluem regiões adjacentes ou periféricas à zona óptica central de 1,5 mm e, assim, induzindo melhor acuidade visual e qualidade de visão filtrando essas óticas aberrantes naqueles que sofrem de astigmatismo irregular ou altos graus de astigmatismo mais regular, como ocorre em condições como ceratocone, ceratectomia fotorrefrativa induzida por neblina corneana, ceratite lamelar difusa ("DLK") (pós-lasik DLK), outras irregularidades iatrogênicas da córnea induzidas, como incisão de catarata, bolhas de filtragem de glaucoma, válvulas de glaucoma implantadas, incrustações na córnea com ou sem remoção, ectasia pós-cirurgia da córnea (lasik) e secundária à infecção.
[0067] A presente invenção é ainda direcionada a melhorar a acuidade em relação ao erro de refração não corrigido existente. Após essa acuidade melhorada, os pacientes que agora precisam de lentes de contato tóricas para astigmatismo com conforto reduzido e ótica que pode mudar a cada piscar podem, em muitos casos, exigir apenas lentes de contato gelatinosas não tóricas ou nenhuma lente de contato. Além disso, aqueles que requerem lentes de contato permeáveis ao gás podem não precisar mais de lentes de contato ou apenas requerem lentes de contato gelatinosas muito mais confortáveis. Pacientes com altos graus de astigmatismo podem agora não exigir correção ou redução da correção astigmática. Pacientes com graus pequenos a moderados de miopia podem exigir menos correção ou não precisam mais de correção. Pacientes com graus pequenos a moderados de hipermetropia (hipermetropia) podem não exigir correção ou redução da correção.
[0068] A presente invenção é direcionada a métodos e composições oftalmológicas para melhorar a visão. Em concretização preferida, a presente invenção se refere a métodos e composições oftalmológicas para o tratamento da presbiopia. Em uma concretização mais preferida, a presente invenção é dirigida a composições oftalmológicas compreendendo aceclidina.
[0069] A presente invenção é direcionada a métodos de tratamento de astigmatismo irregular, ectasia ceratocônica e baixa miopia, ou hiperopia, com ou sem astigmatismo, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma composição oftalmológica da presente invenção.
[0070] A presente invenção é ainda direcionada a um método de estabilização de aceclidina compreendendo o fornecimento de uma primeira composição compreendendo cerca de 1,75% p / v de aceclidina e cerca de 2,5% p / v de manitol em uma primeira câmara e uma segunda composição compreendendo cerca de 0,01% p / v tropicamida, cerca de 4,0% p / v polissorbato 80, cerca de 1,25% p / v hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 0,10% a 0,12% p / v de ácido sórbico, cerca de 0,1% p / v de ácido etilenodiaminotetraacético di-hidratado, cerca de 0,02% p / v de benzalcônio cloreto e cerca de 0,1% p / v de citrato de sódio ou tampão de citrato em uma segunda câmara, em que após a mistura da primeira composição e da segunda composição, a eficácia da aceclidina é mantida por pelo menos um mês.
[0071] A presente invenção é ainda direcionada a um método de estabilização de aceclidina que compreende o armazenamento de uma composição da presente invenção de 0 graus Celsius a 8 graus Celsius.
[0072] A presente invenção é ainda direcionada a um método de inibição do crescimento microbiano e fúngico que compreende as seguintes etapas: fornecer uma composição oftalmológica compreendendo cerca de 1,75% p / v de aceclidina, cerca de 2,5% p / v de manitol, cerca de 0,01% p / v de tropicamida, cerca de 4,0% p / v de polissorbato 80 e cerca de 1,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose; adição de cerca de 0,10% a 0,12% p / v de ácido sórbico; e adição de um ou mais de cerca de 0,1% p / v de ácido etilenodiaminotetraacético di-hidratado e cerca de 0,1% p / v de citrato de sódio ou tampão de citrato.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0073] A Figura 1 é uma representação gráfica dos efeitos da pilocarpina e aceclidina com ou sem tropicamida e com ou sem portador na visão de perto e à distância em um paciente com mais de 45 anos.
[0074] A Figura 2 é uma representação gráfica dos efeitos da adição de tensoativos não iônicos e agentes de viscosidade na acuidade da visão de perto e na duração do efeito. Linha-horas denota linhas com melhor tempo de duração do efeito.
[0075] A Figura 3 é uma representação gráfica do Índice de Eficácia para as fórmulas # L33- # L94. A cor da caixa denota um nível de conforto bom para branco, razoável para hachurado e ruim para preto.
[0076] A Figura 4 é uma representação gráfica da estabilidade percentual de composições de armazenamento refrigerado de aceclidina a 5 e 25 graus Celsius ao longo de 30 meses.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0077] A presente invenção é direcionada a composições e métodos de tratamento de presbiopia, astigmatismo irregular e / ou erro refrativo, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma composição farmacêutica que compreende um agonista muscarínico que ativa preferencialmente os receptores muscarínicos de acetilcolina M1 e M3, preferencialmente, ative M1 mais do que M3, e, mais preferencialmente, aceclidina ou seus derivados. A aceclidina foi surpreendentemente e inesperadamente descoberta para fornecer reversão presbiópica aumentada com efeitos colaterais insignificantes de dia ou de noite (quando a visualização inclui uma ou mais fontes de luz direta ou refletida) usando composições da presente invenção.
[0078] A aceclidina é tradicionalmente usada como um tratamento para o glaucoma. Quando a aceclidina é usada para tratar o glaucoma, normalmente é armazenada em um sistema de dois frascos; um frasco contendo a aceclidina liofilizada e o segundo frasco contendo o diluente necessário para reconstituir a aceclidina liofilizada antes da instilação tópica. Romano J.H., Double-blind cross-over compare of aceclidine and pilocarpine in open-angle glaucoma, Brit J Ophthal, Aug 1970, 54 (8), 510-521. É um outro aspecto da presente invenção fornecer uma composição aquosa de aceclidina que seja estável em combinação com armazenamento em cadeia de frio. É ainda um outro aspecto da presente invenção fornecer um método para estabilizar a aceclidina aquosa combinando excipientes eficazes, gamas de pH e faixas de temperatura.
[0079] As composições e métodos da presente invenção tratam a presbiopia melhorando a profundidade de foco em pacientes com presbiopia por meio da administração de uma composição oftalmológica ao olho que reduz a dilatação da pupila no escuro ou na penumbra, produz um determinado grau e duração de miose sem acomodação, proporciona clareamento cosmético e / ou induz profilaxia de vermelhidão. As composições e métodos da presente invenção também não causam rebote pupilar significativo, taquifilaxia, espasmos ciliares, indução de miopia ou redução na visão à distância. Além disso, as composições e métodos da presente invenção permitem a melhoria adicional na acuidade visual e percepção de profundidade do tratamento binocular (ambos os olhos). A composição oftalmológica da presente invenção cria surpreendentemente uma pupila de cerca de 1,5 a cerca de 2,4 mm no plano anterior da íris e cerca de 2,0 mm na superfície da córnea. Não desejando ser mantido em uma teoria particular, o efeito clínico parece envolver tanto com aumento modulado no tom acomodativo e furo de agulha aprimorado próximo à profundidade de foco para visão de perto aprimorada, estimada em cerca de -1,25 D ou menos, mas restrito em poder para permanecer lá. a faixa de correção de orifício para distância, encontrada em cerca de -1,00 D ou menos, criando um aumento de soma que pode, em alguns casos, criar um acréscimo de visão de perto de +2,00 D ou mais sem desfoque de distância; e com uma redução ou ablação da vermelhidão que, de outra forma, é uma marca registrada do uso de agentes mióticos. A miose da pupila da presente invenção com tal modulação e restrição do tom acomodativo de pico é superior ao efeito pinhole dos embutimentos de córnea Kamra® e Flexivue Microlens®, permitindo o tratamento binocular sem escurecimento do pico. A miose da pupila da presente invenção com acomodação modulada também é superior às incrustações porque a constrição da pupila real não resulta na perturbação severa da visão noturna resultante causada pelas bordas de dispersão de luz dos orifícios pré- corneanos criados pelas incrustações. A miose da pupila adicional fornece um maior campo de visão e transmissão de luz mais focada, e em uma faixa ótima de pupila descoberta de cerca de 1,5 mm a 2,1 mm usando descobertas de formulação da presente invenção faz isso com escurecimento insignificante a leve e muito tolerável e contraste aprimorado, visão à distância, brilho reduzido à noite e visão melhorada de perto.
[0080] O uso de aceclidina tem um efeito mínimo no músculo ciliar longitudinal, reduzindo, assim, o risco de descolamento de retina quando comparado ao uso de agonistas muscarínicos gerais, como pilocarpina e carbacol. A inclusão posterior de um agente cicloplégico resultou em apenas 0,04 mm de raso da câmara anterior. A aceclidina, particularmente, aprimorada para a presente invenção, também tem maior magnitude, duração e controle do diâmetro mínimo da pupila do que a pilocarpina convencional com ou sem alfa-agonistas e menos inflamação da câmara anterior com uso crônico. As composições da presente invenção alcançam essas vantagens, permitindo o benefício da percepção de profundidade da visão ao perto do furo de agulha e um aumento modesto acomodativo abaixo do limiar de desfoque de distância miópica induzida através da pupila miótica, pelo que, não desejando ser mantido em uma teoria particular, acredita-se que a taxa de miose e a taxa de aumento acomodativo mantêm um equilíbrio síncrono em modalidades preferidas que permitem a correção de orifício de outro modo induzido em aplicações de mióticos para correção presbiópica da técnica anterior. Esta combinação, portanto, é encontrada para evitar o desfoque de distância tipicamente visto em pacientes como uma resposta à miose induzida por pilocarpina e / ou carbacol sem as descobertas de formulação da presente invenção, bem como a miopia acomodativa excessiva e espasmo ciliar manifestado como dor de sobrancelha ou generalizada dor de cabeça semelhante à enxaqueca.
[0081] Tais formulações convencionais de pilocarpina, a fim de efetuar qualquer duração razoável de efeito, ainda são restritas a menos ou igual a cerca de 4 horas na maioria dos casos, uma vez que a alta proporção de acomodação para miose pupilar requer concentrações mínimas de pilocarpina de cerca de 1,0% para minimizar, mas não eliminar, o desfoque miópico induzido pela distância e o espasmo ciliar. Mais pilocarpina deve ser instilada monocularmente para minimizar o desfoque de distância intolerável para um ainda incômodo 2-3 linhas de desfoque de distância. Mesmo instilada monocularmente, a pilocarpina ainda pode criar um embaçamento incômodo à distância e deve ser restrita a cerca de 1,0%. Após a instilação de 1,0% de pilocarpina, o tamanho da pupila é de cerca de 2,3 mm ou maior na maioria dos sujeitos e, portanto, restringe qualquer benefício significativo de percepção de profundidade de orifício, bem como qualquer filtragem de orifício de raios miópicos induzidos. A restrição de cerca de 1,0% para estas formulações convencionais de pilocarpina com a curta duração associada e ainda incômoda, mas desfocagem de distância reduzida em emetropos ou míopes (um tanto neutralizados em hipéropes baixos) são tentativas de evitar acomodação extremamente forte de 5D a 11D bem conhecido por ocorrer em concentrações mais altas de pilocarpina.
[0082] Quaisquer efeitos na acomodação podem ser ainda mais reduzidos ou totalmente eliminados em modalidades preferidas pela combinação de um agente miótico com um agente cicloplégico em uma proporção estreita e particular de miótico para cicloplégico, onde tais proporções como descobertas para US 9,089,562, tal como cerca de 35:1 para uma concretização preferida, tornam-se muito aumentados para a presente invenção na presença de crioprotetor em relação a um fator de cerca de 300% - 700%. A aceclidina é capaz de produzir a profundidade de foco aumentada pela miose pupilar abaixo de 2,3 mm e acomodação modesta descrita na presente invenção. A miose particularmente intensificada ocorre com o uso de composições da presente invenção. Esta miose intensificada torna possível usar um agonista α-2 em concentrações muito baixas, se desejado, para reduzir a vermelhidão ocular leve. Outras combinações de ingredientes inativos reduzem ou eliminam efetivamente a vermelhidão induzida sem tais agonistas. Além disso, devido à aparente e surpreendentemente seletiva natureza da aceclidina, e às descobertas da formulação de aceclidina comercialmente estável da presente invenção, a administração ao olho das composições da presente invenção resulta em uma acuidade de visão para perto fortemente melhorada de ambos efeito pinhole miótico da pupila e acomodação ciliar modulada moderada. Esses efeitos benéficos são acompanhados por um efeito de filtro de pupila, que elimina qualquer desfoque de distância da acomodação, corrigindo o erro de refração residual e aberrações ópticas que podem existir para, em muitos casos, melhorar também a visão à distância. Assim, a administração de aceclidina resulta em miose pupilar sem acomodação excessiva e desfocagem da distância concomitante. No entanto, a aceclidina por si só pode causar vermelhidão substancial e dor na testa. Sem o aprimoramento da formulação da presente invenção, tal como a necessidade de agente cicloplégico, crioprotetor ou ambos, a aceclidina pode produzir miose pupilar inferior à ideal em baixas concentrações ou em concentrações mais elevadas exigir mais do que o pico de miose desejado para atingir uma duração satisfatória de mais de 3-4 horas. No entanto, verificou-se que o uso de um agente cicloplégico é altamente sensível a outros ingredientes inativos na formulação geralmente não associados a efeitos sobre os agentes ativos, e particularmente para crioprotetores, como se constatou ser comercialmente preferido para a aceclidina, reduz ou elimina a necessidade deste cicloplégico exigência de concentrações extremamente baixas em uma modalidade preferida, tornando 0,042% suficientemente alto quando um crioprotetor está presente (por exemplo, um poliol como o manitol) para causar perda substancial de eficácia. Além disso, a aceclidina sem aprimoramentos de formulação da presente invenção causa escurecimento da visão em condições de pouca ou nenhuma iluminação, bem como dor ciliar acima de um limite razoavelmente tolerável que pode durar uma hora ou mais e ser semelhante a uma enxaqueca severa.
[0083] Certas concretizações da presente invenção aumentam o grau preferido descoberto de miose pupilar ao fornecer uma faixa consistente de efeito de cerca de 1,50 - 2,20 mm para a maioria dos pacientes usando uma modalidade preferida de um tensoativo não iônico e agente de viscosidade. Benefício semelhante pode ser alcançado usando outros intensificadores de permeação, particularmente, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de alta viscosidade, Carbopol® (ácido poliacrílico ou carbômero) e vários aditivos de viscosidade que aumentam o tempo de residência da droga, tais como gomas de xantana, goma guar, alginato e outros géis in situ bem conhecidos dos técnicos versado no assunto. É bem conhecido dos técnicos versado no assunto que a concentração exata de um agente de viscosidade específico dependerá tanto do peso molecular para aquele agente selecionado quanto da concentração, de modo que para peso molecular aumentado, uma concentração reduzida pode ter a mesma viscosidade. A presente invenção evita ainda que a congestão nasal ocorra de outra forma quando níveis substanciais de aceclidina atingem a mucosa nasal, devido às propriedades reológicas da modalidade preferida.
[0084] A combinação de aceclidina e uma baixa concentração de um agonista do receptor adrenérgico α-2 seletivo (agonista α-2 ou agonista adrenérgico α-2), como fadolmidina, brimonidina ou guanfacina, permite o efeito miótico desejado com ou sem vermelhidão. O uso de baixas concentrações de um agonista α-2 seletivo resulta em redução substancial da hiperemia com risco muito reduzido de hiperemia de rebote que é encontrada em concentrações de cerca de 0,06% p / v ou mais. Além disso, o uso de baixas concentrações de agonista α-2 seletivo não modifica adversamente a constrição da pupila causada pela aceclidina. Em contraste, o uso de brimonidina 0,20% p / v, quando aplicado topicamente para modulação da pupila para visão noturna, resulta em taquifilaxia da modulação da pupila devido à regulação positiva do receptor α-2 em quase 100% dos indivíduos tratados dentro de quatro semanas de uso.
[0085] Inesperadamente, a adição de um agente cicloplégico resulta na redução de qualquer dor na testa ou desconforto associado, reduzindo ainda mais o grau de espasmos ciliares na instilação tópica sem prejudicar a resposta miótica. Mais inesperadamente e surpreendentemente, a proporção de 1,40% de aceclidina a cerca de 0,040% de tropicamida em uma modalidade preferida da Patente US No. 9.089.562 (35: 1) torna-se cerca de 1,75% de aceclidina a cerca de 0,004% a 0,010% de tropicamida (350:1, 175:1, respectivamente) na presença de manitol, onde 2,5% proporciona melhor efeito do que 4,0%.
[0086] A falta de comprometimento da resposta miótica é uma descoberta surpreendente e inesperada, uma vez que agentes cicloplégicos específicos, como a tropicamida, têm efeitos dilatadores da pupila conhecidos em concentrações tão baixas quanto 0,01% p / v (Grünberger J. et al., The teste de resposta pupilar como método para diferenciar vários tipos de demência, Neuropsychiatr, 2009, 23 (1), pg 57). Mais especificamente, os agentes cicloplégicos causam midríase da pupila (isto é, dilatação do músculo radial da íris). Além disso, a adição de um agente cicloplégico ao agente miótico aumenta inesperadamente o tempo em que a pupila mantém a faixa de tamanho desejada sem se tornar muito restrita. O efeito miótico de pico em 30 - 60 minutos pode ser titulado em relação inversa à concentração cicloplégica. As concentrações de tropicamida descobertas na presente invenção aparentemente causam mais relaxamento do músculo ciliar do que a musculatura radial da íris. De fato, descobriu-se que a midríase da íris é suprimida pela adição de tropicamida a composições contendo concentrações de aceclidina usadas na presente invenção, com, em vez disso, um nível mais consistente de miose durante o efeito miótico. Adicionalmente e de forma bastante surpreendente, inesperada e benéfica, a adição de tropicamida pode reduzir o grau de pico da miose da pupila sem induzir a midríase, criando assim um tamanho de pupila mais constante e ideal ao longo da miose induzida pelo fármaco. Este tamanho de pupila mais consistente permite uma visão benéfica de perto e à distância sem o escurecimento adverso ou perda de resolução devido aos limites de difração nos tamanhos de pupila muito reduzidos vistos no pico da miose da pupila (por exemplo, 1,25 mm).
[0087] Anteriormente, na US 9,089,562, foi surpreendentemente descoberto que a adição de pelo menos 0,04% p / v de agente cicloplégico resultou em uma redução dos efeitos colaterais ciliares causados pela administração de aceclidina (1,40%) ao olho, em um forma de realização preferida, mas tais formulações não são suficientemente estáveis para uso comercial e tipicamente têm uma duração de cerca de cinco a seis horas no máximo.
[0088] Várias descobertas adicionais da presente invenção permitem formulações de aceclidina comercialmente estáveis com eficácia e duração aumentadas:
[0089] Tão ou mais surpreendente do que os efeitos sinérgicos dos cilindros de 0,040% adicionados à aceclidina 1,40%, é a descoberta da presente invenção que a combinação de aceclidina 1,50% -2,0%, e de preferência cerca de 1,75% e um crioprotetor, de preferência um poliol, em uma modalidade preferida manitol, particularmente em 0,5% a 4,0% e mais preferencialmente cerca de 2,5%, pode atingir uma faixa de pupila semelhante com efeitos colaterais ciliares reduzidos ou ausentes. O crioprotetor quando combinado com aceclidina pode então ser combinado para permitir a liofilização sem degradação da aceclidina e simultaneamente reduzir ainda mais ou eliminar a necessidade de um agente cicloplégico para a presente invenção vs. os ensinamentos das faixas de concentração cicloplégica exigidas em US 9,089,562. Opcionalmente, a adição de um crioprotetor pode, portanto, também ser usada para reduzir muito (ou seja, não mais do que 0,025% p / v do agente cicloplégico, preferencialmente 0,004% a 0,015% e mais preferencialmente 0,005% a 0,010%) a concentração de cicloplégico necessária para ainda eliminar efeitos colaterais ciliares leves, mas potencialmente incômodos, particularmente, em presbiopes mais jovens e ainda modular a miose pupilar sobre aceclidina e combinações crioprotetoras sozinhas, reduzindo e na maioria dos casos eliminando qualquer escurecimento de concentração de pico incômodo, conforme encontrado nas concretizações preferidas da presente invenção. Em concretizações preferidas, é descoberto que aceclidina cerca de 1,50% - 2,0% e mais preferencialmente 1,75% e manitol cerca de 0,5% - 4,0% e mais preferencialmente 2,5% fornecem combinações de concentração ideal para a presente invenção, que são necessárias, mas não suficientes para cerca de 3 linhas de quase melhora e 5 ou mais horas de duração desejadas para uma composição presbiópica tópica eficaz, em que descobertas de formulação adicionais podem aumentar ainda mais a magnitude e duração de quase melhora clínica desejada;
[0090] É surpreendentemente descoberto que a adição de um agente de viscosidade às composições descritas em a. acima melhora apenas modestamente a magnitude e a duração, no entanto, ao adicionar pela primeira vez um tensoativo não iônico, tal como polioxil estearato ou polissorbato 80, as concentrações ideais são descobertas que fornecem magnitude e duração muito melhoradas para a presente invenção, para a qual a viscosidade pode então fornecer uma duração adicionada muito mais substancialmente do que quando adicionado sozinho. Para polissorbato 80 ou polioxil 40 estearato, concentrações de 1,0% a 10,0%, e mais preferencialmente cerca de 2,5% a 5,0% p / v foram consideradas benéficas;
[0091] Quando as melhorias de formulação de a. e B. acima são combinados, concretizações preferidas, tais como aceclidina 1,75%, manitol 2,5% e polissorbato 80 2,75% resultam. Agentes de viscosidade, como carboximetilcelulose de alta viscosidade ("CMC") são surpreendentemente descobertos para aumentar moderadamente a magnitude e aumentar muito a duração, ao contrário das formulações em a. acima sozinho. Concentrações de CMC de alto peso molecular de 0,75% a 1,75%, e, mais preferencialmente, cerca de 1,40%, ou hidroxipropilmetilcelulose ("HPMC") em cerca de 0,25% a 2,0%, mais preferencialmente cerca de 0,50% ou 1,50%, e mais preferencialmente cerca de 1,0% para 1,25%, quando combinados resultam agora em cerca de +3 linhas de melhoria da visão de perto ou mais, com uma duração de 5 - 10 horas, com uma média de cerca de 7 horas ou mais vs. pilocarpina 1,0% de cerca de menos de 4 horas;
[0092] Não desejando ser mantido em teoria particular, o citrato em combinação com EDTA como um tampão de realização preferido parece 1) reduzir a vermelhidão; 2) aumenta a vida útil do conservante de sorbato e em combinação com o acima com BAK 0,005% a 0,02% (0,02% preferido) melhora ainda mais as linhas de visão para perto de cerca de 4 linhas e a duração de cerca de 8 a 12 horas.
[0093] Adicionalmente, 0,5% ou 1,5% de cloreto de sódio é adicionado em uma modalidade preferida. Opcionalmente, o cloreto de sódio pode ser substituído por ácido bórico, preferencialmente a 0,35% ou borato de potássio, preferencialmente a 0,47%;
[0094] Não desejando ser mantido por uma teoria particular, parece que a adição de tensoativo não iônico na concentração otimizada de cerca de 2,5% a 5,0% aumenta a permeação de aceclidina no olho, o que pode estar relacionado ao tamanho micelar ideal, particularmente uma vez de micromicalar ou nanomicelar variedade. Esta permeação aumentada coincide com o aumento desejável em magnitude e duração e ausência de tropicamida, mas na presença de manitol com ligeiros aumentos na sensação ciliar e escurecimento. Portanto, na presença dos aprimoramentos de formulação combinados de a-d. acima, onde um agente cicloplégico não é mais necessário para a-d. acima, a adição de um tensoativo não iônico em concentrações consideradas preferenciais pode ser ainda melhorada com concentrações muito mais baixas de um agente cicloplégico do que aquelas encontradas em US 9.089.562, como o uso de cerca de 0,042% de tropicamida com aceclidina 1,40%. Para a presente invenção, as modalidades preferidas incluem aceclidina de cerca de 1,75%, manitol 2,5%, polissorbato 80 de cerca de 2,5% a 5,0%, CMC de cerca de 1,42% ou HPMC de cerca de 1,8% e tropicamida de cerca de 0,004% - 0,010%, mais preferencialmente cerca de 0,005% a 0,007%, e mais preferencialmente cerca de 0,005% - 0,006%. A formação de micelas acima da concentração micelar crítica pode permitir que as micelas se espalhem pela superfície do filme lacrimal e se espalhem em baixas concentrações para cobrir esta superfície, enquanto em concentrações mais altas essas micelas se tornam cada vez mais contraídas e "comprimidas" ao longo da superfície. Não desejando ser mantido por uma teoria particular, acredita-se que em uma concentração ideal, um diâmetro mínimo de micela é alcançado antes que múltiplas lamelas significativas (estratificação) ocorram. Acredita-se que na concentração ótima nanomicelas de cerca de 100 a 250 nm ao longo da superfície são alcançadas envolvendo a aceclidina altamente carregada e hidrofílica, facilitando sua penetração através do epitélio muito lipofílico;
[0095] Não desejando ser mantido na teoria particular a adição de BAK 0,02% ao sorbato cerca de 0,10%, EDTA cerca de 0,10%, em uma composição preferida de aceclidina 1,75%, manitol 2,5%, tropicamida 0,01% e tampão citrato (1 para 100 mM 3-5 mM preferido) está acima da concentração micelar crítica de BAK. BAK, sendo um tensoativo catiônico, e BAK micelas, criando um gradiente micelar iônico com carga NH4 + nitrogênio quaternário trazem as cabeças polares agregando externamente e a cadeia alquil lipofílica nas caudas hidrofóbicas agregando internamente podem causar um alinhamento significativo de aceclidina semelhante devido ao dipolo com nitrogênios NH3 nucleofílicos ou protonados NH4 quaternários orientados ao longo das cabeças polares externas e carbonilas mais hidrofóbicas C = O ao longo das caudas micelares BAK hidrofóbicas, evitando, reduzindo muito ou moderadamente reduzindo as colisões de quaisquer moléculas de aceclidina não iônicas - os nucleófilos - que se orientadas em solução de modo que eles colidam aleatoriamente com outro carbonil de aceclidina resultará na conversão química dessa aceclidina por meio de ataque nucleofílico em seu carbonil direcionado, que pode ocorrer de tais nucleófilos para outras aceclidinas orientadas repetidamente e causar perda de estabilidade sem tal orientação BAK por 0,005% e de preferência 0,01% a 0,02% m a maioria das micelas preferidas. A concentração de tais nucleófilos não iônicos em um pH preferido na modalidade preferida é relativamente baixa, mas a capacidade desses nucleófilos não iônicos para desestabilizar aceclidinas adjacentes repetidamente sem se degradarem é de outra forma alta. O resultado pode ser a potência melhorada por 1 mês mais de uma solução mista, uma vez aberta em uma garrafa de câmara dupla e ocorre a mistura de aceclidina / manitol liofilizado com o restante da formulação no diluente e / ou estabilidade melhorada suficiente para comercialização em solução, seja em temperatura ambiente ou via corrente fria;
[0096] Foi descoberto que o BAK sozinho não fornece eficácia conservante bacteriana e fúngica suficiente, mas que o BAK e o sorbato, ou o sorbato sozinho preservam satisfatoriamente o diluente e / ou as soluções misturadas da invenção;
[0097] Não se deseja ser mantido em teoria particular, concretizações preferidas da presente invenção, tais como contendo 1,25% de hidroxipropilmetilcelulose, podem ter uma viscosidade de cerca de 400 cps antes da instilação, mas ao contrário das formulações convencionais de lágrimas artificiais de alta viscosidade, como Celluvisc ® em cerca de 400 cps, que pode embaçar a visão por 10 - 20 minutos ou Liquigel® em cerca de 100 cps, que causa embaçamento semelhante, mas ligeiramente reduzido, causa apenas cerca de 60 segundos de embaçamento, dissipando-se rapidamente com um influxo de secreção lacrimal; em que tanto uma redução não newtoniana na viscosidade em alto cisalhamento (como cerca de 1/1000 seg durante um piscar de olhos, quanto aceclidina parassimpática desencadeia a secreção lacrimal como um sialogênio pode contribuir;
[0098] Agentes mióticos gerais, como pilocarpina, carbacol e fosfolina diesterase, são capazes de causar miose pupilar, resultando em melhora da visão de perto de pacientes com presbiopia. No entanto, há uma redução inversa na visão à distância associada a esses agentes mióticos gerais da miose no efeito de pico e acomodação que não é observada com a aceclidina. A co-administração de um agente cicloplégico com aceclidina resulta surpreendentemente na atenuação desta redução na visão à distância.
[0099] Conforto, segurança e eficácia de uma concretização preferida de uma composição oftalmológica da presente invenção resulta da presença de um tensoativo não iônico, como cadeias alfa, beta ou gama de ciclodextrina, de preferência 2-hidroxipropil beta- ciclodextrina ("HPβCD"), e, derivado de éter sulfobutílico de β-ciclodextrina (Captisol®), um polioxil alquil, como estearato de polioxil 40 e óleo de rícino polioxil 35, ou um poloxâmero, como poloxâmero 108 e poloxâmero 407, um polissorbato como polissorbato 80 ou Brij® 35 (Brij é uma marca registrada da Uniqema Americas LLC); um agente de aumento de viscosidade, como carboximetilcelulose (“CMC”); um ajustador de tonicidade, como cloreto de sódio; um conservante, como cloreto de benzalcônio e um pH de cerca de 5,0 a cerca de 8,0. Além disso, um aumento na concentração do tensoativo não iônico pode resultar em vermelhidão reduzida. Especificamente, o aumento do polissorbato de 0,10% para 0,50-1,0% resulta em vermelhidão reduzida. Além disso, aumentar o CMC ou Carbopol® 940 de 0,50% para 1,5% p / v (de preferência 1,40 - 1,43% p / v) resulta em visão de perto melhorada, tanto melhora quantitativa quanto melhora de duração.
[00100] A viscosidade das composições da presente invenção compreendendo um agente de viscosidade pode ser de cerca de 1 a cerca de 10.000 cps antes da instilação tópica no olho. Como resultado da força de cisalhamento aplicada à composição conforme ela sai do dispositivo usado para administração, a viscosidade é reduzida para uma faixa de cerca de 1 a cerca de 25 cps no alto cisalhamento de piscamento e 50 cps a 200 cps no baixo cisalhamento entre piscadas, permitindo maior retenção de gotas com menos derramamento e menos drenagem nasolacrimal e absorção sistêmica após instilação tópica.
Definições
[00101] Conforme usado neste relatório descritivo, o termo "composição" se destina a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de uma combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[00102] O termo "estabilização", tal como aqui utilizado, se refere a qualquer processo que facilita e / ou permite que um agente ativo permaneça em solução. O termo "estabilização", tal como aqui utilizado, também se refere a qualquer meio ou processo que inibe e / ou reduz a tendência de um agonista muscarínico, incluindo aceclidina, se degradar.
[00103] O termo "aceclidina" abrange seus sais, ésteres, análogos, pró-drogas e derivados, incluindo, mas não se limitando a, aceclidina como uma mistura racêmica, enantiômero de aceclidina (+), enantiômero de aceclidina (-), análogos de aceclidina, incluindo, mas não se limitando a análogos substituídos de 1,2,5 tiadiazol altamente seletivos em M1 como aqueles divulgados em Ward. J.S. et al., 1,2,5-tiadiazole analogues of aceclidine as potent m1 muscarinic agonists, J Med Chem, 1998, Jan. 29, 41 (3), 379392 e prfmacos de aceclidina incluindo mas n se limitando a teres de carbamato.
[00104] O termo "agonistas de receptores adrenérgicos α-2 seletivos" ou "agonista de α-2" abrange todos os agonistas de receptores adrenérgicos α-2 que têm uma afinidade de ligação de 900 vezes ou mais para α-2 sobre receptores adrenérgicos α-1, ou 300 vezes ou mais para α-2a ou α-2b sobre receptores adrenérgicos α-1. O termo também abrange sais, ésteres, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis e outros derivados de agonistas seletivos do receptor α-2 adrenérgico.
[00105] O termo "gás inerte" se refere a gases que são quimicamente inertes e não reagem com outros compostos. Os gases inertes incluem, mas não estão limitados a, hélio, néon, argônio, criptônio, xenônio, radônio e nitrogênio.
[00106] O termo "baixas concentrações" ou "baixa dose" de agonistas do receptor alfa-2 adrenérgico se refere a concentrações entre cerca de 0,0001% a cerca de 0,065% p / v; mais preferencialmente, de cerca de 0,001% a cerca de 0,035% p / v; ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,01% a cerca de 0,035% p / v; e, ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,03% a cerca de 0,035% p / v.
[00107] O termo "brimonidina" abrange, sem limitação, sais de brimonidina e outros derivados e inclui especificamente, mas não está limitado a, tartarato de brimonidina, 5-bromo-6- (2-imidazolin-2-ilamino) quinoxalina D- tartarato e Alphagan®.
[00108] Os termos "tratando" e "tratamento" se referem a reverter, aliviar, inibir ou retardar o progresso da doença, distúrbio ou condição à qual tais termos se aplicam, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou doença.
[00109] O termo "farmaceuticamente aceitável" descreve um material que não é biologicamente ou de outra forma indesejável (ou seja, sem causar um nível inaceitável de efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de forma deletéria).
[00110] Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" se refere a uma quantidade suficiente para efetuar um efeito biológico desejado, tal como um resultado benéfico, incluindo, sem limitação, prevenção, diminuição, melhoria ou eliminação de sinais ou sintomas de um doença ou distúrbio. Assim, a quantidade total de cada componente ativo da composição farmacêutica ou método é suficiente para mostrar um benefício significativo para o sujeito. Assim, uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" dependerá do contexto em que está sendo administrada. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações profiláticas ou terapêuticas.
[00111] O termo "pró-fármacos" se refere a compostos, incluindo, mas não se limitando a, monômeros e dímeros dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis e se tornam, sob condições fisiológicas, compostos que são farmaceuticamente ativos in vivo.
[00112] Tal como aqui utilizado, "sais" se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos originais e que não são biologicamente ou de outra forma prejudiciais na dosagem administrada. Os sais dos compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
[00113] O termo "aberrações de ordem superior" se refere a aberrações no campo visual selecionadas a partir de explosões estelares, halos (aberração esférica), visão dupla, imagens múltiplas, visão borrada, coma e trifólio.
[00114] O termo "corrente de frio" se refere ao armazenamento a temperaturas de cerca de 2 a cerca de 8 ° C desde a fabricação até imediatamente antes da administração.
[00115] Os compostos da presente invenção podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes e são proporcionais a um relação benefício / risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.
[00116] Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção ou separadamente por reação de uma função de base livre com um ácido orgânico adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem, mas não estão limitados a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforossulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumariodato, cloridrato, hidrobrometo, 2-hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, pivalato, pivalato, propionato, piccinato, tartrato, tiocianato, fosfato p-toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, os grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metil, etil, propil e butil; sulfatos de dialquil como sulfatos de dimetil, dietil, dibutil e diamil; halogenetos de cadeia longa, tais como decil, lauril, miristil e cloretos de estearil, brometos e iodetos; halogenetos de arilalquil como brometos de benzil e fenetil e outros. Produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são assim obtidos. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hialurônico, ácido málico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.
[00117] Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos desta invenção por meio da reação de uma fração contendo ácido carboxílico com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions com base em metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, como lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e sais de alumínio e semelhantes e amônia quaternária não tóxica e cátions de amina, incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, trietilamônio, dietilamônio e etilamônio, entre outros. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e semelhantes.
[00118] O termo "éster", tal como aqui utilizado, é representado pela fórmula —OC(O)A1 ou —C(O)OA1, onde A1 pode ser alquil, cicloalquil, alquenil, cicloalquenil, alquinil, cicloalquinil, aril, um grupo heteroaril ou outro substituinte adequado.
Composições da invenção
[00119] Em uma concretização, a presente invenção é direcionada a uma composição oftalmológica compreendendo aceclidina. Em uma concretização preferida, a aceclidina está em uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 2,0% p / v, mais preferencialmente, de cerca de 0,50% a cerca de 1,90% p / v, ainda mais preferencialmente, de cerca de 1,65% a cerca de 1,85% p / v, e, mais preferencialmente, cerca de 1,75% p / v. Como a aceclidina é uma amina terciária com assimetria, existem ambos os isômeros ópticos a + e - (onde em alguns estudos (+) é mais potente e em outros é sentido (-) pode ser mais potente). Para as concentrações acima, a polarimetria demonstrou uma proporção exatamente igual do isômero (+) e (-) para essas concentrações. Alterar esta proporção pode, portanto, alterar este intervalo de concentração proporcional a uma mudança na proporção.
[00120] A presente invenção é ainda direcionada a uma composição oftalmológica compreendendo um agonista muscarínico, de preferência, um tensoativo não iônico acima de sua concentração micelar crítica para a composição, e um agente de aumento de viscosidade; ou alternativamente um agente gelificante in situ. Em concretizações preferidas, a viscosidade inicial da composição na aplicação tópica é acima de 20 cps, preferencialmente 50 cps, e, mais preferencialmente, acima de 70 cps em baixo cisalhamento (1 / s).
[00121] Os crioprotetores são compostos que evitam o congelamento ou previnem danos aos compostos durante o congelamento. Conforme usado neste documento, o termo "crioprotetor" ou "crioprotetores" inclui lioprotetores. Os crioprotetores adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, um poliol, um açúcar, um álcool, um alcanol inferior, um solvente lipofílico, um solvente hidrofílico, um agente de volume, um solubilizante, um tensoativo, um antioxidante, uma ciclodextrina, uma maltodextrina, dióxido de silício coloidal, álcool polivinílico, glicina, 2-metil-2,4-pentanodiol, celobiose, gelatina, polietilenoglicol (PEG), dimetilsulfóxido (DMSO), formamida, proteína anticongelante 752 ou uma combinação dos mesmos.
[00122] Tal como aqui utilizado, o termo "poliol" se refere a compostos com múltiplos grupos funcionais hidroxila disponíveis para reações orgânicas, tais como polióis monoméricos, tais como glicerina, pentaeritritol, etilenoglicol e sacarose. Além disso, os polióis podem se referir a polióis poliméricos incluindo glicerina, pentaeritritol, etilenoglicol e sacarose reagidos com óxido de propileno ou óxido de etileno. Em uma concretização preferida, os polióis são selecionados do grupo que consiste em manitol, glicerol, eritritol, lactitol, xilitol, sorbitol, isossorbida, etilenoglicol, propilenoglicol, maltitol, treitol, arabitol e ribitol. Em uma concretização mais preferida, o poliol é manitol.
[00123] Os açúcares adequados para uso na presente invenção como crioprotetores incluem, mas não estão limitados a, glicose, sacarose, trealose, lactose, maltose, frutose e dextrano.
[00124] Em outra concretização preferida, os álcoois incluem, mas não estão limitados a, metanol.
[00125] Em uma concretização, a presente invenção exclui individualmente cada crioprotetor da definição de crioprotetor.
[00126] Os crioprotetores podem estar presentes em composições da presente invenção em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 99% p / v, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 50% p / v, mais preferencialmente, de cerca de 1% a cerca de 10% p / v.
[00127] Tal como aqui utilizado, "alcanóis inferiores" incluem alcanóis C1-C6. Alcanóis inferiores, adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, álcool amílico, butanol, sec-butanol, álcool t-butílico, álcool n-butílico, etanol, isobutanol, metanol. isopropanol e propanol.
[00128] Os agentes de volume adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, sacarídeo, polivinilpirrolidona, ciclodextrina e trealose.
[00129] Solubilizantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, amida cíclica, ácido gentísico e ciclodextrinas.
[00130] Em uma concretização preferencial, os tensoativos adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, tensoativos não iônicos, mais preferencialmente tensoativos com um valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico ("HLB") de 1 a 18.
[00131] Em uma concretização preferencial, antioxidantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, bissulfito, ácido ascórbico, ácido etilenodiaminotetracético dissódico ou tetrassódico, citrato, hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT "), um sulfoxilato, propil galato, um aminoácido contendo um grupo tio e um tiol.
[00132] Os tensoativos não iônicos adequados para a presente invenção incluem ciclodextrinas, polioxil alquilos, poloxâmeros ou combinações dos mesmos e podem incluir, em adição, combinações com outros tensoativos não iônicos, tais como polissorbatos. As modalidades preferidas incluem polioxil 40 estearato e, opcionalmente, Poloxamer 108, Poloxamer 188, Poloxamer 407, Polissorbato 20, Polissorbato 80, beta - ciclodextrinas carregadas ionicamente (por exemplo, aniônicas) com ou sem um sal butirado (Captisol®) 2-hidroxipropil beta ciclodextrina (“HPβCD”), Alfa ciclodextrinas, gama ciclodextrinas, óleo de rícino Polioxil 35 e óleo de rícino hidrogenado Polioxil 40 ou combinações dos mesmos. Além disso, a substituição de outros tensoativos não iônicos compatíveis com uso oftalmológico permite vantagens de formulação semelhantes, que podem incluir, mas não estão limitadas a um ou mais de um tensoativo não ionizante, como poloxâmero, poloxâmero 103, poloxâmero 123 e poloxâmero 124, poloxâmero 407, poloxâmero 188 e poloxâmero 338, qualquer análogo ou derivado de poloxâmero, polissorbato, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, qualquer polissorbato análogo ou derivado, ciclodextrina, hidroxipropil-β- ciclodextrina, hidroxipropil- Y—ciclodextrina metilada aleatoriamente, ciclodextrina, éter sulfobutílico de β-ciclodextrina, éter sulfobutílico de Y-ciclodextrina ou glucosil-β- ciclodextrina, qualquer análogo ou derivado de ciclodextrina, polioxietileno, polioxipropileno glicol, um análogo de polissorbato ou derivado, óleo de rícino polioxietileno hidrogenado 60 polioxietileno (polietileno glicoloxipropileno) (70), óleo de rícino hidrogenado polioxietileno, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno 60, polioxil, estearato de polioxil, nonoxinol, etoxilatos de octilfenol, etoxilatos de nonilfenol, caprióis, lauroglicol, polietilenoglicol ("PEG"), Brij® 35, 78, 98, 700 (éteres alquílicos de polioxietilenoglicol), lauril gliceril, lauril glicosídeo , ou álcool cetílico; ou tensoativos zwitterion, tais como palmitoil carnitina, cocamida DEA, derivados de cocamida DEA cocamidopropil betaína ou trimetil glicina betaína, ácido N-2 (2-acetamido) -2-aminoetano sulfônico (ACES), ácido N-2-acetamido iminodiacético (ADA), ácido N,N-bis (2-hidroxietil)-2- aminoetanossulfônico (BES), 2- [Bis- (2-hidroxietil) -amino] -2-hidroximetil-propano-1,3-diol (Bis-Tris), Ácido 3- ciclohexilamino-1-propanossulfônico (CAPS), ácido 2- ciclohexilamino-1-etanossulfônico (CHES), ácido N,N-bis (2- hidroxietil)-3-amino-2-hidroxipropano sulfônico (DIPSO), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina propanossulfônico (EPPS), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N‘-2- etanossulfônico (HEPES), ácido 2-(N-morfolino)- etanossulfônico (MES), ácido 4-(N-morfolino)- butanossulfônico (MOBS), ácido 2-(N-morfolino)- propanossulfônico (MOPS), ácido 3-morfolino-2- hidroxipropanossulfônico (MOPSO), 1,4-piperazina-bis- (ácido etanossulfônico) (PIPES), piperazina-N,N‘-bis (ácido 2-hidroxipropano sulfônico) (POPSO), ácido N-tris (hidroximetil)metil-2-aminopropano sulfônico (TAPS), N- [tris(hidroximetil)metil]-3-amino-2-ácido hidroxipropano sulfônico (TAPSO), ácido N-tris (hidroximetil) metil-2- aminoetano sulfônico (TES), 2-amino-2-hidroximetil-propano- 1,3-diol (Tris), tiloxapol, SolulanTM C-24(2-[[10,13- dimetil-17-(6-metilheptan-2-il)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16, 17-dodecaidro-1H-ciclopenta [a] fenantren-3-il] oxi] etanol) e Span® 20-80 (monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano e monooleato de sorbitano). Em certas concretizações, a adição de um tensoativo aniônico, como lauril sulfato de sódio e ou lauril sulfato de éster de sódio, pode ser preferida. Em outras concretizações, a adição de polissorbato 80 é preferida. Além dos tensoativos não iônicos acima, qualquer tensoativo não iônico é adequado para uso na presente invenção, desde que a concentração do tensoativo não iônico seja tal que esteja acima da concentração micelar crítica para aquele tensoativo não iônico. De preferência, os tensoativos não iônicos usados na presente invenção atingem micelas de diâmetro submicrônico, mais preferencialmente, menos de 200 nanômetros, e, mais preferencialmente, menos de 150 nanômetros de diâmetro.
[00133] Géis oftalmológicos in situ que podem ser substituídos ou adicionados em adição a um ou mais tensoativos não iônicos incluem, mas não estão limitados a gelatina, carbômeros de vários pesos moleculares, incluindo carbômero 934 P e 974 P, gomas de xantana, ácido algínico (alginato), gomas de guar, goma de alfarroba, quitosana, pectinas e outros agentes gelificantes bem conhecidos pelos especialistas na técnica.
[00134] Em concretizações preferidas, o tensoativo não iônico é polioxil 40 estearato a uma concentração de cerca de 1 a cerca de 15% p / v, mais preferencialmente a cerca de 5,5% p / v.
[00135] Em tal concretização preferida, o estearato de polioxil 40 é encontrado para aumentar o efeito de redução da vermelhidão preferencialmente sobre soluções aquosas e outros tensoativos não iônicos, tais como poloxamer 407, particularmente na presença de um agonista α-2.
[00136] Em outras concretizações preferidas, o tensoativo não iônico é polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 10% p / v, mais preferencialmente, de cerca de 1% a cerca de 7% p / v, e, ainda mais preferencialmente, de cerca de 2% a cerca de 5% p / v, ainda mais preferencialmente, de cerca de 2,5% a cerca de 4% p / v e mais preferencialmente a cerca de 2,5% ou 2,75% ou 3% ou 4% ou 5% p / v.
[00137] Os agentes de viscosidade adequados para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a gomas, como goma de guar, hidroxipropil-guar ("hp-guar") e goma xantana, alginato, quitosana, gelrita, ácido hiaulurônico, dextrano, Carbopol® (poliacrílico ácido ou carbômero) incluindo Carbopol® série 900 incluindo Carbopol® 940 (carbômero 940), Carbopol® 910 (carbômero 910) e Carbopol® 934 (carbômero 934), derivados de celulose, como carboximetilcelulose ("CMC"), metilcelulose, metilcelulose 4000, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxilpropilmetilcelulose 2906, carboxipropilmetilcelulose, hidroxipropiletilcelulose e hidroxietilcelulose, polietilenoglicol, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, gelano, carragenina, ácido alínico ou suas combinações.
[00138] Em uma concretização preferida, o agente de viscosidade terá uma viscosidade de equilíbrio inferior a 100 cps, preferencialmente de cerca de 15 a cerca de 35 cps, e mais preferencialmente a cerca de 30 cps. Em uma modalidade preferida, o agente de viscosidade é Carbopol® 940 (carbômero 940) a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,5% p / v, de preferência de cerca de 0,09% a cerca de 1,0% p / v, mais preferencialmente de 0,09%, 0,25 %, 0,5%, 0,75%, 0,9% ou 1,0% p / v. Em certas combinações, foi surpreendentemente descoberto que combinações de tensoativo não iônico / viscosidade podem resultar na separação de fases ao longo do tempo com formação de precipitado. Em tais situações, particularmente para polioxilos, em uma concretização preferencial de estearato de polioxil 40 e derivados de celulose, particularmente, hidroxipropilmetilcelulose, o uso de um derivado não polissacarídeo para aumento de viscosidade, tal como derivados de ácido poliacrílico (carbômeros, carbômero 934 ou 940 em modalidades preferidas) pode evitar tal separação; ou, alternativamente, o uso de um tensoativo não-iônico não polioxil, tal como polissorbato 80 com um derivado de celulose ou agente de viscosidade não derivado de celulose pode ser substituído.
[00139] Em outra concretização preferida, o agente de viscosidade é carboximetilcelulose a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 2% p / v, mais preferencialmente de 1,35% a cerca de 1,45% p / v e mais preferencialmente 1,42% p / v ou 1,40% p / v.
[00140] Em outra concretização preferida, o agente de viscosidade é hidroxipropilmetilcelulose a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 1,75%, e, mais preferencialmente, cerca de 0,75% ou 1,5%, ainda mais preferencialmente, de cerca de 1,0% a cerca de 1,5%, e, muito preferencialmente, em cerca de 1,25%.
[00141] Não desejando ser mantido em teoria, parece que o núcleo de quinuclidina do nitrogênio heterocíclico na aceclidina é tão rico em elétrons que facilmente ataca os compostos circundantes, bem como a si mesmo.
[00142] É uma descoberta da presente invenção que várias modificações podem ser utilizadas isoladamente ou em combinação para aumentar a estabilidade da cadeia de frio, incluindo, além de uma modalidade preferencial, aceclidina 1,40% - 1,75%, tropicamida 0,025% - 0,10% e opcionalmente, um tensoativo nonioinic tal como polyoxyl 40 stearate 0,5% -10%, preferencialmente, 5,5% um ou mais de (Ver Tabela 1):
[00143] PH ácido, de preferência, inferior a 5,5, de preferência, inferior a 5,0, e, mais preferencialmente, a um pH de cerca de 4,75;
[00144] Agente de viscosidade, preferencialmente, a 25C viscosidade de cerca de 15-50 cps, e, mais preferencialmente, 20-45 cps, onde uma concretização preferida é o carbômero 940 0,09% - 1,5%;
[00145] Adição de um crioprotetor, em uma concretização preferida um poliol, de preferência, manitol 2,5% - 4,0%;
[00146] A adição de um tampão, em que os tampões de acetato ou fosfato são preferidos, é preferido um intervalo de 2-100 mmole com 3-5 mol; e
[00147] Adição de um conservante, onde BAK 0,015% é preferido.
[00148] O agonista α-2 seletivo pode ser incluído na composição da presente invenção ou aplicado topicamente de preferência apenas alguns minutos antes ou menos de preferência apenas alguns minutos depois, se meios adicionais para reduzir a congestão nasal ou vermelhidão forem desejados para sujeitos sensíveis. Os agonistas α-2 seletivos adequados para a presente invenção têm atividade agonista α-1 mínima em baixas concentrações. Por exemplo, para brimonidina ou fadolmidina, 1% a 2% p / v é considerado extremamente alto, 0,5% a 1,0% p / v ainda altamente indutor de receptores α-1 e tóxico para os fins da presente invenção. Além disso, 0,10% a 0,5% p / v ainda é muito alto e até 0,070% a 0,10% p / v está associado a uma incidência de hiperemia de rebote superior à preferida (no entanto, para dexmedetomidina, sua maior lipofilicidade e penetração intraocular reduz o risco de rebote neste intervalo). Apenas 0,065% p / v ou abaixo é potencialmente aceitável, onde para a maioria dos agonistas α-2, dependendo do grau de seletividade 0,050% p / v ou ainda mais preferencialmente 0,035% p / v ou menos é desejado. Por outro lado, algum grau de atividade útil pode ocorrer em uma ou mais ordens de grandeza de redução adicional da concentração. As modalidades preferidas, brimonidina, fadolmidina e guanfacina, da presente invenção estimulam preferencialmente os receptores adrenérgicos α-2 e, ainda mais preferencialmente, os receptores adrenérgicos α-2b, de modo que os receptores adrenérgicos α-1 não sejam estimulados o suficiente para causar constrição arteriolar excessiva de grandes vasos e isquemia vasoconstritora. Além disso, foi descoberto que a prevenção ou redução da vermelhidão para drogas que de outra forma induzem diretamente a vermelhidão, como o agonista de acetilcolina, aceclidina, aumenta a conformidade para indivíduos sensíveis que podem ter induzido vermelhidão ou congestão nasal, mesmo com formulações da presente invenção que fazem não inclui um agonista α-2. No entanto, como os agonistas α-2 são desviados para o seu equilíbrio ionizado, um pH ácido é um pouco compensado pelo fato de tais agonistas exercerem um efeito maior em pH neutro ou alcalino. Portanto, cada agonista α-2 tem uma faixa de pH preferida dependendo de sua lipofilicidade e valor de pKa quando adicionado às composições da invenção com aceclidina. Para a presente invenção, embora a faixa de pH de 5,0 a 8,0 seja tolerada, as concretizações preferidas são de pH 5,5 a 7,5 e mais preferencialmente de 6,5 a 7,0. Além disso, foi descoberto que ciclodextrinas e / ou estearato de polioxil 40 como um componente tensoativo não iônico ou como o único tensoativo não iônico resultam em um maior efeito de branqueamento quando o agonista α-2 é incluído na composição em vez de poloxâmero 407. O agonista α-2 pode ser opcionalmente aplicado separadamente ou em certas concretizações preferidas com formulações da presente invenção que não incluem um agonista α-2, como aquelas fórmulas com estearato de polioxil 40 5,5% p / v como o tensoativo não iônico, embora o agonista α-2 não seja necessário, exceto para assuntos sensíveis ocasionais. Fadolmidina representa o agonista α-2 com maior hidrofilicidade e, portanto, alta retenção de superfície para a presente invenção. A guanfacina também é altamente seletiva e hidrofílica. A brimonidina é altamente seletiva com lipofilicidade moderada. Finalmente, a dexmedetomidina tem alta seletividade com alta lipofilicidade que pode ser usada com menos eficácia para reduzir a vermelhidão para os fins da presente invenção (embora possivelmente induzindo fadiga como um efeito colateral em alguns pacientes). Em uma concretização preferida utilizando estearato de polioxil 40 5,5% p / v; CMC 0,80% p / v; NaCl 0,037% p / v; ácido etilenodiaminotetracético ("EDTA") 0,015% p / v, tampão borato 5 mM e BAK 0,007% p / v resulta em vermelhidão de cerca de 1,0 a 1,5 de 4, que é transitória durando cerca de dez minutos, e por 30 minutos retorna a cerca de linha de base.
[00149] Em uma concretização, o agonista seletivo do receptor adrenérgico α-2 é um composto que tem afinidade de ligação de cerca de 900 vezes ou mais, ainda mais preferencialmente cerca de 1000 vezes ou mais, e mais preferencialmente, cerca de 1500 vezes ou mais.
[00150] O agonista seletivo do receptor adrenérgico α-2 pode estar presente em uma concentração de entre cerca de 0,0001% a cerca de 0,065% p / v; mais preferencialmente, de cerca de 0,001% a cerca de 0,035% p / v; ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,01% a cerca de 0,035% p / v; e, ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,020% a cerca de 0,035% p / v.
[00151] Em uma concretização, o receptor adrenérgico α-2 seletivo é selecionado do grupo que consiste em brimonidina, guanfacina, fadolmidina, dexmedetomidina, (+) - (S) -4- [1- (2,3-dimetil-fenil ) -etil] -1,3-di-hidro- imidazol-2-tiona, 1 - [(imidazolidin-2-il) imino] indazol e misturas destes compostos. Os análogos destes compostos que funcionam como agonistas α-2 altamente seletivos também podem ser usados em composições e métodos da presente invenção.
[00152] Em uma concretização mais preferida, o agonista α-2 seletivo é selecionado a partir do grupo que consiste em fadolmidina, guanfacina e brimonidina. Em uma concretização ainda mais preferida, o agonista α-2 seletivo é brimonidina na forma de um sal a uma concentração de 0,025% a 0,065% p / v, mais preferencialmente, de 0,03% a 0,035% p / v. Em uma concretização mais preferida, o sal é um sal tartarato.
[00153] Em outra concretização ainda mais preferida, o agonista α-2 seletivo é fadolmidina a uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05% p / v, mais preferencialmente, de 0,02% a cerca de 0,035% p / v na forma de um sal de cloridrato (“HCl”).
[00154] Em outra concretização ainda mais preferida, o agonista α-2 seletivo é guanfacina a uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05% p / v, mais preferencialmente, de 0,02% a cerca de 0,035% p / v na forma de um Sal de HCl.
[00155] Em outra concretização ainda mais preferida, o agonista α-2 seletivo é dexmedetomidina a uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05% p / v, mais preferencialmente, de 0,04% a cerca de 0,05% p / v na forma de um Sal de HCl.
[00156] Em outra concretização preferida, um pH inferior ao pH fisiológico é encontrado para aumentar o efeito de clareamento para a brimonidina, preferencialmente, pH 4,5 a 6,5, e, mais preferencialmente, pH 5,5 a 6,0. No entanto, a redução da vermelhidão é alcançada em todos os pHs, e o aumento da absorção de aceclidina ocorre em pH alcalino, de modo que mais efeito ocorre a partir de uma dada concentração e, portanto, embora seja eficaz em intervalos de pH de 4,5 a 8,0, é preferido o intervalo de pH de 6,5 a 7,5 para a presente invenção, e 7,0 a 7,5 o mais preferido.
[00157] A presente invenção é ainda dirigida a uma composição oftalmológica compreendendo ainda um agente cicloplégico. É uma descoberta surpreendente e totalmente inesperada da presente invenção que certos agentes cicloplégicos podem ser combinados com agentes mióticos, particularmente para a presente invenção, aceclidina, sem reduzir o início, magnitude ou duração miótica; e embotar ainda mais o pico normalmente associado no efeito miótico coincidindo com o tempo do pico de absorção em formulações aquosas para fornecer uma miose constante versus o tempo após o início de 15 a 30 minutos a 6 a 10 horas dependendo da formulação desejada. A adição do agente cicloplégico também reduz qualquer desconforto residual associado que pode ocorrer logo após a instilação tópica, o que presumivelmente é resultado de espasmos ciliares ou miose pupilar excessiva.
[00158] Os agentes cicloplégicos adequados para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, atropina, Cyclogyl® (cloridrato de ciclopentolato), hioscina, pirenzepina, tropicamida, atropina, metobrometo de 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina (4-DAMP), AF-DX 384, metoctramina, tripitramina, darifenacina, solifenacina (Vesicare), tolterodina, oxibutinina, ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio (Spriva) e otenzepad (também conhecido como AF-DX 116 ou 11 - {[2- (dietilamino) metil] - 1-piperidinil} acetil] -5,11-di-hidro-6H-pirido [2,3b] [1,4] benzodiazepina-6-ona). Em uma concretização preferida, o agente cicloplégico é tropicamida a uma concentração de cerca de 0,004% a cerca de 0,25% p / v, mais preferencialmente, de cerca de 0,005% a cerca de 0,015% p / v, e, ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,005% a cerca de 0,011 % p / v, de cerca de 0,005% a cerca de 0,007% p / v e de cerca de 0,005% a cerca de 0,006% p / v. Em outra concretização preferida, o agente cicloplégico é uma mistura de tropicamida a uma concentração de cerca de 0,04% a cerca de 0,07% p / v ou pirenzepina ou otenzepad a uma concentração de cerca de 0,002% a cerca de 0,05% p / v.
[00159] Em uma concretização preferencial, a tropicamida 0,01% p / v reduziu ligeiramente a dor na testa, 0,030% p / v para reduzir ainda mais a dor na testa e de 0,04% a cerca de 0,07% p / v para eliminar completamente a dor na testa sem redução do diâmetro médio da miose pupilar ao longo da duração do efeito. A tropicamida em concretizações preferidas demonstrou uma sensibilidade de efeito completamente inesperada, em que cerca de 0,04% p / v de forma inesperada e muito eficaz reduz ou elimina a dor na sobrancelha e a dor de espasmo ciliar, tornando-se visivelmente ainda mais reduzida a 0,042% p / v e ausente em 0,044% p / v em uma concretização preferida sem cicloplegia (surpreendente devido ao seu uso comum como um agente de dilatação da pupila). No entanto, a tropicamida não reduziu o grau médio de miose pupilar, o tempo de início da miose pupilar ou os benefícios visuais subsequentes. Pelo contrário, a tropicamida embotou o pico de miose visto em formulações aquosas para criar um efeito miótico consistente e suave ao longo do tempo. Permitiu a modulação do pico da miose da pupila para atingir um efeito mais uniforme ao longo do tempo, sem dilatação, como foi encontrado com seu uso anterior. Especificamente, a tropicamida é útil para prevenir a constrição transitória abaixo de 1,50 mm em 30 a 60 minutos após a aceclidina em algumas concretizações para reduzir o escurecimento excessivo e indesejável da visão que pode ocorrer no início do pico de cerca de 30 minutos. Como exemplo, uma composição oftalmológica compreendendo 1,53% p / v de aceclidina, 5% p / v HPpCD, 0,75% p / v de CMC, 0,25% p / v NaCl, 0,01% p / v de BAK e um tampão de fosfato a pH 7,0; ou 1,45% p / v de aceclidina; 5,5% p / v de estearato de polioxil 40; 0,80% w / v CMC; 0,037% p / v NaCl; 0,015% p / v EDTA; BAK 0,007% p / v e tampão fosfato 5 mM a pH 7,0; variou de 0,040% p / v de tropicamida, onde foi observado escurecimento moderado, a 0,044% p / v de tropicamida, onde o escurecimento se tornou quase indetectável exceto em condições de luz extremamente fraca. Esta modulação adicional do tamanho da pupila com um agente cicloplégico permite concentrações de aceclidina suficientes para um efeito prolongado enquanto embota o pico de constrição excessiva que é indesejável, bem como qualquer dor desconfortável na sobrancelha. Surpreendentemente, e devido à sua natureza de ação curta, a tropicamida atinge esse efeito de embotamento sem causar midríase. Além disso, em uma concretização preferida, descobriu-se que a tropicamida 0,014% p / v reduz a dor na testa, 0,021% p / v para reduzir ainda mais a dor na testa e de 0,028% a 0,060% p / v, e, em algumas concretizações até 0,09% p / v para eliminar completamente a dor na testa sem cicloplegia (ou seja, paralisia do músculo ciliar do olho).
[00160] Foi encontrado para uma mistura racêmica 50:50 de (+) e (-) isômeros ópticos de aceclidina (onde em alguns estudos (+) é mais potente e em outros é sentido (-) pode ser mais potente) os efeitos da tropicamida podem variar dependendo da proporção de aceclidina para tropicamida. Por exemplo, em uma composição oftalmológica da presente invenção compreendendo 1,55% p / v de aceclidina, 5,5% p / v HPβCD ou em uma concretização preferencial de estearato de polioxil 40, 0,75% p / v de CMC (1% = 2.500 centipoise), 0,25% w / v NaCl, e 0,01% w / v BAK e em pH 7,5, 0,042% w / v tropicamida pode ser diferenciado de 0,035% w / v, com o primeiro demonstrando visão noturna normal em ambientes fechados e o último ligeiro escurecimento que se torna mais perceptível em concentrações ainda mais baixas. Em concentrações mais altas, como de cerca de 0,075% a cerca de 0,090% p / v de tropicamida, começa a perda da faixa ótima de constrição da pupila de 1,50 mm a 1,80 mm e começa a ocorrer midríase franca em concentrações mais altas. Como a proporção de isômeros pode alterar a concentração efetiva, isso deve ser levado em consideração na eficácia clínica prevista com aceclidina; para modalidades preferidas da presente invenção, um polarímetro foi usado para determinar uma proporção exata de isômero 50:50 (comunicação pessoal Toronto Research Chemicals).
[00161] A FIG. 1 mostra o efeito de um agente miótico com ou sem um agente cicloplégico e com ou sem um transportador. O assunto é um emetrópio com mais de 45 anos de idade com uma visão ao perto da linha de base de 20.100 e visão à distância da linha de base de 20,20. A administração tópica no olho de pilocarpina a 1% p / v em solução salina resulta em uma melhora da visão de perto para 20,40 (8a), no entanto, essa melhora vem às custas de uma redução na visão de longe para 20,100 (8b). A adição de 0,015% p / v de tropicamida resulta em uma melhora da visão de perto para 20,25 (9a) e uma diminuição da redução da visão à distância para 20,55 (9b), embora em certos casos com algum astigmatismo irregular induzido (áreas levemente manchadas em campo de visão de leitura). A administração tópica de 1,55% p / v de aceclidina em solução salina resulta em uma melhora da visão de perto para 20,40 por um período de tempo prolongado de 6 horas (10a) sem qualquer efeito na visão à distância basal (10b). 10c e 10d mostram os efeitos da administração de aceclidina em um carreador composto por 5,5% p / v 2-hidroxipropil beta ciclodextrina, 0,75% p / v CMC (1% = 2.500 centipoise), 0,25% p / v NaCl e 0,01% p / v BAK. Como visto em 10c, o portador aumenta o efeito benéfico da aceclidina, resultando em uma visão de perto melhor que 20,20. Como visto em 10d, ocorre um aumento semelhante na visão à distância. 10e e 10f mostram os efeitos da adição de 0,042% p / v de tropicamida à aceclidina no transportador. Como visto em 10e, a visão de perto foi melhorada para 20,15 com um início mais rápido da acuidade visual máxima. Como visto em 10f, uma melhoria semelhante é observada na visão à distância. Em conjunto, a FIG. 1 mostra que a aceclidina é capaz de corrigir temporariamente a visão de perto em um sujeito presbiópico sem afetar a linha de base da visão à distância. Resultados semelhantes podem ser alcançados com um agente miótico diferente, a pilocarpina, com a adição de um agente cicloplégico como a tropicamida. Um portador de medicamento adequado também pode ter um efeito benéfico.
[00162] A presente invenção é ainda direcionada a uma composição oftalmológica que compreende ainda um ajustador de tonicidade e um conservante.
[00163] Um ajustador de tonicidade pode ser, sem limitação, um sal, como cloreto de sódio ("NaCl"), cloreto de potássio, manitol ou glicerina, ou outro ajustador de tonicidade farmaceuticamente ou oftalmologicamente aceitável. Em certas concretizações, o ajustador de tonicidade é 0,037% p / v de NaCl.
[00164] Os conservantes que podem ser usados com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcônio ("BAK"), ácido sórbico, complexo oxicloro, ácido cítrico, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, ácido etilenodiaminotetraacético dissódico, nitrato fenilmercúrico, perborato ou álcool benzílico. Em uma concretização preferida, o conservante é BAK, ácido sórbico, complexo oxicloro ou uma combinação dos mesmos. Em uma concretização ainda mais preferida, o BAK está em uma concentração de cerca de 0,001% a cerca de 1,0% p / v, mais preferencialmente, em uma concentração de cerca de 0,007%, 0,01% ou 0,02% p / v. Em outra concretização preferida, o conservante é perborato a uma concentração de 0,01% a cerca de 1,0% p / v, mais preferencialmente, a uma concentração de cerca de 0,02% p / v.
[00165] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados para preparar composições oftalmológicas da invenção. Esses tampões incluem, mas não estão limitados a, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Entende-se que ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH da composição conforme necessário, preferencialmente, de 1 a 10 mM de concentração, e, mais preferencialmente, cerca de 3 mM ou 5 mM. Em uma concretização preferida, o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 8,0, em uma concretização mais preferida, o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 7,0.
[00166] A presente invenção é ainda direcionada a uma composição oftalmológica compreendendo ainda um antioxidante. Os antioxidantes que podem ser usados com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a ácido etilenodiaminotetracético dissódico a uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,50% p / v, citrato a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 0,3% p / p, dicálcio ácido dietilenotriamina pentaacético ("Ca2DTPA") a uma concentração de cerca de 0,001% a cerca de 0,2% p / v, de preferência, cerca de 0,01% p / v Ca2DTPA que pode ser formulado pela adição de 0,0084% p / v de Ca(OH)2 e 0,0032% ácido pentético p / v à formulação e misturando lentamente. Outras combinações de antioxidantes podem ser usadas. Outros antioxidantes que podem ser usados com a presente invenção incluem aqueles bem conhecidos pelos técnicos versados no assunto, tais como ácido etilenodiaminotetracético a uma concentração de cerca de 0,0001% a cerca de 0,015% p / v.
[00167] É uma descoberta surpreendente e inesperada que as formulações tópicas da presente invenção, particularmente uma das concretizações preferidas compreendendo aceclidina 1,35% a 1,55% p / v; 5,5% p / v de estearato de polioxil 40; 0,80% w / v CMC; 0,037% p / v NaCl; 0,015% p / v EDTA; 0,007% p / v BAK; e tampão de fosfato 5mM em pH 7,0 resultam em uso prolongado de lentes de contato e conforto após uma única instilação tópica diária. O uso diário único das concretizações preferidas permitiu que um sujeito com olho seco dormisse em suas lentes por períodos de uma semana, onde anteriormente, mesmo após uma única visão noturna, seria turva e as lentes de contato revestidas com filme exigindo remoção e limpeza ou substituição (ver Exemplo 7).
[00168] Em concretizações preferidas, uma composição oftalmológica da presente invenção compreende aceclidina, um crioprotetor, opcionalmente, um agente cicloplégico, um tensoativo não iônico a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 5% p / v e um agente de viscosidade a uma concentração de cerca de 0,75% a cerca de 1,6% p / v, de
[00169] As seguintes concretizações s representativas são fornecidas apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer forma.
CONCRETIZAÇÕES REPRESENTATIVAS
[00170] Em uma concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; e manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v.
[00171] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; e tropicamida a uma concentração de cerca de 0,02% p / v.
[00172] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 5,0% p / v; carboximetilcelulose a uma concentração de cerca de 1,4% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,015% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM, em que o pH é cerca de 5.
[00173] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,5% p / v; NaCl a uma concentração de cerca de 0,10% a cerca de 0,50% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,95% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM, em que o pH é cerca de 5.
[00174] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 2,0% p / v; NaCl a uma concentração de cerca de 0,50% p / v ; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 1,5% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,015% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM, em que o pH é cerca de 5,25.
[00175] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,25% p / v; NaCl a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; ácido bórico a uma concentração de cerca de 0,12% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,95% p / v; e BAK a uma concentração de cerca de 0,015% p / v; em que o pH é cerca de 5.
[00176] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,50% p / v; NaCl a uma concentração de cerca de 0,05% p / v; ácido bórico a uma concentração de cerca de 0,2% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,95% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM, em que o pH é cerca de 5.
[00177] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; ácido bórico a uma concentração de cerca de 0,2% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,9% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,05% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM, em que o pH é cerca de 5.
[00178] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; NaCl a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; ácido bórico a uma concentração de cerca de 0,12% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,95% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM, em que o pH é cerca de 5.
[00179] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,01% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 5,0% p / v; CMC a uma concentração de cerca de 1,4% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,015% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM, em que o pH é cerca de 5.
[00180] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,02% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,25% p / v; NaCl a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; ácido bórico a uma concentração de cerca de 0,12% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,95% p / v; e BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p / v. em que o pH é cerca de 5.
[00181] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,015% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,75% p / v; NaCl a uma concentração de cerca de 0,05% p / v; ácido bórico a uma concentração de cerca de 0,2% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,95% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM. em que o pH é cerca de 5.
[00182] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,025% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; ácido bórico a uma concentração de cerca de 0,2% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,9% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,05% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM. em que o pH é cerca de 5.
[00183] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,02% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; polissorbato 80 a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; NaCl a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; ácido bórico a uma concentração de cerca de 0,12% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,95% p / v; BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p / v; e tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3 mM. em que o pH é cerca de 5.
[00184] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,75% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,040% p / v; estearato de polioxil 40 a uma concentração de cerca de 5,0% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; tampão de acetato ou fosfato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; e BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p / v, em que a referida composição tem um pH de cerca de 4,75.
[00185] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,55% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,040% p / v; estearato de polioxil 40 a uma concentração de cerca de 5,0% p / v; ácido cítrico monohidratado a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 4,0% p / v; Carbopol® 940 a uma concentração de 0,09% p / v; e tampão de acetato ou fosfato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; em que a referida composição tem um pH de cerca de 5,0.
[00186] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,50% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p / v; estearato de polioxil 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,85% p / v; e BAK a uma concentração de cerca de 0,01% p / v, em que a referida composição tem um pH de cerca de 4,75.
[00187] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,45% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p / v; estearato de polioxil 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p / v; ácido cítrico monohidratado a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; tampão de acetato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; e Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,75% p / v, em que a referida composição tem um pH de cerca de 4,75.
[00188] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,45% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p / v; estearato de polioxil 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,0% p / v; ácido cítrico monohidratado a uma concentração de cerca de 0,1% p / v; tampão fosfato a uma concentração de cerca de 3,0 mM; e Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 1,0% p / v, em que a referida composição tem um pH de cerca de 4,75.
[00189] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 2,75% p / v de polissorbato 80; e cerca de 1,25%; 1,0% - 1,80% p / v de hidroxipropilmetilcelulose (dependendo do seu peso molecular).
[00190] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 0,005% a cerca de 0,011% de tropicamida; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 2,75% p / v de polissorbato 80; e cerca de 1,25%; 1,0% - 1,80% p / v de hidroxipropilmetilcelulose (dependendo do seu peso molecular).
[00191] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 0,010% p / v de tropicamida; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 5,0% p / v de polissorbato 80; cerca de 1,40% p / v de carboximetilcelulose de alta viscosidade; tampão fosfato cerca de 3 mM; e cerca de 0,010% BAK = como conservante, com um pH de cerca de 5,0.
[00192] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 0,006% p / v de tropicamida; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 2,5% p / v de polissorbato 80; cerca de 1,25%; 1,0% - 1,80% p / v de hidroxipropilmetilcelulose (dependendo do seu peso molecular); tampão fosfato cerca de 3 mM; e cerca de 0,020% BAK = como conservante, com um pH de cerca de 5,0.
[00193] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 0,006% p / v de tropicamida; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 2,5% p / v de polissorbato 80; cerca de 1,25%; 1,0% - 1,80% p / v de hidroxipropilmetilcelulose (dependendo do seu peso molecular); tampão fosfato cerca de 3 mM; cerca de 0,50% p / v de NaCl; e cerca de 0,020% BAK = como conservante, com um pH de cerca de 5,0.
[00194] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 3,5% p / v de polissorbato 80; cerca de 1,25%; 1,0% - 1,80% p / v de hidroxipropilmetilcelulose (dependendo do seu peso molecular); tampão fosfato cerca de 3 mM; cerca de 0,50% p / v de NaCl; e cerca de 0,020% de BAK ou 0,15% de ácido sórbico como conservante, com um pH de cerca de 5,0.
[00195] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 3,5% p / v de polissorbato 80; e cerca de 1,25%; 1,0% - 1,80% p / v de hidroxipropilmetilcelulose (dependendo do seu peso molecular).
[00196] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 3,5% p / v de polissorbato 80; cerca de 1,25%; 1,0% - 1,80% p / v de hidroxipropilmetilcelulose (dependendo do seu peso molecular); e um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em cerca de 0,50% p / v de cloreto de sódio, cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio, cerca de 0,10% p / v de sorbato, cerca de 0,01% p / v de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e 0,10% de ácido cítrico p / v.
[00197] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 0,01% p / v de tropicamida; cerca de 0,1% p / v de citrato de sódio, anidro; cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio; cerca de 0,12% p / v de ácido sórbico; cerca de 0,1% p / v de edetato dissódico dihidratado; cerca de 4,0% p / v de polissorbato 80; e cerca de 1,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose, em que o pH é cerca de 5,0.
[00198] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 0,01% p / v de tropicamida; cerca de 0,1% p / v de citrato de sódio, anidro; cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio; cerca de 0,1% p / v de ácido sórbico; cerca de 0,1% p / v de EDTA; cerca de 3,5% p / v de polissorbato 80; e cerca de 1,25%; 1,0% - 2,25% p / v hidroxipropilmetilcelulose (dependendo de seu peso molecular), em que o pH é cerca de 5,0.
[00199] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: cerca de 1,75% p / v de aceclidina; cerca de 2,5% p / v de manitol; cerca de 0,01% p / v de tropicamida; tampão fosfato cerca de 3 mM; cerca de 0,02% p / v de cloreto de benzalcônio; cerca de 0,1% p / v de ácido sórbico; cerca de 0,1% p / v de citrato; cerca de 3,5% p / v de polissorbato 80; e cerca de 1,25%; 0,25% - 2,25% p / v de hidroxipropilmetilcelulose (dependendo do seu peso molecular); em que o pH é cerca de 5,0.
[00200] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,5% p / v, manitol a uma concentração de 2,5% p / v.
[00201] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,55% p / v, manitol a uma concentração de 2,5% p / v.
[00202] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,6% p / v, manitol a uma concentração de 2,5% p / v.
[00203] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,65% p / v, manitol a uma concentração de 2,5% p / v.
[00204] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,7% p / v, manitol a uma concentração de 2,5% p / v.
[00205] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,75% p / v, manitol a uma concentração de 2,5% p / v.
[00206] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,80% p / v, manitol a uma concentração de 2,75% p / v e Carbopol® 940 a uma concentração de 0,09% p / v.
[00207] Em outra concretização, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,48% p / v, manitol a uma concentração de 1,5% p / v e Carbopol® 940 a uma concentração de 0,50% p / v.
[00208] Em outra concretização e, a composição oftalmológica compreende: aceclidina a uma concentração de 1,80% p / v, manitol a uma concentração de 2,5% p / v e Carbopol® 940 a uma concentração de 0,9% p / v.
[00209] Os exemplos a seguir são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de forma alguma.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Efeito da aceclidina na visão de indivíduos com idades entre 47 a 67 anos
[00210] A Tabela 1 demonstra o efeito na capacidade de foco próximo de sujeitos presbiópicos antes e após a administração oftalmológica de uma composição contendo aceclidina. Cada composição incluía aceclidina nas concentrações indicadas e 5,5% p / v HPβCD, 0,75% p / v CMC, 0,25% p / v NaCl e 0,01% p / v BAK. Além disso, as composições administradas aos indivíduos 4 e 5 incluíram 0,125% p / v de tropicamida. Como a aceclidina é um enantiômero, a eficácia clínica pode variar em diferentes proporções. Para os presentes estudos, uma proporção quase exata de 50:50 de estereoisômeros foi medida como melhor determinada por polarimetria.
[00211] Tabela 1. Efeitos da aceclidina na visão de pacientes com presbiopia.
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[00212] Como pode ser visto na Tabela 1, todos os sujeitos tinham visão de perto menos do que perfeita (20,20) em ambos os olhos esquerdo e direito (objeto a 15 polegadas do olho) e a maioria dos sujeitos tinha visão à distância menos que perfeita antes da administração da composição. Após a administração da composição, todos os indivíduos experimentaram uma melhora na visão de perto que durou de 7 a 12 horas. Surpreendentemente, a maioria dos indivíduos também experimentou melhora em sua visão à distância no mesmo período. Ainda mais surpreendente, a melhoria no ponto próximo foi muito mais próxima do que 16 "normalmente exigida para uma leitura confortável, em alguns casos para cerca de 8,5" mais comumente vista em indivíduos com 30 ou menos. A adição de tropicamida, um agente cicloplégico, não teve efeito aditivo ou deletério na correção da visão. Exemplo 2 Efeito da concentração da concentração de aceclidina e tropicamida.
[00213] Tabela 2: Efeito da concentração da concentração de aceclidina e tropicamida.
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Abreviaturas: (C) indica visão corrigida, (m) indica minutos, (hr) indica hora, mm indica milímetros, BD indica visão à distância de linha de base; BN indica visão de perto da linha de base, BP indica tamanho de pupila da linha de base, OD indica olho direito; OS indica o olho esquerdo e OU indica os dois olhos. Todas as percentagens são p / v. "pt" reflete o tamanho dos materiais impressos, sendo 4 equivalente à visão 20/20 e 3 à visão 20/15.
"Tempo" se refere à duração do efeito.
[00214] Como visto na Tabela 2, a aceclidina a uma concentração de pelo menos 1,1% p / v foi capaz de reduzir o tamanho da pupila para 1,63 mm 1 hora após a instilação tópica, resultando em visão corrigida de perto e à distância por pelo menos 10 horas. A redução da concentração de aceclidina para 0,75% p / v (fórmula # 3) reduziu o efeito miótico para 2,0-2,5 mm após 1 hora e a correção da visão durou apenas 6,5 horas. A adição de 0,03% p / v de brimonidina reduziu a vermelhidão do olho (4 de 4 sem brimonidina, não mostrado) para 1,5 de 4 dentro de 30 minutos após a instilação tópica que foi mantida durante todo o tempo que a visão foi corrigida. Mudar o tensoativo não iônico para HPβCD (fórmulas # 2-6) reduziu ainda mais a vermelhidão do olho. A redução da concentração de aceclidina para 0,75% p / v (fórmula # 3) reduziu ainda mais a vermelhidão dos olhos, mas, como mencionado acima, também reduziu a duração da correção da visão da fórmula.
[00215] Uma dor na testa e ardor no olho foram perceptíveis nas fórmulas # 1-3 com um nível de dor de 2 em 4, que também foi associado a sensações de leve náusea, estômago embrulhado e fadiga. Surpreendentemente, a adição de um agente cicloplégico, tropicamida, reduziu a dor e ardor na sobrancelha para 0,5 em 4 e 0 em 4, respectivamente, com a dor na sobrancelha se dissipando após 60 minutos (fórmula # 4). Além disso, o aumento da concentração de aceclidina para 1,1% p / v restaurou a maior duração da visão corrigida vista nas fórmulas # 1-2 sem aumentar a vermelhidão dos olhos. No entanto, após a instilação tópica da fórmula # 4 no final das 10 horas, ocorreu dor perceptível na sobrancelha. A instilação tópica da fórmula # 5 (OD) e (OS), com concentrações aumentadas de tropicamida, seguindo a fórmula # 4, aliviou a dor na testa experimentada com a reinstalação da fórmula # 4. Após uma 3a instilação tópica, no final da duração efetiva da fórmula # 5, a instilação repetida da fórmula # 5 novamente levou a uma dor considerável na testa. Mais uma vez, na fórmula # 6, o aumento da concentração de tropicamida foi capaz de superar a dor na testa. Adicionalmente e inesperadamente, a tropicamida, apesar de ser um agente cicloplégico, não teve efeito na miose pupilar ou na correção da visão. Surpreendentemente, a adição de tropicamida resultou em uma duração prolongada de constrição do tamanho ideal da pupila.
[00216] Para determinar o efeito da brimonidina na miose pupilar, a fórmula # 7 foi administrada. A administração da fórmula # 7 resultou em apenas uma ligeira diminuição na miose da pupila para 1,70 mm com melhora da visão para longe e para perto idêntica à da fórmula # 5. Uma injeção conjuntival 2-3+ foi observada.
[00217] Todos os dados de visão de linha de base foram baseados na visão corrigida com lentes de contato à distância. A visão de perto foi observada pelo sujeito como destacada de 20 centímetros até o horizonte, 1,5 horas após a instalação. Um Marco Autorefractor com câmera infravermelha e escala de calibração de pupila sobreposta foi usado para todas as medições do tamanho da pupila. Assim que uma imagem foi selecionada, ela permaneceu na tela permitindo uma calibração precisa. Exemplo 3 - Efeito da concentração de aceclidina, brimonidina, guanfacina, fadolmidina, tropicamida e aditivos
[00218] Tabela 3: Efeito da concentração de aceclidina, brimonidina, guanfacina, fadolmidina, tropicamida e aditivos.
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* 1% = 2.500 cps
[00219] Todas as percentagens são p / v. As pontuações para congestão nasal, picada inicial, picada, 3 min, vermelhidão inicial, vermelhidão 15 min, clareamento, dor e em geral estão fora de 4.
[00220] "pt" reflete o tamanho dos materiais de impressão, sendo 4 equivalente a visão 20/20 e 3 a visão 20/15.
[00221] A visão inicial era de 20,20 em ambos os olhos para a distância; 20,70 olho direito sem ajuda para perto; 20,80 olho esquerdo para perto (melhor @ 16 ”).
[00222] ] D / C significa descontinuado após lavagem dos olhos devido a uma dor fina intolerável.
[00223] A aceclidina a uma concentração de 1,55% p / v foi capaz de reduzir o tamanho da pupila para cerca de 1,63 mm 30 minutos após a instilação tópica, resultando em visão corrigida de perto e à distância para 20,20 ou melhor por pelo menos 6 horas, com perceptível efeito que dura cerca de 7,5 horas, conforme visto na Tabela 3. A redução da concentração de aceclidina para 1,25% p / v (não mostrado) resultou em melhora útil da visão de perto para cerca de 20,25-20,30, mas não tão eficaz quanto na faixa de dose mais alta alcalina O pH resultou em um início mais rápido, maior duração e maior efeito. A adição de 0,037% p / v de brimonidina reduziu a vermelhidão do olho (4 de 4 sem brimonidina, não mostrado) à linha de base dentro de 15 minutos após a instilação tópica que foi mantida durante todo o tempo em que a visão foi corrigida. A adição de glicerina 0,10% p / v reduziu visivelmente a picada. Em vez disso, a adição de poloxamer 188 0,05% p / v e estearato de polioxil 40 0,05% p / v reduziu ainda mais a picada inicial, mas foi mais viscosa. A combinação de glicerina 0,1% p / v, poloxamer 188 0,1% p / v a um pH de 6,5 foi visivelmente reduzida no início, duração, conforto e eficácia. AB11T não incluiu glicerina, poloxamer 188 ou polioxil 40 estearato, o que resultou em picadas substanciais e descontinuação do experimento com irrigação ocular imediatamente após a instilação tópica. A substituição de guanfacina 0,037% p / v em AB12T por brimonidina resultou em vermelhidão inicial mínima com redução de vermelhidão prolongada e algum grau de clareamento, e pareceu fornecer a melhor cosmese geral, embora exigindo concentração ligeiramente maior de aceclidina para efeito ideal.
[00224] Todos os dados de visão de linha de base foram baseados na visão corrigida com lentes de contato à distância. A visão de perto foi observada pelo sujeito como excelente de 20 a 25 centímetros do horizonte 30 minutos após a instalação do AB4T e do AB6T.
[00225] AB4T e AB6T foram repetidos monocularmente e binocularmente. Melhora substancial na percepção de profundidade, acuidade do ponto próximo para 3 pt (20,15) e distância do ponto próximo (8 ”, 20,20) foi observada quando ambos os olhos foram tratados vs. tratamento monocular. O tratamento monocular resultou em piora da visão com ambos os olhos abertos em comparação com o teste apenas do olho tratado. Exemplo 4 - Efeito da concentração de aceclidina, brimonidina, tropicamida e aditivos Tabela 4: Efeito da concentração de aceclidina, brimonidina, tropicamida e aditivos.
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[00226] Como visto na Tabela 4, fórmulas # 8- 9, um aumento na brimonidina para 0 ,42% p / v resultou na redução da vermelhidão para 0,5, enquanto 0,75% p / v de CMC resultou em uma consistência aquosa. Inesperadamente, aumentar o CMC de 0,75% p / v para uma faixa de 0,80% p / v a 0,87% p / v e aumentar o NaCl de 0,25% p / v para 0,75% p / v nas fórmulas # 10-11 resultou em um mais espesso consistência e um tempo de residência aumentado de 7 horas para 10-12 horas e diminuiu a quantidade de droga que drenou para o ducto nasolacrimal. Essa diminuição da liberação do medicamento nas vias nasais resulta em menos congestão nasal.
[00227] Nas fórmulas # 13-18, uma diminuição na quantidade de aceclidina de 1,61% para 1,53% p / v resultou em uma faixa de tamanho de pupila de 1,8-2,0 mm. O escurecimento como resultado da restrição da pupila diminuiu linearmente de 1,5 para 0,5 com a diminuição da quantidade de aceclidina. Especificamente, a pupila de 1,8 a 2,0 mm criou 41% mais luz do que a pupila de 1,5 a 1,7 mm. Surpreendentemente, a pupila de 1,8 a 2,0 mm teve um aumento de profundidade próximo de 1,75 D. Isso é apenas uma perda de 0,25 D dos benéficos 2,00 D vistos com a faixa de 1,5-1,7 mm. Assim, a faixa de 1,80 a 2,0 mm produz 41% mais luz, ao mesmo tempo que permite o benefício total da visão de perto aumentada em indivíduos com menos de 60 anos de idade; ao passo que indivíduos com 60 anos ou mais ainda experimentam benefícios totais do computador e alguns benefícios próximos aumentados.
[00228] O aumento na concentração de tropicamida de 0,042% p / v (fórmulas # 8- # 11) para 0,044% p / v (fórmulas # 13- # 18) resultou em uma diminuição da dor para quantidades insignificantes. A quantidade de dor também pode estar relacionada à idade do indivíduo. Para aqueles indivíduos com menos de 45 anos, um aumento da concentração de tropicamida para uma faixa de 0,046% a 0,060% p / v pode ser preferido.
[00229] Além disso, a Tabela 4 mostra um resultado inesperado visto nas fórmulas # 13 e # 17, onde o aumento de NaCl de 0,25% p / v para uma faixa de 0,50 a 0,75% p / v resultou em uma pontuação de vermelhidão aceitável de apenas 1,0 mesmo sem a adição do agente redutor da vermelhidão brimonidina.
[00230] As fórmulas # 15, # 16 e # 17 resultam em uma classificação geral máxima de 5 combinando os benefícios de: (1) concentrações reduzidas de aceclidina para melhorar a quantidade de luz produzida sem afetar significativamente os benefícios da visão de perto vistos nas fórmulas # 8 - # 12; (2) concentrações aumentadas de NaCl, resultando em uma redução adicional da vermelhidão, mesmo na ausência de brimonidina; e (3) concentrações aumentadas de CMC resultando em maior tempo de residência no olho.
[00231] A Fórmula # 19 é uma excelente alternativa para a minoria de indivíduos que respondem muito às fórmulas # 15- # 17 e obtêm escurecimento perceptível com 1,53% p / v de aceclidina. A Fórmula # 20 é uma excelente alternativa para a minoria de indivíduos que respondem pouco à fórmula # 19. Por último, a Fórmula # 21 é uma excelente alternativa para a minoria de indivíduos que respondem pouco e obtêm uma resposta fraca dos alunos com a Fórmula # 20. Exemplo 5 - Comparação dos efeitos do estearato de polioxil 40, HPβCD e poloxâmero 407
[00232] Tabela 5. Comparação dos efeitos do estearato de polioxil 40, HPβCD e poloxâmero 407.
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Protocolo Clínico
[00233] 20 pacientes presbiópicos com correção de distância total receberam cada uma das fórmulas acima (# 22 - # 23). Todos os pacientes receberam medidas de acuidade pré e pós-queda e perto da acuidade, Zeiss Visante® (Visante é uma marca registrada da Carl Zeiss Meditec AG) tomografia de aderência óptica, comprimento axial e teste de acuidade de contraste (ou seja, Colenbrander-Michelson, alvo de 10% Lum) com os seguintes resultados: todos os pacientes atingiram uma pupila miótica de 1,5 a 2,20 mm; nenhum paciente apresentou dor ciliar, espasmo ciliar ou acomodação induzida; todos os pacientes alcançaram 20/30+ acuidade visual ou melhor em 14” e ficaram muito satisfeitos com os resultados de alto contraste da visão de perto e não houve queixa significativa de queimação ou dor; a duração do efeito durou 6 -8 horas em todos os casos; a visão binocular proporcionou a todos os pacientes 1 - 1,5 linhas adicionais de acuidade para perto em relação ao teste monocular; os últimos 10 pacientes foram testados a 20" (ou seja, distância do computador, distância do telefone celular) e todos alcançaram 20/25 ou melhor acuidade visual para perto; presbiopes não corrigidos moderadamente hipermétropes (aprox. +2,25 esfera) estavam muito satisfeitos com a acuidade visual à distância que melhorou para um nível de 20/25 ou melhor à distância e para perto na faixa de 20/30; e a acuidade de distância não corrigida foi freqüentemente melhorada para aqueles pacientes que optaram por não corrigir rotineiramente um pequeno erro refrativo.
[00234] Como visto na Tabela 5, o uso de estearato de polioxil 40 fornece a formulação de aceclidina mais confortável com a menor quantidade de desfoque visual e vermelhidão. Para obter resultados semelhantes aos da fórmula # 22, a fórmula # 23 requer concentrações 10 - 15% mais altas do tensoativo não iônico e a fórmula # 24 requer concentrações 15 - 20% mais altas do tensoativo não iônico. HPβCD induziu uma mudança de cor ao longo do tempo, possivelmente indicativa de oxidação. Captisol® (sulfobutiléter β-ciclodextrina) foi substituído por resultados semelhantes.
Exemplo 6 - Modulação das concentrações de aceclidina numa concretização preferida.
[00235] Concretização preferida: Aceclidina 1,35% - 1,55% p / v; Estearato de polioxil 40 5,5% p / v; NaCl 0,037% p / v; um agente de viscosidade, de preferência, CMC 0,80% p / v ou uma quantidade de Carbopol® 934 ou 940 suficiente para atingir uma viscosidade de cerca de 5 a cerca de 35 cps após instilação tópica, tal como Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,09% a cerca de 1,0% p / v; BAK 0,015% p / v; e um tampão de fosfato, citrato, citrofosfato ou acetato de cerca de 3 a cerca de 10 mM, em que o pH é de cerca de 4,75 a cerca de 6,0.
[00236] Para 1,35% p / v de aceclidina -
[00237] Ardor na instilação tópica 0,25 / 4,0 (durando cerca de 2-5 segundos);
[00238] Vermelhidão induzida em 10 minutos: 1,0 a 1,5 / 4,0;
[00239] Vermelhidão induzida aos 30 minutos: 0,0 a 0,25 / 4,0;
[00240] Conforto: muito alto.
[00241] Umedecimento: muito alto, o olho mantém a sensação de umedecimento melhorado por quase um período de 24 horas após uma única instilação tópica.
[00242] Distância de profundidade de foco: excelente.
[00243] Profundidade de foco próxima: excelente.
[00244] Ao testar as formulações acima em vários indivíduos, foi descoberto que há uma ligeira variação no efeito clínico dependendo da concentração de aceclidina, onde 1,35% - 1,55% p / v de aceclidina é preferida, mas para a qual 1,35% p / ve 1,45% p / v conferem os benefícios desejados na maioria dos assuntos.
[00245] Além disso, foi descoberto que o efeito clínico de 1,35% p / v de aceclidina pode ser melhorado quando instilado da seguinte forma: 1) efeito de linha de base: 1 gota em cada olho. 2) efeito aprimorado: 2 gotas em cada olho. 3) maior efeito: após 2) acima, repita 1) acima. 4) efeito máximo: após 2) acima, repita 2) acima. Exemplo 7 - Utilização de uma concretização preferida para prolongar o uso de lentes de contato.
[00246] Concretização preferida: Aceclidina 1,45% p / v; Estearato de polioxil 40 5,5% p / v; NaCl 0,037% p / v; um agente de viscosidade, de preferência, CMC 0,80% p / v ou uma quantidade de Carbopol® 934 ou 940 suficiente para atingir uma viscosidade de cerca de 5 a cerca de 35 cps após instilação tópica, tal como Carbopol® 940 a uma concentração de cerca de 0,09% a cerca de 1,0% p / v; BAK 0,02% p / v; e um tampão de fosfato, citrato, citrofosfato ou acetato de cerca de 3 a cerca de 10 mM, em que o pH é de cerca de 4,75 a cerca de 6,0.
[00247] Como linha de base, o sujeito, que normalmente usava lentes de uso prolongado (Air Optix®; Air Optix é uma marca registrada da Novartis AG) apenas para uso diário, dormiu com essas lentes durante a noite. Ao levantar todas as manhãs, a visão do sujeito estava turva e as lentes de contato exigiam a remoção e limpeza do filme e depósitos que se formaram durante a noite. Visão média ao surgir à distância: 20,60; visão média de perto em um gráfico de acuidade de contraste de Michelson: 20,80.
[00248] Então, durante sete dias consecutivos, a formulação acima foi instilada entre 7h e 10h todos os dias como uma dose única. O assunto usou as lentes Air Optix® ao longo de cada dia e dormiu com as lentes durante a noite. Ao levantar todas as manhãs, a visão do sujeito à distância: 20,20+; visão perto de 20,40 sem ajuda (consistente com a presbiopia da linha de base do sujeito quando o sujeito não usou as lentes durante a noite e, em vez disso, inseriu as lentes ao levantar). Exemplo 8 - Comparação dos efeitos do estearato de polioxil 40 e Captisol® (sulfobutiléter β-ciclodextrina) Tabela 6. Comparação dos efeitos de polioxil 40 estearato e Captisol® (sulfobutiléter β-ciclodextrina).
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[00249] Como visto na Tabela 6, ao usar polioxil 40 estearato como o tensoativo, a exclusão de EDTA resulta em vermelhidão reduzida e melhor classificação geral entre as composições de polioxil 40 estearato (Fórmulas # 25 e # 26). A adição de cocamidopropil betaína (“CAPB”) reduz ainda mais a vermelhidão, mas resulta em dor significativa (Fórmula # 31). Substituir polioxil 40 estearato por Captisol® (sulfobutiléter β-ciclodextrina) e adicionar manitol obtém resultados semelhantes na redução da vermelhidão como a adição de CAPB ao polioxil 40 estearato, mas sem a dor resultante, resultando na maior classificação geral entre as composições de aceclidina (Fórmula # 32). Após várias semanas, as formulações com Captisol® (sulfobutileter β- ciclodextrina) apresentavam uma tonalidade laranja, possivelmente indicativa de oxidação.
Exemplo 9 - Composição de cadeia de frio preferida
[00250] Composição aceclidina a uma concentração de cerca de 1,40% -1,80% p / v; e tropicamida em cerca de 0,42% p / v; estearato de polioxil 40 a cerca de 5,5% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% a 4,5% p / v; carbômero 940 a uma concentração de cerca de 0,09% a cerca de 2,0% p / v; opcionalmente, um conservante como BAK a uma concentração de cerca de 0,2% p / v; opcionalmente citrato a uma concentração de cerca de 0,1%; opcionalmente com tampão acetato ou fosfato a 2-100 mM, mais preferencialmente, 3-5 mM em que a referida composição tem um pH de cerca de 4,50 a cerca de 5,0; e, de preferência, cerca de 4,75 a cerca de 5,0; e, em que p / v denota peso por volume.
[00251] Uma composição conforme descrito acima foi administrada a um sujeito de 62 anos. Resultou em pupilas de 1,8 - 1,9 mm ou, 20,20+ visão de leitura e 20,20+ visão à distância; enquanto que sem o carbômero 940 a eficácia reduzida resultou em 2,5% de manitol, e nenhum efeito de visão de perto resultou em 4,0% de manitol. Não houve espasmo ciliar ou perda de visão à distância. O início ocorreu em cerca de 15 minutos. Vermelhidão transitória de cerca de 1+ / em 4 foi observada por cerca de 20 minutos sem vasoconstritor alfa-agonista. A presença ou ausência de BAK não teve efeito clínico e foi usada para fornecer um conservante opcional. Exemplo 10 - Formulações de Aceclidina Estáveis
[00252] Composição testada: aceclidina a uma concentração de cerca de 1,50% p / v; tropicamida a uma concentração de cerca de 0,042% p / v; estearato de polioxil 40 a uma concentração de cerca de 5,5% p / v; manitol a uma concentração de cerca de 2,5% p / v; citrato a uma concentração de cerca de 3 mM; em que a referida composição tem um pH de cerca de 4,75.
[00253] 20 amostras da composição acima foram divididas uniformemente e armazenadas a 25 °C e 4 °C. Antes do armazenamento, as concentrações iniciais de aceclidina foram medidas usando cromatografia líquida de alta passagem (“HPLC”). A quantidade de aceclidina em cada solução foi calculada pela área sob o pico principal em comparação com uma solução de referência de aceclidina. As amostras foram então armazenadas por 3 meses. As medições de acidina foram feitas em 1, 2 e 3 meses. Os resultados do teste de estabilidade são mostrados na Tabela 7.
[00254] Tabela 7. Estabilidade da Aceclidina no Armazenamento de Cadeia de Frio,
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[00255] Conforme visto na Tabela 7, "armazenamento de cadeia de frio" ou armazenamento da composição de aceclidina de 2 °C a 8 °C resultou em um aumento significativo na estabilidade da aceclidina em todos os 3 pontos de tempo. Exemplo 11 - Uso de composições contendo pouco ou nenhum agente cicloplégico
[00256] A aceclidina por si só causa espasmo ciliar severo semelhante à enxaqueca (dor na testa) e desfoque miópico. Esses efeitos são inversamente correlacionados à idade, com indivíduos de 40 anos relatando a maior incidência e indivíduos com mais de 60 anos relatando a incidência mais baixa. A adição de um agente cicloplégico reduz os espasmos ciliares e consequente dor na sobrancelha, cefaleia migranosa, compressão ao redor dos olhos ou outros sintomas de espasmos ciliares. A adição do agente cicloplégico, surpreendentemente, não reduz o efeito miópico da aceclidina. A adição de 2,5% p / v de manitol, entretanto, reduz o efeito miópico da aceclidina. O aumento da concentração de aceclidina supera essa redução no efeito miópico visto com a adição de manitol. Surpreendentemente, no entanto, o aumento da aceclidina não coincide com o aumento do espasmo ciliar. Ainda mais surpreendente, a concentração do agente cicloplégico pode ser reduzida ou mesmo eliminada na presença de manitol sem aumento do espasmo ciliar. Assim, a combinação de uma concentração mais alta de aceclidina com pouco ou nenhum agente cicloplégico na presença de manitol resulta em uma melhora da acuidade da visão de perto sem efeitos colaterais concomitantes em paridade com concentrações mais baixas de aceclidina e concentrações mais altas do agente cicloplégico na ausência de um agente cicloplégico.
[00257] Além disso, e inesperadamente, a adição de um tensoativo não iônico aumenta tanto a medida quantitativa da melhora da visão de perto quanto a duração. Este efeito é sensível à concentração. Em uma concretização preferida, o tensoativo não iônico é de pelo menos 1%, preferencialmente, pelo menos 2%, mais preferencialmente, de cerca de 1% a cerca de 5%, e, mais preferencialmente, cerca de 5%. Por exemplo, polissorbato 80 ou estearato de polioxil 40 a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 5% p / v resulta em cerca de 1,5 a cerca de 2,0 linhas de melhoria e uma duração de cerca de 4 a cerca de 5 horas.
[00258] Não deve ser levado a uma teoria particular, o aumento na concentração de um tensoativo pode aglomerar a superfície da córnea, e em uma concentração ideal este aglomerado resulta em diâmetros pequenos e provavelmente nanométricos, o que dada a polaridade dupla dos tensoativos, onde não iônicos são os mais preferidos, aumentam a absorção da córnea das moléculas de aceclidina altamente polares aprisionadas.
[00259] A adição adicional de um agente de viscosidade por si só não aumenta a duração. Surpreendentemente, a adição de um agente de viscosidade em uma formulação com proporções ótimas de aceclidina, tropicamida e um surfactante não iônico melhora drasticamente a duração. Por exemplo, uma formulação da presente invenção compreendendo 1,75% de aceclidina, 2,5% de manitol, 0,01% de tropicamida, 5% de polissorbato 80 melhora a visão de perto em um paciente com presbiopia em até 3 linhas de acuidade visual por cerca de 4 a cerca de 5 horas. A adição de 1,4% de CMC aumenta ainda mais a melhoria da visão de perto de cerca de 7 a cerca de 10 horas. Para não se limitar a uma teoria em particular, um limite acima do limite micelar crítico aumenta muito a permeação através da córnea, reduzindo o tamanho da micela de micrômetros para nanômetros. Veja a Figura 2.
[00260] Exemplos de composições contendo pouco ou nenhum agente cicloplégico são mostrados na Tabela 8 abaixo.
[00261] Tabela 8. Composições contendo pouco ou nenhum agente cicloplégico.
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Tabela 8 (continuação)
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[00262] Tabela 8 (continuação)
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[00263] Tabela 8 (continuação)
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Tabela 8 (continuação)
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Tabela 8 (continuação)
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Tabela 8 (continuação)
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Tabela 8 (continuação)
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Figure img0028
Todas as concentrações em peso por volume. mm denota milímetros. cm denota centímetros. min denota minutos. %* indica que a quantidade pode opcionalmente variar de cerca de 0,01% a cerca de 1% p / v. # denota que a formulação pode incluir polissorbato 80 ou não inclui polissorbato 80. Os escores de espasmos ciliares correspondem ao seguinte: 0 = nenhum desconforto; 0,5 = picada leve; 1 = compressão / desconforto perceptível; 2 = dor por menos de 30 minutos; 3 = dor por 1 hora ou mais; e 4 = dor intensa a intolerável.
[00264] O índice de eficácia é demonstrado na Figura 3. Em resumo, a pontuação é calculada multiplicando as linhas de melhoria na acuidade visual de perto pelo número de horas que dura a melhoria. Por exemplo, uma pontuação de: 5 é igual a +1 linhas de melhoria na acuidade visual de perto por 5 horas; 10 é igual a +1,5 linhas de melhoria por 6,7 horas; 15 é igual a 2 linhas de melhoria por 7,5 horas; 20 é igual a 2,5 linhas de melhoria por 8 horas; 25 é igual a 3+ linhas de melhoria por 8,3 horas e 35 é igual a 3,75+ linhas de melhoria por 9 horas.
[00265] Como demonstrado pela comparação da Leitura vs. Linha de base a 40 cm e Índices de Eficácia das fórmulas # L33- # L37, as fórmulas contendo 1,40% ou mais de aceclidina são melhores na correção da presbiopia do que as fórmulas contendo 1,25% de aceclidina. Inversamente, a menor concentração de aceclidina resulta em melhor conforto geral para o usuário. A adição de 2,5% de manitol às fórmulas com 1,45% de aceclidina melhora o conforto geral, mas à custa da redução do efeito de correção da presbiopia (compare # L37 com # L47). Esta redução na melhora da visão de perto é exacerbada com a adição de 4,0% de manitol (compare # L47 com # L48). O aumento das concentrações de aceclidina para 1,65% ou 1,75% supera a redução na melhora da visão de perto observada com a adição de manitol (compare # L47 com # L49 e # L50).
[00266] Além disso, as fórmulas contendo 1,75% de aceclidina e 2,5% de manitol têm uma eficácia e duração aumentadas no tratamento da presbiopia que está correlacionada com um aumento no polissorbato 80 até 5,0% e então inversamente correlacionada com uma diminuição na CMC de 1,45% para 1,40 % (compare as fórmulas # L66 com # L78). As formulações ideais são demonstradas por # L77, # L78 e # L85- # L94, cada uma com a maior melhora na leitura a 40 cm entre 3,5 e 3,75 linhas de acuidade visual e a maior eficácia Pontuações do índice de 25 a 34 e a duração mais longa de 7 a 9 horas. O aumento na eficácia e duração das fórmulas de # L66 a # L78 também estão inversamente correlacionados com uma diminuição na tropicamida de 0,0275% para 0,01%. Esta mesma tendência é demonstrada pelo aumento na eficácia (ou seja, Leitura vs. Linha de base 40 cm) ao comparar # L85 a # L94.
[00267] Esses dados demonstram que o manitol pode reduzir efetivamente os espasmos ciliares causados pela aceclidina, reduzindo assim a necessidade de um agente cicloplégico como a tropicamida. Além disso, estes dados demonstram que a adição de um surfactante não iônico e agente de viscosidade pode aumentar ainda mais a eficácia e a duração das composições contendo aceclidina, manitol e baixa tropicamida. Estes dados também demonstram que o uso de um agente cicloplégico em composições de aceclidina contendo polissorbato 80 e CMC é mais benéfico para a correção presbiópica quando o agente cicloplégico está mais próximo de 0,006% do que 0,025%. Finalmente, estes dados demonstram que as composições compreendendo aceclidina e manitol são suficientes para corrigir a presbiopia com dor tolerável. Exemplo 12 - Uso de outras formulações de alta tropicamida.
[00268] Os seguintes exemplos são de formulações de aceclidina contendo mais de 0,03% de tropicamida.
[00269] Tabela 9. Formulações de alta tropicamida.
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Osmolaridade hi hi hi hi hi hi hi hi índice de eficácia: read*dur 21 21 21 4 2 1 1 18 GERAL (1-5) ** *** *** * h* M* M* *** Os escores de espasmos ciliares correspondem ao seguinte: 0 = nenhum desconforto; 0,5 = picada leve; 1 = compressão / desconforto perceptível; 2 = dor por menos de 30 minutos; 3 = dor por 1 hora ou mais; e 4 = dor intensa a intolerável.
[00270] Conforme demonstrado pelas fórmulas # L39 - # L41 e em comparação com as fórmulas # L74 - # L78 na Tabela 8, as fórmulas contendo cerca de 1,40% a cerca de 1,45% de aceclidina, cerca de 0,035% a cerca de 0,04% de tropicamida, cerca de 5,5% de polioxil 40 estearato e cerca de 0,75% de CMC são quase, mas não tão eficazes no tratamento de presbiopia quanto as fórmulas contendo cerca de 1,65% a cerca de 1,75% de aceclidina, cerca de 2,5% de manitol, cerca de 5% de polissorbato 80, cerca de 1,40% de fórmulas de CMC. Esta eficácia diminui drasticamente quando a tropicamida é aumentada para cerca de 0,05% a cerca de 0,08% de tropicamida.
Exemplo 13 - Uso de um composto contendo manitol
[00271] Formulação: 1,75% p / v de aceclidina; 0,006% p / v de tropicamida; 2,5% p / v de manitol; 2,75% p / v de polissorbato 80; 0,5% p / v de NaCl; 0,5% - 1,80% p / v de hidroxipropilmetilcelulose Tampão fosfato 3 mM pH 5,0, e 0,020% de BAK como conservante.
Método:
[00272] O sujeito instilou 2 gotas da formulação acima em cada olho e o excesso foi removido das pálpebras e cílios. Resultados:
[00273] Dentro de 20 minutos, uma melhora na visão ao perto de cerca de 3 linhas de acuidade visual foi observada com um escurecimento muito leve. Ao longo do dia, a visão de perto permaneceu aprimorada sem perda de visão à distância. Além disso, se o sujeito sofreu anteriormente de qualquer erro de refração leve, a visão à distância foi melhorada. Ao longo de um período de 5 a 8 horas, a pupila começa a se recuperar ligeiramente e, após algumas horas, o escurecimento mínimo não foi mais observado. Tanto a excelente visão de perto quanto o início, e possivelmente a visão de perto ainda ligeiramente melhorada, continuaram à medida que a pupila começa a aumentar ligeiramente de seu tamanho mínimo no início do dia. Exemplo 14. Uso de uma concretização preferida otimizando tropicamida e hidroxipropilmetilcelulose
[00274] Composição: 1,75% p / v de Aceclidina 0,010% p / v de Tropicamida 2,50% p / v de Manitol 3,50% p / v de Polissorbato 80 0,50% p / v de NaCl 1,25% p / v de HPMC 0,02% p / v de BAK Tampão Fosfato 3 mM pH 5,00
Método:
[00275] O sujeito instilou 2 gotas da formulação acima em cada olho como 1 gota única em cada olho e uma segunda gota após 5 minutos.
Resultados:
[00276] O conforto, a duração e a eficácia foram avaliados. A picada na instilação e durante a primeira hora foi mínima com uma pontuação de 0,25 em 4. A vermelhidão durante a primeira hora também foi mínima com uma pontuação de 0,5 em 4 avaliada em 20 minutos. O início da melhora da visão ocorreu nos primeiros 20 a 25 minutos após a instilação. A linha de base da visão de perto (ou seja, 40 centímetros) foi melhorada em 3,5 linhas de acuidade visual. A melhora na visão de perto durou 8,5 horas. Comparando esta fórmula com as da Tabela 8, a pontuação do Índice de Eficácia foi de 29,75. Substituir HPMC 1,80% p / v por HPMC 1,65% p / v resultou em uma ligeira redução na melhoria da visão de perto para 3,25 linhas de acuidade visual e uma ligeira redução na duração para pouco mais de cerca de 6 horas. Comparando esta fórmula com as da Tabela 8, a pontuação do Índice de Eficácia foi de 19,5.
Exemplo 15 - Uso de um composto contendo manitol com várias composições com tensoativos não iônicos
[00277] A Tabela 10 lista os ingredientes ativos, excipientes e suas concentrações para composições com exemplos testados e proféticos de surfactantes não iônicos.
Métodos
[00278] O sujeito instilou independentemente 2 gotas das composições acima em cada olho e o excesso foi removido das pálpebras e cílios.
Resultados
[00279] Todos os tensoativos não iônicos testados demonstram melhora substancial da visão de perto. Daqueles testados, apenas Brij® 35 foi marginal devido à irritação corneana significativa, hiperemia e duração reduzida resultante. O polissorbato 80 e o óleo de rícino poli 35 foram os mais preferidos, o estearato de polioxil 40 e o poloxâmero 407 também excelentes. No entanto, o estearato de polioxil 40 causou uma reação precipitada com agentes de viscosidade de celulose e adicionou outros problemas de estabilidade.
[00280] Conforto e duração para cada surfactante não iônico também foram testados e são anotados na Tabela 10. Picadas e vermelhidão são baseados em uma escala de 0 a 4, com 0 sendo nenhum e 4 sendo o mais severo. Exceto pelo Brij® 35, a ardência e a vermelhidão foram leves a quase ausentes. A duração foi excelente para cada surfactante não iônico testado. Tabela 10. Comparação da eficácia e conforto de vários tensoativos não iônicos.
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Exemplo 16 - Uso de um composto contendo otimizador de tensoativo não iônico e aditivos antioxidantes e
concentrações
[00281] Composições 1,75% p / v de Aceclidina 0,010% p / v de Tropicamida 2,50% p / v de Manitol 4,00% p / v de Polissorbato 80 0,00% p / v de NaCl 1,25% p / v de HPMC (alto PM igualando a viscosidade de cerca de 400 unidades cps) 0,02% p / v de BAK 0,12% p / v de Sorbato 0,02% w / v de BAK 0,01% de EDTA Tampão de citrato 3 mM pH 5,00
Método
[00282] 2 sujeitos instilaram 2 gotas de cada uma das formulações acima em cada olho com cerca de 5 minutos de intervalo.
Resultados:
[00283] Conforto, duração e eficácia foram avaliados. A picada na instilação e durante a primeira hora foi mínima para cada sujeito com uma pontuação de 0,50 em 4 por cerca de 15 segundos. Vermelhidão durante a primeira hora também foi mínima para cada sujeito com uma pontuação de 0,25 em 4 avaliada em 20 minutos. O início da melhora da visão ocorreu nos primeiros 20 a 25 minutos após a instilação. Para o sujeito 1, a visão de perto da linha de base (ou seja, 40 centímetros) foi melhorada em 4,0 - 4,25 linhas de acuidade visual e durou 11,5 horas. Para o sujeito 2, a visão de perto da linha de base foi melhorada em 3,5 linhas de acuidade visual e durou 9,5 horas. A pontuação do Índice de eficácia foi de 47,38 e 33,25, entre os mais altos alcançados para qualquer formulação. Exemplo 17. Composições de Aceclidina para Armazenamento de Cadeia Fria (profética) Tabela 11. Composições de armazenamento de cadeia de frio.
Figure img0032
[00284] Tabela 11. Composições de armazenamento de cadeia de frio (continuação)
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Tabela 11. Composições de armazenamento de cadeia de frio
Figure img0035
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[00285] Métodos As composições de armazenamento de cadeia fria de aceclidina CS # 1 - 5 e 11 - 20 foram preenchidas em frascos, cada uma sob uma camada de nitrogênio, seguida por uma purga de nitrogênio do espaço livre restante. CS # 6 - 10 foram colocados em frascos, cada um sob ar ambiente e headspace. 1 frasco de cada composição foi armazenado a 25 graus Celsius e o outro foi armazenado a 5 graus Celsius. Resultados Tabela 12. Estabilidade da composição de armazenamento de cadeia fria de aceclidina.
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Tabela 12 Estabilidade da composição de armazenamento de cadeia fria de aceclidina (continuação).
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[00286] Como visto na Figura 4, CS # 3 - 5 contendo 0,10% de ascorbato de sódio, 0,10% de bissulfato de sódio ou 0,10% de metabissulifito de sódio foram estáveis por cerca de 2 meses a 25 graus Celsisus e por cerca de 26 meses a 5 graus Celsius.
[00287] Como visto na Tabela 12, o enchimento de frascos sob uma camada de nitrogênio e a purga de nitrogênio do espaço superior resultou em um aumento da estabilidade de armazenamento a frio de 4 - 5 meses. A adição de HPMC aumentou ainda mais a estabilidade por mais 3 meses; citrato de sódio, bisulato de sódio ou metabissulifito de sódio mais 3 meses; e a adição adicional de ácido sórbico e BAK por mais 2 meses aumentou ainda mais a duração da estabilidade. O CS # 20 aumentou a estabilidade em até 22 meses.
Exemplo 18. Estabilidade em bolsas revestidas com Mylar®
[00288] As formulações de aceclidina da presente invenção foram colocadas em recipientes que foram subsequentemente colocados em bolsas forradas com tereftalato de polietileno orientado biaxialmente a -20, 5 e 25 C por até 3 meses. Substâncias relacionadas com o total de acetina foram registradas em 1, 2, 3 e 6 meses. Os resultados deste estudo podem ser vistos na Tabela 13, abaixo.
[00289] Mylar® foi usado como fonte de tereftalato de polietileno orientado biaxialmente. Mylar é uma marca comercial registrada e está disponível na DuPont Teijin Films US Limited.
[00290] Tabela 13. Substâncias relacionadas ao total de acetilina após armazenamento.
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[00291] Como visto na Tabela 13, o uso de boi Lsas revestidas com Mylar® ajudou a manter a potência da aceclidina reduzindo a taxa de degradação. Especificamente, compare a mudança total de 4,46% não empacotada em temperatura ambiente (25 C) com a% de mudança total de - 0,05% e 0,041% de empacotada em temperatura ambiente (25 C).

Claims (15)

1. Método de estabilização de uma composição líquida que compreende aceclidina caracterizado pelo fato de que compreende o armazenamento da composição líquida em um recipiente com espaço superior a uma temperatura de 2 graus Celsius a 8 graus Celsius, em que o recipiente compreende uma tampa e um vaso, em que uma porção da tampa e uma porção do vaso são seladas com um material anti-lixiviação selecionado do grupo que consiste em tereftalato de polietileno orientado biaxialmente, politetrafluoretileno e folha de alumínio, em que o recipiente é opcionalmente disposto em um segundo recipiente que é formado ou forrado com um material anti-lixiviação selecionado do grupo que consiste em tereftalato de polietileno orientado biaxialmente, politetrafluoretileno e folha de alumínio.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição líquida é preenchida no recipiente sob uma camada de gás inerte.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o espaço superior é purgado com um gás inerte.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a aceclidina está em uma concentração de 0,25% a 4,0% p / v de aceclidina, em que p / v denota o peso pelo volume total da composição líquida.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição líquida compreende ainda um agente de viscosidade, um polissorbato, um crioprotetor e um conservante.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o crioprotetor é selecionado do grupo que consiste em um poliol, um açúcar, um álcool, um alcanol inferior, um solvente lipofílico, um solvente hidrofílico, um agente de volume, um solubilizante, um surfactante, um antioxidante, uma ciclodextrina, uma maltodextrina, dióxido de silício coloidal, álcool polivinílico, 2-metil-2,4-pentanodiol, celobiose, gelatina, polietilenoglicol (PEG), dimetilsulfóxido (DMSO), formamida, proteína anticongelante 752 ou uma combinação dos mesmos.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o conservante é selecionado do grupo que consiste em cloreto de benzalcônio, sorbato, um antioxidante e uma combinação dos mesmos.
8. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o antioxidante é selecionado do grupo que consiste em ascorbato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, n-acetil cisteína e uma combinação dos mesmos.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição líquida compreende aceclidina, um agente de viscosidade e um tensoativo não iônico, em que a composição líquida é preenchida no recipiente sob uma sobreposição de nitrogênio e o espaço superior é purgado com nitrogênio.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição líquida compreende aceclidina, hidroxipropilmetilcelulose, polissorbato 80, manitol, sorbato e um antioxidante selecionado do grupo que consiste em ascorbato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, n-acetil cisteína ou uma combinação dos mesmos, em que a composição líquida é preenchida no recipiente sob uma camada de nitrogênio e o espaço superior é purgado com nitrogênio.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a aceclidina está em uma concentração de 0,25% a 4,00% p / v, a hidroxipropilmetilcelulose está em uma concentração de 0,75% a 1,25% p / v, o polissorbato 80 está em uma concentração de 2% a 4% p / v, o manitol está a uma concentração de 2% a 4% p / v, o sorbato está a uma concentração de 0,10% a 0,12% p / v e o antioxidante está a uma concentração de 0,10% a 0,25% p / v, em que p / v denota o peso por volume total da composição líquida.
12. Recipiente caracterizado pelo fato de que compreende aceclidina preparada pelo método conforme definido nas reivindicações 1 a 11, em quecompreende uma tampa e um vaso, em que uma porção da tampa e uma porção do vaso são selados com um material antilixiviação selecionado do grupo que consiste em tereftalato de polietileno orientado biaxialmente, politetrafluoretileno e folha de alumínio e/ou o recipiente é disposto em um segundo recipiente que é formado com ou forrado com tereftalato de polietileno orientado biaxialmente, politetrafluoretileno e folha de alumínio, preferencialmente tereftalato de polietileno orientado biaxialmente.
13. Método para estabilizar uma composição líquida compreendendo aceclidina caracterizado pelo fato de que compreende o armazenamento da composição líquida em um recipiente com um espaço superior a uma temperatura de 22 graus Celsius a 25 graus Celsius, em que o recipiente compreende uma tampa e um vaso, em que uma porção da tampa e uma porção do vaso é selada com um material anti-lixiviação selecionado do grupo que consiste em tereftalato de polietileno orientado biaxialmente, politetrafluoretileno e folha de alumínio e / ou o recipiente é disposto em um segundo recipiente que é formado com ou forrado com tereftalato de polietileno orientado biaxialmente tereftalato de polietileno, politetrafluoretileno e folha de alumínio.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o segundo recipiente compreende uma segunda tampa, em que a segunda tampa fornece uma vedação hermética.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a vedação hermética pode ser fechada novamente.
BR112021006618-7A 2018-10-10 2019-10-08 Composições e métodos para o tratamento da presbiopia BR112021006618B1 (pt)

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