KR20210076941A - 노안 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

노안 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 노안 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 방법은 바람직하게는, 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 아세클리딘 조성물을 저장하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 불활성 가스 오버레이 하에 컨테이너를 충전하는 단계 및/또는 상기 컨테이너가 침출방지 물질로 밀봉되거나, 침출방지 물질을 함유하는 제2 컨테이너에 상기 컨테이너를 배치하는 단계를 추가로 포함한다.

Description

노안 치료를 위한 조성물 및 방법
원거리 시력을 교정하거나 도움 없이도 뛰어난 경우에, 사람이 나이가 들면 물체가 초점으로 들어올 수 있는 눈으로부터의 최소 거리가 증가한다. 예를 들어, 10세 어린이는 뛰어난 원거리 시력을 유지하면서 눈에서 불과 3인치(0.072미터) 떨어진 물체 또는 "초점"에 초점을 맞출 수 있는 반면; 40세는 6인치(0.15미터)이고, 60세는 불편한 39인치(1.0미터)이다. 비보조 원거리 시력이 우수한 개인에서 최소 초점 거리가 증가하는 이러한 상태를 노안이라고 하며, 대략 "노인의 눈(old-man eye)"으로 번역된다.
우수한 비보조 원거리 시력은 정시로도 알려져 있다. 먼 초점에 초점을 맞출 수 없는 것을 근시라고 하며, 가까운 초점에 초점을 맞출 수 없는 것을 원시라고 한다. 특히, "원거리" 시력은 눈에서 1미터 이상 떨어진 초점으로 간주되고, 근거리 시력은 눈에서 1미터 미만의 초점으로 간주된다. 물체가 초점으로 들어올 수 있는 최소 초점 거리를 "근접 지점(near point)"이라고 한다. 원거리로부터 근접 지점까지와 그 사이의 모든 초점으로의 초점 변화를 조절이라고 한다. 조절은 종종 디옵터로 측정된다. 디옵터는 초점 거리(미터 단위)의 역수를 사용하여 계산된다. 예를 들어, 10세 눈에서 60세 눈으로의 조절 감소는 약 13디옵터(1÷0.072미터=13.89디옵터, 1÷1미터=1디옵터)이다.
노안에 대한 최초 불편감은 42~44세의 사람들에게서 가장 높이 발생한다. 노안은 사람이 나이가 들어감에 따라 근견반사-동공 수축, 눈의 수렴, 특히 섬모근 수축을 사용하는 눈의 조절 능력이 감소하기 때문에 발생한다. 이러한 조절의 감소는 먼 물체에서 가까운 물체로 초점을 이동하는 데 필요한 렌즈 전면의 정상적인 두께의 부적절한 변화와 곡률 증가를 초래한다. 노안의 영향을 받는 중요한 근거리 초점 작업으로는 컴퓨터 화면보기(21인치) 및 인쇄물 읽기(16인치)가 포함된다.
노안은 노화의 정상적이고 피할 수 없는 결과이며, 40대의 많은 사람들이 나이가 들어간다는 첫 번째 확실한 신호이다. 한 연구에 따르면 2005년에는 전 세계적으로 10억명 이상의 사람들에게 노안이 있었다. 이 동일한 연구는 그 숫자가 2050년까지 거의 두 배로 늘어날 것으로 예측했다. 45세 이상의 모든 사람이 노안으로 간주되면, 미국에서만 2010년에는 약 1억 2,200만명이 노안을 가졌다고 추정된다. 베이비 붐 세대가 임계 연령에 도달함에 따라, 이 숫자는 증가할 것이다.
노안은 한때 거의 즉시 발생했던, 먼 지점과 가까운 지점 모두에 초점을 맞춰야 하는 많은 작업에서 신속하게 기능하는 능력의 한계로 인한 스티그마를 동반한다. 노안 환자의 경우, 이러한 작업은 안경, 콘택트 렌즈를 사용하거나 침습 수술을 받은 후에만 수행할 수 있다. 그러한 광학적 조정 중 하나인 모노비전 시술은 안경, 콘택트 렌즈 또는 심지어 수술을 사용하여 실행할 수 있다. 모노비전 절차는 한쪽 눈은 근거리 초점을, 다른쪽 눈은 원거리 초점을 수정한다. 그러나, 모노비전 보정은 일반적으로 특히 어두운 빛(예를 들어, 야간)에서 깊이 지각 및 원거리 시력의 손실을 동반한다. 노안을 완화하기 위해 개발된 기타 수술 절차에는: (1) 안구 내 렌즈 이식(INTRACOR®, Technolas Perfect Vision GMBH의 등록상표); (2) 각막 재형성(PresbyLASIK 및 전도성 각막성형술); (3) 공막 밴드 확장; 및 (4) 각막 인레이 이식(Flexivue Microlens®; PresbiBio LLC의 등록상표, Kamra®; AcuFocus, Inc. 및 Vue+의 등록상표)가 포함된다. AcuFocus에서 제조한 Kamra® 각막 인레이는 각막에 핀홀을 삽입하여 작동하여, 초점 깊이를 높인다.
필로카르핀(비-선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용체 작용제), 카르바콜(비-선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용체 작용제) 및 요오드화 포스포린(아세틸콜린에스테라제 억제제)과 같은 일반적인 동공축소제로 유사한 효과가 달성될 수 있다. 이러한 일반적인 동공축소제는 2.0 mm 미만의 동공을 달성하고 잠재적으로 인레이처럼 초점 깊이를 확장하기에 충분한 농도에서 극소(핀홀) 동공을 유도할 수 있지만, 2.0 mm 이하의 극소 동공 직경을 유발하기에 충분한 농도에서 이러한 작용제는 섬모 근육 수축을 증가시키고 남아있는 예비의 조절을 유도하여 일부 조절 기능을 여전히 유지하는 개인의 원거리 시력을 희생시키면서 근거리 시력을 개선한다. 섬모 경련의 부작용은 눈썹 통증과 같은 편두통을 유발하고, 근시로 인한 흐릿한 원거리 시력은 극소 동공이 교정할 수 있는 능력을 넘어서 필로카르핀에서 발견되는 것과 같이 훨씬 더 짧은 작용과 더 많은 한계 효과와 함께 약한 농도를 사용해야 한다. 그러한 경우에는 경미한 근시도 유발된 근시를 상쇄하는 데 도움이 되며, 매우 흔한 근시의 아주 작은 증가 조차도 이를 악화시킨다. 극단적인 경우, 그러한 섬모 근육 경련은 전안방 얕아짐과 관련이 있을 수 있으며, 망막의 거상연을 잡아 당겨 망막 파열 및/또는 망막 박리를 초래할 수 있다.
동공축소제는 노안 치료를 위한 다양한 특허 및 특허 출원에 기재되어 있다. 미국 특허 제6,291,466호 및 제6,410,544호는 섬모근의 수축을 조절하는 필로카르핀을 사용하여 눈을 안정 상태로 복원하고 잠재적으로 눈의 조절 능력을 회복하는 것을 기술한다.
미국 특허 제8,524,758호는 비-스테로이드성 항염증제인 디클로페낙과 함께 필로카르핀을 사용하여 섬모 경련으로 인한 눈썹 통증을 줄이고 섬모 근육 수축이 조절되는 시간을 증가시키는 것을 기술한다. 국제 PCT 출원 공개 WO/2013/041967은 옥시메타졸린 또는 벨록시캄과 함께 필로카르핀을 사용하여 노안과 같은 안구 병태를 일시적으로 극복하는 것을 기술한다.
미국 특허 제8,299,079호(HEK Development LLC)는 0.05% 내지 3.0% w/v 농도의 알파 2 선택적 혈관수축제 브리모니딘과 함께 필로카르핀, 카르바콜 및 요오드화 포스포린과 같은 직접 작용하는 일반적인 동공축소제의 사용을 기술한다. 그러나, 약 0.20%(또는 0.05% 이상) w/v의 브리모니딘 농도를 사용하면 종종 편두통 강도 눈썹통증(brow) 및/또는 두통과 함께 섬모 경련을 유도하고, 종종 증가된 반동 충혈을 초래한다. 예를 들어, 반동 충혈은 브리모니딘 0.20% w/v(Alphagan®, Allergan, Inc.의 등록상표)를 하루에 2회 사용하는 환자의 25%에서 발생한다.
미국 특허 출원 공개 번호 2014/0113946은 알파 1 및 약한 알파 2 작용제인 혈관수축제 옥시메타졸린과 함께 필로카르핀의 사용을 기술하며, 원거리 선명도 및 지속 시간의 한계를 보여줌으로써, 원시가 약한 사람들로 크게 제한된 코호트는 유도된 근시를 중화시키는 데 필요하다(표 1). 치료받은 16개의 눈 중 단 3개만이 -0.25 내지 -0.50디옵터였고, 8개는 약간 원시였다. -0.50디옵터의 눈 중 2개는 20.40 거리로 줄어 들었다. 또한 약 4시간 만에 전체 효과가 감소하여 지속 시간이 제한되었다. 동공 크기 범위는 2.0 mm에서 2.7 mm로, 근거리 효과가 향상되었고 초점 심도에서 원거리 선명도는 거의 없었다.
노안 동공축소 치료에 대한 이러한 시도는 모두, 전형적으로 몇시간 동안 지속되는 전체 작용 기간 동안 개선된 근거리 시력을 희생하여 원거리 시력을 대략 법적 실명으로 감소시키거나 악화시켜, 수 디옵터의 일시적인 근시를 유도한다. 이 근시 효과는 비보조의 치료받지 않은 시력의 측면에서 명목 근시의 작은 증가와 함께 원거리 시력의 지수 하락에 의해 증폭된다. 예를 들어, 전형적으로 안경이 없는 원거리 시력과 관련된 경미한 근시(예를 들어, -0.25D, -0.50D의 구면렌즈대응치)를 가진 사람은 전형적으로 필로카르핀 1%를 주입한 후 여러 줄의 원거리 시력(즉, -0.75 D의 구면렌즈대응치) 손실이 있을 것이다.
필로카르핀, 특히 아세클리딘 이외의 녹내장 치료에 역사적으로 사용된 동공축소제는 섬모 경련, 눈썹통증 및/또는 두통 및 근시성 흐릿함(myopic blur)과도 관련이 있다. 또한, 아세클리딘은 용액에서 불안정하다. 일반적으로, 아세클리딘은 2-병 시스템에 저장되며; 한 병은 동결건조된 아세클리딘이 들어있으며, 두번째 병은 국소 점적 전에 동결 건조된 아세클리딘을 재구성하는 데 필요한 희석제가 들어있다. 그러나, 노안 동공축소제로서 사용하는 것의 주요 문제는 수반되는 통증과, 경우에 따라 유발될 수 있는 원거리 흐릿함(distance blur)이다.
미국 특허 번호 제9,089,562호는 바람직한 실시형태에서 아세클리딘 1.45%가 트로픽아미드 0.042%와 조합되도록 조절마비제와 조합된 아세클리딘을 함유하는 조성물을 기재하고 있다. 조절마비제를 극도로 낮은 농도(0.10% 미만)로 첨가하면 놀랍게도 여전히 동공 축소가 발생하고, 섬모 경련(종종 극도로 고통스럽고 무력화될 수 있는 눈썹 통증과 같은, 편두통)없는 유용한 원거리와 근거리 시력이 향상되며, 이것은 아세클리딘 단독 사용에 의해 유도된다. 또한, 아세클리딘과 조절마비제는 제조 및 규제 과정에서 합병증, 특히 안정된 저장을 허용하기 위한 아세클리딘의 동결건조의 필요성 및 동결방지제/동결보호제(이하, "동결방지제"라고 함)의 부수적 효과가 요구되도록 서로에 대해 특별히 좁게 정의된 비율 및 농도 범위를 필요로 하고, 본 발명의 발견인 경우, 폴리올, 바람직한 실시형태에서 만니톨과 같은 동결방지제의 첨가가 미국 특허 제9,089,562호의 정의된 범위 및 농도 비율의 효능 감소를 초래한다. 이러한 의학적 및 실질적인 비효율성으로 인해, 미국 특허 제9,089,562호보다 동일하거나 약간 더 높은 농도의 아세클리딘과 훨씬 더 낮은 농도를 필요로 하거나 경우에 따라 조절마비제를 필요로 하지 않는 아세클리딘 조성물이 발견되었지만, 상업적으로 안정한 제형이 필요한 노안 치료를 위해 아세클리딘을 동결건조하기 위한 제형 변형이 바람직할 것이다. 그러나, 위에서 언급한 바와 같이 아세클리딘 단독은, 특히 젊은 및 중년 노안(45~58세)에서 심한 섬모 경련이 발생하며, 일부 대상체에서 조절 유도 원거리 흐릿함을 유발할 수 있기 때문에 지금까지 미국 특허 제9,089,562호에서 주장한 것보다 낮은 양의 조절마비제를 포함하는 아세클리딘 조성물은 노안 치료에 효과적이지 않았다.
따라서, 부작용을 최소화하면서 비침습적이고 편리한 노안의 치료가 당업계에 필요하다. 특히, 노안으로 고통 받는 사람이 원거리 시력 저하, 흐려진 시하, 통증, 충혈, 야간 운전 장애 또는 무력한 희미한 조명 시력, 코막힘 또는 망막 박리 위험과 같은 심각한 부작용 없이 가까운 물체에 초점을 맞출 수 있는 안과 조성물이 필요하다. 추가로, 지속 시간 및 효능을 잠재적으로 향상시킬 수 있는 아세클리딘과 함께 사용되는 조절마비제의 필요성을 감소 또는 제거할 뿐만 아니라 안정한 아세클리딘 조성물의 저장 수단에 대한 필요성이 당업계에 필요하며, 이러한 조성물은 바람직하게는 임상적으로 심각한 부작용 없이 동공이 1.50~2.0 mm 범위로 축소될 수 있는 원거리 및 근거리 심도 둘 다를 향상시킨다.
발명의 개요
특정 실시형태에서, 본 발명은 노안의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이며, 여기서 무스카린성 작용제는 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 우선적으로 활성화한다. 더 바람직한 실시형태에서, 무스카린성 작용제는 M3보다 M1에 대해 선택성이 더 높다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 우선적으로 활성화하는 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 아세클리딘, 탈사클리딘(talsaclidine), 사브코멜린(sabcomeline), 세비멜린(cevimeline), WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC-42, AC-260584, 77-LH-28-1, 및 LY593039 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 또는 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 M1 무스카린성 아세틸콜린 수용체만을 활성화시키는 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘, 및 조절마비제, 바람직하게는 트로픽아미드를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 동결방지제, 바람직하게는 폴리올, 바람직하게는 만니톨을 약 1.0% 내지 약 10.0% w/v, 더 바람직하게는 2.5% w/v의 농도로 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨; 및
선택적으로 약 0.004% 내지 0.015% w/v 트로픽아미드.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 1.0% 내지 약 6.0% w/v의 비이온성 계면활성제;
약 0.1% 내지 약 2.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 및
선택적으로 약 0.004% 내지 0.015% w/v 트로픽아미드.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 1.0% 내지 약 6.0% w/v의 비이온성 계면활성제로서, 바람직하게는 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 타이록사폴, 폴록사머, 사이클로덱스트린, 비타민 E TPGS 및 폴리옥실, 더 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 더욱 더 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 5.0% w/v 폴리소르베이트 80 및 가장 바람직하게는 약 2.0% 내지 약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는, 계면활성제;
약 0.1% 내지 약 2.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 더 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 1.5% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 가장 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스;
약 0.10% 내지 약 0.12% w/v 소르브산;
약 0.005% 내지 약 0.02% w/v 염화벤잘코늄; 및
선택적으로 약 0.004% 내지 0.015% w/v 트로픽아미드.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 1.0% 내지 약 6.0% w/v의 비이온성 계면활성제로서, 바람직하게는 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 타이록사폴, 폴록사머, 사이클로덱스트린, 비타민 E TPGS 및 폴리옥실, 더 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 더욱 더 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 5.0% w/v 폴리소르베이트 80 및 가장 바람직하게는 약 2.0% 내지 약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는, 계면활성제;
약 0.1% 내지 약 2.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 더욱 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 1.5% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 가장 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스;
약 0.10% 내지 약 0.12% w/v 소르브산;
약 0.005% 내지 약 0.02% w/v 염화벤잘코늄;
에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌디아민테트라아세트산 이수화물, 시트르산 나트륨 및 시트르산염 완충액으로 구성된 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 에틸렌디아민테트라아세트산 이수화물 및 시트르산 나트륨 또는 시트르산염 완충액으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산화방지제; 및
선택적으로 약 0.004% 내지 0.015% w/v 트로픽아미드.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
선택적으로, 약 0.004% 내지 0.015% w/v 트로픽아미드;
약 1.0% 내지 약 6.0% w/v의 비이온성 계면활성제;
약 0.1% 내지 약 2.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스;
약 0.10% 내지 약 0.12% w/v 소르브산; 및
약 0.005% 내지 약 0.02% w/v 염화벤잘코늄,
여기서 조성물은 약 2 내지 약 8℃의 온도로 유지된다.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스;
약 0.12% w/v 소르브산;
약 0.1% w/v 에틸렌디아민테트라아세트산 이수화물;
약 0.02% w/v 염화벤잘코늄; 및
약 0.1% w/v 시트르산 나트륨 또는 시트르산염 완충액.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스;
약 0.12% w/v 소르브산;
약 0.1% w/v 에틸렌디아민테트라아세트산 이수화물;
약 0.02% w/v 염화벤잘코늄;
약 0.1% w/v 시트르산 나트륨 또는 시트르산염 완충액; 및
약 0.01% w/v 트로픽아미드.
바람직한 실시형태에서 하이드록시프로필메틸 셀룰로스의 농도는 약 0.1% 내지 약 2.25% w/v, 더 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 1.5% w/v 및 가장 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 1.25% w/v이다. 바람직하게는, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스의 농도는 점도가 점적 전 약 1 내지 약 10,000 cps, 더 바람직하게는 약 200 내지 약 500 cps, 및 가장 바람직하게는 약 400 cps가 되도록 하는 것이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 안과 조성물은 에틸렌디아민테트라아세트산("EDTA"), 에틸렌디아민테트라아세트산 이수화물, 시트르산 나트륨 및 시트르산염 완충액, 바람직하게는 0.1% w/v 에틸렌디아민테트라아세트산 이수화물; 및 0.1% w/v 시트르산 나트륨 또는 시트르산염 완충액으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산화방지제를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 타이록사폴, 폴록사머, 사이클로덱스트린, 비타민 E TPGS 및 폴리옥실, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 더 바람직하게는 4.0% w/v 폴리소르베이트 80으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 안과 조성물은 트로픽아미드가 없는 조성물의 경우 약 4.0 내지 약 8.0, 및 트로픽아미드를 함유하는 조성물의 경우 약 4.0 내지 약 6.0, 더 바람직하게는 트로픽아미드 함량에 관계없이 조성물의 경우 5.0의 pH를 갖는다.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘, 동결방지제, 바람직하게는 폴리올, 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 10.0% w/v, 더 바람직하게는 2.5% w/v 농도의 만니톨 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이며, 바람직하게는 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴리옥실 피마자유, 폴리옥실 스테아레이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 타이록사폴 및 2-[[10,13-디메틸-17-(6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일]옥시]에탄올, 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 10.0% w/v, 더 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 7.0% w/v, 더욱 더 바람직하게는 약 2.5% 또는 3.5% w/v의 농도의 더 바람직하게는 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥실 35 피마자유로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v, 더 바람직하게는 1.75% w/v 농도의 아세클리딘, 동결방지제, 바람직하게는 폴리올, 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 10.0% w/v, 더 바람직하게는 2.5% w/v 농도의 만니톨, 바람직하게는 약 0.004% 내지 약 0.025% w/v, 더 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.007% 농도의 트로픽아미드, 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 10.0% w/v, 더 바람직하게는 약 2.0% 내지 약 6.0% w/v, 더욱 더 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 4.0% w/v 농도의 비이온성 계면활성제, 및 바람직하게는 셀룰로스 유도체, 히알루로네이트, 카르보머 및 검, 더 바람직하게는 고분자량 카르복시메틸 셀룰로스 또는 카르보머 940으로 구성된 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 2.0% w/v, 및 더 바람직하게는 약 1.35% 내지 1.45% w/v 및 더욱 더 바람직하게는 약 1.42% w/v 농도의 점도제, 또는 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 2.0%, 및 더 바람직하게는 약 약 0.50% 내지 1.95% 농도의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 다른 점도제를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이며, 여기서 눈에 점적하기 전 조성물의 초기 점도는 약 25 내지 약 10,000 센티포이즈, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 약 5,000 센티포이즈 범위일 수 있으며, 비-뉴턴(non-Newtonian)일 수 있고, 있거나, 눈물 분비를 유도하여 흐릿함을 최소화하고, 하거나, 점적 후 높은 전단(깜박임 중(intrablink)) 대 낮은 전단(깜박임 사이(between blinks)에서 흐릿함을 최소화한다.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v, 더 바람직하게는 1.75% w/v 농도의 아세클리딘, 동결방지제, 바람직하게는 폴리올, 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 10.0% w/v, 더 바람직하게는 2.5% w/v 농도의 만니톨, 바람직하게는 약 0.004% 내지 약 0.025% w/v, 더 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.007% 농도의 트로픽아미드, 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 10.0% w/v, 더 바람직하게는 약 2.0% 내지 약 6.0% w/v, 더욱 더 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 4.0% w/v 농도의 비이온성 계면활성제, 점도제, 바람직하게는 셀룰로스 유도체, 히알루로네이트, 카르보머 940 및 검, 더 바람직하게는 고분자량 카르복시메틸 셀룰로스 또는 카르보머 940으로 구성된 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 2.0% w/v, 및 더 바람직하게는 약 1.35% 내지 1.45% w/v 및 더욱 더 바람직하게는 약 1.42% w/v 농도의 점도제, 또는 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 1.75%, 및 더 바람직하게는 약 0.75% 또는 1.5%, 가장 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 1.5%, 및 가장 바람직하게는 약 1.05% 내지 1.25% 농도의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 다른 점도제, 및 바람직하게는 염화벤잘코늄("BAK"), 소르브산 및 옥시클로로 복합체로 구성된 군으로부터 선택되는 보존제를 포함하는 노안 치료용 안과 조성물에 관한 것이며, 여기서 눈에 점적하기 전 조성물의 초기 점도는 약 25 내지 약 10,000 센티포이즈, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 약 5,000 센티포이즈 범위일 수 있으며, 점적 후 높은 전단(깜박임 중) 대 낮은 전단(깜박임 사이)에서 최소한의 흐릿함으로 비-뉴턴일 수 있다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 약 2℃ 내지 약 8℃, 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘을 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 충전되고, 바람직하게는 헤드스페이스는 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소로 퍼지된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘, 점도제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 조성물은 질소 오버레이 하에 컨테이너에 충전되고, 헤드스페이스는 질소로 퍼지되고, 조성물은 약 50 내지 약 1000 센티포이즈의 저전단(1/초) 점도 및 약 0.5 센티포이즈 이하의 고전단(1:1000/초) 점도를 제공한다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 컨테이너는 마개 및 용기를 포함하며, 여기서 마개의 일부 및 용기의 일부는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 알루미늄 호일, 바람직하게는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 침출방지 물질로 밀봉된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 컨테이너는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 알루미늄 호일, 바람직하게는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 침출 방지 물질로 형성되거나 그로 라이닝된 제2 컨테이너에 배치된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 약 22℃ 내지 약 25℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는 아세클리딘을 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 컨테이너는 마개 및 용기를 포함하며, 상기 마개의 일부 및 용기의 일부는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 알루미늄 호일로 구성된 군으로부터 선택되는 침출방지 물질로 밀봉되고/되거나, 상기 컨테이너는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 알루미늄 호일로 형성되거나 라이닝된 제2 컨테이너에 배치된다.
특정 다른 실시형태에서, 제2 컨테이너는 제2 마개를 포함하고, 제2 마개는 기밀 밀봉을 제공한다.
다른 특정 실시형태에서, 기밀 밀봉은 재밀봉 가능하다.
다른 특정 실시형태에서, 아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 4.0% w/v 농도의 아세클리딘이다.
특정 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 12개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월 또는 적어도 22개월 동안 아세클리딘의 적어도 90% 안정성을 제공한다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 점도제, 폴리소르베이트, 동결방지제 및 보존제를 추가로 포함한다.
특정 다른 실시형태에서, 점도제는 적어도 50 센티포이즈, 적어도 100 센티포이즈, 또는 적어도 200 센티포이즈의 점도를 제공한다.
특정 다른 실시형태에서, 동결방지제는 폴리올, 당, 알코올, 저급 알칸올, 친유성 용매, 친수성 용매, 벌킹제, 가용화제, 계면활성제, 산화방지제, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐 알코올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 셀로비오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 포름아미드, 부동 단백질 752 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 특정 실시형태에서, 보존제는 염화벤잘코늄, 소르베이트, 산화방지제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 특정 실시형태에서, 산화방지제는 아스코르브산 나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 소르베이트, 및 아스코르브산 나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 산화방지제를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 조성물은 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에 컨테이너로 충전되고, 헤드스페이스는 불활성 가스, 바람직하게는 질소로 퍼지된다.
다른 특정 실시형태에서, 아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 4.00% w/v의 농도이고, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 약 0.75% 내지 약 1.25% w/v의 농도이고, 폴리소르베이트 80은 약 2% 내지 약 4% w/v의 농도이고, 만니톨은 약 2% 내지 약 4% w/v의 농도이고, 소르베이트는 약 0.10% 내지 약 0.12% w/v의 농도이고, 산화방지제는 약 0.10% 내지 약 0.25% w/v의 농도이다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 아세클리딘을 포함하는 컨테이너에 관한 것이다:
a) 컨테이너를 제공하는 단계;
b) 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소하에 아세클리딘을 포함하는 조성물로 컨테이너를 충전하는 단계;
c) 충전 단계 b) 동안 생성된 헤드스페이스를 불활성 가스, 바람직하게는 질소로 퍼징하는 단계;
d) 컨테이너를 캡핑하는 단계; 및
e) 선택적으로 상기 컨테이너를 약 2 내지 약 8℃의 온도에서 저장하는 단계.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 약 0.25% 내지 약 4.0% w/v 아세클리딘을 포함하는 조성물, 및 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에 상기 조성물을 컨테이너에 충전하는 단계 및 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소로 충전하는 동안 생성된 헤드스페이스를 퍼징하는 단계로서 조성물의 총 점도가 적어도 50 센티포이즈 이상인, 단계, 및 소르베이트, 염화벤잘코늄, 아스코르브산 나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 보존제를 조성물에 첨가하는 단계로 구성된 군으로부터 선택된, 조성물을 안정화시키는 하나 이상의 수단에 관한 것이며, 여기서 조성물은 약 2 내지 약 8℃의 온도에서 저장되고, 여기서 w/v는 조성물의 총 부피에 대한 중량을 나타낸다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 노안을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 안과 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 노안을 치료하는 방법에 관한 것으로, 0.50% 내지 10%, 및 더 바람직하게는 1.0% 내지 6.0%, 및 더욱 더 바람직하게는 3.0% 내지 5.0%의 비이온성 계면활성제의 첨가가 발견되는 경우, 상기 대상체의 근시 시력은 적어도 8시간 동안 약 4 라인 이상의 해상도로 개선되며; 및 선택적으로 다음 중 하나: 1.25%로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 약 400 cps의 바람직한 실시형태에서와 같이 증가된 점도; 및 BAK, 소르베이트, 및 EDTA 및 시트레이트 중 하나 이상의 산화방지제 조합의 보존제 조합 첨가; 이에 의해 i) 충혈 감소; ii) 원거리 흐릿함없이 근거리 개선 라인 증가; iii) 뛰어난 편안함; 및 iv) 기간 증진 중 하나 이상이 개선된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 양의 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 눈의 굴절 이상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 눈의 굴절 이상은 노안, 근시, 원시, 난시 또는 이들의 조합에서 선택된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 양의 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 눈의 굴절 이상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공의 크기는 약 1.5 내지 약 2.5 밀리미터, 바람직하게는 약 1.7 내지 약 2.2 밀리미터로 감소되고, 굴절 이상은 3.0 D 이하의 경증 내지 중등도 원시; -5.0 D 이하의 경증 내지 중등도 근시; 3.0D 이하의 규칙 난시; 규칙 난시가 0.75 D 이하인 +0.50 내지 -0.50 spheq의 정시에 대한 교정되지 않은 원거리 시력; 각막 부정형 난시, 확장증으로 인한 각막 부정형성, 투명 유발된 각막 부정형성, 고위 수차 및 굴절 수술 유발 고위 수차에 대한 원거리 교정 시력의 범위로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 안과 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 동공 축소에 이차적인 시야의 심도(즉, 초점의 심도)를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 섬모 경련, 섬모 유도 눈썹통증 및/또는 섬모 유도 두통이 실질적으로 감소되거나 제거되도록 눈의 섬모체에 대한 작용제 효과를 조절함으로써 안과용 아세클리딘 투여의 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양안 생리학적 국소 노안 교정을 허용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원거리 흐릿함으로 인한 단안 제한의 필요성을 제거하거나, 전형적으로 필로카르핀, 또는 필로카르핀 및 알파 작용제 조합과 관련된 바와 같이 유도된 근시 흐릿함을 상쇄하기 위한 경미한 원시를 가진 사람의 치료로 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원거리 시력의 선명도를 감소시키지 않으면서 조절을 증가시킴으로써 근시를 개선하는 방법에 관한 것이다. 이는 점진적 조절을 동시에 증가시킴으로써 달성되며, 부가적인 근시 향상을 제공하기에 충분하지만, 유도 속도 및 전체 조절 정도를 유지하여, 굴절 이상을 필터링하고 원거리 선명도를 유지하는 동시 유도된 동공축소 핀홀 효과의 능력을 관련된 근시 흐릿함이 깨지 않도록 한다.
또한, 본 발명은 양안(양안시)에 본 발명의 안과 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 도움 없이 근시를 개선 시 시각 심도인지를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 그러한 양안시성은 양쪽 눈의 시력을 넘어서 개별적으로 근거리 시력을 더욱 향상시킨다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정시안(시력 이상)을 갖는 대상체에서 시력을 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정시안을 갖는 대상체에서 시력을 개선하는 방법에 관한 것이며, 여기서 비정시안은 근시, 원시, 규칙 난시, 불규칙 난시 및 높은 수준의 규칙 난시로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 중앙 1.5 mm 광학 영역에 인접하거나 주변 영역을 포함하는 각막 불규칙성, 불투명성 또는 매우 높은 정도의 규칙 난시에 의해 유발된 광학 수차를 제거하여, 원추각막, 광굴절 각막절제술로 인한 각막 혼탁, 확산층 각막염("DLK")(포스트-라식 DLK), 기타 의원성 각막 유발 불규칙성, 예컨대 백내장 절개, 녹내장 여과 수포, 이식된 녹내장 판막, 제거 유무에 관계없이 각막 인레이, 각막 수술(라식) 후 확장증 및 감염에 대한 이차적인 것과 같은 조건에서 발생하는 불규칙 난시 또는 보다 높은 정도의 규칙적인 난시를 앓고 있는 사람들에게서 이러한 비정상적인 광학을 필터링함으로써 시력 및 시야 품질 향상을 유도하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기존의 교정되지 않은 굴절 이상에 비해 시력을 개선하는 것에 관한 것이다. 이 개선된 시력으로 인해 이제 편안함이 감소된 난시용 토릭(toric) 콘택트 렌즈와 눈 깜박할 때마다 이동할 수 있는 광학 장치가 필요한 환자는 많은 경우 비토릭(non-toric) 소프트 콘택트 렌즈만 필요하거나 콘택트 렌즈가 필요하지 않을 수 있다. 또한, 가스 투과성 콘택트 렌즈가 필요한 사람들은 더 이상 콘택트 렌즈가 필요하지 않거나 훨씬 더 편안한 소프트 콘택트 렌즈만 필요할 수 있다. 고도 난시 환자는 이제 교정이 필요하지 않거나 난시 교정을 감소할 수 있다. 근시 정도가 작거나 중간 정도인 환자는 교정이 덜 필요하거나 더 이상 교정이 필요하지 않을 수 있다. 중소정도의 원시(원시안)가 있는 환자는 교정이 필요하지 않거나 교정을 감소할 수 있다.
본 발명은 시력을 개선하기 위한 방법 및 안과 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서 본 발명은 노안의 치료를 위한 방법 및 안과 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 안과 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 안과 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 난시 유무에 관계 없이 불규칙 난시, 원추각막 확장증, 저 근시 또는 원시를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제1 챔버에 약 1.75% w/v 아세클리딘 및 약 2.5% w/v 만니톨을 포함하는 제1 조성물을 제공하고, 제2 챔버에 약 0.01% w/v 트로픽아미드, 약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80, 약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 약 0.10% 내지 0.12% w/v 소르브산, 약 0.1% w/v 에틸렌디아민테트라아세트산 이수화물, 약 0.02% w/v 염화벤잘코늄 및 약 0.1% w/v 시트르산 나트륨 또는 시트르산염 완충액을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 아세클리딘 안정화 방법에 관한 것으로, 여기서 제1 조성물 및 제2 조성물을 혼합할 때 아세클리딘의 효능은 적어도 1개월 동안 유지된다.
본 발명은 또한 0℃ 내지 8℃에서 본 발명의 조성물을 저장하는 단계를 포함하는 아세클리딘을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
약 1.75% w/v 아세클리딘, 약 2.5% w/v 만니톨, 약 0.01% w/v 트로픽아미드, 약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80 및 약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하는 안과 조성물을 제공하는 단계;
약 0.10% 내지 0.12% w/v 소르브산을 첨가하는 단계; 및
약 0.1% w/v 에틸렌디아민테트라아세트산 이수화물 및 약 0.1% w/v 시트르산 나트륨 또는 시트르산염 완충액 중 하나 이상을 첨가하는 단계
를 포함하는 미생물 및 진균 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 45세 이상의 환자의 근거리 및 원거리 시력에 대한 트로픽아미드의 유무에 관계 없이 그리고 보인자의 유무에 관계없이 필로카르핀 및 아세클리딘의 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 근거리 시력 및 효과 지속 시간에 대한 비이온성 계면활성제 및 점도제의 첨가 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 라인-시간은 라인 개선 시간 효과 지속 기간을 나타낸다.
도 3은 제형 #L33~#L94에 대한 효능 지수의 그래픽 표현이다. 상자 색상의 경우, 흰색은 좋은 편안함 수준, 십자선은 보통, 흑색은 나쁨을 나타낸다.
도 4는 30개월에 걸쳐 5℃ 및 25℃에서 아세클리딘 저온 저장 조성물의 안정성 백분율을 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 우선적으로 활성화하는, 바람직하게는 M3보다 M1을 활성화하는, 가장 바람직하게는 아세클리딘 또는 그 유도체를 활성화하는, 무스카린성 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 노안, 불규칙 난시 및/또는 굴절 이상을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 아세클리딘은 놀랍게도 예상치 않게 본 발명의 조성물을 사용하여 (보기가 하나 이상의 직접 또는 반사 광원을 포함하는 경우) 어느 경우에나(밤낮으로) 무시할 수 있는 부작용으로 향상된 노안 반전을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
아세클리딘은 전통적으로 녹내장 치료제로 사용된다. 녹내장 치료에 아세클리딘을 사용하는 경우, 일반적으로 2-병 시스템에 저장되는데, 한 병에는 동결 건조된 아세클리딘이 들어있고, 두번째 병에는 국소 점적 전에 동결건조된 아세클리딘을 재구성하는 데 필요한 희석제가 들어있다. 문헌[Romano J.H., Double-blind cross-over comparison of aceclidine and pilocarpine in open-angle glaucoma, Brit J Ophthal, Aug 1970, 54(8), 510-521]. 본 발명의 또 다른 양태는 콜드 체인(cold chain) 저장과 조합하여 안정한 수성 아세클리딘 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 효과적인 부형제, pH 범위 및 온도 범위를 조합하여 수성 아세클리딘을 안정화시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 어둡거나 희미한 빛에서 동공 확장을 감소시키고, 적응 없이 특정 정도 및 기간의 동공수축을 생성하고, 미용 미백을 제공하고/하거나 충혈 예방을 유도하는 안과 조성물을 눈에 투여함으로써 노안 환자의 초점 심도를 개선하여 노안을 치료한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 상당한 동공 반동, 타키필락시스(tachyphylaxis), 섬모 경련, 근시 유도 또는 원거리 시력 감소를 유발하지 않는다. 추가로, 본 발명의 조성물 및 방법은 두눈(양안) 치료의 시력 및 심도 지각을 추가로 개선시킨다. 본 발명의 안과 조성물은 놀랍게도 홍채 전방 평면에서 약 1.5 내지 약 2.4 mm 및 각막 표면에서 약 2.0 mm의 동공을 생성한다. 특정 이론에 구애받지 않으면서, 임상적 효과는 조절 톤의 조절된 증가와 약 -1.25 D 이하로 추정되는 개선된 근거리 시력을 위한 핀홀 근처 초점 심도 향상을 모두 포함하는 것으로 보이며, 약 -1.00 D 이하로 밝혀지는 거리에 대한 핀홀 보정의 범위내에서 시력을 유지하는 데에는 제한이 있어, 합계를 증가시켜 경우에 따라 원거리 흐릿함 없이 +2.00 D 이상의 근거리 시력을 추가할 수 있으며; 동공축소제 사용의 특징인 충혈이 감소 또는 절제된다. 피크 조절 톤의 이러한 조절 및 제한을 갖는 본 발명의 동공의 동공축소는 Kamra® 및 Flexivue Microlens® 각막 인레이의 핀홀 효과보다 우수하여 피크 디밍(peak dimming)없이 양안 치료가 가능하다. 조절된 적응을 갖는 본 발명의 동공의 동공축소는 또한 실제 동공의 수축이 인레이에 의해 생성된 전-각막 핀홀의 광 산란 경계에 의해 야기되어 수반되는 심각한 야간 시력 장애를 야기하지 않기 때문에 인레이보다 우수하다. 추가로, 동공의 동공축소는 더 큰 시야와 더 집중된 빛의 투과를 제공하며, 본 발명의 제형 발견을 사용하여 약 1.5 mm 내지 2.1 mm의 발견된 최적 동공 범위에서 무시할 수 있는 정도에서 경미하고 매우 견딜 수 있는 디밍(dimming) 및 향상된 대비, 원거리 시력, 야간 눈부심 감소 및 근거리 시력 개선을 제공한다.
아세클리딘의 사용은 세로 섬모 근육에 최소한의 영향을 미치므로, 필로카르핀 및 카르바콜과 같은 일반적인 무스카린성 작용제의 사용과 비교할 때 망막 박리의 위험을 감소시킨다. 조절마비제를 추가로 포함시키면 전방의 약 0.04 mm만 얕아졌다. 특히 본 발명을 위해 강화된 아세클리딘은 또한 알파 작용제가 있거나 없는 통상적인 필로카르핀보다 최소 동공 직경의 크기, 지속 시간 및 제어가 더 크고 만성 사용 시 전방 염증이 적다. 본 발명의 조성물은 동공축소식 동공을 통해 유도된 근시 원거리 흐릿함의 임계값 아래로 핀홀 근시 심도 인지 이점 및 적당한 조절 증가를 둘다 허용함으로써 이러한 이점을 달성하며, 이에 따라 특정 이론에 구애받지 않으면서 노안 교정을 위한 동공축소제의 종래 기술 적용에서 달리 유도된 조절적 흐릿함의 핀홀 교정을 가능하게 하는 바람직한 실시형태에서, 동공축소율 및 조절 증가율은 동기 균형을 유지하는 것으로 믿어진다. 따라서, 이러한 조합은 본 발명의 제형 발견 없이 필로카르핀 및/또는 카르바콜에 유도된 동공축소에 대한 반응으로 환자에게서 전형적으로 보이는 원거리 흐릿함을 방지하는 것으로 밝혀졌으며, 눈썹 통증 또는 일반화된 편두통과 같은 두통으로 나타나는 과도한 조절 근시 및 섬모 경련을 피하는 것으로 밝혀졌다.
임의의 합리적인 효과 지속 기간을 달성하기 위해 이러한 통상적인 필로카르핀 제형은 여전히 대부분의 경우 약 4시간 이하로 제한되는데, 이는 동공의 동공축소에 대한 높은 수용 비율이 원거리 유도된 근시 흐릿함 및 섬모 경련을 최소화하지만 제거하지는 않는, 약 1.0%의 최소 농도의 필로카르핀을 필요로 하기 때문이다. 추가 필로카르핀은 단안으로 주입되어, 견딜 수 없는 원거리 흐릿함을 여전히 성가신 2~3 라인의 원거리 흐릿함으로 최소화해야 한다. 단안으로 주입하더라도 필로카르핀은 여전히 성가신 원거리 흐릿함을 유발할 수 있으며, 약 1.0%로 제한되어야 한다. 1.0% 필로카르핀의 점적 시, 대부분의 대상체에서 동공 크기가 약 2.3 mm 이상이므로, 유도된 근시선(myopic ray)의 핀홀 필터링뿐만 아니라 임의의 중요한 핀홀 심도 인지 이점을 제한한다. 짧은 기간 동안 수반되는 필로카르핀의 이러한 통상적인 제형에 대해 약 1.0%에 대한 제한은 여전히 성가시지만 정시안 또는 근시안(낮은 원시에서 다소 중화됨)에서 원거리 흐릿함이 감소된 것은 더 높은 농도의 필로카르핀에서 발생하는 것으로 잘 알려진 5D에서 11D의 매우 강한 조절을 방지하려는 시도이다.
조절에 대한 임의의 효과는 동공축소제를 조절마비제와 좁고 특정 비율의 동공축소 대 조절마비로 조합함으로써 바람직한 실시형태에서 추가로 감소되거나 완전히 제거될 수 있으며, 여기서 미국 특허 제9,089,562호에 대해 발견된 바와 같은 비율, 예컨대 바람직한 실시형태의 경우 약 35:1은 약 300% 내지 700%의 인자로 동결방지제의 존재 하에 본 발명에 대해 크게 증가된다. 아세클리딘은 2.3 mm 이하의 동공의 동공축소와 본 발명에 설명된 적당한 조절 모두에 의해 증가된 초점 심도를 생성할 수 있다. 특히 강화된 동공축소는 본 발명의 조성물을 사용하여 발생한다. 이 강화된 동공축소는 가벼운 눈의 충혈을 줄이길 원하는 경우 매우 낮은 농도에서 α-2 작용제를 사용할 수 있게 한다. 비활성 성분의 다른 조합은 그러한 작용제 없이 유발된 충혈을 감소시키거나 효과적으로 제거한다. 또한, 아세클리딘의 명백하고 놀랍도록 선택적인 특성 및 상업적으로 안정한 본 발명의 아세클리딘 제형 발견으로 인해, 본 발명의 조성물을 눈에 투여하면 동공의 동공축소제 핀홀 효과로부터 순수하게 강하게 개선된 근거리 시력과, 적당한 조절된 섬모 조절을 얻을 수 있다. 이러한 유익한 효과에는 필터링 동공 효과가 수반되어, 조절 장치에서 원거리 흐릿함을 제거하고 많은 경우에 존재할 수 있는 잔류 굴절 이상 및 광학 수차를 교정하여 원거리 시력도 향상시킨다. 따라서, 아세클리딘의 투여는 과도한 조절 및 수반되는 원거리 흐릿함 없이 동공의 동공축소를 초래한다. 그러나 아세클리딘만으로도 상당한 충혈과 눈썹 통증을 유발할 수 있다. 조절마비제, 동결방지제 또는 둘 모두를 요구하는 것과 같은 본 발명의 제형 향상 없이, 아세클리딘은 낮은 농도에서 최적 미만의 동공의 동공축소를 생성할 수 있거나, 높은 농도에서 3~4시간 초과의 만족스러운 기간을 달성하기 위해 원하는 피크 동공축소 이상을 요구할 수 있다. 그러나, 조절마비제의 사용은 일반적으로 활성제에 대한 효과와 관련이 없는 제형의 다른 비활성 성분에 매우 민감하다는 것이 밝혀졌으며, 특히 아세클리딘에 대해 상업적으로 선호되는 것으로 밝혀진 동결방지제의 경우, 이러한 조절마비의 필요성을 줄이거나 제거하여, 바람직한 실시형태에서 극히 낮은 농도에 대한 요구사항은 동결방지제(예를 들어 만니톨과 같은 폴리올)가 존재할 때 0.042%를 충분히 높게 만들어 상당한 효능 손실을 야기한다. 추가로, 본 발명의 제형 향상이 없는 아세클리딘은 어둡거나 없는 조명에서 시야를 어둡게 할 뿐만 아니라 1시간 이상 지속될 수 있고 심한 편두통 두통과 유사할 수 있는 합리적으로 허용되는 임계값을 넘어서는 섬모 통증을 유발한다.
본 발명의 특정 실시형태는 비이온성 계면활성제 및 점도제의 바람직한 실시형태를 사용하여 대부분의 환자에게 약 1.50 내지 2.20 mm의 일관된 범위의 효과를 제공함으로써 발견된 바람직한 동공의 동공축소 정도를 향상시킨다. 다른 투과 증진제, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 고점도 카르복시메틸 셀룰로스, Carbopol®(폴리아크릴산 또는 카르보머) 및 잔탄 검, 구아 검, 알기네이트 및 기타 당해 분야의 전문가에게 잘 알려진 인 시츄 겔과 같은 약물 체류 시간을 증가시키는 다양한 점도 첨가제를 사용하여 유사한 이점을 얻을 수 있다. 특정 점도제의 정확한 농도는 선택된 제제에 대한 분자량 및 농도 모두에 의존하여 증가된 분자량에 대해 감소된 농도가 동일한 점도를 가질 수 있다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명은 바람직한 실시형태의 유변학적 특성으로 인해 실질적인 아세클리딘 수준이 비점막에 도달할 때 발생하는 코막힘을 추가로 방지한다.
아세클리딘과, 파돌미딘, 브리모니딘 또는 구안파신과 같은 저농도의 선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제(α-2 작용제 또는 α-2 아드레날린 작용제)의 조합은 충혈이 감소되거나 없는, 원하는 동공축소 효과를 허용한다. 저농도의 선택적 α-2 작용제를 사용하면, 약 0.06% w/v 이상의 농도에서 발견되는 반발성 충혈의 위험을 크게 감소시키면서 충혈이 실질적으로 감소된다. 또한, 저농도의 선택적 α-2 작용제를 사용하면, 아세클리딘으로 인한 동공 수축이 역교정되지 않는다. 대조적으로, 브리모니딘 0.20% w/v를 사용하면, 야간 시력을 위한 동공 조절을 위해 국소적으로 적용될 때, 사용 4주 이내에 치료된 대상체의 거의 100%에서 α-2 수용체 상향조절로 인한 동공 조절의 타키필락시스가 초래된다.
예기치 않게, 조절마비제를 첨가하면, 동공축소 반응을 손상시키지 않으면서 국소 점적 시 섬모 경련의 정도를 더욱 감소시킴으로써 눈썹 통증 또는 관련된 불편함이 감소된다. 더 예상치 못하게, 그리고 놀랍게도, 미국 특허 제9,089,562호의 바람직한 실시형태에서 1.40% 아세클리딘 대 약 0.040% 트로픽아미드의 비율(35:1)은 만니톨의 존재 하에 약 1.75% 아세클리딘 대 약 0.004% 내지 0.010% 트로픽아미드(각각 350:1, 175:1)가 되며, 2.5%가 4.0%보다 더 나은 효과를 제공한다.
트로픽아미드와 같은 특정 조절마비제는 0.01% w/v의 낮은 농도에서 동공 확장 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있기 때문에 동공축소 반응의 손상이 없다는 것은 예상치 못한 놀라운 발견이다(문헌[Gruberger J. et al., The pupillary response test as a method to differentiate various types of dementia, Neuropsychiatr, 2009,　23(1), pg 57]). 보다 구체적으로 조절마비제는 동공 동공산대(즉, 홍채의 요골 근육 확장)를 유발한다. 또한, 동공축소제에 조절마비제를 첨가하면 동공이 너무 제한되지 않고 원하는 크기 범위를 유지하는 시간이 예기치 않게 증가한다. 30~60분에서 최대 동공축소제 효과는 조절마비제 농도와 역의 관계로 적정할 수 있다. 본 발명에서 발견된 트로픽아미드의 농도는 분명히 홍채 요골 근육보다 섬모근의 이완을 더 많이 유발하는 것으로 보인다. 실제로, 홍채 동공산대는 본 발명에 사용된 아세클리딘 농도를 함유하는 조성물에 트로픽아미드를 첨가함으로써 억제되는 것으로 밝혀졌으며, 대신 동공축소제 효과 기간 동안 더 일관된 수준의 동공축소가 발생한다. 추가적으로 그리고 매우 놀랍게도, 예기치 않게, 및 유익하게도 트로픽아미드를 첨가하면, 동공산대를 유발하지 않고 피크 동공의 동공축소 정도를 감소시켜 약물 유발 동공축소 전반에 걸쳐보다 일정하고 이상적인 동공 크기를 생성할 수 있다. 이러한 보다 일관된 동공 크기는 최대 동공의 동공축소(예를 들어, 1.25 mm)에서 보이는 매우 감소된 동공 크기에서 회절 한계로 인한 불리한 디밍 또는 해상도 손실 없이 유익한 근거리 및 원거리 시력을 허용한다.
이전에, 미국 특허 제9,089,562호에서, 바람직한 실시형태에서 적어도 0.04% w/v의 조절마비제를 첨가하면 눈에 아세클리딘(1.40%)을 투여함으로써 야기되는 섬모 부작용이 경감된다는 것이 놀랍게도 발견되었지만, 이러한 제형은 상업적 사용을 위해 충분히 안정하게 구성되어 있지 않으며, 전형적으로 최대 약 5 내지 6시간의 지속 시간을 갖는다.
본 발명의 몇 가지 추가 발견은 향상된 효능 및 지속 기간을 갖는 상업적으로 안정한 아세클리딘 제형을 허용한다:
아세클리딘 1.40%에 첨가된 0.040%의 조절마비제의 상승 효과보다 동등하거나 더 놀라운 것은 아세클리딘 1.50%~2.0%, 바람직하게는 약 1.75% 및 동결방지제, 바람직하게는 폴리올, 바람직한 실시형태에서 만니톨, 특히 0.5% 내지 4.0%, 가장 바람직하게는 약 2.5%의 조합이 섬모 부작용이 감소되거나 없는 유사한 동공 범위를 달성할 수 있다는 것이 본 발명의 발견이다. 이어서, 아세클리딘과 조합될 때 동결방지제는 결합되어 아세클리딘의 분해없이 동결건조를 허용하고 동시에 본 발명에 대한 조절마비제에 대한 필요성을 추가로 감소시키거나 제거할 수 있으며, 미국 특허 제9,089,562호에서 요구하는 조절마비제 농도 범위의 교시 내용에 비해 더욱 감소한다. 선택적으로, 특히 젊은 노안에서 경미하지만 잠재적으로 성가신 섬모 부작용을 제거하고 아세클리딘 및 동결방지제 조합 단독에 비해 동공의 동공축소를 추가로 조절하여 본 발명의 바람직한 실시형태에서 발견되는 바와 같이, 대부분의 경우 귀찮은 피크 농도 디밍을 감소시키고 제거하기 위해 필요한 조절마비제의 농도를 크게 감소시키는데(즉, 0.025% w/v 이하의 조절마비제, 바람직하게는 0.004% 내지 0.015%, 가장 바람직하게는 0.005% 내지 0.010%의 조절마비제) 사용하기 위해, 동결방지제가 첨가될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 아세클리딘 약 1.50%~2.0% 및 더욱 바람직하게는 1.75% 및 만니톨 약 0.5%~4.0% 및 더욱 바람직하게는 2.5%가 본 발명에 대한 최적 농도 조합을 제공하며, 이는 효과적인 국소 노안 조성물을 위해 요구되는 약 3 라인의 근거리 개선 및 5시간 이상의 지속 시간에 필요하지만 충분하지 않다는 것이 밝혀졌으며, 여기서 추가 제형 발견은 원하는 임상 근거리 개선 정도 및 지속 기간을 추가로 향상시킬 수 있다;
놀랍게도 상기 a에 기재된 조성물에 점도제를 첨가하면, 크기와 지속 시간이 약간 개선되지만, 폴리옥실 스테아레이트 또는 폴리소르베이트 80과 같은 비이온성 계면활성제를 처음 첨가할 때, 본 발명에 대해 크게 개선된 크기 및 지속 시간을 제공하는 최적의 농도가 발견되며, 점도가 단독으로 첨가할 때보다 실질적으로 더욱 추가된 지속 시간을 제공할 수 있음이 발견되었다. 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥실 40 스테아레이트의 경우 1.0% 내지 10.0%, 더욱 바람직하게는 약 2.5% 내지 5.0% w/v의 농도가 유익한 것으로 밝혀졌다;
상기 a. 및 b의 제형 개선이 조합되는 경우, 아세클리딘 1.75%, 만니톨 2.5% 및 폴리소르베이트 80 2.75%와 같은 바람직한 실시형태가 생성된다. 고점도 카르복시메틸셀룰로스("CMC")와 같은 점도제는 놀랍게도 상기 a의 제형 단독과 달리 크기를 적당히 향상시키고 지속 시간을 크게 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 0.75% 내지 1.75%, 가장 바람직하게는 약 1.40%의 고 분자량 CMC 농도, 또는 약 0.25% 내지 2.0%, 더 바람직하게는 약 0.50% 또는 1.50%, 가장 바람직하게는 약 1.0% 내지 1.25%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스("HPMC")는 조합했을 때, 약 4시간 미만의 필로카르핀 1.0% 와 비교하여, 5~10시간 동안, 평균 약 7시간 이상 약 +3 라인 이상의 근시 개선이 초래된다;
특정 이론에 구애됨 없이, 바람직한 실시형태 완충액으로서 EDTA와 조합된 시트레이트는 1) 충혈을 감소시키고; 2) 소르베이트 보존제 저장 수명을 향상시키고, 위와 BAK 0.005% 내지 0.02%(0.02% 선호)의 조합으로 근거리 시력 라인을 약 4 라인으로, 지속 시간을 약 8 내지 12시간으로 향상시킨다.
추가로 0.5% 또는 1.5% 염화나트륨이 바람직한 실시형태에서 첨가된다. 선택적으로, 염화나트륨은 붕산, 바람직하게는 0.35% 또는 붕산 칼륨, 바람직하게는 0.47%로 대체될 수 있다;
특정 이론에 구애됨 없이, 약 2.5% 내지 5.0%의 최적화된 농도로 비이온성 계면활성제를 첨가하면, 눈으로의 아세클리딘의 침투가 향상되는 것으로 보이며, 이는 특히 마이크로미셀 또는 나노미셀 범위의 최적 미셀 크기와 관련될 수 있다. 이 증가된 침투는 크기와 지속 시간의 바람직한 증가와 일치하며, 트로픽아미드가 없어도 만니톨의 존재 하에서 섬모 감각과 디밍이 약간 증가한다. 따라서, 상기 a~d의 조합된 제형 향상의 존재하에, 상기 a~d에 더 이상 조절마비제가 필요하지 않은 경우, 바람직한 것으로 밝혀진 농도의 비이온성 계면활성제를 첨가하면, 미국 특허 제9,089,562호에서 밝혀진 것보다 훨씬 더 낮은 농도의 조절마비제, 예컨대 아세클리딘 1.40%와 함께 약 0.042% 트로픽아미드의 사용으로 더욱 개선될 수 있다. 본 발명의 경우 바람직한 실시형태는 약 1.75%의 아세클리딘, 만니톨 2.5%, 약 2.5% 내지 5.0%의 폴리소르베이트 80, 약 1.42%의 CMC, 또는 약 1.8%의 HPMC 및 약 0.004% 내지 0.010%, 더 바람직하게는 약 0.005% 내지 0.007%, 가장 바람직하게는 약 0.005% 내지 0.006%의 트로픽아미드를 포함한다. 임계 미셀 농도를 초과하는 미셀 형성은 미셀이 눈물 막 표면을 가로질러 퍼지고, 이 표면을 덮기 위해 저농도로 퍼지는 것을 허용할 수 있으며, 고농도에서는 이러한 미셀이 점점 더 수축되고 표면을 따라 "압착"된다. 특정 이론에 구애됨을 원하지 않는 경우, 상당한 다중 라멜라(층화)가 발생하기 전에 최적의 농도에서 최소 미셀 직경이 달성될 것으로 믿어진다. 표면을 따라 약 100 내지 250 nm의 최적 농도 나노미셀이 고도로 하전되고 친수성인 아세클리딘을 둘러싸고 달성되어 매우 친유성인 상피를 통한 침투를 용이하게 하는 것으로 믿어진다;
특정 이론에 구애됨을 원하지 않는 경우, 아세클리딘 1.75%, 만니톨 2.5%, 트로픽아미드 0.01%, 및 시트르산염 완충액(1 내지 100 mM 3~5 mM 바람직함)의 바람직한 조성에서 BAK 0.02%를 소르베이트 약 0.10%, EDTA 약 0.10%에 첨가하는 것은 BAK 임계 미셀 농도 이상이다. 양이온성 계면활성제인 BAK, 및 BAK 미셀은 + 전하 NH4+ 4차 질소를 갖는 이온성 미셀 구배를 생성하여, 극성 헤드를 외부에 집합시키고, 내부에 집합하는 소수성 꼬리의 친유성 알킬 사슬은 외부 극성 헤드를 따라 배향된 4차 NH3 친핵성 또는 NH4 양성자 질소 및 소수성 BAK 미셀 꼬리를 따라 더 소수성 카르보닐 C=O를 갖는 쌍극자로 인해 상당히 유사한 아세클리딘 정렬을 유발할 수 있으며, 이러한 비이온성 아세클리딘 분자인 친핵체의 충돌을 방지, 크게 감소 또는 적당히 감소시켜서, 용액내에서 배양되는 경우 무작위로 다른 아세클리딘 카르보닐과 충돌하는 용액은 그의 표적 카르보닐에서 친핵성 공격을 통해 해당 아세클리딘의 화학적 전환을 초래할 것이며, 이는 그러한 친핵체로부터 반복적으로 배향된 다른 아세클리딘으로 반복될 수 있으며, 0.005%, 바람직하게는 0.01% 내지 0.02% 가장 바람직한 미셀을 통해 이러한 BAK 배향 없이 안정성 손실을 유발할 수 있다. 바람직한 실시형태의 바람직한 pH에서 이러한 비이온성 친핵체의 농도는 비교적 낮지만, 자체 분해 없이 인접한 아세클리딘을 반복적으로 불안정화시키는 이들 비이온성 친핵체의 능력은 그럼에도 높다. 결과는 듀얼 챔버 병에서 한번 개봉된 혼합 용액의 효능을 1개월 더 향상시킬 수 있으며, 실온 또는 콜드 체인을 통해, 동결건조된 아세클리딘/만니톨과 희석액의 나머지 제형과의 혼합이 이루어지거나 용액에서 상용화하기에 충분한 안정성이 향상될 수 있다;
BAK 단독으로는 충분한 박테리아 및 진균 보존 효능을 제공하지 않지만 BAK 및 소르베이트, 또는 소르베이트 단독으로 본 발명의 희석제 및/또는 혼합 용액을 만족스럽게 보존하는 것으로 밝혀졌다;
특정 이론에 구애됨을 원하지 않는 경우, 본 발명의 바람직한 실시형태, 예컨대 1.25% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 함유하는 것은 10~20분 동안 시력이 흐려질 수 있는 약 400 cps의 Celluvisc® 및 유사하지만 약간 감소된 흐릿함을 유발하여 눈물 분비물 유입과 함께 약 60초의 흐릿함이 빠르게 사라지는, 약 100 cps의 Liquigel®와 같은 종래의 고점도 인공 눈물 제형과는 달리, 점적 전에 약 400 cps의 점도를 가질 수 있으며, 이는 눈 깜빡이는 동안 높은 전단에서(예컨대, 약 1/1000초) 점도의 비 뉴턴적 감소와 시알로겐(sialogen)으로서 눈물 분비의 아세클리딘 부교감 촉발이 기여할 수 있다.
필로카르핀, 카르바콜 및 포스포린 디에스테라제와 같은 일반적인 동공축소제는 동공의 동공축소를 일으켜서, 노안 환자의 근거리 시력을 개선시킬 수 있다. 그러나, 아세클리딘에서는 볼 수 없는 최대 효과 및 조정에서 이러한 일반적인 동공축소제와 관련된 원거리 시력의 역 감소가 있다. 조절마비제와 아세클리딘의 병용 투여는 놀랍게도 원거리 시력의 감소를 감쇠시킨다.
본 발명의 안과 조성물의 바람직한 실시형태의 편안함, 안전성 및 효능은 비이온성 계면활성제, 예컨대 사이클로덱스트린 알파, 베타 또는 감마 사슬, 바람직하게는 2-하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린("HPβCD"), 및 β-사이클로덱스트린(Captisol®)의 설포부틸 에테르 유도체, 폴리옥실 알킬, 예컨대 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리옥실 35 피마자유, 또는 폴록사머, 예컨대 폴록사머 108 및 폴록사머 407, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 80 또는 Brij® 35(Brij는 Uniqema Americas LLC의 등록상표임); 점도 향상제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스("CMC"); 긴장성 조절제, 예컨대 염화나트륨; 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄의 존재 하에, 그리고 pH 약 5.0 내지 약 8.0에서 얻어진다. 또한, 비이온성 계면활성제의 농도를 증가시키면 충혈이 감소될 수 있다. 특히, 폴리소르베이트를 0.10%에서 0.50~1.0%로 증가시키면 충혈이 감소된다. 또한, CMC 또는 Carbopol® 940을 0.50%에서 1.5% w/v(바람직하게는 1.40~1.43% w/v)로 늘리면 근거리 시력이 향상되고, 양적 개선과 지속 시간이 둘다 향상된다.
점도제를 포함하는 본 발명의 조성물의 점도는 눈에 국소 점적하기 전 약 1 내지 약 10,000 cps일 수 있다. 투여에 사용된 장치에서 나올 때 조성물에 적용된 전단력의 결과로서, 점도는 깜박임의 높은 전단에서 약 1 내지 약 25 cps의 범위로 낮아지고, 낮은 전단에서 눈 깜박임 사이에 50 cps 내지 200 cps의 범위로 낮아져서, 국소 점적 시 더 적은 유출과 비루 배수 및 전신 흡수로 더 크게 점적 유지된다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정화하는"은 활성제가 용액에 남아있게 하는 것을 촉진하고/하거나 가능하게 하는 임의의 공정을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정화하는"은 또한 아세클리딘을 포함하는 무스카린성 작용제의 분해 경향을 억제하고/하거나 감소시키는 임의의 수단 또는 과정을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 각각의 특정 값 "약"으로 정의되는 양, 중량 등과 관련된 모든 수치는 ±10%이다. 예를 들어, "약 5% w/v"라는 문구는 "4.5% 내지 5.5% w/v"로 이해되어야 한다. 따라서 청구된 값의 10% 이내의 양이 청구범위에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "% w/v"는 총 조성물의 중량 퍼센트를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 사람 또는 다른 동물을 지칭하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "컨테이너"는 액체 약물 제품을 수용하기에 적합한 챔버를 포함하는 약제학적으로 허용되는 컨테이너를 지칭한다. 컨테이너에는 예를 들어 바이알, 주사기, 캡슐 및 앰플이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤드스페이스"는 캡이 중력으로부터 멀어질 때 조성물과 캡 사이의 컨테이너 챔버 내의 영역을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "캡" 또는 "마개"는 조성물이 컨테이너를 빠져 나가는 것을 방지할 수 있는 임의의 물품을 지칭한다.
용어 무스카린 수용체 작용제("무스카린성 작용제")는 무스카린성 아세틸콜린 수용체("무스카린 수용체")를 활성화하는 작용제를 포함한다. 무스카린성 수용체는 M1~M5라는 5개의 하위 유형으로 나뉜다. 본 발명의 무스카린성 작용제는 M2, M4 및 M5 수용체보다 M1 및 M3 수용체를 우선적으로 활성화하는 무스카린성 작용제("M1/M3 작용제")를 포함한다. M1/M3 작용제는 아세클리딘, 자노멜린, 탈사클리딘, 사브코멜린, 세비멜린, 알바멜린, 아레콜린, 밀라멜린, SDZ-210-086, YM-796, RS-86, CDD-0102A(5-[3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘 하이드로콜로라이드), N-아릴우레아-치환된 3-모르폴린 아레콜린, VUO255-035(N-[3-옥소-3-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드), 벤질퀴놀론 카르복실산(BQCA), WAY-132983, AFB267B(NGX267), AC-42, AC-260584, L-687, 306, L-689-660, 77-LH-28-1, LY593039, 및 특히 에스테르, 황 또는 치환된 질소(들) 및/또는 산소(들)를 포함하는 5 또는 6탄소 고리 구조를 포함하는 하나 이상의 탄소 치환을 갖는 임의의 퀴니클리딘 고리를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 클로로피라진, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 또는 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 M1/M3 작용제는 아세클리딘이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 무스카린성 작용제는 M2, M4 및 M5보다 M1 및 M3을 우선적으로 활성화하는; 더욱 더 바람직하게는 M3보다 M1을 활성화하는 무스카린성 작용제를 포함한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 무스카린성 작용제는 M1만을 활성화시키는 무스카린성 작용제를 포함한다.
용어 "아세클리딘"은 라세미 혼합물로서의 아세클리딘, 아세클리딘(+) 거울상 이성질체, 아세클리딘(-) 거울상 이성질체, 아세클리딘 유사체, 문헌[Ward. J.S. et al.]에 개시된 것과 같은 고도로 M1 선택적인 1,2,5 티아디아졸 치환된 유사체, 문헌[J Med Chem, 1998, Jan. 29, 41(3), 379-392]에 개시된 강력한 m1 무스카린성 작용제로서의 아세클리딘의 1,2,5-티아디아졸 유사체, 및 카르바메이트 에스테르를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 아세클리딘 전구약물을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 그의 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 및 유도체를 포괄한다.
용어 "선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제" 또는 "α-2 작용제"는 α-1 아드레날린성 수용체보다 α-2에 대해 900배 이상, 또는 α-1 아드레날린 수용체보다 α-2a 또는 α-2b에 대해 300배 이상의 결합 친화도를 갖는 모든 α-2 아드레날린성 수용체 작용제를 포함한다. 이 용어는 또한 선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 및 다른 유도체를 포함한다.
용어 "불활성 가스"는 화학적으로 불활성이고 다른 화합물과 반응하지 않는 기체를 의미한다. 불활성 가스에는 헬륨, 네온, 아르곤, 크립톤, 크세논, 라돈 및 질소가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
알파-2 아드레날린성 수용체 작용제의 "저농도" 또는 "저용량"이라는 용어는 약 0.0001% 내지 약 0.065% w/v; 더 바람직하게는, 약 0.001% 내지 약 0.035% w/v; 더욱 더 바람직하게는, 약 0.01% 내지 약 0.035% w/v; 및 더욱 더 바람직하게는, 약 0.03% 내지 약 0.035% w/v의 농도를 지칭한다.
용어 "브리모니딘"은 제한 없이 브리모니딘 염 및 기타 유도체를 포함하고, 구체적으로 브리모니딘 타르트레이트, 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일 아미노)퀴녹살린 D-타르트레이트, 및 Alphagan®를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태의 진행 또는 이러한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 억제 또는 늦추는 것을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적 또는 달리 바람직하지 않은(즉, 허용되지 않는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않는) 물질을 설명한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 유효량"은 목적하는 생물학적 효과, 예컨대 질병 또는 장애의 징후 또는 증상의 예방, 감소, 개선 또는 제거를 비제한적으로 포함하는 유익한 결과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 따라서, 약제학적 조성물 또는 방법의 각 활성 성분의 총량은 의미있는 대상체 이익을 나타내기에 충분하다. 따라서, "약제학적 유효량"은 그것이 투여되는 상황에 따라 달라질 것이다. 약제학적 유효량은 하나 이상의 예방적 또는 치료적 투여로 투여될 수 있다.
용어 "전구약물"은 본 발명의 화합물의 단량체 및 이량체를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 화합물을 지칭하며, 이는 절단 가능한 기를 갖고 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약제학적으로 활성인 화합물이 된다.
본원에 사용된 바와 같이, "염"은 모 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 투여되는 투여량에서 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않은 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 제조될 수 있다.
용어 "고위 수차"는 성화상, 후광(구면 수차), 복시, 다중 이미지, 번짐된 시력, 혼수 상태 및 트레포일로부터 선택된 시야의 수차를 지칭한다.
용어 "콜드 체인"은 제조로부터 투여 직전까지 약 2 내지 약 8℃의 온도에서의 저장을 의미한다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 어구는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 설명하고 있다.
염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서, 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 장쇄 할로겐화물, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브롬화물 및 요오드화물; 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 아릴알킬 할라이드 등과 같은 상기 작용제로 사차화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화 수소산, 히알루론산, 말산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말산, 말레산, 메탄설폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 부가 염은 카르복실산-함유 모이어티를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와, 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 기반으로 한 양이온, 및 다른 것들 중에서 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄 및 에틸암모늄을 포함하는 무독성 4차 암모니아 및 아민 양이온을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에스테르"는 화학식 ―OC(O)A1 또는 ―C(O)OA1로 표시되며, 여기서 A1은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴기 또는 다른 적합한 치환기일 수 있다.
본 발명의 조성물
일 실시형태에서, 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 안과 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 아세클리딘의 농도는 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v, 더 바람직하게는 약 0.50% 내지 약 1.90% w/v, 더욱 더 바람직하게는 약 1.65% 내지 약 1.85% w/v, 및 가장 바람직하게는 약 1.75% w/v이다. 아세클리딘은 비대칭성이 있는 3차 아민이므로 + 및 - 광학 이성질체가 모두 존재한다(일부 연구에서는 (+)가 더 강력하고 다른 연구에서는 (-)가 더 강력할 수 있음). 위의 농도에 대해, 편광계는 이러한 농도에 대해 (+) 및 (-) 이성질체의 비율이 정확히 동일함을 입증하였다. 따라서, 이 비율을 변경하면, 비율 변경에 비례하여 이 농도 범위가 변경될 수 있다.
본 발명은 또한, 무스카린성 작용제, 바람직하게는 조성물에 대한 임계 미셀 농도 이상의 비이온성 계면활성제 및 점도 향상제; 또는 대안적으로 인시츄 겔화제를 포함하는 안과 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 국소 적용시 조성물의 초기 점도는 저 전단(1/s)에서 20 cps 초과, 바람직하게는 50 cps, 더 바람직하게는 70 cps 초과이다.
동결방지제는 동결을 방지하거나 동결 동안 화합물에 대한 손상을 방지하는 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동결방지제" 또는 "동결방지제들"은 동결보호제를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 동결방지제는 폴리올, 당, 알코올, 저급 알칸올, 친유성 용매, 친수성 용매, 벌킹제, 가용화제, 계면활성제, 산화방지제, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐 알코올, 글리신, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 셀로비오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 포름아미드, 부동 단백질 752 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "폴리올"은 글리세린, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜 및 수크로스와 같은 단량체성 폴리올과 같은, 유기 반응에 이용 가능한 다중 하이드록실 작용기를 갖는 화합물을 지칭한다. 또한, 폴리올은 프로필렌 옥사이드 또는 에틸렌 옥사이드와 반응한 글리세린, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜 및 수크로스를 포함하는 중합체 폴리올을 지칭할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 폴리올은 만니톨, 글리세롤, 에리트리톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨, 이소소르비드, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 말티톨, 트레이톨, 아라비톨 및 리비톨로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 폴리올은 만니톨이다.
동결방지제로서 본 발명에서 사용하기에 적합한 당은 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 프룩토스 및 덱스트란을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 알코올은 메탄올을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명은 동결방지제의 정의에서 각 동결방지제를 개별적으로 배제한다.
동결방지제는 본 발명의 조성물에 약 0.1% 내지 약 99% w/v, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50% w/v, 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 10% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알칸올"은 C1~C6 알칸올을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 저급 알칸올은 아밀 알코올, 부탄올, sec-부탄올, t-부틸 알코올, n-부틸 알코올, 에탄올, 이소부탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 프로판올을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 벌킹제는 사카라이드, 폴리비닐피롤리돈, 사이클로덱스트린 및 트레할로스를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 가용화제는 사이클릭 아미드, 젠티산 및 사이클로덱스트린을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 더 바람직하게는 친수성-친유성 균형("HLB") 값이 1 내지 18인 계면활성제를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 산화방지제는 비설파이트, 아스코르브산, 이나트륨- 또는 사나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산, 시트레이트, 부틸화 하이드록시아니솔("BHA"), 부틸화 하이드록시톨루엔("BHT"), 설폭실레이트, 프로필 갈레이트, 티오기를 함유하는 아미노산, 및 티올을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 적합한 비이온성 계면활성제는 사이클로덱스트린, 폴리옥실 알킬, 폴록사머 또는 이들의 조합을 포함하고, 폴리소르베이트와 같은 다른 비이온성 계면활성제와의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태는 폴리옥실 40 스테아레이트 및 선택적으로 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 부티레이트 염이 있거나 없는, 이온 하전된(예를 들어, 음이온성) 베타-사이클로덱스트린(Captisol®) 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린("HPβCD"), 알파 사이클로덱스트린, 감마 사이클로덱스트린, 폴리옥실 35 피마자유, 및 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 이들의 조합을 포함한다. 또한, 안과적 용도에 적합한 다른 비이온성 계면활성제의 치환은 유사한 제형 이점을 허용하는데, 이는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴록사머, 폴록사머 103, 폴록사머 123, 및 폴록사머 124, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 및 폴록사머 338, 임의의 폴록사머 유사체 또는 유도체, 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 임의의 폴리소르베이트 유사체 또는 유도체, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 무작위 메틸화된 β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, γ-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 또는 글루코실-β-사이클로덱스트린, 임의의 사이클로덱스트린 유사체 또는 유도체, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 유사체 또는 유도체, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 폴리옥시에틸렌(200), 폴리옥시프로필렌 글리콜(70), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 폴리옥실, 폴리옥실 스테아레이트, 노녹시놀, 옥티페놀 에톡실레이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 카프리올, 라우로글리콜, 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), Brij® 35, 78, 98, 700(폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르), 글리세릴 라우레이트, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드, 또는 세틸 알코올; 또는 양쪽성 이온 계면활성제, 예컨대 팔미토일 카르니틴, 코카미드 DEA, 코카미드 DEA 유도체 코카미도프로필 베타인 또는 트리메틸 글리신 베타인, N-2(2-아세트아미도)-2-아미노에탄 설폰산(ACES), N-2-아세트아미도 이미노디아세트산(ADA), N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄 설폰산(BES), 2-[비스-(2-하이드록시에틸)-아미노]-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(Bis-Tris), 3-사이클로헥실아미노-1-프로판 설폰산(CAPS), 2-사이클로헥실아미노-1-에탄 설폰산(CHES), N,N-비스(2-하이드록시에틸)-3-아미노-2-하이드록시프로판 설폰산(DIPSO), 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 프로판 설폰산(EPPS), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES), 2-(N-모르폴리노)-에탄 설폰산(MES), 4-(N-모르폴리노)-부탄 설폰산(MOBS), 2-(N-모르폴리노)-프로판 설폰산(MOPS), 3-모르폴리노-2-하이드록시프로판설폰산(MOPSO), 1,4-피페라진-비스-(에탄 설폰산)(PIPES), 피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판 설폰산)(POPSO), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노프로판 설폰산(TAPS), N-[트리스(하이드록시메틸)메틸]-3-아미노-2-하이드록시프로판 설폰산(TAPSO), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄 설폰산(TES), 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(Tris), 타이록사폴, SolulanTM C-24 (2-[[10,13-디메틸-17-(6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일]옥시]에탄올) 및 Span® 20-80(소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 모노올레에이트) 중 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 음이온성 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 또는 소듐 에스테르 라우릴 설페이트의 첨가가 바람직할 수 있다. 다른 실시형태에서, 폴리소르베이트 80의 첨가가 바람직하다. 상기 비이온성 계면활성제에 추가하여, 비이온성 계면활성제의 농도가 비이온성 계면활성제에 대한 임계 미셀 농도를 초과하는 한 임의의 비이온성 계면활성제가 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 비이온성 계면활성제는 서브마이크론 직경 미셀, 더 바람직하게는 200 나노미터 미만, 더욱 바람직하게는 150 나노미터 미만의 직경을 달성한다.
하나 이상의 비이온성 계면활성제로 대체되거나 첨가될 수 있는 안과용 인시츄 겔은 젤라틴, 카르보머 934 P 및 974 P를 포함한 다양한 분자량의 카르보머, 잔탄 검, 알긴산(알긴산염), 구아 검, 로커스트 빈 검, 키토산, 펙틴 및 당업자에게 잘 알려진 기타 겔화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직한 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 약 1 내지 약 15% w/v, 더욱 바람직하게는 약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트이다.
이러한 바람직한 실시형태에서, 폴리옥실 40 스테아레이트는 특히 α-2 작용제의 존재 하에, 폴록사머 407과 같은 다른 비이온성 계면활성제 및 수용액보다 우선적으로 충혈도 감소 효과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
다른 바람직한 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 7% w/v 및 더욱 더 바람직하게는 약 2% 내지 약 5% w/v, 더욱 더 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 4% w/v 및 가장 바람직하게는 약 2.5% 또는 2.75% 또는 3% 또는 4% 또는 5% w/v 농도의 폴리소르베이트 80이다.
본 발명에 적합한 점도제는 구아 검, 하이드록시프로필-구아("hp-구아") 및 잔탄 검과 같은 검, 알기네이트, 키토산, 젤라이트, 히알루론산, 덱스트란, Carbopol® 940(카르보머 940), Carbopol® 910(카르보머 910) 및 Carbopol® 934(카르보머 934)를 포함하는 Carbopol® 900 시리즈를 포함하는 Carbopol®(폴리아크릴산 또는 카르보머), 셀룰로스 유도체 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스("CMC"), 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스 4000, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 2906, 카르복시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 및 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 젤란, 카라기난, 알긴산, 카르복시비닐 중합체 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직한 실시형태에서, 점도제는 100 cps 미만, 바람직하게는 약 15 내지 약 35 cps, 가장 바람직하게는 약 30 cps의 평형 점도를 가질 것이다. 바람직한 실시형태에서, 점도제는 약 0.05% 내지 약 1.5% w/v, 바람직하게는 약 0.09% 내지 약 1.0% w/v, 더 바람직하게는 0.09%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 0.9% 또는 1.0% w/v 농도의 Carbopol® 940(카르보머 940)이다. 특정 조합에서, 놀랍게도 비이온성 계면활성제/점도 조합은 침전물 형성과 함께 시간이 지남에 따라 상 분리를 초래할 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 상황에서, 특히 폴리옥실의 경우, 바람직한 실시형태에서 폴리옥실 40 스테아레이트 및 셀룰로스 유도체, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 점도 향상을 위한 비다당류 유도체, 예컨대 폴리아크릴산 유도체(바람직한 실시형태에서 카르보머, 카르보머 934 또는 940)을 사용하면, 그러한 분리를 방지할 수 있거나; 또는 대안적으로 폴리소르베이트 80과 같은 비 폴리옥실 비이온성 계면활성제를 셀룰로스 유도체 또는 비 셀룰로스 유도체 점도제와 함께 사용하는 것이 대체될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 점도제는 약 1% 내지 약 2% w/v, 더 바람직하게는 1.35% 내지 약 1.45% w/v 및 가장 바람직하게는 1.42% w/v 또는 1.40% w/v 농도의 카르복시메틸 셀룰로스이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 점도제는 약 0.5% 내지 약 1.75%, 및 더 바람직하게는 약 0.75% 또는 1.5%, 여전히 더 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 1.5%, 및 가장 바람직하게는 약 1.25% 농도의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스이다.
특정 이론에 구애됨 없이, 아세클리딘상의 헤테로사이클릭 질소의 퀴누클리딘 핵은 전자가 풍부하여 주변 화합물뿐만 아니라 그 자체를 쉽게 공격하는 것으로 보인다.
바람직한 실시형태에서 아세클리딘 1.40%~1.75%, 트로픽아미드 0.025%~0.10% 및 선택적으로 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥실 40 스테아레이트 0.5%~10%, 바람직하게는 5.5%(표 1 참조)에 더해, 하기를 포함하는, 콜드 체인 안정성 저장을 향상시키기 위해 여러가지 변형이 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다는 것이 본 발명의 발견이다:
산성 pH, 바람직하게는 5.5 미만, 바람직하게는 5.0 미만, 가장 바람직하게는 약 4.75의 pH;
바람직하게는 약 15~50 cps, 더 바람직하게는 20~45 cps의 25℃ 점도에서의, 점도제로서, 이 경우 바람직한 실시형태가 카르보머 940 0.09%~1.5%임;
동결방지제의 첨가, 바람직한 실시형태에서 폴리올, 바람직하게는 만니톨 2.5%~4.0%;
완충액의 첨가, 이 경우 아세테이트 또는 포스페이트 완충액이 바람직하고, 3~5 mmol을 갖는 2~100 mmol 범위가 바람직함; 및
보존제의 첨가, 여기서 BAK 0.015%가 바람직하다.
선택적 α-2 작용제는 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있거나, 민감한 대상체에게 코막힘 또는 충혈을 감소시키기 위한 추가 수단이 필요한 경우, 바람직하게는 단 몇분 전 또는 그 이하, 바람직하게는 단 몇분 후에 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명에 적합한 선택적 α-2 작용제는 저농도에서 최소 α-1 작용제 활성을 갖는다. 예를 들어, 브리모니딘 또는 파돌미딘의 경우, 1% 내지 2% w/v는 매우 높은 것으로 간주되고, 0.5% 내지 1.0% w/v는 여전히 α-1 수용체의 유도성이 높고 본 발명의 목적을 위해 독성이 있다. 또한, 0.10%~0.5% w/v는 여전히 너무 높고 0.070%~0.10% w/v조차도 반동성 충혈의 바람직한 발생률보다 높은 것과 관련이 있다(그러나 덱스메데토미딘의 경우 더 큰 친유성 및 안내 침투는 이 범위에서 반동 위험을 감소시킨다). 0.065% w/v 이하 만이 잠재적으로 허용되며, 대부분의 α-2 작용제의 경우 선택성 정도에 따라 0.050% w/v 또는 훨씬 더 바람직하게는 0.035% w/v 이하가 바람직하다. 다른 한편으로, 어느 정도의 유용한 활동은 농도의 추가 감소가 하나 이상의 크기에서 발생할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태인 브리모니딘, 파돌미딘 및 구안파신은 α-2 아드레날린 수용체를 우선적으로 자극하고, 더욱더 바람직하게는 α-2b 아드레날린 수용체를 자극하여 α-1 아드레날린 수용체가 과도한 대혈관 동맥 수축 및 혈관수축성 허혈을 유발할만큼 충분히 자극되지 않도록 한다. 또한, 아세틸콜린 작용제, 아세클리딘과 같이 충혈을 직접 유도하는 약물의 충혈을 예방하거나 감소시키는 것이 α-2 작용제를 포함하지 않는 본 발명의 제형으로도 충혈 또는 코막힘을 유발할 수 있는 민감한 대상체의 순응도를 향상시킨다는 것이 발견되었다. 그러나, α-2 작용제는 이온화된 평형으로 이동하기 때문에 산성 pH는 그러한 작용제가 중성 또는 알칼리성 pH에서 더 큰 영향을 미친다는 사실에 의해 다소 상쇄된다. 따라서, 각 α-2 작용제는 아세클리딘과 함께 본 발명의 조성물에 첨가될 때 친유성 및 pKa 값에 따라 바람직한 pH 범위를 갖는다. 본 발명의 경우, 5.0 내지 8.0의 pH 범위가 허용되는 반면, 바람직한 실시형태는 pH 5.5 내지 7.5, 더 바람직하게는 6.5 내지 7.0이다. 또한, 비이온성 계면활성제 성분 또는 유일한 비이온성 계면활성제로서 사이클로덱스트린 및/또는 폴리옥실 40 스테아레이트는 α-2 작용제가 폴록사머 407이 아닌 조성물에 포함될 때 더 큰 미백 효과를 가져온다는 것이 밝혀졌다. α-2 작용제는 선택적으로 α-2 작용제를 포함하지 않는 본 발명의 제형, 예컨대 비이온성 계면활성제로서 폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v를 갖는 제형과 함께 개별적으로 또는 특정 바람직한 실시형태에서 적용될 수 있지만, α-2 작용제는 가끔 민감한 대상체를 제외하고는 필요하지 않다. 파돌미딘은 본 발명에서 가장 높은 친수성 및 따라서 높은 표면 유지력을 갖는 α-2 작용제를 나타낸다. 구안파신은 또한 매우 선택적이며, 친수성이다. 브리모니딘은 적당한 친유성으로 매우 선택적이다. 마지막으로, 덱스메데토미딘은 본 발명의 목적을 위해(일부 환자에서 부작용으로 피로를 유발할 수 있음에도 불구하고) 충혈을 감소시키는 데 더 적은 효능으로 사용될 수 있는 높은 친유성과 함께 높은 선택성을 갖는다. 바람직한 실시형태에서 폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v; CMC 0.80% w/v; NaCl 0.037% w/v; 에틸렌디아민테트라아세트산("EDTA") 0.015% w/v, 붕산염 완충액 5 mM 및 BAK 0.007% w/v를 사용하면, 4 중 약 1.0 내지 1.5의 충혈이 약 10분 동안 지속되고 30분 후에는 대략 기준선으로 되돌아간다.
일 실시형태에서, 선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제는 약 900배 이상, 더욱더 바람직하게는 약 1000배 이상, 가장 바람직하게는 약 1500배 이상의 결합 친화성을 갖는 화합물이다.
선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제는 약 0.0001% 내지 약 0.065% w/v; 더 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 0.035% w/v; 훨씬 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.035% w/v; 및 훨씬 더 바람직하게는 약 0.020% 내지 약 0.035% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 선택적 α-2 아드레날린성 수용체는 브리모니딘, 구안파신, 파돌미딘, 덱스메데토미딘, (+)-(S)-4-[1-(2,3-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온, 1-[(이미다졸리딘-2-일)이미노]인다졸 및 이들 화합물의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 고도로 선택적인 α-2 작용제로서 기능하는 이들 화합물의 유사체는 또한 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
보다 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 파돌미딘, 구안파신 및 브리모니딘으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 0.025% 내지 0.065% w/v, 더 바람직하게는 0.03% 내지 0.035% w/v 농도의 염 형태의 브리모니딘이다. 바람직한 실시형태에서, 염은 타르트레이트 염이다.
또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 염산염("HCl") 염 형태의 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 더 바람직하게는 0.02% 내지 약 0.035% w/v 농도의 파돌미딘이다.
또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 HCl 염 형태의 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 더 바람직하게는 0.02% 내지 약 0.035% w/v 농도의 구안파신이다.
또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 HCl 염 형태의 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 더 바람직하게는 0.04% 내지 약 0.05% w/v 농도의 덱스메데토미딘이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 생리학적 pH 미만의 pH, 바람직하게는 pH 4.5 내지 6.5, 및 더 바람직하게는 pH 5.5 내지 6.0은 브리모니딘에 대한 미백 효과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나 모든 pH에서 충혈 감소가 이루어지며, 알칼리성 pH에서 아세클리딘 흡수가 향상되어 주어진 농도에서 더 많은 효과가 발생하므로 pH 범위 4.5~8.0에서 효과적이지만 본 발명의 경우 pH 범위 6.5~7.5가 바람직하며, 7.0 내지 7.5가 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 조절마비제를 추가로 포함하는 안과 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 놀랍고도 전혀 예상치 못한 발견으로, 특정 조절마비제가 특히 본 발명의 경우, 동공축소 발병, 크기 또는 지속 기간을 감소시키지 않으면서 동공축소제와 결합될 수 있으며; 원하는 제형에 따라 15 내지 30분 내지 6 내지 10시간의 발병 후 시간에 대한 일정한 동공축소를 제공하기 위해 수성 제형에서 피크 흡수 시간과 일치하는 동공축소 효과의 통상적으로 수반되는 스파이크를 추가로 둔화시킨다. 조절마비제의 첨가는 또한 섬모 경련 또는 과도한 동공의 동공축소의 결과로 추정되는 국소 점적 직후 발생할 수 있는 잔류 관련 불편을 감소시킨다.
본 발명에 적합한 조절마비제는 아트로핀, Cyclogyl®(사이클로펜톨레이트 하이드로클로라이드), 효신(hyoscine), 피렌제핀, 트로픽아미드, 아트로핀, 4-디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메토브로마이드(4-DAMP), AF-DX 384, 메톡트라민, 트리피트라민, 다리페나신, 솔리페나신(Vesicare), 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움(Spriva) 및 오텐제패드(일명 AF-DX 116 또는 11-{[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐}아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3b][1,4]벤조디아제핀-6-온)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 실시형태에서, 조절마비제는 약 0.004% 내지 약 0. 025% w/v, 더 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.015% w/v 및 여전히 더 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.011% w/v, 약 0.005% 내지 약 0.007% w/v 및 약 0.005% 내지 약 0.006% w/v 농도의 트로픽아미드이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 조절마비제는 약 0.04% 내지 약 0.07% w/v 농도의 트로픽아미드 또는 약 0.002% 내지 약 0.05% w/v 농도의 피렌제핀 또는 오텐제패드의 혼합물이다.
바람직한 실시형태에서, 트로픽아미드 0.01% w/v는 눈썹 통증을 약간 감소시키는 것으로 밝혀졌고, 0.030% w/v는 눈썹 통증을 더욱 감소시키고, 0.04% 내지 약 0.07% w/v는 효과 기간 동안 평균 동공의 동공축소 직경의 감소없이 눈썹 통증을 완전히 제거하는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시형태에서 트로픽아미드는 완전히 예상치 못한 효과의 민감도를 보여주었으며, 여기서 약 0.04% w/v에서 예상치 못하게 매우 효과적으로 눈썹 통증 및 섬모 경련 통증을 감소하거나 제거하고, 조절마비제가 없는 바람직한 실시형태에서 0.042% w/v에서 매우 현저하게 더 감소되고 0.044% w/v에서 부재한다(동공 확장제로서 일반적으로 사용되는 것에 기인한 놀라움). 그러나, 트로픽아미드는 동공의 동공축소의 평균 정도, 동공의 동공축소의 시작 시간 또는 그에 따른 시각적 이점을 감소시키지 않았다. 반대로, 트로픽아미드는 수성 제형에서 볼 수 있는 피크 동공축소를 둔화시켜 시간이 지남에 따라 부드럽고 일관된 동공축소 효과를 생성했다. 그것은 이전 사용에서 발견된 것처럼 확장 없이 시간이 지남에 따라 더 고른 효과를 달성하기 위해 피크 동공축소의 조절을 허용했다. 구체적으로, 트로픽아미드는 일부 실시형태에서 아세클리딘 후 30분 내지 60분에 1.50 mm 미만의 일시적인 수축을 방지하고 약 30분의 피크 개시에서 발생할 수 있는 일시적인 과도하고 바람직하지 않은 시력의 디밍을 감소시키는 데 유용하다. 예를 들어, 1.53% w/v 아세클리딘, 5% w/v HPβCD, 0.75% w/v CMC, 0.25% w/v NaCl, 0.01% w/v BAK 및 pH 7.0의 인산염 완충액; 또는 1.45% w/v 아세클리딘; 5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트; 0.80% w/v CMC; 0.037% w/v NaCl; 0.015% w/v EDTA; 0.007% w/v BAK 및 pH 7.0의 5 mM 인산염 완충액을 포함하는 안과 조성물은; 중간 정도의 디밍이 나타난 0.040% w/v 트로픽아미드에서 극도로 희미한 조명 조건을 제외하고는 디밍이 거의 감지될 수 없는 0.044% w/v 트로픽아미드까지 다양했다. 조절마비제를 사용한 이 추가적인 동공 크기 조절은 장기간 효과에 충분한 아세클리딘 농도를 허용하는 한편, 불편한 눈썹 통증뿐만 아니라 바람직하지 않은 수반되는 피크 과도한 수축을 둔화시킨다. 놀랍게도 이의 단기 작용 특성으로 인해 트로픽아미드는 동공산대를 유발하지 않고 이러한 둔화 효과를 얻는다. 또한, 바람직한 실시형태에서, 트로픽아미드 0.014% w/v는 눈썹 통증을 감소시키고, 0.021% w/v는 눈썹 통증을 추가로 감소시키고, 0.028% 내지 0.060% w/v, 일부 실시형태에서는 최대 0.09% w/v는 조절마비없이 눈썹 통증을 완전히 제거하는(즉, 눈의 섬모 근육 마비) 것으로 밝혀졌다.
(+) 및 (-) 아세클리딘 광학 이성질체의 라세믹 50:50 혼합물에 대해 트로픽아미드 효과는 아세클리딘과 트로픽아미드의 비율에 따라 달라질 수 있음이 밝혀졌다(일부 연구에서는 (+)가 더 강력하고 다른 연구에서는 (-)가 더 강력할 수 있음). 예를 들어, 1.55% w/v 아세클리딘, 5.5% w/v HPβCD 또는 바람직한 실시형태에서 폴리옥실 40 스테아레이트, 0.75% w/v CMC(1%=2,500 센티포이즈), 0.25% w/v NaCl 및 0.01% w/v BAK 및 pH 7.5에서 0.042% w/v 트로픽아미드를 포함하는 본 발명의 안과 조성물에서는 0.035% w/v와도 구별될 수 있는데, 전자는 정상적인 실내 야간 시력을 보여주고 후자는 약간 더 어두워져서 더 낮은 농도에서 눈에 더 잘 띈다. 약 0.075% 내지 약 0.090% w/v 트로픽아미드와 같은 더 높은 농도에서, 최적 범위 동공 수축 1.50 mm 내지 1.80 mm 범위의 손실이 시작되고, 더 높은 농도에서 솔직한 동공산대가 발생하기 시작한다. 이성질체 비율이 유효 농도를 변경할 수 있으므로, 아세클리딘을 사용하여 예상되는 임상 효능에 이를 고려해야 하며; 본 발명의 바람직한 실시형태의 경우 정확한 50:50 이성질체 비율을 결정하기 위해 편광계를 사용하였다(개인 커뮤니케이션 Toronto Research Chemicals).
도 1은 조절마비제를 포함하거나 포함하지 않고, 담체를 포함하거나 포함하지 않는 동공축소제의 효과를 보여준다. 대상체는 기준선 근거리 시력이 20.100이고 기준선 원거리 시력이 20.20인 45세 이상의 정시를 가진 사람이다. 식염수 중의 1% w/v 필로카르핀을 눈에 국소 투여하면, 근거리 시력이 20.40(8a)로 개선되지만, 이 개선은 원거리 시력이 20.100(8b)으로 감소하는 대신 발생한다. 0.015% w/v 트로픽아미드를 첨가하면, 근거리 시력이 20.25(9a)로 개선되고 원거리 시력이 20.55(9b)로 감소하지만, 특정 경우에는 불규칙 난시가 일부 유발된다(읽기 시야의 영역이 약간 얼룩짐). 식염수 중의 1.55% w/v 아세클리딘을 국소 투여하면 6시간(10a)의 연장된시간 동안 근거리 시력이 20.40까지 개선되며, 기준선 원거리 시력에는 아무런 영향도 미치지 않았다(10b). 10c 및 10d는 5.5% w/v 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린, 0.75% w/v CMC(1%=2,500 센티포이즈), 0.25% w/v NaCl 및 0.01% w/v BAK로 구성된 담체 중의 아세클리딘을 투여했을 때의 효과를 보여준다. 10c에 도시된 바와 같이, 담체는 아세클리딘의 유익한 효과를 증가시켜 20.20 이상의 근거리 시력을 수득한다. 10d에 도시된 바와 같이, 원거리 시력의 유사한 증가가 발생한다. 10e 및 10f는 0.042% w/v 트로픽아미드를 담체 중의 아세클리딘에 첨가한 효과를 보여준다. 10e에 도시된 바와 같이, 근거리 시력은 최대 시력이 더 빨리 개시되어 20.15로 향상되었다. 10f에 도시된 바와 같이, 원거리 시력에서도 유사한 개선을 볼 수 있다. 이를 종합하면, 도 1은 아세클리딘이 기준선 원거리 시력에 영향을 주지 않고 노안 대상체의 근거리 시력을 일시적으로 교정할 수 있음을 보여준다. 트로픽아미드와 같은 조절마비제를 첨가하여 다른 동공축소제인 필로카르핀을 사용하면 유사한 결과를 얻을 수 있다. 적절한 약물 운반체는 또한 유익한 효과를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 긴장성 조절제 및 보존제를 추가로 포함하는 안과 조성물에 관한 것이다.
긴장성 조절제는 제한없이 염화나트륨("NaCl"), 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린과 같은 염, 또는 다른 약제학적으로 또는 안과적으로 허용되는 긴장성 조절제일 수 있다. 특정 실시형태에서 긴장성 조절제는 0.037% w/v NaCl이고,
본 발명에 사용될 수 있는 보존제는 염화벤잘코늄("BAK"), 소르브산, 옥시클로로 복합체, 시트르산, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산, 페닐수은 니트레이트, 퍼보레이트 또는 벤질 알코올을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 실시형태에서, 보존제는 BAK, 소르브산, 옥시클로로 복합체 또는 이들의 조합이다. 보다 더 바람직한 실시형태에서, BAK는 약 0.001% 내지 약 1.0% w/v의 농도, 더 바람직하게는 약 0.007%, 0.01% 또는 0.02% w/v의 농도이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 보존제는 0.01% 내지 약 1.0% w/v의 농도, 더 바람직하게는 약 0.02% w/v 농도의 퍼보레이트이다.
pH 조절을 위한 다양한 완충액 및 수단을 사용하여 본 발명의 안과 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 완충액은 아세트산염 완충액, 시트르산염 완충액, 인산염 완충액 및 붕산염 완충액을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 산 또는 염기는 필요에 따라 조성물의 pH를 조정하는데 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10 mM 농도, 더 바람직하게는 약 3 mM 또는 5 mM으로 이해된다. 바람직한 실시형태에서 pH는 약 4.0 내지 약 8.0이고, 더 바람직한 실시형태에서 pH는 약 5.0 내지 약 7.0이다.
본 발명은 또한, 산화방지제를 추가로 포함하는 안과 조성물에 관한 것이다. 본 발명과 함께 사용될 수 있는 산화방지제는 약 0.005% 내지 약 0.50% w/v 농도의 디나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산, 약 0.01% 내지 약 0.3% w/w 농도의 시트레이트, 제형에 0.0084% w/v Ca(OH)2 및 0.0032% w/v 펜테트산을 첨가하고 천천히 혼합하여 제형화할 수 있는, 약 0.001% 내지 약 0.2% w/v, 바람직하게는 약 0.01% w/v Ca2DTPA 농도의 디칼슘 디에틸렌트리아민 펜타아세트산("Ca2DTPA")을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 산화방지제의 추가 조합이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 산화방지제는 약 0.0001% 내지 약 0.015% w/v 농도의 에틸렌디아민테트라아세트산과 같이 당업자에게 잘 알려진 것을 포함한다.
본 발명의 국소 제형, 특히 아세클리딘 1.35% 내지 1.55% w/v; 5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트; 0.80% w/v CMC; 0.037% w/v NaCl; 0.015% w/v EDTA; 0.007% w/v BAK; 및 pH 7.0에서 5 mM 인산염 완충액을 포함하는 바람직한 실시형태 중 하나는 매일 한 번의 국소 점적 후 상당히 연장된 콘택트 렌즈 착용과 편안함을 초래한다는 것은 놀랍고 예기치 않은 발견이다. 바람직한 실시형태를 매일 1회 사용하면, 이전에는 하루 밤 이후에도 시야가 흐려지고 콘택트 렌즈가 제거 또는 세척이 필요한 필름으로 코팅되거나, 또는 교체가 필요했던 안구 건조증을 가진 대상체가 1주일 동안 렌즈를 착용하고 잠을 잘 수 있게 하였다(실시예 7 참조).
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 안과 조성물은 아세클리딘, 동결방지제, 선택적으로 조절마비제, 약 1% 내지 약 5% w/v 농도의 비이온성 계면활성제 및 약 0.75% 내지 약 1.6% w/v, 바람직하게는 약 1.25% 내지 약 1.5% w/v 농도의 점도제를 포함한다.
하기 대표적인 실시형태는 오로지 예시 목적으로 제공되며, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
대표적인 실시형태들
일 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘; 및
약 2.5% w/v 농도의 만니톨.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨; 및
약 0.02% w/v 농도의 트로픽아미드.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 5.0% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 1.4% w/v 농도의 카르복시메틸 셀룰로스;
약 0.015% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.5% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.10% 내지 약 0.50% w/v 농도의 NaCl;
약 0.95% w/v 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 2.0% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.50% w/v 농도의 NaCl
약 1.5% w/v 농도의 Carbopol® 940;
약 0.015% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5.25이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.25% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.1% w/v 농도의 NaCl;
약 0.12% w/v 농도의 붕산;
약 0.95% w/v 농도의 Carbopol® 940; 및
약 0.015% w/v 농도의 BAK;
여기서 pH는 약 5이다.
다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.50% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.05% w/v 농도의 NaCl;
약 0.2% w/v 농도의 붕산;
약 0.95% w/v 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.2% w/v 농도의 붕산;
약 0.9% w/v 농도의 Carbopol® 940;
약 0.05% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.1% w/v 농도의 NaCl;
약 0.12% w/v 농도의 붕산;
약 0.95% w/v 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.01% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 5.0% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 1.4% w/v 농도의 CMC;
약 0.015% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.02% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.25% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.1% w/v 농도의 NaCl;
약 0.12% w/v 농도의 붕산;
약 0.95% w/v 농도의 Carbopol® 940; 및
약 0.01% w/v 농도의 BAK,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.015% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.75% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.05% w/v 농도의 NaCl;
약 0.2% w/v 농도의 붕산;
약 0.95% w/v 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.025% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.2% w/v 농도의 붕산;
약 0.9% w/v 농도의 Carbopol® 940;
약 0.05% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액.
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.02% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.1% w/v 농도의 NaCl;
약 0.12% w/v 농도의 붕산;
약 0.95% w/v 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v 농도의 BAK; 및
약 3 mM 농도의 인산염 완충액,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.040% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 5.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 3.0 mM 농도의 아세트산염 또는 인산염 완충액; 및
약 0.01% w/v 농도의 BAK,
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.55% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.040% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 5.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 0.1% w/v 농도의 시트르산 일수화물;
약 4.0% w/v 농도의 만니톨;
0.09% w/v 농도의 Carbopol® 940; 및
약 3.0 mM 농도의 아세트산염 또는 인산염 완충액;
여기서 상기 조성물은 약 5.0의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.50% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.042% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 3.0 mM 농도의 인산염 완충액;
약 0.85% w/v 농도의 Carbopol® 940; 및
약 0.01% w/v 농도의 BAK,
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.45% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.042% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 0.1% w/v 농도의 시트르산 일수화물;
약 3.0 mm 농도의 아세테이트 완충액; 및
약 0.75% w/v 농도의 Carbopol® 940,
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.45% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.042% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.0% w/v 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v 농도의 시트르산 일수화물;
약 3.0 mm 농도의 인산염 완충액; 및
약 1.0% w/v 농도의 Carbopol® 940,
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 2.75% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 1.0%~1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름).
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 0.005% 내지 약 0.011% 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 2.75% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 1.0%~1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름).
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 0.010% w/v 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 5.0% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.40% w/v 고점도 카르복시메틸 셀룰로스;
약 3 mM 인산염 완충액; 및
약 0.010% BAK = 보존제로서,
약 5.0의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 0.006% w/v 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 2.5% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25%; 1.0%~1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름);
약 3 mM 인산염 완충액; 및
약 0.020% BAK = 보존제로서,
약 5.0의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 0.006% w/v 트로픽아미드;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 2.5% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25%; 1.0%~1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름);
약 3 mM 인산염 완충액;
약 0.50% w/v NaCl; 및
약 0.020% BAK = 보존제로서,
약 5.0의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25%; 1.0%~1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름);
약 3 mM 인산염 완충액;
약 0.50% w/v NaCl; 및
보존제로서 약 0.020% BAK 또는 0.15% 소르브산,
약 5.0의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 1.0%~1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름);
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25%; 1.0%~1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름); 및
약 0.50% w/v 염화나트륨, 약 0.02% w/v 염화벤잘코늄, 약 0.10% w/v 소르베이트, 약 0.01% w/v 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 0.10% w/v 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 0.01% w/v 트로픽아미드;
약 0.1% w/v 시트르산 나트륨, 무수;
약 0.02% w/v 염화벤잘코늄;
약 0.12% w/v 소르브산;
약 0.1% w/v 이나트륨 에데테이트 이수화물;
약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스,
여기서 pH는 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 0.01% w/v 트로픽아미드;
약 0.1% w/v 시트르산 나트륨, 무수;
약 0.02% w/v 염화벤잘코늄;
약 0.1% w/v 소르브산;
약 0.1% w/v EDTA;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 1.0%~2.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름),
여기서 pH는 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함하며:
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 0.01% w/v 트로픽아미드;
약 3 mM 인산염 완충액;
약 0.02% w/v 염화벤잘코늄;
약 0.1% w/v 소르브산;
약 0.1% w/v 시트레이트;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 0.25%~2.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(분자량에 따라 다름);
여기서, pH는 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.5% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.55% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.6% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.65% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.7% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.75% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.80% w/v 농도의 아세클리딘, 2.75% w/v 농도의 만니톨 및 0.09% w/v 농도의 Carbopol® 940.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.48% w/v 농도의 아세클리딘, 1.5% w/v 농도의 만니톨 및 0.50% w/v 농도의 Carbopol® 940.
또 다른 실시형태에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다:
1.80% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨 및 0.9% w/v 농도의 Carbopol® 940.
하기 실시예는 오로지 예시 목적으로 제공되며, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1 47~67세 대상체의 시력에 미치는 아세클리딘의 효과
표 1은 아세클리딘을 함유하는 조성물의 안과적 투여 전후에 노안 대상체의 근거리 초점 능력에 대한 효과를 나타낸다. 각 조성물은 표시된 농도의 아세클리딘과 5.5% w/v HPβCD, 0.75% w/v CMC, 0.25% w/v NaCl 및 0.01% w/v BAK를 포함하였다. 추가로 대상체 4 및 5에 투여된 조성물은 0.125% w/v 트로픽아미드를 포함하였다. 아세클리딘은 거울상 이성질체이므로, 임상 효과는 여러 비율에 따라 달라질 수 있다. 현재 연구를 위해, 거의 정확한 50:50 비율의 입체이성질체를 편광측정법으로 가장 잘 결정된 것으로서 측정하였다.
[표 1]
Figure pct00001
표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 모든 대상체는 좌측 및 우측 눈(눈에서 15인치에 있는 물체) 모두에서 완벽한 근거리 시력(20.20) 보다 낮은 시력을 가졌고, 대부분의 대상체는 조성물 투여 전에 완벽한 원거리 시력보다 낮은 시력을 가졌다. 조성물 투여 후 모든 대상체들은 7 내지 12시간 지속되는 근거리 시력의 개선을 경험했다. 놀랍게도 대부분의 대상체들은 같은 기간 동안 원거리 시력의 향상도 경험했다. 더욱 놀랍게도 근거리에서의 개선은 편안한 독서를 위해 일반적으로 요구되는 16인치보다 훨씬 가까웠으며, 어떤 경우에는 30명 이하의 개인에서 더 흔히 볼 수 있는 약 8.5인치에 이르렀다. 조절마비제인 트로픽아미드의 첨가는 시력 교정에 대한 추가적 또는 유해한 영향을 미치지 않았다.
실시예 2: 아세클리딘 및 트로픽아미드 농도의 농도의 영향
[표 2]
Figure pct00002
약어: (C)는 교정된 시력을 나타내고, (m)은 분을 나타내고, (hr)은 시간을 나타내고, mm은 밀리미터를 나타내고, BD는 기준선 원거리 시력을 나타내고; BN은 기준선 근거리 시력을 나타내고, BP는 기준선 동공 크기를 나타내고, OD는 오른쪽 눈을 나타내고; OS는 왼쪽 눈을 나타내고, OU는 양쪽 눈을 나타낸다.
모든 백분율은 w/v이다. "pt"는 인쇄물의 크기를 반영하며, 4는 20/20 시력 및 3 내지 20/15 시력에 해당한다.
"시간"은 효과의 지속 시간을 지칭한다.
표 2에 개시된 바와 같이, 적어도 1.1% w/v 농도의 아세클리딘은 국소 점적 1시간 후 동공의 크기를 1.63 mm로 감소시켜 적어도 10시간 동안 근거리 및 원거리 시력을 교정할 수 있었다. 아세클리딘 농도를 0.75% w/v(포뮬러 #3)로 낮추면 1시간 후 동공축소 효과가 2.0~2.5 mm로 감소했으며, 시력 교정은 6.5시간만 지속되었다. 0.03% w/v 브리모니딘을 첨가하면, 시력이 교정된 전체시간 동안 유지된 국소 점적 후 30분 내에 눈의 충혈(브리모니딘이 없는 4명 중 4명, 도시되지 않음)이 4명 중 1.5명으로 감소하였다. 비이온성 계면활성제를 HPβCD(포뮬러 #2~6)로 전환하면, 눈의 충혈이 추가로 감소하였다. 아세클리딘 농도를 0.75% w/v(포뮬러 #3)로 낮추면 눈의 충혈이 더욱 감소했지만, 위에서 언급했듯이 포뮬러의 시력 교정 기간도 단축되었다.
눈의 눈썹 통증 및 따끔거림은 포뮬러 #1~3에서 눈에 띄었고, 4단계 중 2단계의 통증은 경미한 메스꺼움, 배탈 및 피로감과도 관련이 있었다. 놀랍게도, 조절마비제인 트로픽아미드를 첨가하면, 눈썹 통증과 따끔거림이 각각 4점 중 0.5점과 4점 중 0점으로 감소했으며, 60분 후 눈썹 통증이 사라졌다(포뮬러 #4). 또한, 아세클리딘 농도를 1.1% w/v로 높이면, 눈의 충혈을 증가시키지 않으면서 포뮬러 #1~2에서 볼 수 있는 교정 시력의 더 긴 지속 시간을 회복했다. 그러나, 10시간이 지난 후 포뮬러 #4를 다시 국소적으로 주입했을 때 눈에 띄는 눈썹 통증이 발생했다. 트로픽아미드 농도를 증가시킨 포뮬러 #5(OD) 및 (OS)를 국소 점적 후, 포뮬러 #4를 점적하면 포뮬러 #4를 다시 점적할 때 경험한 눈썹 통증이 완화되었다. 3차 국소 점적시, 포뮬러 #5의 유효 기간이 끝났을 때 포뮬러 #5를 다시 국소 점적하면 눈썹 통증이 크게 발생했다. 다시 한번, 포뮬러 #6에서 트로픽아미드의 농도를 높이면 눈썹 통증을 극복할 수 있었다. 또한 예기치 않게, 트로픽아미드는 조절마비제임에도 불구하고 동공의 동공축소 또는 시력 교정에 영향을 미치지 않았다. 놀랍게도, 트로픽아미드의 첨가는 최적의 동공 크기 수축 기간을 연장시켰다.
동공의 동공축소에 대한 브리모니딘의 효과를 결정하기 위해, 포뮬러 #7을 투여하였다. 포뮬러 #7을 투여한 결과, 포뮬러 #5와 동일한 원거리 및 근거리 시력 개선을 나타내었고, 동공의 동공축소만 1.70 mm로 약간 감소했다. 2-3+ 결막 주사가 기록되었다.
모든 기준 시력 데이터는 원거리 콘택트 렌즈로 교정된 시력에 기초했다. 근거리 시력은 착용 1.5시간 후에 8인치에서 horizon까지 뛰어나게 된 것으로 대상체는 언급하였다. 모든 동공 크기 측정에는 적외선 카메라와 중첩 동공 보정 스케일이 있는 Marco Autorefractor가 사용되었다. 이미지가 선택되면 정확한 보정을 위해 화면에 남아 있다.
실시예 3 아세클리딘, 브리모니딘, 구안파신, 파돌미딘, 트로픽아미드 및 첨가제의 농도 효과
[표 3]
Figure pct00003
* 1%=2,500 cps
모든 백분율은 w/v이다. 코 막힘, 초기 따끔거림, 따끔거림, 3분, 초기 충혈, 충혈 15분, 백색 변화(whitening), 통증 및 전체 점수는 4점 만점이다.
"pt"는 인쇄물의 크기를 반영하며, 4는 20/20 시력 및 3~20/15 시력과 동일하다.
기준 시력은 거리에 대해 양쪽 눈 20.20이었고; 20.70은 근거리에 대한 비보조 오른쪽 눈이고; 20.80은 근거리에 대한 왼쪽 눈(최고 @ 16인치)임.
D/C는 참을 수 없는 따끔거림으로 인해 눈 세척 후 중단됨을 의미한다.
1.55% w/v 농도의 아세클리딘은 국소 점적 30분 후 동공의 크기를 약 1.63 mm로 감소시켜 근거리 및 원거리 시력을 적어도 6시간 동안 20.20 이상으로 교정할 수 있었으며, 눈에 띄는 영향은 표 3에서 볼 수 있듯이 약 7.5시간 지속되었다. 아세클리딘 농도를 1.25% w/v(도시되지 않음)로 낮추면, 유용한 근거리 시력이 약 20.25~20.30으로 개선되었지만, 더 빠른 개시, 더 긴 지속시간 및 더 큰 효과를 초래한 더 높은 용량 범위의 알칼리성 pH에서만큼 효과적이지 않았다. 0.037% w/v 브리모니딘의 첨가는 시력이 교정된 전체시간 동안 유지된 국소 점적 후 15분 이내에 눈의 충혈(브리모니딘이 없는 4명 중 4명, 도시되지 않음)을 기준선으로 감소시켰다. 글리세린 0.10% w/v를 추가하면, 따끔거림이 현저하게 감소했다. 그러나, 대신 폴록사머 188 0.05% w/v 및 폴리옥실 40 스테아레이트 0.05% w/v를 첨가하면, 초기 따끔거림이 더 감소되었지만 점성이 더 커졌다. 6.5의 pH에서 글리세린 0.1% w/v, 폴록사머 188 0.1% w/v의 조합은 개시, 지속 시간, 편안함 및 효과에서 현저하게 감소했다. AB11T는 글리세린, 폴록사머 188 또는 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함하지 않았으며, 이는 실질적으로 따끔거려서, 국소 점적 직후 눈 플러시 세척으로 실험을 중단시키는 결과를 초래했다. AB12T에서 구안파신 0.037% w/v으로 브리모니딘을 대체하면, 초기 충혈이 최소화되고 충혈 감소가 연장되고 어느 정도의 백색변화가 발생했으며, 최적의 효과를 위해 약간 더 높은 아세클리딘 농도가 필요하지만 전반적으로 최고의 미용 효과를 제공하는 것으로 나타났다.
모든 기준선 시력 데이터는 원거리 콘택트 렌즈로 교정된 시력에 기초했다. AB4T 및 AB6T의 경우 착용 후 30분 만에 8~10인치에서 근거리 시력이 horizon 까지 뛰어나게 된 것으로 대상체는 언급하였다.
AB4T 및 AB6T를 단안 및 양안 모두에서 반복하였다. 단안 치료와 비교하여, 양쪽 눈을 치료할 때 심도 인지, 근거리 시력이 3 pt(20.15)로, 근거리 지점 거리(8”, 20.20)가 실질적으로 향상되었다. 단안 치료는 치료된 눈만 검사하는 것에 비해 양쪽 눈을 뜬 상태에서의 시력을 악화시켰다.
실시예 4 아세클리딘, 브리모니딘, 트로픽아미드 및 첨가제의 농도의 효과
[표 4]
Figure pct00004
표 4, 포뮬러 #8~9에서 볼 수 있는 바와 같이, 브리모니딘이 0.42% w/v로 증가하면, 충혈이 0.5로 감소한 반면, 0.75% w/v CMC는 수분 점조도(watery consistency)를 초래했다. 예기치 않게, 포뮬러 #10~11에서 CMC를 0.75% w/v에서 0.80% w/v 내지 0.87% w/v의 범위로 증가시키고, NaCl을 0.25% w/v에서 0.75% w/v로 증가시키면, 점조도가 더 진해지고, 지속 시간이 7시간에서 10~12시간으로 증가하고, 비루관으로 배출되는 약물의 양이 감소했다. 이러한 비강으로의 약물 전달 감소는 코막힘을 감소시킨다.
포뮬러 #13~18에서 아세클리딘의 양이 1.61%에서 1.53% w/v로 감소하면 동공 크기 범위가 1.8~2.0 mm가 되었다. 동공 제한으로 인한 디밍은 아세클리딘의 양이 감소함에 따라 1.5에서 0.5로 선형적으로 감소했다. 특히 1.8~2.0 mm 동공은 1.5~1.7 mm 동공보다 41% 더 많은 빛을 생성했다. 놀랍게도 1.8~2.0 mm 동공은 1.75D의 근거리 심도 증가를 가졌다. 이것은 1.5~1.7 mm 범위에서 볼 수 있는 유익한 2.00D에서 0.25D 손실에 불과하다. 따라서 1.80~2.0 mm 범위는 41% 더 많은 빛을 생성하는 동시에 60세 미만의 개인에게 근거리 시력 증가의 완전한 이점을 허용하는 반면, 60세 이상의 개인은 여전히 전체 컴퓨터 혜택을 경험하고, 일부는 근거리 혜택이 증가되었다.
0.042% w/v(포뮬러 #8~#11)에서 0.044% w/v(포뮬러 #13~#18)로의 트로픽아미드 농도의 증가는 통증을 무시할 수 있는 양으로 감소시켰다. 통증의 정도는 개인의 나이와도 관련이 있을 수 있다. 45세 미만의 개인의 경우, 0.046%~0.060% w/v 범위로 트로픽아미드 농도를 증가시키는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 표 4는 포뮬러 #13 및 #17에서 NaCl을 0.25% w/v에서 0.50 내지 0.75% w/v의 범위로 증가시키는 경우, 충혈 감소제인 브리모니딘을 첨가하지 않더라도 허용 가능한 충혈 점수인 1.0만을 초래한다는 예상치 못한 결과를 보여준다.
포뮬러 #15, #16 및 #17은 각각 다음의 이점을 결합하여 5의 전체 최대 점수를 얻었다: (1) 아세클리딘 농도를 감소시켜, 포뮬러 #8~#12에서 보이는 근거리 시력 이점에 크게 영향을 주지 않으면서 생성되는 빛의 양을 개선함; (2) NaCl 농도가 증가하여, 브리모니딘이 없는 경우에도 충혈이 더욱 감소됨; 및 (3) 증가된 CMC 농도로 인해 눈에 머무르는 시간이 길어짐.
포뮬러 #19는 포뮬러 #15~#17에 대해 높은 반응을 보이고 1.53% w/v 아세클리딘으로 눈에 띄는 디밍을 얻는 소수의 개인을 위한 훌륭한 대안이다. 포뮬러 #20은 포뮬러 #19에 대한 반응이 낮은 소수의 개인을 위한 훌륭한 대안이다. 마지막으로, 포뮬러 #21은 포뮬러 #20으로 낮은 반응을 보이고 동공 반응이 나쁜 소수의 개인을 위한 훌륭한 대안이다.
실시예 5 폴리옥실 40 스테아레이트, HPβCD 및 폴록사머 407의 효과 비교
[표 5]
Figure pct00005
임상 프로토콜
전체 원거리 교정을 받은 20명의 노안 환자에게 각각 상기 포뮬러(#22~#23) 중 하나를 제공하였다. 모든 환자는 점적 전후 원거리 및 근거리 시력 측정, Zeiss Visante®(Visante는 Carl Zeiss Meditec AG의 등록상표임) 광학 접착 단층촬영, 축 길이 및 조영제 시력 검사(즉, Colenbrander-Michelson 10% Lum 타겟)를 받았으며, 결과는 하기이다:
모든 환자는 1.5~2.20 mm의 동공축소 동공을 얻었으며;
섬모 통증, 섬모 경련 또는 유도된 조절을 경험한 환자는 없었으며;
모든 환자는 14인치에서 20/30+ 이상의 시력을 얻었으며, 높은 대비의 근거리 시력 결과에 매우 만족했으며, 작열감이나 통증에 대한 심각한 불만은 없었으며;
효과 지속 기간은 모든 경우에서 6~8시간이었으며;
양안 시력은 모든 환자에게 단안 검사보다 1~1.5 추가 라인의 근거리 시력을 제공했으며;
마지막 10명의 환자는 20인치(즉, 컴퓨터 거리, 휴대폰 거리)에서 테스트를 받았으며, 모두 20/25 이상의 근거리 시력을 달성했고;
중등도 원시(약 +2.25 구)의 교정되지 않은 노안은 20/30 범위에서의 원거리 및 근거리 시력에서 20/25 이상의 수준으로 개선된 원거리 시력에 매우 만족했고;
일상적으로 작은 굴절 이상을 교정하지 않기로 선택한 환자의 경우 교정되지 않은 원거리 시력이 종종 개선되었다.
표 5에 나타난 바와 같이, 폴리옥실 40 스테아레이트를 사용하면, 시각적 흐릿함 및 충혈의 양이 가장 적은 가장 편안한 아세클리딘 제형이 제공된다. 포뮬러 #22의 결과와 유사한 결과를 얻기 위해, 포뮬러 #23은 10~15% 더 높은 농도의 비이온성 계면활성제를 필요로 하고, 포뮬러 #24는 15~20% 더 높은 농도의 비이온성 계면활성제를 필요로 한다. HPβCD는 시간이 지남에 따라 색상 변화를 유발하여, 가능하게는 산화를 나타낸다. Captisol®(설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린)은 유사한 결과로 대체되었다.
실시예 6 바람직한 실시형태에서 아세클리딘 농도의 조절.
바람직한 실시형태:
아세클리딘 1.35%~1.55% w/v;
폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v;
NaCl 0.037% w/v;
점도제, 바람직하게는 CMC 0.80% w/v 또는 국소 점적시 약 5 내지 약 35 cps의 점도를 달성하기에 충분한 양의 Carbopol® 934 또는 940, 예컨대 약 0.09% 내지 약 1.0% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
BAK 0.015% w/v; 및
약 3 내지 약 10 mM의 포스페이트, 시트레이트, 시트로포스페이트 또는 아세테이트 완충액,
여기서 pH는 약 4.75 내지 약 6.0이다.
1.35% w/v 아세클리딘의 경우 -
국소 점적시 따끔거림 0.25/4.0(약 2~5초 지속);
10분에 충혈 유발됨: 1.0 내지 1.5/4.0;
30분에 충혈 유발됨: 0.0 내지 0.25/4.0;
편안함: 매우 높음.
습윤: 매우 높음, 단일 국소 점적 후 24시간의 대부분의 기간 동안 눈은 개선된 습윤 감각을 유지함.
초점 원거리 심도: 우수.
초점 근거리 심도: 우수.
여러 대상체를 대상으로 상기 제형을 테스트한 결과, 아세클리딘의 농도에 따라 임상 효과에 약간의 범위가 있음이 발견되었으며, 여기서 1.35%~1.55% w/v 아세클리딘이 바람직하지만, 1.35% w/v 및 1.45% w/v는 대부분의 대상체에게 원하는 이점을 제공한다.
또한, 하기와 같이 주입될 때 1.35% w/v 아세클리딘의 임상적 효과가 개선될 수 있음을 발견하였다:
1) 기준 효과: 각 눈에 1 방울.
2) 개선된 효과: 각 눈에 2 방울.
3) 더 큰 효과: 상기 2) 후에, 상기 1) 반복.
4) 최대 효과: 상기 2) 후에, 상기 2) 반복.
실시예 7 콘택트 렌즈 착용을 연장하기 위한 바람직한 실시형태의 사용.
바람직한 실시형태:
아세클리딘 1.45% w/v;
폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v;
NaCl 0.037% w/v;
점도제, 바람직하게는 CMC 0.80% w/v 또는 국소 점적시 약 5 내지 약 35 cps의 점도를 달성하기에 충분한 양의 Carbopol® 934 또는 940, 예컨대 약 0.09% 내지 약 1.0% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
BAK 0.02% w/v; 및
약 3 내지 약 10 mM의 포스페이트, 시트레이트, 시트로포스페이트 또는 아세트산염 완충액,
여기서 pH는 약 4.75 내지 약 6.0이다.
기준선으로서, 매일 착용 전용을 위해 일반적으로 연장된 착용 렌즈(Air Optix®; Air Optix는 Novartis AG의 등록상표임)를 착용한 대상체는 이 렌즈를 낀채 잤다. 매일 아침 일어나면서 대상체의 시야가 흐려졌고, 콘택트 렌즈는 밤새 형성된 필름과 침전물을 제거하고 세정해야 했다. 일어났을 때 원거리에서의 평균 시력: 20.60; Michelson 조영제 시력 차트에서 근거리 평균 시력: 20.80.
그 후, 연속 7일 동안 상기 제형을 매일 오전 7시에서 오전 10시 사이에 단일 용량으로 주입하였다. 대상체는 매일 Air Optix® 렌즈를 착용하고 렌즈를 낀채 잤다. 매일 아침 일어났을 때 대상체의 원거리 시력: 20.20+; 비보조 근거리 시력 20.40(대상체가 렌즈를 밤새 착용하지 않고 대신 일어나서 렌즈를 삽입한 경우 대상체의 기준 노안과 일치).
실시예 8 폴리옥실 40 스테아레이트와 Captisol ® ( 설포부틸에테르 β- 사이클로덱스트린 )의 효과 비교
[표 6]
Figure pct00006
표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 계면활성제로서 폴리옥실 40 스테아레이트를 사용할 때 EDTA를 배제하면, 폴리옥실 40 스테아레이트 조성물(포뮬러 #25 및 #26) 중에서 충혈이 감소되고 전체 등급이 가장 우수하다. 코카미도프로필 베타인("CAPB")을 첨가하면, 충혈을 더욱 감소시키지만, 상당한 통증을 유발한다(포뮬러 #31). 폴리옥실 40 스테아레이트를 Captisol®(설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린)으로 대체하고 만니톨을 첨가하면, CAPB를 폴리옥실 40 스테아레이트에 첨가했을 때와 유사한 충혈 감소 결과를 얻지만, 수반되는 통증 없이 아세클리딘 조성물 중에서 가장 높은 전체 등급을 얻었다(포뮬러 #32). 몇 주 후에 Captisol®(설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린)을 갖는 제형은 오렌지 색조를 띠고 산화를 나타낼 수 있다.
실시예 9 바람직한 콜드 체인 조성물
조성물
약 1.40%~1.80% w/v 농도의 아세클리딘; 및
약 0.42% w/v의 트로픽아미드;
약 5.5% w/v의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.5% 내지 4.5% w/v 농도의 만니톨;
약 0.09% 내지 약 2.0% w/v 농도의 카르보머 940;
선택적으로, 약 0.2% w/v 농도의 BAK와 같은 보존제;
선택적으로 약 0.1% 농도의 시트레이트;
선택적으로 2~100 mM, 더 바람직하게는 3~5 mM의 아세테이트 또는 인산염 완충액;
여기서 상기 조성물의 pH는 약 4.50 내지 약 5.0; 바람직하게는 약 4.75 내지 약 5.0이고;
w/v는 부피 기준 중량을 나타낸다.
상기 기재된 조성물을 62세 대상체에게 투여하였다. 그 결과 동공은 1.8~1.9 mm ou, 20.20 + 판독 시력, 및 20.20 + 원거리 시력을 갖는 반면, 2.5% 만니톨에서 카르보머 940이 없으면 효과가 감소되었고, 4.0% 만니톨에서 근거리 시력 효과가 없었다. 섬모 경련이나 원거리 시력 상실은 발생하지 않았다. 발병은 약 15분 이내에 시작되었다. 알파 작용제 혈관수축제 없이 약 20분 동안 4 중 약 1+의 일시적인 충혈이 관찰되었다. BAK의 유무는 임상적 효과가 없었으며, 선택적 보존제를 제공하기 위해 사용되었다.
실시예 10 안정된 아세클리딘 제형
테스트된 조성물:
약 1.50% w/v 농도의 아세클리딘;
약 0.042% w/v 농도의 트로픽아미드;
약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.5% w/v 농도의 만니톨;
약 3 mM 농도의 시트레이트;
여기서 상기 조성물의 pH는 약 4.75이다.
상기 조성물의 20개 샘플을 균일하게 분할하고, 25℃ 및 4℃에서 저장하였다. 저장 전에, 아세클리딘의 초기 농도는 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")를 사용하여 측정하였다. 각 용액의 아세클리딘의 양은 아세클리딘의 기준 용액과 비교하여 주요 피크 아래 면적으로 계산하였다. 그런 다음, 샘플을 3개월 동안 저장했다. 아세클리딘 측정은 1, 2 및 3개월에 이루어졌다. 안정성 테스트 결과는 표 7에 나와 있다.
[표 7]
Figure pct00007
표 7에서 볼 수 있는 바와 같이, "콜드 체인 저장" 또는 2℃ 내지 8℃에서 아세클리딘 조성물의 저장은 3개 시점 모두에서 아세클리딘의 안정성을 상당히 증가시켰다.
실시예 11 조절마비제를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 조성물의 사용
아세클리딘 단독은 편두통과 같은 심한 섬모 경련(눈썹 통증) 및 근시 흐릿함을 발생시킨다. 이러한 효과는 40세 대상체가 가장 높은 발병률을 보고하고, 60세 이상의 대상체가 가장 낮은 발병률이 나타나며, 연령과 반비례 관계에 있다. 조절마비제를 첨가하면, 섬모 경련과 수반되는 눈썹 통증, 편두통, 눈 주위의 압박감 또는 기타 섬모 경련의 증상을 줄일 수 있다. 놀랍게도 조절마비제의 추가는 아세클리딘의 근시 효과를 감소시키지 않는다. 그러나, 2.5% w/v 만니톨을 첨가하면 아세클리딘의 근시 효과가 감소한다. 아세클리딘 농도를 높이면 만니톨을 첨가했을 때 나타나는 근시 효과의 감소가 극복된다. 그러나, 놀랍게도 아세클리딘의 증가는 섬모 경련의 증가와 일치하지 않는다. 더욱 놀랍게도, 조절마비제의 농도는 섬모 경련의 증가 없이 만니톨의 존재 하에서 감소되거나 심지어 제거될 수 있다. 따라서, 만니톨의 존재하에 고농도의 아세클리딘과 조절마비제를 거의 또는 전혀 사용하지 않고 조합하면 조절마비제의 부재하에 저농도의 아세클리딘 및 고농도의 조절마비제와 동등한 부작용 없이 근거리 시력이 향상된다.
추가로 그리고 예기치 않게, 비이온성 계면활성제의 첨가는 근거리 시력 개선의 정량적 측정 및 지속 시간을 모두 증가시킨다. 이 효과는 농도에 민감하다. 바람직한 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 2%, 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%, 및 가장 바람직하게는 약 5%이다. 예를 들어, 약 1% 내지 약 5% w/v 농도의 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥실 40 스테아레이트는 약 1.5 내지 약 2.0 라인의 개선 및 약 4 내지 약 5시간의 지속 시간을 초래한다.
특별한 이론에 따르지 않고, 계면활성제의 농도 증가는 각막 표면을 밀집시킬 수 있으며, 최적의 농도에서 이 밀집은 작은 직경 및 아마도 나노미터 직경을 초래하며, 이는 계면활성제의 이중 극성을 고려할 때, 여기서 비이온성이 가장 바람직하며, 포획된 고 극성 아세클리딘 분자의 각막 흡수를 향상시킨다.
그 자체로 점도제의 추가 첨가는 지속 시간을 향상시키지 않는다. 놀랍게도, 아세클리딘, 트로픽아미드 및 비이온성 계면활성제의 최적 비율을 가진 제형에 점도제를 첨가하면 지속 시간이 크게 향상된다. 예를 들어, 1.75% 아세클리딘, 2.5% 만니톨, 0.01% 트로픽아미드, 5% 폴리소르베이트 80을 포함하는 본 발명의 제형은 약 4 내지 약 5시간 동안 노안 환자의 근거리 시력을 최대 3 라인 시력까지 개선시킨다. 1.4% CMC를 추가하면 근거리 시력 개선이 약 7 내지 약 10시간으로 더욱 향상된다. 특정 이론에 따르지 않고, 임계 미셀 임계값 이상의 임계값은 미셀 크기를 마이크로미터에서 나노미터로 줄임으로써 각막을 통한 투과를 크게 향상시킨다. 도 2를 참조한다.
조절마비제를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 조성물의 예는 하기 표 8에 제시되어 있다.
[표 8]
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
모든 농도는 부피에 따른 중량으로 나타낸다.
mm는 밀리미터를 나타낸다.
cm는 센티미터를 나타낸다.
min은 분을 나타낸다.
%*는 양이 선택적으로 약 0.01% 내지 약 1% w/v로 변할 수 있음을 나타낸다.
#은 제형이 폴리소르베이트 80을 포함하거나 폴리소르베이트 80을 포함하지 않을 수 있음을 나타낸다.
섬모 경련 점수는 하기에 해당한다: 0=불편함 없음; 0.5=약한 따끔거림; 1=눈에 띄는 압착감/불편함; 2=30분 미만 동안의 통증; 3=1시간 이상 통증; 및 4=견딜 수 없는 심한 통증.
효능 지수는 도 3에 설명되어 있다. 요컨대, 근거리 시력의 개선 라인에 개선 지속 시간을 곱하여 점수를 계산한다. 예를 들어, 5점은 5시간 동안 근거리 시력의 +1 라인 개선과 같으며; 10은 6.7시간 동안 +1.5 라인 개선과 같으며; 15는 7.5시간 동안 2 라인의 개선과 같으며; 20은 8시간 동안 2.5 라인 개선과 같으며; 25는 8.3시간 동안 3+ 라인의 개선과 같으며, 35는 9시간 동안 3.75+ 라인의 개선과 같다.
포뮬러 #L33~#L37의 40 cm에서 판독값 대 기준선과 효능 지수를 비교하여 입증된 바와 같이, 1.40% 이상의 아세클리딘을 함유하는 포뮬러는 1.25% 아세클리딘을 함유하는 포뮬러보다 노안 교정에 더 좋다. 반대로 아세클리딘의 농도가 낮을수록 사용자에게 전반적인 편안함이 향상된다. 1.45% 아세클리딘을 갖는 포뮬러에 2.5% 만니톨을 첨가하면, 전반적인 편안함이 향상되지만 노안 교정 효과가 감소한다(#L37과 #L47을 비교). 이러한 근거리 시력 개선 감소는 4.0% 만니톨을 첨가하면 더욱 악화된다(#L47을 #L48과 비교). 아세클리딘 농도를 1.65% 또는 1.75%로 높이면, 만니톨을 첨가했을 때 보이는 근거리 시력 개선 감소를 극복할 수 있다(#L47과 #L49 및 #L50 비교).
또한, 1.75% 아세클리딘 및 2.5% 만니톨을 함유하는 포뮬러는 폴리소르베이트 80의 최대 5.0% 증가와 상관 관계가 있는 노안 치료에서 증가된 효능 및 지속 시간을 가지며, 그 후 1.45%에서 1.40%(포뮬러 #L66과 #L78 비교)로의 CMC 감소와 반비례이다. 최적의 제형은 #L77, #L78 및 #L85~#L94에 의해 입증되며, 각각 3.5~3.75의 시력 라인에서 40 cm에서의 판독 값이 가장 개선되고 가장 높은 효능 지수 점수는 25~34이고 가장 긴 지속 기간은 7~9시간이다. #L66 내지 #L78의 포뮬러의 효과와 지속 시간의 증가는 또한 트로픽아미드가 0.0275%에서 0.01%로 감소하는 것과 반비례한다. 이 같은 경향은 #L85에서 #L94를 비교할 때 효과가 증가하는 것으로 입증된다(즉, 판독 대 기준선 40 cm).
이 데이터는 만니톨이 아세클리딘에 의해 유발된 섬모 경련을 효과적으로 감소시켜 트로픽아미드와 같은 조절마비제에 대한 필요성을 감소시킬 수 있음을 입증한다. 또한, 이 데이터는 비이온성 계면활성제 및 점도제의 첨가가 아세클리딘, 만니톨 및 저 트로픽아미드를 함유하는 조성물의 효능 및 지속 시간을 더욱 향상시킬 수 있음을 입증한다. 이 데이터는 또한 조절마비제가 0.025%보다 0.006%에 가까울 때 폴리소르베이트 80 및 CMC를 함유하는 아세클리딘 조성물에서 조절마비제를 사용하는 것이 노안 교정에 가장 유익하다는 것을 입증한다. 마지막으로, 이 데이터는 아세클리딘과 만니톨을 포함하는 조성물이 견딜 수 있는 통증으로 노안을 교정하기에 충분하다는 것을 입증한다.
실시예 12 추가의 고 트로픽아미드 제형의 사용
하기 실시예는 0.03% 이상의 트로픽아미드를 함유하는 아세클리딘 제형의 예이다.
[표 9]
Figure pct00016
섬모 경련 점수는 하기에 해당한다: 0=불편함 없음; 0.5=약한 따끔거림; 1=눈에 띄는 압착감/불편함; 2=30분 미만 동안의 통증; 3=1시간 이상 통증; 및 4=견딜 수 없는 심한 통증.
포뮬러 #L39~#L41 및 표 8의 포뮬러 #L74~#L78에 의해 입증된 바와 같이, 약 1.40% 내지 약 1.45% 아세클리딘, 약 0.035% 내지 약 0.04% 트로픽아미드, 약 5.5% 폴리옥실 40 스테아레이트 및 약 0.75% CMC를 함유하는 포뮬러는 약 1.65% 내지 약 1.75% 아세클리딘, 약 2.5% 만니톨, 약 5% 폴리소르베이트 80, 약 1.40% CMC 포뮬러를 함유하는 포뮬러만큼 노안 치료에 거의 효과적이지 않는다. 이 효과는 트로픽아미드가 약 0.05% 내지 약 0.08% 트로픽아미드로 증가할 때 극적으로 감소한다.
실시예 13 만니톨을 함유하는 화합물의 사용
제형:
아세클리딘 1.75% w/v
트로픽아미드 0.006% w/v
만니톨 2.5% w/v
폴리소르베이트 80 2.75% w/v
NaCl 0.5% w/v
하이드록시프로필메틸 셀룰로스 0.5%~1.80% w/v
인산염 완충액 3 mM
pH 5.0 및
보존제로서 BAK 0.020%.
방법:
대상체의 각 눈에 상기 제형 2 방울을 점적하고, 넘치면 눈꺼풀과 속눈썹에서 닦아내었다.
결과:
20분 이내에, 매우 약간의 디밍과 함께 약 3 라인의 시력의 근거리 시력 개선이 관찰되었다. 하루 종일 근거리 시력은 원거리 시력의 손실없이 향상되었다. 또한, 대상체가 이전에 경미한 굴절 이상을 겪은 경우, 원거리 시력이 향상되었다. 5~8시간 동안 동공이 약간 회복되기 시작하고, 몇시간 후에는 최소한의 디밍이 더 이상 나타나지 않았다. 하루 중 초기에 최소 크기에서 동공이 약간 증가하기 시작함에 따라 우수한 근거리 시력 개시와 여전히 약간 개선된 근거리 시력이 계속되었다.
실시예 14 트로픽아미드 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 최적화하는 바람직한 실시형태의 사용
조성물
아세클리딘 1.75% w/v
트로픽아미드 0.010% w/v
만니톨 2.50% w/v
폴리소르베이트 80 3.50% w/v
NaCl 0.50% w/v
HPMC 1.25% w/v
BAK 0.02% w/v
인산염 완충액 3 mM
pH 5.00
방법
대상체는 각 눈에 상기 제형 2 방울을 각 눈에 1 방울, 5분 후 2 방울을 점적하였다.
결과:
편안함, 지속 기간 및 효능을 평가하였다. 점적시 및 첫 1시간 동안의 따끔거림은 최소 4점 만점에 0.25점으로 미미했다. 또한 첫시간 동안 충혈은 20분에 평가된 4점 중 0.5점으로 최소였다. 점적 후 처음 20~25분에 시력 개선이 시작되었다. 기준선 근거리 시력(즉, 40 cm)는 3.5 라인의 시력으로 향상되었다. 근시의 개선은 8.5시간 동안 지속되었다. 이 포뮬러를 표 8의 포뮬러와 비교했을 때, 효능 지수 점수는 29.75였다. HPMC 1.80% w/v를 HPMC 1.65% w/v로 대체하면, 근거리 시력 개선이 3.25 라인의 시력으로 약간 감소하고, 지속 시간이 약 6시간 이상으로 약간 감소했다. 이 포뮬러를 표 8의 포뮬러와 비교했을 때 효능 지수 점수는 19.5였다.
실시예 15. 다양한 비이온성 계면활성제와 함께 만니톨을 함유하는 화합물의 사용
조성물
표 10은 비이온성 계면활성제의 시험 및 예언적 예 모두를 갖는 조성물에 대한 활성 성분, 부형제 및 이들의 농도를 나열한다.
방법
대상체는 각 눈에 상기 조성물 2 방울을 독립적으로 주입하고 과잉은 눈꺼풀과 속눈썹에서 닦아내었다.
결과
테스트된 모든 비이온성 계면활성제는 실질적인 근거리 시력 개선을 입증한다. 테스트 대상체 중, Brij® 35만이 상당한 각막 자극, 충혈 및 그 결과로 인한 기간 감소로 인해 한계가 있었다. 폴리소르베이트 80 및 폴리35 피마자유가 가장 선호되었으며, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴록사머 407도 우수했다. 그러나 폴리옥실 40 스테아레이트는 셀룰로스 점도제와 침전 반응을 일으키고, 다른 안정성 문제를 추가했다.
각각의 비이온성 계면활성제에 대한 편안함 및 지속 시간을 또한 시험하였고, 표 10에 기록하였다. 따끔거림 및 충혈은 0 내지 4의 척도를 기준으로 하며, 0은 없음이고 4는 가장 심각하다. Brij® 35 이외의 따끔거림과 충혈은 경미하거나 거의 없었다. 시험된 각 비이온성 계면활성제의 지속 시간은 우수했다.
[표 10]
Figure pct00017
실시예 16. 최적화된 비이온성 계면활성제 및 항산화 첨가제 및 농도를 함유하는 화합물의 사용
조성물
아세클리딘 1.75% w/v
트로픽아미드 0.010% w/v
만니톨 2.50% w/v
폴리소르베이트 80 4.00% w/v
NaCl 0.00% w/v
HPMC 1.25% w/v(약 400 cps 단위의 점도와 동일한 높은 MW)
BAK 0.02% w/v
소르베이트 0.12% w/v
BAK 0.02% w/v
EDTA 0.01%
구연산염 완충액 3 mM
pH 5.00
방법
2명의 대상체가 약 5분 간격으로 각 눈에 상기 제형을 각각 2 방울 점적받았다.
결과:
편안함, 지속 기간 및 효능을 평가하였다. 약 15초 동안 4점 만점에 0.50점으로 각 대상체에 대해 점적 후 첫 1시간 동안 따끔거림이 최소화되었다. 첫 1시간 동안의 충혈도 20분에 평가된 4점 중 0.25점으로 각 대상체에 대해 미미했다. 점적 후 처음 20~25분에 시력 개선이 시작되었다. 대상체 1의 경우 기준선 근거리 시력(즉, 40 센티미터)이 4.0~4.25 라인 시력으로 개선되었고, 11.5시간 동안 지속되었다. 대상체 2의 기준선 근거리 시력은 3.5 라인의 시력으로 향상되었고 9.5시간 동안 지속되었다. 효능 지수 점수는 47.38점과 33.25점으로, 모든 제형에서 가장 높은 점수를 받았다.
실시예 17. 콜드 체인 저장을 위한 아세클리딘 조성물(예상)
[표 11]
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
방법
아세클리딘 콜드 체인 저장 조성물 CS #1~5 및 11~20을 각각 질소 오버레이하에 바이알에 채운 다음, 나머지 헤드스페이스를 질소 퍼지하였다. CS #6~10을 주변 공기와 헤드스페이스 하에서 각각 바이알에 채웠다. 각 조성물의 1 바이알을 25℃도에서 저장하고, 다른 하나는 5℃에서 저장하였다.
결과
[표 12]
Figure pct00021
Figure pct00022
도 4에 나타낸 바와 같이, 0.10% 아스코르브산 나트륨, 0.10% 중황산나트륨 또는 0.10% 메타중아황산나트륨을 함유한 CS#3~5는 25℃에서 약 2개월 동안, 5℃에서 약 26개월 동안 안정적이었다.
표 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 질소 오버레이하에 바이알을 채우는 것 및 헤드스페이스의 질소 퍼지로 인해 4~5개월의 저온 저장 안정성이 증가되었다. HPMC를 추가하면 안정성이 3개월 더 증가했으며; 시트르산 나트륨, 중황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨 추가로 3개월; 소르브산과 BAK를 더 추가하면 안정성의 길이가 2개월 더 늘어났다. CS#20은 안정성을 최대 22개월까지 증가시켰다.
실시예 18. Mylar® 라이닝 파우치의 안정성
본 발명의 아세클리딘 제형을 컨테이너에 위치시킨 다음, 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트 안감 파우치에 -20, 5 및 25℃에서 최대 3개월 동안 넣었다. 아세클리딘 총 관련 물질은 1, 2, 3 및 6개월에 기록되었다. 이 연구의 결과는 하기 표 13에서 볼 수 있다.
Mylar®는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 공급원으로 사용되었다. Mylar는 DuPont Teijin Films US Limited의 등록상표이며, 사용가능하다.
[표 13]
Figure pct00023
표 13에 나타난 바와 같이, Mylar® 라이닝 파우치의 사용은 분해 속도를 감소시켜 아세클리딘 효능을 유지하는 데 도움이 되었다. 특히, 실온(25℃)에서 파우치를 사용하지 않은 4.46%의 전체 % 변화가 실온(25℃)에서 파우치에 위치한 -0.05% 및 0.041% 전체 % 변화와 비교된다.

Claims (27)

  1. 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 아세클리딘을 포함하는 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘을 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 불활성 가스 오버레이 하에 컨테이너에 충전되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 헤드스페이스는 불활성 가스로 퍼지되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 컨테이너는 마개 및 용기를 포함하고, 상기 마개의 일부 및 상기 용기의 일부는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 알루미늄 호일로 구성된 군으로부터 선택된 침출방지 물질로 밀봉되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 컨테이너는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 알루미늄 호일로 구성된 군으로부터 선택된 침출방지 물질로 형성되거나 이로 라이닝된 제2 컨테이너에 배치되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 4.0% w/v 아세클리딘의 농도이고, 여기서 w/v는 조성물의 총 부피에 대한 중량을 나타내는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 적어도 7개월 동안 적어도 90%의 아세클리딘 안정성을 제공하는, 방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 방법은 적어도 12개월 동안 적어도 90%의 아세클리딘 안정성을 제공하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 점도제, 폴리소르베이트, 동결방지제 및 보존제를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 방법은 적어도 18개월 동안 적어도 90%의 아세클리딘 안정성을 제공하는, 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 점도제는 적어도 50 센티포이즈의 점도를 제공하는, 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 동결방지제는 폴리올, 당, 알코올, 저급 알칸올, 친유성 용매, 친수성 용매, 벌킹제, 가용화제, 계면활성제, 산화방지제, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐 알코올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 셀로비오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 포름아미드, 부동 단백질 752 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 보존제는 염화벤잘코늄, 소르베이트, 산화방지제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 산화방지제는 아스코르브산 나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘, 점도제, 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법으로서, 여기서 조성물은 질소 오버레이 하에 컨테이너에 충전되고, 헤드스페이스는 질소로 퍼지되고, 조성물은 약 50 내지 약 1000 센티포이즈의 저전단(1/초) 점도 및 약 0.5 센티포이즈 이하의 고전단(1:1000/초) 점도를 제공하는, 방법.
  16. 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 소르베이트, 및 아스코르브산 나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 산화방지제를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법으로서, 여기서 조성물은 질소 하 오버레이 하에 컨테이너에 충전되고, 헤드스페이스는 질소로 퍼지되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 4.00% w/v의 농도이고, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 약 0.75% 내지 약 1.25% w/v의 농도이고, 폴리소르베이트 80은 약 2% 내지 약 4% w/v의 농도이고, 만니톨은 약 2% 내지 약 4% w/v의 농도이고, 소르베이트는 약 0.10% 내지 약 0.12% w/v의 농도이고, 산화방지제는 약 0.10% 내지 약 0.25% w/v의 농도이고, 여기서 w/v는 조성물의 총 부피에 대한 중량을 나타내는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 방법은 적어도 20개월 동안 적어도 90%의 아세클리딘 안정성을 제공하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 방법은 적어도 22개월 동안 적어도 90%의 아세클리딘 안정성을 제공하는, 방법.
  20. a) 컨테이너를 제공하는 단계;
    b) 불활성 가스 오버레이 하에 아세클리딘을 포함하는 조성물로 컨테이너를 충전하는 단계;
    c) 충전 단계 b) 동안 생성된 헤드스페이스를 불활성 가스로 퍼징하는 단계;
    d) 상기 컨테이너를 캡핑하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된 아세클리딘을 포함하는 컨테이너.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 방법은 상기 컨테이너를 약 2 내지 약 8℃의 온도에서 저장하는 단계를 추가로 포함하는, 컨테이너.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 조성물은 소르베이트, 염화벤잘코늄, 아스코르브산 나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 보존제를 추가로 포함하는, 컨테이너.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 조성물의 점도는 적어도 50 센티포이즈인, 컨테이너.
  24. 약 0.25% 내지 약 4.0% w/v 아세클리딘 및 불활성 가스 오버레이 하에 상기 조성물을 컨테이너에 충전하고 및 불활성 가스로 충전하는 동안 생성된 헤드스페이스를 퍼징하는 것으로서, 조성물의 총 점도가 50 센티포이즈 이상인 수단, 및 소르베이트, 염화벤잘코늄, 아스코르브산 나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 보존제를 상기 조성물에 첨가하는 수단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물을 안정화시키는 하나 이상의 수단을 포함하는 조성물로,
    상기 조성물은 약 2 내지 약 8℃의 온도에서 저장되고, 여기서 w/v는 조성물의 총 부피에 대한 중량을 나타내는, 조성물.
  25. 약 22℃ 내지 약 25℃의 온도에서 헤드스페이스를 갖는 컨테이너에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘을 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법으로서,
    상기 컨테이너는 마개 및 용기를 포함하며, 상기 마개의 일부 및 상기 용기의 일부는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 알루미늄 호일로 구성된 군으로부터 선택되는 침출방지 물질로 밀봉되고/되거나, 상기 컨테이너는 이축-배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 알루미늄 호일로 형성되거나 이로 라이닝된 제2 컨테이너에 배치되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 제2 컨테이너는 제2 마개를 포함하고, 상기 제2 마개는 기밀 밀봉을 제공하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 기밀 밀봉은 재밀봉 가능한, 방법.

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