KR20230131822A - 저장 안정성 안약을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

저장 안정성 안약을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20230131822A
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Abstract

본 발명은 안과용 약물에 계면활성제 및 점도 증진제를 첨가하여, 25℃에서 1/1000 s-1의 전단율에서 약 25 센티푸아즈 이하의 점도 및 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 70 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는 조성물을 생성하고, 조성물을 용기에 충전하고; 약 2℃ 내지 약 25℃의 온도에서 용기를 저장함으로써, 안과용 약물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 용기에 관한 것이다.

Description

저장 안정성 안약을 위한 조성물 및 방법
여러 안과용 약물은 점적주입 직전에 희석되거나 미리 제형화된 경우라면 제한된 저장 수명을 갖거나 저온 저장을 필요로 한다. 안정성 문제를 겪는 현재 안과용 약물에는 아세클리딘, 라타노프로스트, 라타노프로스트-티몰롤, 클로람페니콜, 아자사이트, 사이클로펜톨레이트, 단백질, 펩타이드, 아미노산 및 이들의 유도체가 포함된다.
아세클리딘은 녹내장의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 현 아세클리딘 제형은 아세클리딘의 동결건조 및 점적주입 직전에 희석제와 혼합하는 것을 필요로 한다. 아세클리딘은 또한 약 40세 연령에서 시작하는 거의 모든 사람에 영향을 미치는 안구 병태인 노안을 치료하는 것으로 입증되었다. 미국 특허 제9,089,562호; 제9,314,427호; 제9,320,709호; 제9,833,441호; 제9,844,537호; 제9,968,594호; 제10,052,313호; 제10,064,818호; 제10,307,408호; 제10,617,763호 및 제10,959,990호를 참조한다.
라타노프로스트 또한 녹내장을 효과적으로 치료하는 것으로 밝혀졌다. 아세클리딘과 마찬가지로, 라타노프로스트는 실온에서 제한된 저장 수명으로 인해 저온 저장을 필요로 한다.
아세클리딘 및 라타노프로스트를 포함하는 이러한 안과용 약물의 불안정성은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 및 이들 약물을 제조하고 판매하고 패키징하는 회사 둘 모두에 대하여 불편함, 감소된 효능 및 증가된 비용을 야기한다.
따라서, 저장 수명의 증가가 달성되도록 안과용 약물을 안정화시키는 방법에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 안과용 약물을 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
a) 안과용 약물에 계면활성제 및 점도 증진제를 첨가하여, 25℃에서 1/1000 s-1 의 전단율에서 약 25 센티푸아즈 이하의 점도 및 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 70 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는 조성물을 생성하는 단계;
b) 단계 a)로부터의 조성물을 용기에 충전하는 단계; 및
c) 약 2℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 2℃ 내지 약 8℃, 더 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 용기를 저장하는 단계를 포함한다.
소정의 다른 실시형태에서, 안과용 약물은 아세클리딘, 라타노프로스트, 라타노프로스트-티몰롤, 클로람페니콜, 아자사이트, 사이클로펜톨레이트, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 이의 염, 이의 유도체 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 용기는 마개(closure) 및 도관(vessel)을 포함하며, 여기서 마개의 일부와 도관의 일부는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일, 바람직하게는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출 방지재로 밀봉된다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 용기는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일, 바람직하게는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출 방지재로 형성되거나 라이닝된 제2 용기에 배치된다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 22℃ 내지 약 25℃의 온도의 헤드스페이스를 갖는 용기에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는 아세클리딘을 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 상기 용기는 마개 및 도관을 포함하며, 마개의 일부와 도관의 일부는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출 방지재로 밀봉되고/되거나 상기 용기는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일로 형성되거나 라이닝된 제2 용기에 배치된다.
소정의 다른 실시형태에서, 제2 용기는 제2 마개를 포함하며, 상기 제2 마개는 기밀 시일을 제공한다.
소정의 다른 실시형태에서, 기밀 시일은 재밀봉가능하다.
소정의 다른 실시형태에서, 안과용 약물은 아세클리딘이며, 약 0.25% 내지 약 4.0% 아세클리딘의 농도로 존재한다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 12개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월 또는 적어도 22개월 또는 적어도 24개월 동안 안과용 약물의 적어도 90% 안정성을 제공한다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 25℃에서 1/1000 s-1의 전단율에서 약 0.5 센티푸아즈 이하의 점도를 갖고 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 150 센티푸아즈 이상, 바람직하게는 300 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 0의 전단율에서 약 75 내지 약 1,000 센티푸아즈의 점도를 갖는다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도의 헤드스페이스를 갖는 용기에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 소르베이트, 및 아스코르브산나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산화방지제를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에 용기에 충전되고 헤드스페이스는 불활성 가스, 바람직하게는 질소로 퍼징된다.
소정의 다른 실시형태에서, 아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 4.00% w/v의 농도로 존재하고, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 약 0.75% 내지 약 1.25% w/v의 농도로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 2% 내지 약 4% w/v의 농도로 존재하고, 만니톨은 약 2% 내지 약 4% w/v의 농도로 존재하고, 소르베이트는 약 0.10% 내지 약 0.12% w/v의 농도로 존재하고, 산화방지제는 약 0.10% 내지 약 0.25% w/v의 농도로 존재한다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은
a) 용기를 제공하는 단계;
b) 용기를 안과용 약물, 계면활성제 및 점도 증진제를 포함하는 조성물로, 바람직하게는 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에서 충전하는 단계로서, 상기 조성물은 25℃에서 1/1000 s-1의 전단율에서 약 25 센티푸아즈 이하의 점도, 및 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 70 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는, 상기 용기를 충전하는 단계;
c) 선택적으로, 충전 단계 b) 동안 생성된 헤드스페이스를 불활성 가스, 바람직하게는 질소로 퍼징하는 단계;
d) 용기를 캡핑하는 단계; 및
e) 선택적으로, 용기를 약 2 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 2 내지 약 8℃, 보다 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 저장하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 안과용 약물을 포함하는 용기에 관한 것이다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 2℃ 내지 약 8℃, 바람직하게는 약 5℃의 온도의 헤드스페이스를 갖는 용기에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘을 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에서 용기에 충전되고, 바람직하게는 헤드스페이스는 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소로 퍼징된다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 0.25% 내지 약 4.0% w/v 아세클리딘을 포함하는 조성물, 및 조성물을 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에 용기에 충전하고 충전 동안 생성된 헤드스페이스를 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소로 퍼징하는 것, 적어도 50 센티푸아즈 이상의 조성물의 총 점도를 갖는 것, 소르베이트, 염화벤잘코늄, 아스코르브산나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 보존화제를 조성물에 첨가하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물을 안정화시키는 하나 이상의 수단에 관한 것이며,
여기서 조성물은 약 2 내지 약 8℃의 온도에서 저장되고, w/v는 조성물의 총 부피에 의한 중량을 나타낸다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 노안을 치료하는 방법에 관한 것이다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 눈의 굴절 이상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 눈의 굴절 이상은 노안, 근시, 원시, 난시 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 동공 축소에 부수적인 시야 심도(즉, 초점 심도)를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약학적 유효량의 본 발명의 안과학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 모양체 연축, 모양체 유도 눈썹 통증 및/또는 모양체 유도 두통이 실질적으로 감소되거나 제거되도록 눈의 모양체에 대한 작용제 효과를 조절함으로써 안과용 아세클리딘 투여의 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양안 생리학적 국소 노안 교정을 허용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원거리 흐림으로 인한 단안 제한의 필요성을 제거하거나, 전형적으로 필로카르핀, 또는 필로카르핀과 알파 작용제 조합과 관련된 바와 같이, 유도된 근시 흐림을 상쇄하기 위해 경미한 원시의 치료로 환원시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원거리 시력 선명도의 감소 없이 조절(accommodation)을 증가시킴으로써 근거리 시력을 개선하는 방법에 관한 것이다. 이는 추가적 근거리 시력 향상을 제공하기에 충분하지만 관련 근시 흐림이 굴절 이상을 필터링하고 원거리 선명도를 유지하는 동시 유도된 동공 축소 핀홀 효과의 능력을 파괴하지 않도록 유도 속도 및 전체 조절 정도를 유지하도록 변조된, 증분적 조절을 동시에 증가시킴으로써 달성된다.
본 발명은 또한 두 눈(양안시)에서 약학적 유효량의 본 발명의 안과학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비보조(unaided) 근거리 시력을 개선할 때 시각적 깊이 지각을 증가시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 양안시는 어느 한쪽 눈의 개별 시력을 넘어 근거리 시력을 더 향상시킨다.
본 발명은 또한 약학적 유효량의 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정시(시력 이상)를 갖는 대상체의 시력을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적 유효량의 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정시를 갖는 대상체에서 시력을 개선시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 비정시는 근시, 원시, 규칙 난시, 불규칙 난시 및 고도의 규칙 난시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 중앙 1.5 mm 광학 영역에 인접하거나 주변의 영역을 포함하는 각막 불규칙성, 혼탁성 또는 매우 고도의 규칙 난시에 의해 유도된 광학 수차를 제거하고, 이에 의해 원추각막, 광굴절 각막절제술로 인한 각막 혼탁, 미만성 층판 각막염("DLK")(라식 후 DLK), 기타 의원성 각막 유도 불규칙성, 예컨대 백내장 절개, 녹내장 여과 수포, 이식된 녹내장 판막, 제거 유무에 관계없이 각막 인레이, 각막 수술(라식) 후 확장증, 및 감염에 이차적인 것과 같은 병태에서 발생하는 것과 같이, 불규칙 난시 또는 고도의 보다 규칙적인 난시로 고통받는 사람에서 이러한 비정상적인 광학장치를 필터링하여 개선된 시력 및 시력 품질을 유도하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기존의 교정되지 않은 굴절 이상에 비해 시력을 개선하는 것에 관한 것이다. 이러한 시력 개선 시, 이제 편안함이 감소된 난시를 위한 토릭 콘택트 렌즈가 필요하고 눈을 깜박일 때마다 이동할 수 있는 광학장치가 필요한 환자는 많은 경우에 비-토릭 소프트 콘택트 렌즈만 필요하거나 콘택트 렌즈가 필요하지 않을 수 있다. 또한 기체 투과성 콘택트 렌즈가 필요한 사람들은 더 이상 콘택트 렌즈가 필요하지 않거나 훨씬 더 편안한 소프트 콘택트 렌즈만 필요할 수 있다. 고도의 난시를 가진 환자는 이제 교정이 필요하지 않거나 난시 교정이 감소될 수 있다. 작거나 중간 정도의 근시안을 가진 환자는 교정이 덜 필요하거나 더 이상 교정이 필요하지 않을 수 있다. 작거나 중간 정도의 원시(원시안)를 가진 환자는 교정이 필요하지 않거나 교정이 감소될 수 있다.
본 발명은 시력을 개선하기 위한 방법 및 안과학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 노안 치료를 위한 방법 및 안과학적 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 안과학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 난시를 동반하거나 동반하지 않는, 불규칙 난시, 원추 각막 확장증, 저근시 또는 원시를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제1 챔버에 약 1.75% w/v 아세클리딘 및 약 2.5% w/v 만니톨을 포함하는 제1 조성물, 및 제2 챔버에 약 0.01% w/v 트로피카미드, 약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80, 약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 약 0.10% 내지 0.12% w/v 소르브산, 약 0.1% w/v 에틸렌다이아민테트라아세트산 이수화물, 약 0.02% w/v 염화벤잘코늄 및 선택적으로 약 0.1% w/v 시트르산나트륨 또는 시트레이트 완충제를 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 아세클리딘을 안정화시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 제1 조성물과 제2 조성물을 혼합할 때 아세클리딘의 효능은 적어도 1개월 동안 유지된다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 0℃ 내지 8℃에서 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 45세 이상 환자의 근거리 및 원거리 시력에 대한 담체 유무에 관계 없이 트로피카미드 유무에 관계 없이 필로카르핀 및 아세클리딘의 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 비이온성 계면활성제 및 증점제의 첨가가 근거리 시력 및 효과 지속시간에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 선-시간은 개선된 선 곱하기 효과 지속시간을 나타낸다.
도 3은 포뮬러 #L33 내지 #L94에 대한 효능 지수를 그래프로 나타낸 것이다. 박스 색상은 편안함 수준을 흰색에 좋음, 크로스해칭에 적합, 검은색에 나쁨으로 나타낸다.
도 4는 30개월에 걸쳐 5℃ 및 25℃에서 아세클리딘 저온 저장 조성물의 퍼센트 안정성을 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 조성물에 대한 비선형 점도를 달성하고 용기에 조성물을 저장하는 증점제와 계면활성제의 조합으로 약물을 제형화함으로써 안과용 약물을 안정화시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안정화"는 활성제가 용액에 유지되는 것을 용이하게 하는 및/또는 가능하게 하는 임의의 과정을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안정화"는 또한 아세클리딘을 포함하여 무스카린성 작용제를 포함하는 활성제가 분해되는 경향을 억제 및/또는 감소시키는 임의의 수단 또는 과정을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 각 특정 값의 "약"으로 정의되는 양, 중량 등과 관련된 모든 수치 값은 ±10%이다. 예를 들어, "약 5% w/v"라는 문구는 "4.5% 내지 5.5% w/v"로 이해되어야 한다. 따라서, 청구된 값의 10% 이내의 양은 청구범위의 범주에 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "% w/v"는 전체 조성물의 중량 백분율을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 사람 또는 다른 동물을 지칭하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용기"는 액체 의약품을 수용하기에 적합한 챔버를 포함하는 약학적으로 허용되는 용기를 지칭한다. 용기는 예를 들어 바이알, 주사기, 캡슐 및 앰플을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤드스페이스"는 캡이 중력의 당김으로부터 멀리 배향될 때 조성물과 캡 사이의 용기의 챔버 내부 영역을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "캡" 또는 "마개"는 조성물이 용기로부터 배출되는 것을 방지할 수 있는 임의의 물품을 지칭한다.
용어 무스카린성 수용체 작용제("무스카린성 작용제")는 무스카린성 아세틸콜린 수용체("무스카린성 수용체")를 활성화시키는 작용제를 포함한다. 무스카린성 수용체는 M1 내지 M5라고 명명된 5가지 아형으로 나뉜다. 본 발명의 무스카린성 작용제는 M2, M4 및 M5 수용체보다 우선적으로 M1 및 M3 수용체를 활성화시키는 무스카린성 작용제("M1/M3 작용제")를 포함한다. M1/M3 작용제는 아세클리딘, 자노멜린, 탈사클리딘, 사브코멜린, 세비멜린, 알바멜린, 아레콜린, 밀라멜린, SDZ-210-086, YM-796, RS-86, CDD-0102A (5-[3-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘 하이드로클로라이드), N-아릴우레아-치환된 3-모르폴린 아레콜린, VUO255-035 (N-[3-옥소-3-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,1,3-벤조티아다이아졸-4-설폰아미드), 벤질퀴놀론 카르복실산 (BQCA), WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC-42, AC-260584, L-687, 306, L-689-660, 77-LH-28-1, LY593039를 포함하지만 이에 한정되지 않는 클로로피라진, 및 특히 에스테르, 황, 또는 치환된 질소(들) 및/또는 산소(들)를 포함하는 5 또는 6개의 탄소 고리 구조를 포함하는 하나 이상의 탄소 치환기를 갖는 임의의 퀴니클리딘 고리, 또는 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 또는 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 M1/M3 작용제는 아세클리딘이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 무스카린성 작용제는 M2, M4 및 M5보다 M1 및 M3을 우선적으로 활성화시키고; 보다 더 바람직하게는 M3보다 M1을 활성화시키는 무스카린성 작용제를 포함한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 무스카린성 작용제는 M1만을 활성화시키는 무스카린성 작용제를 포함한다.
용어 "아세클리딘"은, 라세미 혼합물로서의 아세클리딘, 아세클리딘(+) 거울상 이성질체, 아세클리딘(-) 거울상 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아세클리딘 유도체, 문헌[Ward. J.S. et al., 1,2,5-Thiadiazole analogues of aceclidine as potent m1 muscarinic agonists, J Med Chem, 1998, Jan. 29, 41(3), 379-392]에 개시된 것과 같은 고도의 M1 선택적 1,2,5 티아다이아졸 치환된 유사체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아세클리딘 유사체 및 카르바메이트 에스테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아세클리딘 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 이의 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 및 유도체를 포함한다.
용어 "선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제" 또는 "α-2 작용제"는 α-1 아드레날린성 수용체에 비해 α-2에 대해 900배 이상, 또는 α-1 아드레날린성 수용체보다 α-2a 또는 α-2b에 대해 300배 이상의 결합 친화성을 갖는 모든 α-2 아드레날린성 수용체 작용제를 포함한다. 이 용어는 또한 선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 및 기타 유도체를 포함한다.
용어 "불활성 기체"는 화학적으로 불활성이며 다른 화합물과 반응하지 않는 기체를 지칭한다. 불활성 기체에는 헬륨, 네온, 아르곤, 크립톤, 크세논, 라돈 및 질소가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
알파-2 아드레날린성 수용체 작용제의 "저농도" 또는 "저용량"이라는 용어는 약 0.0001% 내지 약 0.065% w/v; 보다 바람직하게는, 약 0.001% 내지 약 0.035% w/v; 더욱 더 바람직하게는, 약 0.01% 내지 약 0.035% w/v; 및 더욱 더 바람직하게는 약 0.03% 내지 약 0.035% w/v의 농도를 지칭한다.
용어 "브리모니딘"은, 제한 없이, 브리모니딘 염 및 기타 유도체를 포함하고, 구체적으로 브리모니딘 타르트레이트, 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일아미노)퀴녹살린 D-타르트레이트, 및 Alphagan®을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는 그러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태의 진행, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 억제하거나, 늦추는 것을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은(즉, 허용할 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 유해한 방식으로 상호 작용하지 않는) 물질을 기재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 유효량"은 질환 또는 장애의 징후 또는 증상의 예방, 감소, 개선 또는 제거를 포함하지만 이에 한정되지 않는 유익한 결과와 같은 원하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 따라서, 약학적 조성물 또는 방법의 각 활성 성분의 총량은 의미 있는 대상체 이점을 나타내기에 충분하다. 따라서, "약학적 유효량"은 투여되는 상황에 따라 달라질 것이다. 약학적 유효량은 하나 이상의 예방적 또는 치료적 투여로 투여될 수 있다.
용어 "전구약물"은, 절단가능한 기를 갖고 생리학적 조건 하에서 생체내에서 약학적으로 활성인 화합물이 되는, 본 발명의 화합물의 단량체 및 이량체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 투여된 투여량에서 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않은 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 제조될 수 있다.
용어 "고차 수차"는 별모양 광채, 후광(구면 수차), 복시, 다중 이미지, 얼룩진 시야, 코마 및 트레포일로부터 선택되는 시야의 수차를 지칭한다.
용어 "콜드 체인"은 제조로부터 투여 직전까지 약 2 내지 약 8℃의 온도에서 저장하는 것을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"이라는 어구는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.]에서 상세하게 약학적으로 허용되는 염을 기술하고 있다.
염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 다이글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (아이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트와 같은 다이알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 이로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다. 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 히알루론산, 말산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말산, 말레산, 메탄설폰산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
염기성 부가염은 카르복실산 함유 모이어티를 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와 반응시키거나 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 원위치 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 기반한 양이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 특히 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 다이메틸암모늄, 트라이메틸암모늄, 트라이에틸암모늄, 다이에틸암모늄 및 에틸암모늄을 포함하는 무독성 4차 암모니아 및 아민 양이온을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "에스테르"는 화학식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 나타내며, 여기서 A1은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 기 또는 기타 적합한 치환기일 수 있다.
본 발명의 방법
소정의 실시형태에서, 본 발명은
a) 안과용 약물에 계면활성제 및 점도 증진제를 첨가하여, 25℃에서 1/1000 s-1의 전단율에서 약 25 센티푸아즈 이하의 점도 및 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 70 센티푸아즈 이상, 바람직하게는 약 150 센티푸아즈 이상, 보다 바람직하게는 약 300 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는 조성물을 생성하는 단계;
b) 단계 a)로부터의 조성물을 용기에 충전하는 단계; 및
c) 약 2℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 2℃ 내지 약 8℃, 더 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 용기를 저장하는 단계를 포함하는, 안과용 약물을 안정화시키는 단계에 관한 것이다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에서 용기에 충전되고, 바람직하게는 헤드스페이스는 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소로 퍼징된다.
소정의 다른 실시형태에서, 안과용 약물은 아세클리딘, 라타노프로스트, 라타노프로스트-티몰롤, 클로람페니콜, 아자사이트, 사이클로펜톨레이트, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 이의 염, 이의 유도체 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 용기는 마개 및 도관을 포함하며, 여기서 마개의 일부와 도관의 일부는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일, 바람직하게는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출 방지재로 밀봉된다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 용기는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일, 바람직하게는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출 방지재로 형성되거나 라이닝된 제2 용기에 배치된다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 22℃ 내지 약 25℃의 온도의 헤드스페이스를 갖는 용기에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는 아세클리딘을 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 상기 용기는 마개 및 도관을 포함하며, 마개의 일부와 도관의 일부는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출 방지재로 밀봉되고/되거나 상기 용기는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일로 형성되거나 라이닝된 제2 용기에 배치된다.
소정의 다른 실시형태에서, 제2 용기는 제2 마개를 포함하며, 상기 제2 마개는 기밀 시일을 제공한다.
소정의 다른 실시형태에서, 기밀 시일은 재밀봉가능하다.
소정의 다른 실시형태에서, 안과용 약물은 아세클리딘이며, 약 0.25% 내지 약 4.0% 아세클리딘의 농도로 존재한다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 12개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월 또는 적어도 22개월 또는 적어도 24개월 동안 안과용 약물의 적어도 90% 안정성을 제공한다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 25℃에서 1/1000 s-1의 전단율에서 약 0.5 센티푸아즈 이하의 점도를 갖고 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 150 센티푸아즈 이상, 바람직하게는 300 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 0의 전단율에서 약 75 내지 약 1,000 센티푸아즈의 점도를 갖는다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도의 헤드스페이스를 갖는 용기에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는, 아세클리딘, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 소르베이트, 및 아스코르브산나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산화방지제를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에 용기에 충전되고 헤드스페이스는 불활성 가스, 바람직하게는 질소로 퍼징된다.
소정의 다른 실시형태에서, 아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 4.00% w/v의 농도로 존재하고, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 약 0.75% 내지 약 1.25% w/v의 농도로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 2% 내지 약 4% w/v의 농도로 존재하고, 만니톨은 약 2% 내지 약 4% w/v의 농도로 존재하고, 소르베이트는 약 0.10% 내지 약 0.12% w/v의 농도로 존재하고, 산화방지제는 약 0.10% 내지 약 0.25% w/v의 농도로 존재한다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은
a) 용기를 제공하는 단계;
b) 용기를 안과용 약물, 계면활성제 및 점도 증진제를 포함하는 조성물로, 바람직하게는 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에서 충전하는 단계로서, 상기 조성물은 25℃에서 1/1000 s-1의 전단율에서 약 25 센티푸아즈 이하의 점도, 및 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 70 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는, 상기 용기를 충전하는 단계;
c) 선택적으로, 충전 단계 b) 동안 생성된 헤드스페이스를 불활성 가스, 바람직하게는 질소로 퍼징하는 단계;
d) 용기를 캡핑하는 단계; 및
e) 선택적으로, 용기를 약 2 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 2 내지 약 8℃, 보다 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 저장하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 안과용 약물을 포함하는 용기에 관한 것이다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 0.25% 내지 약 4.0% w/v 아세클리딘을 포함하는 조성물, 및 조성물을 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에 용기에 충전하고 충전 동안 생성된 헤드스페이스를 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소로 퍼징하는 것, 적어도 50 센티푸아즈 이상의 조성물의 총 점도를 갖는 것, 소르베이트, 염화벤잘코늄, 아스코르브산나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-아세틸 시스테인 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 보존화제를 조성물에 첨가하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물을 안정화시키는 하나 이상의 수단에 관한 것이며,
여기서 조성물은 약 2 내지 약 8℃의 온도에서 저장되고, w/v는 조성물의 총 부피에 의한 중량을 나타낸다.
본 발명의 조성물
본 발명에 사용하기에 적합한 안과용 약물은 아세클리딘, 라타노프로스트, 라타노프로스트-티몰롤, 클로람페니콜, 아자사이트, 사이클로펜톨레이트, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 이의 염, 이의 유도체 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제는 비이온성, 이온성 및 양쪽성(쯔비터이온성) 계면활성제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 계면활성제는 그 계면활성제에 대한 임계 미셀 농도 이상의 농도로 존재한다.
본 발명에 적합한 비이온성 계면활성제는 사이클로덱스트린, 폴리옥실 알킬, 폴록사머, 폴리소르베이트 또는 이의 조합을 포함한다. 바람직한 실시양태는 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 부티레이트화 염을 포함하거나 포함하지 않는 이온 하전된(예: 음이온성) 베타-사이클로덱스트린(Captisol®) 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린("HPβCD"), 알파 사이클로덱스트린, 감마 사이클로덱스트린, 폴리옥실 35 피마자유, 및 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 이의 조합을 포함한다. 또한, 안과학적 사용과 호환되는 다른 비이온성 계면활성제의 대체는 유사한 제형 이점을 허용하며, 이는 비이온화 계면활성제, 예컨대 폴록사머, 폴록사머 103, 폴록사머 123 및 폴록사머 124, 폴록사머 407, 폴록사머 188 및 폴록사머 338, 임의의 폴록사머 유사체 또는 유도체, 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 임의의 폴리소르베이트 유사체 또는 유도체, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 무작위로 메틸화된 β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, γ-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 또는 글루코실-β-사이클로덱스트린, 임의의 사이클로덱스트린 유사체 또는 유도체, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 유사체 또는 유도체, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 폴리옥시에틸렌(200), 폴리옥시프로필렌 글리콜(70), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 폴리옥실, 폴리옥실 스테아레이트, 노녹시놀, 옥티페놀 에톡실레이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 카프리올, 라우로글리콜, 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), Brij® 35, 78, 98, 700 (폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르), 글리세릴 라우레이트, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드 또는 세틸 알코올; 또는 쯔비터이온 계면활성제, 예컨대 팔미토일 카르니틴, 코카미드 DEA, 코카미드 DEA 유도체 코카미도프로필 베타인, 또는 트라이메틸 글리신 베타인, N-2(2-아세트아미도)-2-아미노에탄 설폰산(ACES), N-2-아세트아미도 이미노다이아세트산(ADA), N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄 설폰산(BES), 2-[비스-(2-하이드록시에틸)-아미노]-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(Bis-Tris), 3-사이클로헥실아미노-1-프로판 설폰산(CAPS), 2-사이클로헥실아미노-1-에탄 설폰산(CHES), N,N-비스(2-하이드록시에틸)-3-아미노-2-하이드록시프로판 설폰산(DIPSO), 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 프로판 설폰산(EPPS), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES), 2-(N-모르폴리노)-에탄 설폰산(MES), 4-(N-모르폴리노)-부탄 설폰산(MOBS), 2-(N-모르폴리노)-프로판 설폰산(MOPS), 3-모르폴리노-2-하이드록시프로판설폰산(MOPSO), 1,4-피페라진-비스-(에탄 설폰산)(PIPES), 피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판 설폰산)(POPSO), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노프로판 설폰산(TAPS), N-[트리스(하이드록시메틸)메틸]-3-아미노-2-하이드록시프로판 설폰산(TAPSO), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄 설폰산(TES), 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(Tris), 틸록사폴, Solulan™ C-24 (2-[[10,13-다이메틸-17-(6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일]옥시]에탄올) 및 Span® 20-80(소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 모노올레이트) 중 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 실시형태에서, 폴리소르베이트 80의 첨가가 바람직하다. 상기 비이온성 계면활성제에 더하여, 비이온성 계면활성제의 농도가 비이온성 계면활성제에 대한 임계 미셀 농도 이상인 한, 임의의 비이온성 계면활성제가 본 발명에 사용하기에 적합하다. 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 비이온성 계면활성제는 서브마이크론 직경 미셀, 보다 바람직하게는 200 나노미터 미만, 보다 바람직하게는 150 나노미터 미만의 직경을 달성한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 이온성 계면활성제에는 음이온성 계면활성제 및 양이온성 계면활성제가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 음이온성 계면활성제는 암모늄 라우릴 설페이트, 다이옥틸 나트륨 설포석시네이트, 나트륨 라우레스 설페이트, 선형 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실 설페이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 나트륨 미레스 설페이트, 나트륨 파레스 설페이트, 나트륨 스테아레이트, 리그노설포네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, α 올레핀 설포네이트, 암모늄 라우레스 설페이트 및 나트륨 에스테르 라우릴 설페이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 양이온성 계면활성제는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화메틸벤제토늄, 염화세틸피리디늄, 알킬-다이메틸 다이클로로벤젠 암모늄 클로라이드, 데쿠알리늄 클로라이드, 페나밀리늄 클로라이드, 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드, 세틸 트라이메틸암모늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드 및 세텍소늄 브로마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
양쪽성(쯔비터이온성) 계면활성제는 음이온성 전하 및 양이온성 전하를 동시에 갖는 임의의 계면활성제이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 양쪽성 계면활성제는 알킬 또는 알케닐-암포아세테이트 또는 암포-다이아세테이트, 알킬암포-프로피오네이트 또는 -다이프로피오네이트, 알킬 암포하이드록시프로필 설타인을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서 알킬 기는 코코 또는 라우릴과 같은 8 내지 24개의 탄소 원자를 함유한다.
계면활성제는 임계 미셀 농도 이상의 농도로 본 발명에서 사용될 수 있다. 임의의 특정 계면활성제에 대한 임계 미셀 농도는 당업자에 의해 계산될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 계면활성제의 농도는 약 1.5% 내지 약 7% w/v이다. 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 계면활성제의 선택은 크게 1) 약물 상호작용; 및 2) 각막 투과 능력을 기준으로 하며; 여기서 증점제와 조합된 계면활성제 품질은 생성된 비선형(비-뉴턴) 점도의 핵심이다.
하나 이상의 계면활성제에 추가되거나 대체될 수 있는 안과학적 원위치 겔은 젤라틴, 카보머 934 P 및 974 P를 포함하는 다양한 분자량의 카보머, 잔탄 검, 알긴산(알긴산염), 구아 검, 로커스트빈검, 키토산, 펙틴 및 당업자에게 잘 알려진 기타 겔화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 바람직한 실시형태예에서, 비이온성 계면활성제는 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 7% w/v, 및 더욱 더 바람직하게는 약 2% 내지 약 5% w/v, 더욱 더 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 4% w/v, 및 가장 바람직하게는 약 2.5% 또는 2.75% 또는 3% 또는 4% 또는 5% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80이다.
본 발명에 적합한 증점제에는 검, 예컨대 구아 검, 하이드록시프로필-구아 ("hp-guar"), 및 잔탄 검, 알기네이트, 키토산, 젤라이트, 히알루론산, 덱스트란, Carbopol® 940 (카보머 940), Carbopol® 910 (카보머 910) 및 Carbopol® 934 (카보머 934)을 포함하는 Carbopol® 900 시리즈를 포함하는 Carbopol® (폴리아크릴산 또는 카보머), 셀룰로스 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스("CMC"), 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 4000, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 2906, 카르복시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 및 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 겔란, 카라기난, 알긴산, 카르복시비닐 중합체 또는 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
증점제는 임계 미셀 농도 이상으로 계면활성제와 조합될 때 25℃에서 1/1000 s-1의 전단율에서 약 0.5 센티푸아즈 이하의 점도 및 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 150 센티푸아즈 이상, 바람직하게는 300 센티푸아즈 이상의 점도를 달성하는데 필요한 농도로 본 발명에서 사용될 수 있다.
소정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 0의 전단율에서 약 75 내지 약 1,000 센티푸아즈의 점도를 갖는다.
또 다른 실시형태에서 증점제는 100 cps 미만, 바람직하게는 약 15 내지 약 35 cps, 가장 바람직하게는 약 30 cps의 평형 점도를 가질 것이다. 바람직한 실시형태에서, 증점제는 약 0.05% 내지 약 1.5% w/v, 바람직하게는 약 0.09% 내지 약 1.0% w/v, 보다 바람직하게는 0.09%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 0.9% 또는 1.0% w/v의 농도의 Carbopol® 940 (카보머 940)이다. 특정 조합에서, 놀랍게도 비이온성 계면활성제/점도 조합이 침전물 형성과 함께 시간 경과에 따른 상 분리를 초래할 수 있음이 발견되었다. 그러한 상황에서, 특히 폴리옥실의 경우, 바람직한 실시형태에서 점도 향상을 위한 폴리옥실 40 스테아레이트 및 셀룰로스 유도체, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리아크릴산 유도체(바람직한 실시형태에서 카보머, 카보머 934 또는 940)와 같은 비다당류 유도체의 사용이 그러한 분리를 방지할 수 있거나; 또는 대안적으로 셀룰로스 유도체 또는 비셀룰로스 유도체 증점제와 함께 폴리소르베이트 80과 같은 비폴리옥실 비이온성 계면활성제의 사용이 대체될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 증점제는 약 1% 내지 약 2% w/v, 보다 바람직하게는 1.35% 내지 약 1.45% w/v, 가장 바람직하게는 1.42% w/v 또는 1.40% w/v 농도의 카르복시메틸 셀룰로스이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 증점제는 약 0.5% 내지 약 1.75%, 보다 바람직하게는 약 0.75% 또는 1.5%, 더욱 더 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 1.5%, 가장 바람직하게는 약 1.25%의 농도의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스이다.
본 발명의 조성물은 동결보호제, 폴리올, 벌크제, 가용화제, 산화방지제, 장성 조절제, 보존화제를 추가로 포함할 수 있고, 동결보호제는 동결 동안 동결을 방지하거나 화합물에 대한 손상을 방지하는 화합물이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동결보호제" 또는 "동결보호제들"은 동결건조보호제를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 동결보호제는 폴리올, 당, 알코올, 저급 알칸올, 친유성 용매, 친수성 용매, 벌크제, 가용화제, 계면활성제, 산화방지제, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐 알코올, 글리신, 2-메틸-2,4-펜탄다이올, 셀로비오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 포름아미드, 부동액 단백질 752 또는 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리올"은 글리세린, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜 및 수크로스와 같은 단량체 폴리올과 같은 유기 반응에 이용가능한 다중 하이드록실 작용기를 갖는 화합물을 지칭한다. 또한, 폴리올은 프로필렌 옥사이드 또는 에틸렌 옥사이드와 반응된 글리세린, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜 및 수크로스를 포함하는 중합체 폴리올을 지칭할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 폴리올은 만니톨, 글리세롤, 에리트리톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨, 아이소소르비드, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 말티톨, 트레이톨, 아라비톨 및 리비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 실시형태에서, 폴리올은 만니톨이다.
동결보호제로서 본 발명에 사용하기에 적합한 당은 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 프룩토스 및 덱스트란을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 알코올은 메탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명은 동결보호제의 정의로부터 각각의 동결보호제를 개별적으로 배제한다.
동결보호제는 약 0.1% 내지 약 99% w/v, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50% w/v, 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 10% w/v의 농도로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저급 알칸올"은 C1-C6 알칸올을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 저급 알칸올은 아밀 알코올, 부탄올, sec-부탄올, t-부틸 알코올, n-부틸 알코올, 에탄올, 아이소부탄올, 메탄올, 아이소프로판올 및 프로판올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 벌크제는 당류, 폴리비닐피롤리돈, 사이클로덱스트린 및 트레할로스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 가용화제는 환형 아미드, 겐티신산 및 사이클로덱스트린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 산화방지제는 바이설파이트, 아스코르브산, 2나트륨 또는 4나트륨 에틸렌다이아민테트라아세트산, 시트레이트, 부틸화 하이드록시아니솔("BHA"), 부틸화 하이드록시톨루엔("BHT"), 설폭실레이트, 프로필 갈레이트, 티오 기를 함유하는 아미노산, 및 티올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 산화방지제는 약 0.005% 내지 약 0.50% w/v 농도의 2나트륨 에틸렌다이아민테트라아세트산, 약 0.01% 내지 약 0.3% w/w 농도의 시트레이트, 약 0.001% 내지 약 0.2% w/v 농도의 2칼슘 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산("Ca2DTPA"), 바람직하게는 약 0.01% w/v Ca2DTPA (이는 0.0084% w/v Ca(OH)2 및 0.0032% w/v 펜테트산을 제형에 첨가하고 천천히 혼합함으로써 제형화될 수 있음)이다. 산화방지제의 추가 조합이 사용될 수 있다. 본 발명과 함께 사용될 수 있는 다른 산화방지제는 약 0.0001% 내지 약 0.015% w/v의 농도의 에틸렌다이아민테트라아세트산과 같은 당업자에게 잘 알려진 것들을 포함한다.
장성 조절제는, 제한 없이, 염화나트륨 ("NaCl"), 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린과 같은 염, 또는 또 다른 약학적으로 또는 안과학적으로 허용되는 장성 조절제일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 장성 조절제는 0.037% w/v NaCl이다.
본 발명과 함께 사용될 수 있는 보존화제는 염화벤잘코늄("BAK"), 소르브산, 옥시클로로 복합체, 시트르산, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은, 2나트륨 에틸렌다이아민테트라아세트산, 질산페닐수은, 과붕산염 또는 벤질 알코올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 보존화제는 BAK, 소르브산, 옥시클로로 복합체 또는 이들의 조합이다. 더욱 더 바람직한 실시형태에서, BAK는 약 0.001% 내지 약 1.0% w/v의 농도, 더 바람직하게는 약 0.007%, 0.01% 또는 0.02% w/v의 농도로 존재한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 보존화제는 0.01% 내지 약 1.0% w/v의 농도, 더 바람직하게는 약 0.02% w/v의 농도의 과붕산염이다.
pH를 조절하기 위한 다양한 완충제 및 수단을 사용하여 본 발명의 안과학적 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 산 또는 염기는 필요에 따라, 바람직하게는 1 내지 10 mM 농도, 보다 바람직하게는 약 3 mM 또는 5 mM의 조성물의 pH를 조절하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 바람직한 실시형태에서, pH는 약 4.0 내지 약 8.0이고, 보다 바람직한 실시형태에서 pH는 약 5.0 내지 약 7.0이다.
아세클리딘
본 발명의 방법에 의해 안정화될 수 있는 하나의 안과용 약물은 아세클리딘이다. 아세클리딘은 전통적으로 녹내장에 대한 치료제로서 사용된다. 아세클리딘이 녹내장을 치료하는 데 사용되는 경우, 이는 동결건조된 아세클리딘을 함유하는 제1 병 및 국소 점적주입 전에 동결건조된 아세클리딘을 재구성하는 데 필요한 희석제를 함유하는 제2 병의 2병 시스템에 통상 저장된다. 문헌[Romano J.H., Double-blind cross-over comparison of aceclidine and pilocarpine in open-angle glaucoma, Brit J Ophthal, Aug 1970, 54(8), 510-521]을 참조한다. 본 발명의 추가 양태는 콜드 체인 저장과 조합하여 안정적인 수성 아세클리딘 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 효과적인 부형제, pH 범위 및 온도 범위를 조합함으로써 수성 아세클리딘을 안정화시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 어두운 곳에서 또는 희미한 빛에서 동공 확장을 감소시키는 안과학적 조성물을 눈에 투여하고/하거나, 조절 없이 축동의 특정 정도 및 지속시간을 생성하고/하거나, 미용적 미백을 제공하고/하거나 발적 예방을 유도함으로써 노안 환자의 초점 심도를 개선함으로써 노안을 치료한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 현저한 동공 반동, 빈맥, 모양체 연축, 근시 유도 또는 원거리 시력 감소를 유발하지 않는다. 추가로, 본 발명의 조성물 및 방법은 양안(양쪽 눈) 치료의 시력 및 깊이 지각의 추가 개선을 가능하게 한다. 본 발명의 안과학적 조성물은 놀랍게도 전방 홍채면에서 약 1.5 내지 약 2.4 mm 및 각막 표면에서 약 2.0 mm의 동공을 생성한다. 특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 임상 효과는 약 -1.25 D 이하로 추정되지만, 거리에 대한 핀홀 보정 범위 내에서 유지하기 위해 힘이 제한되고, 몇몇 경우에는 원거리 흐림 없이 +2.00D 이상의 근거리 시력 추가를 생성할 수 있는 합계 증가를 생성하는 약 -1.00D 이하로 밝혀진, 개선된 근거리 시력을 위한 초점 심도 근처의 강화된 핀홀과 조절 톤의 조정된 증가; 및 다르게는 축동제 사용의 특징인 발적의 감소 또는 제거가 모두 연관된 것으로 보인다. 피크 조절 톤의 그러한 조정 및 제한을 갖는 본 발명의 동공 축소는 Kamra® 및 Flexivue Microlens® 각막 인레이의 핀홀 효과보다 우수하여, 피크 디밍 없이 양안을 치료할 수 있다. 조정된 조절을 갖는 본 발명의 동공 축소는 또한 실제 동공의 수축이 인레이에 의해 생성된 전각막 핀홀의 광 산란 경계에 의해 유발되는 심각한 야간 시력 장애를 수반하지 않기 때문에 인레이보다 우수하다. 추가 동공 축소는 더 큰 시야 및 더 집중된 빛의 투과를 제공하고, 본 발명의 제형 발견물을 사용하여 약 1.5 mm 내지 2.1 mm의 발견된 최적의 동공 범위에서 무시할 수 있는 정도로 경미하고 매우 견딜만한 디밍 및 강화된 대비, 원거리 시력, 야간 눈부심 감소, 근거리 시력 개선으로 그렇게 한다.
아세클리딘의 사용은 세로 모양체근에 최소한의 영향을 미치므로 필로카르핀 및 카르바콜과 같은 일반적인 무스카린성 작용제 사용과 비교할 때 망막 박리의 위험을 감소시킨다. 안근마비제를 추가로 포함하면 전방이 0.04 mm만 얕아진다. 특히 본 발명에 대해 강화된 바와 같은 아세클리딘은 또한 알파 작용제를 포함하거나 포함하지 않는 종래의 필로카르핀보다 더 큰 크기, 지속시간, 및 최소 동공 직경의 제어를 가지며, 만성 사용시 전방 염증이 적다. 본 발명의 조성물은 핀홀 근거리 시력 깊이 지각 이점 및 동공 축소를 통한 유도된 근시 거리 흐림의 역치 미만의 온건한 조절 증가를 모두 허용함으로써 이러한 이점을 달성하며, 이에 의해, 특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 축동율 및 조절 증가율이 바람직한 실시형태에서 동시 균형을 유지하여 노안 교정을 위한 축동의 선행 기술 적용에서 달리 유도된 조절적 흐림의 핀홀 교정을 허용하는 것으로 여겨진다. 따라서 이 조합은 본 발명의 제형 발견물 없이 필로카르핀 및/또는 카르바콜 유도 축동에 대한 반응으로서 환자에서 전형적으로 보이는 원거리 흐림, 뿐만 아니라 눈썹 통증 또는 전신 편두통 유사 두통으로 나타나는 과도한 조절 근시 및 모양체 연축을 회피하는 것으로 밝혀졌다.
이러한 종래의 필로카르핀 제형은, 임의의 합당한 효과 지속시간을 달성하기 위해, 대부분의 경우 여전히 약 4시간 이하로 제한되는데, 이는 동공 축소에 대한 고비율의 조절이 거리로 인한 근시 흐림 및 모양체 연축을 최소화하지만 제거하지는 않도록 약 1.0%의 최소 농도의 필로카르핀을 필요로 하기 때문이다. 견딜 수 없는 원거리 흐림을 여전히 성가신 2 내지 3선의 원거리 흐림으로 최소화하기 위해서는 추가 필로카르핀을 단안으로 점적주입해야 한다. 단안으로 점적주입되고도, 필로카르핀은 여전히 성가신 부수적인 원거리 흐림을 유발할 수 있어 약 1.0%로 제한되어야 한다. 1.0% 필로카르핀 점적주입 시, 대부분의 대상체에서 동공 크기는 약 2.3 mm 이상이며 이에 의해 임의의 유의한 핀홀 깊이 인식 이점뿐만 아니라 유도 근시 광선의 임의의 핀홀 필터링을 제한한다. 정시자 또는 근시자(저 원시자에서는 다소 중화됨)에서 지속시간이 짧고 여전히 성가시지만 감소된 원거리 흐림을 동반하는 이러한 종래의 필로카르핀 제형을 약 1.0%로의 제한하는 것은, 더 높은 농도의 필로카르핀에서 발생하는 것으로 잘 알려진 5D 내지 11D의 극도로 강한 조절을 방지하기 위한 시도이다.
조절에 대한 임의의 효과는 바람직한 실시형태에서 좁고 특정한 축동제 대 안근마비제 비로 안근마비제와 축동제를 조합함으로써 추가로 감소되거나 완전히 제거될 수 있으며, 여기서 US 9,089,562호에서 발견된 바와 같은 이러한 비율, 예를 들어 바람직한 실시형태의 경우 약 35:1은, 약 300% 내지 700% 만큼 동결보호제의 존재하에 본 발명의 경우 크게 증가된다. 아세클리딘은 2.3 mm 미만의 동공 축소 및 본 발명에 기술된 적당한 조절 모두에 의해 초점 심도를 증가시킬 수 있다. 특히 향상된 축동은 본 발명의 조성물의 사용으로 발생한다. 이러한 향상된 축동은 경미한 눈의 발적을 줄이기 위해 원하는 경우 매우 낮은 농도의 α-2 작용제를 사용할 수 있게 한다. 비활성 성분의 다른 조합은 그러한 작용제 없이 유도 발적을 감소시키거나 효과적으로 제거한다. 또한, 아세클리딘의 명백하고 놀라운 선택성 및 본 발명의 상업적으로 안정한 아세클리딘 제형 발견물로 인해, 본 발명의 조성물을 눈에 투여하면 동공 축소 핀홀 효과와 중간 정도의 조정된 모양체 조절 둘 모두로부터 순전히 강력히 향상된 근거리 시력을 초래한다. 이러한 유익한 효과는 필터링 동공 효과를 수반하며, 이는 존재할 수 있는 잔류 굴절 이상 및 광학 수차를 교정하여 많은 경우에 원거리 시력도 개선한다. 따라서, 아세클리딘의 투여는 과도한 조절 및 수반되는 원거리 흐림 없이 동공 축소를 초래한다. 그러나 아세클리딘 단독은 상당한 발적과 눈썹 통증을 유발할 수 있다. 안근마비제, 동결보호제 또는 둘 다를 필요로 하는 것과 같은 본 발명의 제형 향상 없이, 아세클리딘은 저농도에서 최적 미만의 동공 축소를 생성할 수 있거나 더 높은 농도에서 3 내지 4시간 초과의 만족스러운 지속시간을 달성하기 위해 원하는 피크 축동 이상을 필요로 할 수 있다. 그러나 안근마비제의 사용은 일반적으로 활성제에 대한 영향과 관련이 없는 제형의 다른 비활성 성분에 매우 민감하고, 특히 아세클리딘에 대해 상업적으로 선호되는 것으로 밝혀진 동결보호제의 경우에는, 바람직한 실시형태에서 매우 낮은 농도에 대한 이러한 안근마비 요구사항의 필요를 감소시키거나 제거하여, 동결보호제(예를 들어, 만니톨과 같은 폴리올)가 존재하는 경우 0.042% 충분히 높게 하여 효능의 실질적인 손실을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 제형 향상이 없는 아세클리딘은 어둡거나 조명이 없을 때 시력의 디밍 뿐만 아니라 1시간 이상 지속되고 심한 편두통과 유사할 수 있는 합리적으로 견딜 수 있는 역치보다 높은 모양체 통증을 유발한다.
본 발명의 특정 실시형태는 비이온성 계면활성제 및 증점제의 바람직한 실시형태를 사용하여 대부분의 환자에 대해 약 1.50 내지 2.20 mm의 일관된 효과 범위를 제공함으로써 발견된 바람직한 정도의 동공 축소를 향상시킨다. 기타 투과 증진제, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 고점도 카르복시메틸 셀룰로스, Carbopol®(폴리아크릴산 또는 카보머), 및 잔탄 검, 구아 검, 알간산염, 및 기타 당업자에게 잘 알려진 원위치 겔과 같은 약물 체류 시간을 증가시키는 다양한 점도 첨가제를 사용하여 유사한 이점을 달성할 수 있다. 특정 증점제의 정확한 농도는 선택된 그 제제의 분자량과 농도 모두에 의존할 것이며, 따라서 증가된 분자량의 경우 감소된 농도가 동일한 점도를 가질 수 있다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명은 또한 바람직한 실시형태의 유변학적 특성으로 인해 실질적인 아세클리딘 수준이 코 점막에 도달할 때 달리 발생하는 코막힘을 방지한다.
파돌미딘, 브리모니딘 또는 구안파신과 같은 선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제(α-2 작용제 또는 α-2 아드레날린성 작용제)의 낮은 농도와 아세클리딘의 조합은 발적이 감소되거나 없는 원하는 축동 효과를 허용한다. 저농도의 선택적 α-2 작용제의 사용은 약 0.06% w/v 이상의 농도에서 발견되는 반동 충혈의 위험을 크게 감소시키면서 충혈을 실질적으로 감소시킨다. 또한, 저농도의 선택적 α-2 작용제의 사용은 아세클리딘에 의해 야기되는 동공 수축을 악화시키지 않는다. 대조적으로, 브리모니딘 0.20% w/v의 사용은 야간 시력을 위한 동공 조정을 위해 국소적으로 적용될 때, 사용 4주 이내에 치료된 대상체의 거의 100%에서 α-2 수용체 상향조절로 인해 동공 조정의 속성 내성을 초래한다.
예상외로, 안근마비제의 첨가는 축동 반응을 손상시키지 않으면서 국소 점적주입 시 모양체 연축의 정도를 추가로 감소시킴으로써 임의의 눈썹 통증 또는 관련된 불편함을 감소시킨다. 더욱 예상치 못하게 그리고 놀랍게도, 미국 특허 제9,089,562호의 바람직한 실시형태에서 1.40% 아세클리딘 대 약 0.040% 트로피카미드의 비율(35:1)은 만니톨의 존재 하에 약 1.75% 아세클리딘 대 약 0.004% 내지 0.010% 트로피카미드(350:1, 175 :1, 각각)가 되며, 여기서 2.5%는 4.0%보다 더 나은 효과를 제공한다.
축동 반응 손상이 없다는 것은 예상치 못한 놀라운 발견인데, 이는 트로피카미드와 같은 특정 안근마비제가 0.01% w/v만큼 낮은 농도에서 알려진 동공 확장 효과를 갖기 때문이다(문헌[Grunberger J. et al., The pupillary response test as a method to differentiate various types of dementia, Neuropsychiatr, 2009, 23(1), pg 57)]. 보다 구체적으로 안근마비제는 동공 산동(즉, 홍채의 요골근 확장)을 유발한다. 또한, 축동제에 안근마비제를 첨가하면 동공이 너무 제한되지 않고 원하는 크기 범위를 유지하는 시간이 예상외로 증가한다. 30 내지 60분에서의 피크 축동 효과는 안근마비제 농도와 반비례하여 적정될 수 있다. 본 발명에서 발견된 트로피카미드의 농도는 분명히 홍채 요골 근육계보다 모양체근의 이완을 더 많이 일으킨다. 사실, 홍채 산동은 본 발명에 사용된 농도의 아세클리딘을 함유하는 조성물에 트로피카미드를 첨가함으로써 억제되는 것으로 밝혀졌으며, 그 대신 동공 축소 효과가 지속되는 동안 보다 일관된 수준의 축동을 가졌다. 추가적으로 매우 놀랍게도, 예상외로 그리고 유익하게도 트로피카미드의 첨가는 산동을 유도하지 않고 피크 동공 축소의 정도를 감소시킬 수 있어 약물 유도 축동을 통해 보다 일정하고 이상적인 동공 크기를 생성할 수 있다. 이러한 보다 일관된 동공 크기는 피크 동공 축소(예를 들어, 1.25 mm)에서 볼 수 있는 매우 감소된 동공 크기에서 회절 한계로 인한 불리한 디밍 또는 해상도 손실 없이 유익한 근거리 및 원거리 시력을 허용한다.
이전에, US 9,089,562호에서, 적어도 0.04% w/v 안근마비제를 첨가하면 바람직한 실시형태에서는 아세클리딘(1.40%)을 눈에 투여함으로써 야기되는 모양체 부작용이 경감된다는 것이 놀랍게도 발견되었지만, 그러한 제형은 상업적 용도로 충분히 안정하게 구성되지 않으며, 전형적으로 최대 약 5 내지 6시간의 지속시간을 갖는다.
본 발명의 몇몇 추가적인 발견물은 향상된 효능 및 지속시간을 갖는 상업적으로 안정한 아세클리딘 제형을 가능하게 한다:
아세클리딘 1.40%에 첨가된 0.040%의 안근마비제의 시너지 효과와 동일하거나 그보다 더 놀라운 것은, 아세클리딘 1.50% 내지 2.0%, 및 바람직하게는 약 1.75% 및 동결방지제, 바람직하게는 폴리올, 바람직한 실시형태에서 만니톨, 특히 0.5% 내지 4.0%, 가장 바람직하게는 약 2.5%의 조합이 모양체 부작용과 함께 유사한 동공 범위를 달성한다는 본 발명의 발견이다. 동결보호제는 아세클리딘과 조합될 때 아세클리딘의 분해 없이 동결건조를 가능하게 하고 동시에 US 9,089,562호에서 요구되는 안근마비제 농도 범위의 교시와 대비하여 본 발명을 위한 안근마비제의 필요성을 추가로 감소시키거나 제거하도록 조합될 수 있다. 선택적으로, 따라서 동결보호제의 첨가는 또한 젊은 노안에서 경미하지만 잠재적으로 성가신 모양체 부작용을 추가로 제거하고 아세클리딘 및 동결보호제 조합 단독에 비해 동공 축소를 추가로 조정하는 데 요구되는 안근마비제의 농도를 크게 감소시키기 위해(즉, 0.025% w/v 이하 안근마비제, 바람직하게는 0.004% 내지 0.015%, 가장 바람직하게는 0.005% 내지 0.010%) 사용될 수 있으며, 대부분의 경우 본 발명의 바람직한 실시형태에서 발견된 바와 같이 임의의 성가신 피크 농도 디밍을 감소시키고, 대부분의 경우 제거한다. 바람직한 실시형태에서, 아세클리딘 약 1.50% 내지 2.0%, 더 바람직하게는 1.75% 및 만니톨 약 0.5% 내지 4.0%, 더 바람직하게는 2.5%가 본 발명을 위한 최적 농도 조합을 제공하며, 이는 효과적인 국소 노안 조성물을 위해 요구되는 약 3선의 근거리 개선 및 5시간 이상의 지속시간에 필수적이지만 충분하지는 않은 것으로 밝혀졌으며, 여기서 추가적인 제형 발견물은 원하는 임상적 근거리 개선 크기 및 지속시간을 추가로 향상시킬 수 있다.
놀랍게도 상기 a.에 기재된 조성물에 증점제를 첨가하는 것은 크기 및 지속시간을 약간만 개선하는 것이 발견되었지만, 폴리옥실 스테아레이트 또는 폴리소르베이트 80과 같은 비이온성 계면활성제를 우선 첨가하는 경우에는, 본 발명에 대해 크게 개선된 크기 및 지속시간을 제공하는 최적의 농도가 발견되었으며, 이에 대한 점도는 단독 첨가시보다 훨씬 더 실질적으로 추가된 지속시간을 제공할 수 있다. 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥실 40 스테아레이트의 경우 1.0% 내지 10.0%, 보다 바람직하게는 약 2.5% 내지 5.0% w/v의 농도가 유익한 것으로 밝혀졌다.
상기 a. 및 b.의 제형 향상이 조합될 때, 바람직한 실시형태, 예컨대 아세클리딘 1.75%, 만니톨 2.5%, 및 폴리소르베이트 80 2.75%가 얻어진다. 고점도 카르복시메틸 셀룰로스("CMC")와 같은 증점제는 놀랍게도 상기 a.에서의 제형 단독과 달리 크기를 적당히 향상시키고 지속시간을 크게 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 0.75% 내지 1.75%, 가장 바람직하게는 약 1.40%의 고분자량 CMC 농도, 또는 약 0.25% 내지 2.0%, 더 바람직하게는 약 0.50% 또는 1.50%, 가장 바람직하게는 약 1.0% 내지 1.25%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스("HPMC")는, 조합시, 약 +3선 근거리 시력 개선 또는 그 이상, 5 내지 10시간의 지속시간, 평균 약 7시간 이상을 생성하며, 이에 비해 필로카르핀 1.0%의 경우 약 4시간 미만이다.
특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 바람직한 실시형태 완충제로서 EDTA와 조합된 시트레이트는 1) 발적을 감소시키고; 2) 소르베이트 보존화제 저장 수명을 향상시키고, 상기와 BAK 0.005% 내지 0.02%(바람직하게는 0.02%)의 조합으로, 근거리 시력선을 약 4선으로, 지속시간을 약 8 내지 12시간으로 추가로 향상시킨다.
추가로 0.5% 또는 1.5% 염화나트륨이 바람직한 실시형태에서 첨가된다. 선택적으로, 염화나트륨은 붕산 바람직하게는 0.35%로 또는 붕산칼륨 바람직하게는 0.47%로 치환될 수 있다.
특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 약 2.5% 내지 5.0%의 최적화된 농도의 비이온성 계면활성제의 첨가는 눈으로의 아세클리딘의 침투를 향상시키는 것으로 나타나며, 이는 특히 마이크로미셀 또는 나노미셀 범위 중 하나의 최적의 미셀 크기와 관련될 수 있다. 이러한 증가된 침투는 크기 및 지속시간의 바람직한 증가와 일치하며, 트로피카미드 부재이지만 만니톨의 존재 하에 모양체 감각 및 디밍이 약간 증가한다. 따라서 상기 a 내지 d.의 조합된 제형 향상의 존재 하에, 상기 a 내지 d.에는 안근마비제가 더 이상 필요하지 않는 경우, 바람직하다고 밝혀진 농도의 비이온성 계면활성제의 첨가는 아세클리딘 1.40%와 함께 약 0.042% 트로피카미드의 사용과 같이 US 9,089,562호에서 확인된 것보다 훨씬 더 낮은 농도의 안근마비제에 의해 추가로 개선될 수 있다. 본 발명에 대하여 바람직한 실시형태는 약 1.75%의 아세클리딘, 2.5%의 만니톨, 약 2.5% 내지 5.0%의 폴리소르베이트 80, 약 1.42%의 CMC, 또는 약 1.8%의 HPMC 및 약 0.004% 내지 0.010%, 보다 바람직하게는 약 0.005% 내지 0.007%, 가장 바람직하게는 약 0.005% 내지 0.006%의 트로피카미드를 포함한다. 임계 미셀 농도 이상의 미셀이 형성되면 미셀이 눈물막 표면 전체에 퍼지고 저농도에서는 이 표면을 덮도록 퍼질 수 있는 한편, 고농도에서는 이러한 미셀이 점점 수축되어 표면을 따라 "압착"될 수 있다. 특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 최적의 농도에서 상당한 다중 라멜라(겹침)가 발생하기 전에 최소한의 미셀 직경이 달성되는 것으로 여겨진다. 최적의 농도에서 표면을 따라 있는 약 100 내지 250 nm의 나노미셀은 고도로 하전되고 친수성인 아세클리딘을 둘러싸서 매우 친유성인 상피를 통한 이의 침투를 촉진하는 것으로 여겨진다.
특정 이론에 구속되고자 함이 없이, BAK 0.02%를 소르베이트 약 0.10%, EDTA 약 0.10%, 바람직한 조성물에서, 아세클리딘 1.75%, 만니톨 2.5%, 트로피카미드 0.01% 및 시트레이트 완충제(1 내지 100 mM, 3 내지 5 mM이 바람직함)에 첨가하는 것은 BAK 임계 미셀 농도보다 높다. 양이온성 계면활성제인 BAK, 및 +전하 NH4+ 4차 질소로 이온성 미셀 구배를 생성하는 BAK 미셀은 외부에 응집하는 극성 헤드를 생성하고, 내부에 응집하는 소수성 테일 상의 친유성 알킬 사슬은 소수성 BAK 미셀 테일을 따라 있는 4차 NH3 친핵성 또는 NH4 양성자화된 질소를 갖는 그의 쌍극자 및 소수성 BAK 미셀 테일을 따라 있는 보다 소수성인 카르보닐 C=O로 인해 상당히 유사한 아세클리딘 정렬을 유발할 수 있고, 이와 같이 임의의 비이온성 아세클리딘 분자 - 친핵체 - 의 충돌(랜덤하게 용액에서 배향되면 다른 아세클리딘과 충돌함)을 방지하거나 크게 줄이거나 적당히 줄이면 표적 카르보닐에서 친핵성 공격을 통한 해당 아세클리딘의 화학적 전환을 초래하며, 이는 이러한 친핵체로부터 반복적으로 배향된 다른 아세클리딘으로 재발할 수 있고 이러한 0.005%, 바람직하게는 0.01% 내지 0.02%의 가장 바람직한 미셀을 통한 BAK 배향 없이 안정성 손실을 유발할 수 있다. 바람직한 실시형태에서 바람직한 pH에서의 이러한 비이온성 친핵체의 농도는 상대적으로 낮지만, 이들 비이온성 친핵체는 스스로 분해하지 않고 인접한 아세클리딘을 반복적으로 불안정화시키는 능력이 달리 높다. 그 결과, 이중 챔버 병에서 일단 개봉되면 혼합 용액의 1개월 플러스 동안의 효능 개선이 있을 수 있으며 동결건조된 아세클리딘/만니톨과 희석제 중의 제형의 나머지 부분과의 혼합에 의해 실온에서 또는 콜드 체인을 통해 용액 상 상업화에 충분한 안전성이 개선될 수 있다.
BAK 단독은 충분한 박테리아 및 진균 보존화제 효능을 제공하지 않지만, BAK 및 소르베이트 또는 소르베이트 단독은 본 발명의 희석제 및/또는 혼합 용액을 만족스럽게 보존한다는 것이 밝혀졌다.
특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 1.25% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 함유하는 것과 같은 본 발명의 바람직한 실시형태는, 약 400 cps의 Celluvisc®(이는 10 내지 20분 동안 시력을 흐리게 할 수 있음) 또는 약 100 cps의 Liquigel®(이는 약간의 감소된 흐려짐을 유발함)과 같은 종래의 고점도 인공 눈물 제형과는 달리, 점적주입 전에 약 400 cps의 점도를 가질 수 있고, 눈물 분비의 유입과 함께 빠르게 사라지는 약 60초의 흐림만을 유발하며; 여기서 고 전단에서의 점도의 비뉴턴적 감소(예를 들어 깜박임 동안 약 1/1000초) 및 시알로겐으로서 눈물 분비의 아세클리딘 부교감 트리거가 모두 기여할 수 있다.
필로카르핀, 카르바콜 및 포스폴린 다이에스테라제와 같은 일반적인 축동제는 동공 축소를 야기하여 노안 환자의 근거리 시력을 향상시킬 수 있다. 그러나, 아세클리딘에서는 볼 수 없는 피크 효과에서의 축동 및 조절로부터 이러한 일반적인 축동제와 관련된 원거리 시력의 역비례 감소가 존재한다. 안근마비제와 아세클리딘의 병용 투여는 놀랍게도 이러한 원거리 시력 감소를 약화시킨다.
본 발명의 안과학적 조성물의 바람직한 실시형태의 편안함, 안전성 및 효능은 비이온성 계면활성제, 예컨대 사이클로덱스트린 알파, 베타 또는 감마 사슬, 바람직하게는 2-하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린("HPβCD"), 및 β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체(Captisol®), 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리옥실 35 피마자유와 같은 폴리옥실 알킬, 또는 폴록사머 108 및 폴록사머 407과 같은 폴록사머, 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트 또는 Brij® 35(Brij는 Uniqema Americas LLC의 등록 상표임); 카르복시메틸 셀룰로스("CMC")와 같은 점도 증진제; 장성 조절제, 예컨대 염화나트륨; 보존화제, 예컨대 염화벤잘코늄의 존재 및 약 5.0 내지 약 8.0의 pH로부터 기인한다. 또한, 비이온성 계면활성제의 농도를 높이면 발적이 감소될 수 있다. 구체적으로, 폴리소르베이트를 0.10%에서 0.50 - 1.0%로 증가시키면 발적이 감소한다. 또한, CMC 또는 Carbopol® 940을 0.50%에서 1.5% w/v(바람직하게는 1.40 ― 1.43% w/v)로 증가시키면 양적 개선과 지속시간 개선 모두에서 근거리 시력이 향상된다.
증점제를 포함하는 본 발명의 조성물의 점도는 눈에 국소 점적주입하기 전에 약 1 내지 약 10,000 cps일 수 있다. 조성물이 투여를 위해 사용된 장치를 빠져나감에 따라 조성물에 적용된 전단력의 결과로, 점도는 깜박임의 고전단에서 약 1 내지 약 25 cps 범위로, 그리고 깜박임 사이의 저전단에서 50 cps 내지 200 cps 범위로 낮아져, 국소 점적주입시 흘림이 적고 비루액 배출과 전신 흡수가 적은 더 큰 방울을 유지하게 한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v, 더 바람직하게는 약 0.50% 내지 약 1.90% w/v, 더욱 더 바람직하게는 약 1.65% 내지 약 1.85% w/v, 가장 바람직하게는 약 1.75% w/v의 농도로 존재한다. 아세클리딘은 비대칭성을 갖는 3차 아민이기 때문에, + 및 - 광학 이성질체가 모두 존재한다(일부 연구에서는 (+)가 더 강력하고 다른 연구에서는 (-)가 더 강력할수 있다고 느껴짐). 상기 농도의 경우, 편광계는 이러한 농도에 대해 (+) 및 (-) 이성질체의 정확히 동일한 비율을 입증하였다. 따라서 이 비율을 변경하면 비율의 변화에 비례하여 이 농도 범위를 변경할 수 있다.
본 발명의 발견은, 바람직한 실시형태에서, 아세클리딘 1.40% 내지 1.75%, 트로피카미드 0.025% 내지 0.10% 및 선택적으로 폴리옥실 40 스테아레이트와 같은 비이온성 계면활성제 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 5.5%에 더하여, 하기 중 하나 이상(표 1 참조)을 포함하여, 여러가지 변형이 콜드 체인 안정성 저장을 향상시키는데 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다는 점이다:
산성 pH, 바람직하게는 5.5 미만, 바람직하게는 5.0 미만, 가장 바람직하게는 약 4.75의 pH;
증점제, 바람직하게는 약 15 내지 50 cps, 보다 바람직하게는 20 내지 45 cps의 25C 점도에서(바람직한 실시형태는 카르보머 940 0.09% 내지 1.5% 임);
동결보호제의 첨가, 바람직한 실시형태에서 폴리올, 바람직하게는 만니톨 2.5% 내지 4.0%;
완충제(아세테이트 또는 포스페이트 완충제가 바람직함), 2 내지 100 mmol(3 내지 5 mmol 범위가 바람직함)의 첨가;
보존화제(BAK 0.015%가 바람직함)의 첨가.
무스카린성 작용제
본 발명은 또한 무스카린성 작용제, 바람직하게는 조성물에 대한 그의 임계 미셀 농도 초과의 비이온성 계면활성제, 및 점도 증진제; 또는 대안적으로 원위치 겔화제를 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 국소 도포에 대한 조성물의 초기 점도는 저전단(1/s)에서 20 cp 초과, 바람직하게는 50 cps, 보다 바람직하게는 70 cp 초과이다.
무스카린성 작용제는 선택적 α-2 작용제를 포함하며, 이는 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있거나 바람직하게는 코막힘 또는 발적을 감소시키기 위한 추가 수단이 민감한 대상체에게 요구되는 경우 바람직하게는 불과 몇 분 전에 또는 덜 바람직하게는 불과 몇 분 후에 국소적으로 도포될 수 있다. 본 발명에 적합한 선택적 α-2 작용제는 저농도에서 최소한의 α-1 작용제 활성을 갖는다. 예를 들어, 브리모니딘 또는 파돌미딘의 경우, 1% 내지 2% w/v는 매우 높은 것으로 간주되며, 0.5% 내지 1.0% w/v는 여전히 α-1 수용체의 유도성이 높고 본 발명의 목적에 치명적이다. 또한, 0.10% 내지 0.5% w/v는 여전히 너무 높고, 심지어 0.070% 내지 0.10% w/v도 반동 충혈의 바람직한 발생률보다 더 높은 발생률과 관련이 있다(그러나, 덱스메데토미딘의 경우, 이의 더 큰 친유성 및 안구 침투가 이 범위에서 반동 위험을 감소시킨다). 단지 0.065% w/v 이하만이 잠재적으로 허용 가능하며, 여기서 대부분의 α-2 작용제의 경우 선택도에 따라 0.050% w/v 또는 더욱 더 바람직하게는 0.035% w/v 이하가 바람직하다. 다른 한편으로 어느 정도의 유용한 활성이 하나 이상의 자릿수로 농도의 추가 감소를 유발할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태인 브리모니딘, 파돌미딘 및 구안파신은 α-2 아드레날린성 수용체, 더욱 더 바람직하게는 α-2b 아드레날린성 수용체를 우선적으로 자극하여 α-1 아드레날린성 수용체가 과도한 대혈관 소동맥 수축 및 혈관 수축성 허혈을 일으킬 만큼 충분히 자극되지 않도록 한다. 또한, 아세틸콜린 작용제, 아세클리딘과 같이 발적을 달리 직접적으로 유도하는 약물에 대하여 발적을 예방하거나 감소시키면 α-2 작용제를 포함하지 않는 본 발명의 제형으로도 발적 또는 코막힘을 유발할 수 있는 민감한 대상체의 순응도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, α-2 작용제는 이온화된 평형으로 이동하기 때문에, 산성 pH는 이러한 작용제가 중성 또는 알칼리성 pH에서 더 큰 영향을 미친다는 사실에 의해 다소 상쇄된다. 따라서 각각의 α-2 작용제는 아세클리딘과 함께 본 발명의 조성물에 첨가될 때 그의 친유성 및 pKa 값에 따라 바람직한 pH 범위를 갖는다. 본 발명의 경우 5.0 내지 8.0의 pH 범위가 허용되지만, 바람직한 실시형태는 pH 5.5 내지 7.5, 보다 바람직하게는 6.5 내지 7.0이다. 또한, 비이온성 계면활성제 성분으로서 또는 단독 비이온성 계면활성제로서 사이클로덱스트린 및/또는 폴리옥실 40 스테아레이트는 α-2 작용제가 조성물에 포함될 때 폴록사머 407보다 더 큰 미백 효과를 가져온다는 것이 발견되었다. α-2 작용제는 선택적으로 비이온성 계면활성제로서 폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v를 갖는 포뮬러와 같이 α-2 작용제를 포함하지 않는 본 발명의 제형과 별도로 또는 특정 바람직한 구현예에서 그와 함께 적용될 수 있지만, 때때로 민감한 대상체를 제외하고는 α-2 작용제가 필요하지 않다. 파돌미딘은 가장 높은 친수성을 갖고 따라서 본 발명에 있어서 높은 표면 보유력을 갖는 α-2 작용제를 대표한다. 구안파신은 또한 매우 선택적이고 친수성이다. 브리모니딘은 매우 선택적이고 적당히 친유성이다. 마지막으로, 덱스메데토미딘은 (비록 일부 환자에서 부작용으로 피로를 유발할 수 있지만) 본 발명의 목적을 위해 발적을 감소시키는 데 적은 효능으로 사용될 수 있는 높은 친유성과 함께 높은 선택성을 가진다. 바람직한 실시형태에서 폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v; CMC 0.80% w/v; NaCl 0.037% w/v; 에틸렌다이아민테트라아세트산("EDTA") 0.015% w/v, 보레이트 완충제 5 mM 및 BAK 0.007% w/v를 사용한 결과, 4 만점에 약 1.0 내지 1.5의 발적을 초래하고, 이는 일시적으로 약 10분 지속되고, 30분까지 대략 기준선으로 복귀한다.
일 실시형태에서, 선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제는 약 900배 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 1000배 이상, 및 가장 바람직하게는 약 1500배 이상의 결합 친화도를 갖는 화합물이다.
선택적 α-2 아드레날린성 수용체 작용제는 약 0.0001% 내지 약 0.065% w/v; 보다 바람직하게는, 약 0.001% 내지 약 0.035% w/v; 더욱 더 바람직하게는, 약 0.01% 내지 약 0.035% w/v; 및 더욱 더 바람직하게는, 약 0.020% 내지 약 0.035% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 선택적 α-2 아드레날린성 수용체는 브리모니딘, 구안파신, 파돌미딘, 덱스메데토미딘, (+)-(S)-4-[1-(2,3-다이메틸-페닐)-에틸]-1,3-다이하이드로-이미다졸-2-티온, 1-[(이미다졸리딘-2-일)이미노]인다졸, 및 이들 화합물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 선택적인 α-2 작용제로 기능하는 이들 화합물의 유사체는 또한 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
보다 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 파돌미딘, 구안파신 및 브리모니딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 실시형태에서 선택적 α-2 작용제는 0.025% 내지 0.065% w/v, 보다 바람직하게는 0.03% 내지 0.035% w/v 농도의 염 형태의 브리모니딘이다. 바람직한 실시형태에서, 염은 타르트레이트 염이다.
또 다른 보다 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 보다 바람직하게는 0.02% 내지 약 0.035% w/v 농도의 염산염("HCl") 형태의 파돌미딘이다.
또 다른 보다 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 보다 바람직하게는 0.02% 내지 약 0.035% w/v 농도의 HCl 염 형태의 구안파신이다.
또 다른 보다 바람직한 실시형태에서, 선택적 α-2 작용제는 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 보다 바람직하게는 0.04% 내지 약 0.05% w/v의 농도의 HCl 염 형태의 덱스메데토미딘이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 생리학적 pH 미만의 pH는 브리모니딘, 바람직하게는 pH 4.5 내지 6.5, 보다 바람직하게는 pH 5.5 내지 6.0의 미백 효과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 발적 감소는 모든 pH에서 달성되고, 아세클리딘 흡수의 향상은 알칼리성 pH에서 일어나므로, 주어진 농도에서 더 많은 효과가 일어나며 따라서 4.5 내지 8.0의 pH 범위에서 효과적이지만 6.5 내지 7.5의 pH 범위가 본 발명에 대해 바람직하고, 7.0 내지 7.5가 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 무스카린성 작용제를 포함하고 안근마비제를 추가로 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 특정 안근마비제가 축동 개시, 크기 또는 기간을 감소시키지 않고 축동제, 특히 본 발명의 경우 아세클리딘과 조합될 수 있으며; 원하는 제형에 따라 발병 후 15 내지 30분에서 6 내지 10시간까지 시간 대비 일정한 축동을 제공하기 위해 수성 제형에서 피크 흡수의 시간과 일치하는 축동 효과의 일반적으로 수반되는 스파이크를 추가로 무디게 한다는 것은 본 발명의 놀랍고 완전히 예상치 못한 발견이다. 안근마비제의 첨가는 또한 달리 국소 점적주입 후 곧 발생할 수 있는 임의의 잔류 관련 불편함을 감소시키며, 이는 아마도 모방체 연축 또는 과도한 동공 축소의 결과일 것이다.
본 발명에 적합한 안근마비제는 아트로핀, Cyclogyl® (사이클로펜톨레이트 하이드로클로라이드), 하이오신, 피렌제핀, 트로피카미드, 아트로핀, 4-다이페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메토브로마이드 (4-DAMP), AF-DX 384, 메톡트라민, 트리피트라민, 다리페나신, 솔리페나신 (Vesicare), 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움 (Spriva), 및 오텐제파드 (AF-DX 116 또는 11-{[2-(다이에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐}아세틸]-5,11-다이하이드로-6H-피리도[2,3b][1,4]벤조다이아제핀-6-온이라고도 함)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 안근마비제는 약 0.004% 내지 약 0.025% w/v, 보다 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.015% w/v, 및 더욱 더 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.011% w/v, 약 0.005% 내지 약 0.007% w/v 및 약 0.005% 내지 약 0.006% w/v의 농도의 트로피카미드이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 안근마비제는 약 0.04% 내지 약 0.07% w/v의 농도의 트로피카미드 또는 약 0.002% 내지 약 0.05% w/v의 농도의 피렌제핀 또는 오텐제파드의 혼합물이다.
바람직한 실시형태에서, 트로피카미드 0.01% w/v는 눈썹 통증을 약간 감소시키고, 0.030% w/v는 이마 통증을 추가로 감소시키고, 0.04% 내지 약 0.07% w/v는 효과의 지속시간에 걸쳐 평균 동공 축소 직경의 감소 없이 눈썹 통증을 완전히 제거하는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시형태에서 트로피카미드는 완전히 예상치 못한 민감도의 효과가 입증되었으며, 여기서 약 0.04% w/v에서 예상치 못하게 매우 효과적으로 눈썹 통증 및 모양체 연축 통증을 감소 또는 제거하고, 0.042% w/v에서 매우 현저하게 추가로 감소하게 되고, 바람직한 실시형태에서 0.044% w/v에서 안근마비제 없이(동공 확장제로서 통용되기 때문에 놀라움) 없어지게 된다. 그러나, 트로피카미드는 동공 축소의 평균 정도, 동공 축소의 개시 시간 또는 후속적인 시각적 이점을 감소시키지 않았다. 반대로, 트로피카미드는 수성 제형에서 볼 수 있는 피크 축동을 둔화시켜 시간이 지남에 따라 부드럽고 일관된 축동 효과를 생성하였다. 이는 이전 사용에서 발견된 것처럼 확장 없이 시간이 지남에 따라 더 고른 효과를 달성하기 위해 피크 동공 축소의 조정을 허용하였다. 구체적으로, 트로피카미드는 일부 실시형태에서 아세클리딘 후 30 내지 60분에 1.50 mm 미만의 일시적인 수축을 방지하고 약 30분의 피크 개시에서 달리 발생할 수 있는 일시적인 과도하고 바람직하지 않은 시야 디밍 감소시키는데 유용하다. 일례로, 1.53% w/v 아세클리딘, 5% w/v HPβCD, 0.75% w/v CMC, 0.25% w/v NaCl, 0.01% w/v BAK 및 포스페이트 완충제, pH 7.0; 또는 1.45% w/v 아세클리딘; 5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트; 0.80% w/v CMC; 0.037% w/v NaCl; 0.015% w/v EDTA; 0.007% w/v BAK 및 5 mM 포스페이트 완충제, pH 7.0를 포함하는 안과학적 조성물은 0.040% w/v 트로피카미드(여기서 온건한 디밍이 관찰됨)에서 0.044% w/v 트로피카미드(여기서 디밍은 매우 희미한 조명 조건 외에는 거의 감지할 수 없게 됨)까지 다양하였다. 안근마비제를 사용한 이러한 추가적인 동공 크기 조정은 바람직하지 않은 수반되는 피크 과도한 수축 및 임의의 불편한 눈썹 통증을 둔화시키면서 장기간 효과에 충분한 아세클리딘 농도를 허용한다. 놀랍게도 이의 단기 작용 특성으로 인해 트로피카미드는 산동을 일으키지 않고 이러한 둔화 효과를 달성한다. 또한, 바람직한 실시형태에서, 트로피카미드 0.014% w/v는 눈썹 통증을 감소시키고, 0.021% w/v는 눈썹 통증을 추가로 감소시키고, 0.028% 내지 0.060% w/v, 및 일부 실시형태에서 최대 0.09% w/v는 안근마비(즉, 눈의 모양체근의 마비) 없이 눈썹 통증을 완전히 제거하는 것으로 밝혀졌다.
(+) 및 (-) 아세클리딘 광학 이성질체의 라세미 50:50 혼합물에 대해(일부 연구에서는 (+)가 더 강력하고 다른 연구에서는 (-)가 더 강력할수 있다고 느껴짐) 트로피카미드 효과가 아세클리딘과 트로피카미드의 비율에 따라 달라질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 1.55% w/v 아세클리딘, 5.5% w/v HPβCD 또는 바람직한 실시형태에서 폴리옥실 40 스테아레이트, 0.75% w/v CMC(1% = 2,500 센티푸아즈), 0.25% w/v NaCl 및 0.01% w/v BAK, pH 7.5를 포함하는 본 발명의 안과학적 조성물에서, 0.042% w/v 트로피카미드는 심지어 0.035% w/v와 구별될 수 있으며, 전자는 정상적인 실내 야간 시야를 나타내고 후자는 여전히 낮은 농도에서 더욱 눈에 띄게 되는 약간의 디밍을 나타낸다. 약 0.075% 내지 약 0.090% w/v 트로피카미드와 같은 더 높은 농도에서, 1.50 mm 내지 1.80 mm 범위의 최적 범위 동공 수축의 손실이 시작하고, 더 높은 농도에서 명백한 산동이 발생하기 시작한다. 이성질체 비율이 유효 농도를 변경할 수 있기 때문에, 이것은 아세클리딘을 사용하여 예상되는 임상 효능에 고려되어야 하며; 본 발명의 바람직한 실시형태의 경우, 정확한 50:50 이성질체 비율을 결정하기 위해 편광계가 사용되었다(퍼스널 커뮤니케이션 Toronto Research Chemicals).
도 1은 안근마비제를 포함하거나 포함하지 않는 경우 및 담체를 포함하거나 포함하지 않는 경우의 축동제의 효과를 보여준다. 대상체는 기준선 근거리 시력이 20.100이고 기준선 원거리 시력이 20.20인 45세 이상의 정시자이다. 식염수 중의 1% w/v 필로카르핀을 눈에 국소 투여하면, 근거리 시력이 20.40(8a)로 개선되지만, 이러한 개선은 원거리 시력이 20.100(8b)으로 감소하는 대가를 치른다. 0.015% w/v 트로피카미드를 첨가하면, 근거리 시력이 20.25(9a)로 개선되고 원거리 시력 감소가 20.55(9b)로 줄어들지만, 일부 경우 불규칙 난시(독서 시야의 약간 얼룩진 부분)가 유발된다. 식염수 중의 1.55% w/v 아세클리딘을 국소 투여하면, 기준선 원거리 시력(10b)에 영향을 미치지 않고 6시간의 연장된 시간 동안 근거리 시력이 20.40으로 향상된다(10a). 10c 및 10d는 5.5% w/v 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린, 0.75% w/v CMC(1% = 2,500 센티푸아즈), 0.25% w/v NaCl 및 0.01% w/v BAK로 구성된 담체 중의 아세클리딘 투여 효과를 보여준다. 10c에서 볼 수 있는 바와 같이 담체는 아세클리딘의 유익한 효과를 증가시켜 20.20 보다 나은 근거리 시력을 제공한다. 10d에서 볼 수 있는 바와 같이 원거리 시력의 유사한 증가가 발생한다. 10e 및 10f는 담체 중의 아세클리딘에 0.042% w/v 트로피카미드를 첨가한 효과를 나타낸다. 10e에서 볼 수 있는 바와 같이 근거리 시력은 20.15로 향상되고 최대 시력이 더 빨리 개시한다. 10f에서 볼 수 있는 바와 같이 원거리 시력에서 유사한 개선이 나타난다. 종합하면, 도 1은 아세클리딘이 기준선 원거리 시력에 영향을 미치지 않으면서 노안 대상체에서 근거리 시력을 일시적으로 교정할 수 있음을 보여준다. 트로피카미드와 같은 안근마비제를 첨가하여 다른 축동제인 필로카르핀에 의해 유사한 결과를 얻을 수 있다. 적절한 약물 담체도 유익한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 국소 제형, 특히 아세클리딘 1.35% 내지 1.55% w/v; 5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트; 0.80% w/v CMC; 0.037% w/v NaCl; 0.015% w/v EDTA; 0.007% w/v BAK; 및 5 mM 포스페이트 완충제, pH 7.0를 포함하는 바람직한 실시형태 중 하나가 1일 1회 국소 점적주입 후 상당히 연장된 콘택트 렌즈 마모 및 편안함을 초래한다는 것은 놀랍고 예상치 못한 발견이다. 바람직한 실시형태의 1일 1회 사용은 안구 건조증이 있는 대상체가 1주일 동안 렌즈를 착용한 채 잠을 잘 수 있게 해 주었는데, 이전에는 단 한 번의 야간 시력 이후에도 흐려질 수 있었으며 콘택트 렌즈는 제거 및 세척 또는 교체가 요구되는 필름으로 코팅된 것이었다(실시예 7 참조).
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 안과학적 조성물은 아세클리딘, 동결보호제, 선택적으로 안근마비제, 약 1% 내지 약 5% w/v 농도의 비이온성 계면활성제 및 약 0.75% 내지 약 1.6% w/v, 바람직하게는 약 1.25% 내지 약 1.5% w/v 농도의 증점제를 포함한다.
하기의 대표적인 실시형태는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
대표적인 실시형태
일 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘, 및
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨; 및
약 0.02% w/v의 농도의 트로피카미드를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 5.0% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 1.4% w/v의 농도의 카르복시메틸 셀룰로스;
약 0.015% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.5% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.10% 내지 약 0.50% w/v의 농도의 NaCl;
약 0.95% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 2.0% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.50% w/v의 농도의 NaCl;
약 1.5% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
약 0.015% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5.25이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.25% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.1% w/v의 농도의 NaCl;
약 0.12% w/v의 농도의 붕산;
약 0.95% w/v의 농도의 Carbopol® 940; 및
약 0.015% w/v의 농도의 BAK를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.50% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.05% w/v의 농도의 NaCl;
약 0.2% w/v의 농도의 붕산;
약 0.95% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.2% w/v의 농도의 붕산;
약 0.9% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
약 0.05% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.1% w/v의 농도의 NaCl;
약 0.12% w/v의 농도의 붕산;
약 0.95% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘;
약 0.01% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 5.0% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 1.4% w/v의 농도의 CMC;
약 0.015% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 0.02% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.25% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.1% w/v의 농도의 NaCl;
약 0.12% w/v의 농도의 붕산;
약 0.95% w/v의 농도의 Carbopol® 940; 및
약 0.01% w/v의 농도의 BAK를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 0.015% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.75% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.05% w/v의 농도의 NaCl;
약 0.2% w/v의 농도의 붕산;
약 0.95% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 0.025% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.2% w/v의 농도의 붕산;
약 0.9% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
약 0.05% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘,
약 0.02% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v의 농도의 폴리소르베이트 80;
약 0.1% w/v의 농도의 NaCl;
약 0.12% w/v의 농도의 붕산;
약 0.95% w/v의 농도의 Carbopol® 940;
약 0.01% w/v의 농도의 BAK; 및
선택적으로, 약 3 mM의 농도의 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 pH는 약 5이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v의 농도의 아세클리딘;
약 0.040% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 5.0% w/v의 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
선택적으로 약 3.0 mM의 농도의 아세테이트 또는 포스페이트 완충제; 및
약 0.01% w/v의 농도의 BAK를 포함하며,
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.55% w/v의 농도의 아세클리딘;
약 0.040% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 5.0% w/v의 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 0.1% w/v의 농도의 시트르산 1수화물;
약 4.0% w/v의 농도의 만니톨;
0.09% w/v의 농도의 Carbopol® 940; 및
선택적으로, 약 3.0 mM의 농도의 아세테이트 또는 포스페이트 완충제를 포함하며,
여기서 상기 조성물은 약 5.0의 pH를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.50% w/v의 농도의 아세클리딘;
약 0.042% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 5.5% w/v의 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
선택적으로, 약 3.0 mM의 농도의 포스페이트 완충제;
약 0.85% w/v의 농도의 Carbopol® 940; 및
약 0.01% w/v의 농도의 BAK를 포함하며,
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.45% w/v의 농도의 아세클리딘;
약 0.042% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 5.5% w/v의 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 0.1% w/v의 농도의 시트르산 1수화물;
선택적으로, 약 3.0 mM의 농도의 아세테이트 완충제; 및
약 0.75% w/v의 농도의 Carbopol® 940을 포함하며,
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.45% w/v의 농도의 아세클리딘;
약 0.042% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 5.5% w/v의 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.0% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.1% w/v의 농도의 시트르산 1수화물;
선택적으로, 약 3.0 mM의 농도의 포스페이트 완충제; 및
약 1.0% w/v의 농도의 Carbopol® 940을 포함하며,
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 2.75% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 1.0% 내지 1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 0.005% 내지 약 0.011% 트로피카미드;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 2.75% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 1.0% 내지 1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 0.010% w/v 트로피카미드;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 5.0% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.40% w/v 카르복시메틸 셀룰로스 고점도;
선택적으로, 약 3 mM 포스페이트 완충제; 및
약 0.010% BAK (= 보존화제로서)를 포함하며,
pH가 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 0.006% w/v 트로피카미드;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 2.5% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25%; 1.0% 내지 1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐);
선택적으로, 약 3 mM 포스페이트 완충제; 및
약 0.020% BAK (= 보존화제로서)를 포함하며,
pH가 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 0.006% w/v 트로피카미드;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 2.5% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25%; 1.0% 내지 1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐);
선택적으로, 약 3 mM 포스페이트 완충제;
약 0.50% w/v NaCl; 및
약 0.020% BAK (= 보존화제로서)를 포함하며,
pH가 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25%; 1.0% 내지 1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐);
선택적으로, 약 3 mM 포스페이트 완충제;
약 0.50% w/v NaCl; 및
보존화제로서 약 0.020% BAK 또는 0.15% 소르브산을 포함하며,
pH가 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 1.0% 내지 1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐);
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80;
약 1.25%; 1.0% 내지 1.80% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐); 및
약 0.50% w/v 염화나트륨, 약 0.02% w/v 염화벤잘코늄, 약 0.10% w/v 소르베이트, 약 0.01% w/v 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 0.10% w/v 시트르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 0.01% w/v 트로피카미드;
약 0.1% w/v 시트르산나트륨, 무수;
약 0.02% w/v 염화벤잘코늄;
약 0.12% w/v 소르브산;
약 0.1% w/v 에데트산 2나트륨 이수화물;
약 4.0% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하며.
여기서 pH는 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 0.01% w/v 트로피카미드;
약 0.1% w/v 시트르산나트륨, 무수;
약 0.02% w/v 염화벤잘코늄;
약 0.1% w/v 소르브산;
약 0.1% w/v EDTA;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 1.0% 내지 2.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐)를 포함하며,
여기서 pH는 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
약 1.75% w/v 아세클리딘;
약 2.5% w/v 만니톨;
약 0.01% w/v 트로피카미드;
선택적으로, 약 3 mM 포스페이트 완충제;
약 0.02% w/v 염화벤잘코늄;
약 0.1% w/v 소르브산;
약 0.1% w/v 시트레이트;
약 3.5% w/v 폴리소르베이트 80; 및
약 1.25%; 0.25% 내지 2.25% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(그의 분자량에 따라 달라짐)를 포함하며,
여기서 pH는 약 5.0이다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.5% w/v의 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v의 농도의 만니톨을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.55% w/v의 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.6% w/v의 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v의 농도의 만니톨을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.65% w/v의 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v의 농도의 만니톨을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.7% w/v의 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v의 농도의 만니톨을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.75% w/v의 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v의 농도의 만니톨을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.80% w/v의 농도의 아세클리딘, 2.75% w/v의 농도의 만니톨 및 0.09% w/v의 농도의 Carbopol® 940을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.48% w/v 농도의 아세클리딘, 1.5% w/v의 농도의 만니톨 및 0.50% w/v의 농도의 Carbopol® 940을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 안과학적 조성물은
1.80% w/v의 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v의 농도의 만니톨 및 0.9% w/v의 농도의 Carbopol® 940을 포함한다.
소정의 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 약 1.75% w/w 아세클리딘, 약 4.0% w/w 폴리소르베이트 80, 약 2.5% w/w 만니톨, 약 1.2% w/w 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 약 0.1% w/w 에틸렌다이아민테트라아세트산, 약 0.02% w/w 염화벤잘코늄, 약 0.12% w/w 소르브산칼륨 및 약 0.077% w/w 시트레이트를 포함하는 노안 치료용 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 약 5.0의 pH를 갖는다.
소정의 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 약 1.75% w/w 아세클리딘, 약 4.0% w/w 폴리소르베이트 80, 약 2.5% w/w 만니톨, 약 1.2% w/w 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 약 0.1% w/w 에틸렌다이아민테트라아세트산, 약 0.02% w/w 염화벤잘코늄, 약 0.12% w/w 소르브산칼륨 및 약 0.1% w/w 시트레이트를 포함하는 노안 치료용 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 약 5.0의 pH를 갖는다.
소정의 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 약 1.40% w/w 아세클리딘, 약 2.0% w/w 폴리옥실 스테아레이트, 약 2.5% w/w 만니톨, 약 0.1% w/w 에틸렌다이아민테트라아세트산, 약 0.02% w/w 염화벤잘코늄, 약 0.12% w/w 소르브산칼륨 및 약 0.1% w/w 시트레이트를 포함하는 노안 치료용 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 약 5.0의 pH를 갖는다.
하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1 47세 내지 67세 연령의 대상체의 시력에 대한 아세클리딘의 영향
표 1은 아세클리딘을 함유하는 조성물의 안과적 투여 전 및 후에 노안 대상체의 근거리 초점 능력에 대한 영향을 보여준다. 각각의 조성물은 표시된 농도의 아세클리딘 및 5.5% w/v HPβCD, 0.75% w/v CMC, 0.25% w/v NaCl 및 0.01% w/v BAK를 포함하였다. 추가적으로, 대상체 4 및 5에 투여된 조성물은 0.125% w/v 트로피카미드를 포함하였다. 아세클리딘이 거울상 이성질체이므로, 임상 효과는 상이한 비율에 따라 달라질 수 있다. 본 연구의 경우, 편광 측정법에 의해 최상으로 결정된 바와 같이 입체 이성질체의 거의 정확한 50:50 비가 측정되었다.
[표 1]
표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 모든 대상체는 좌안 및 우안(눈으로부터 15인치 떨어진 물체) 모두에서 완벽한 근거리 시력(20.20) 미만을 가졌고 대부분의 대상체는 조성물의 투여 전에 완벽한 원거리 시력 미만을 가졌다. 조성물을 투여한 후 모든 대상체는 7 내지 12시간 동안 지속되는 근거리 시력의 개선을 경험했다. 놀랍게도, 대부분의 대상체는 같은 기간 동안 원거리 시력도 향상되었다. 훨씬 더 놀랍게도 근점의 개선은 편안하게 읽기 위해 전형적으로 요구되는 16인치보다 훨씬 가까웠으며, 일부 경우에 30세 이하의 개체에서 더 흔히 볼 수 있는 약 8.5인치까지 향상되었다. 안근마비제인 트로피카미드의 첨가는 시력 교정에 부가적이거나 유해한 영향을 미치지 않았다.
실시예 2 아세클리딘 및 트로피카미드의 농도의 영향
[표 2]
약어: (C)는 교정 시력을 나타내고, (m)은 분을 나타내고, (hr)은 시간을 나타내고, mm는 밀리미터를 나타내고, BD는 기준선 근거리 시력을 나타내고; BN은 기준선 근거리 시력을 나타내고, BP는 기준선 동공 크기를 나타내고, OD는 우안을 나타내고; OS는 좌안을 나타내고, OU는 양안을 나타낸다.
모든 백분율은 w/v이다. "pt"는 인쇄물의 크기를 반영하며, 4는 20/20 시력 및 3은 20/15 시력에 해당한다.
"시간"은 효과의 지속시간을 지칭한다.
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이 최소 1.1% w/v 농도의 아세클리딘은 국소 점적주입 1시간 후 동공의 크기를 1.63 mm로 감소시켜 최소 10시간 동안 근거리 시력 및 원거리 시력을 교정할 수 있었다. 아세클리딘의 농도를 0.75% w/v(포뮬러 #3)로 낮추면 축동 효과가 1시간 후 2.0-2.5 mm로 감소하고 시력 교정은 6.5시간만 지속되었다. 0.03% w/v 브리모니딘의 첨가는 국소 점적주입 후 30분 이내에 눈의 발적(브리모니딘 없이 4 만점에 4, 도시되지 않음)을 4 만점에 1.5로 감소시켰으며, 이는 시력이 교정된 전체 시간 동안 유지되었다. 비이온성 계면활성제를 HPβCD(포뮬러 #2 내지 #6)로 전환하면 눈의 발적이 추가로 감소했다. 아세클리딘의 농도를 0.75% w/v(포뮬러 #3)로 낮추면 눈의 발적이 추가로 감소했지만 위에서 언급한 바와 같이 포뮬러의 시력 교정 지속시간도 감소했다.
눈썹 통증 및 눈의 따끔거림은 포뮬러 #1 내지 #3에서 또한 약간의 메스꺼움, 배탈 및 피로감과도 관련된 통증이 4 레벨 만점에 2 레벨로 두드러졌다. 놀랍게도, 안근마비제인 트로피카미드를 첨가하면, 눈썹 통증과 따끔거림이 각각 4 만점에 0.5로, 4 만점에 0으로 감소했으며 눈썹 통증은 60분 후에 사라졌다(포뮬러 #4). 또한, 아세클리딘의 농도를 1.1% w/v로 올리면 눈의 발적을 증가시키지 않고 포뮬러 #1 및 #2에서 보이는 교정 시력의 더 긴 지속시간이 회복되었다. 그러나, 10시간 종료시 포뮬러 #4의 재-국소 점적주입시 두드러진 눈썹 통증이 발생했다. 포뮬러 #4 이후 증가된 트로피카미드 농도를 갖는 포뮬러 #5(OD) 및 (OS)의 국소 점적주입은 포뮬러 #4의 재-점적주입에 의해 경험한 눈썹 통증을 완화했다. 세 번째 국소 점적주입시, 포뮬러 #5의 유효 지속시간이 끝날 때, 포뮬러 #5의 재-국소 점적주입은 다시 상당한 눈썹 통증을 유발했다. 다시 한 번, 포뮬러 #6에서, 트로피카미드의 농도를 높이면 눈썹 통증을 극복할 수 있었다. 추가로 예상외로 트로피카미드는 안근마비제임에도 불구하고 동공 축소나 시력 교정에 영향을 미치지 않았다. 놀랍게도, 트로피카미드를 첨가하면 최적의 동공 크기 수축 지속시간이 연장되었다.
동공 축소에 대한 브리모니딘의 영향을 결정하기 위해 포뮬러 #7을 투여했다. 포뮬러 #7의 투여는 동공 축소가 1.70 mm로 약간만 감소했으며 포뮬러 #5와 동일한 원거리 및 근거리 시력 개선을 유발했다. 2-3+ 결막 충혈이 관찰되었다.
모든 기준선 시력 데이터는 원거리 콘택트 렌즈로 교정된 시력을 기반으로 한다. 대상체는 점적주입 1.5시간 후에 8인치 부터 지평선까지 근거리 시력이 뛰어난 것으로 나타났다. 모든 동공 크기 측정에는 적외선 카메라 및 중첩 동공 보정 척도가 있는 Marco Autorefractor가 사용되었다. 일단 이미지가 선택되면 이것은 화면 상에 머물러 정확한 보정이 가능하였다.
실시예 3 아세클리딘, 브리모니딘, 구안파신, 파돌미딘, 트로피카미드 및 첨가제의 농도의 영향
[표 3]
모든 백분율은 w/v이다. 코막힘, 따끔거림 초기, 따끔거림 3분, 발적 초기, 발적 15분, 미백, 통증 및 전체에 대한 점수는 4점 만점이다.
"pt"는 인쇄물의 크기를 반영하며, 4는 20/20 시력 및 3은 20/15 시력에 해당한다.
기준선 시력은 원거리에 대해 20.20 양안; 근거리에 대해 비보조 20.70 우안; 근거리에 대해 20.80 좌안(16인치에서의 최상)이었다.
D/C는 견딜 수 없는 따끔거림으로 인해 눈 세척 후 중단을 의미한다.
1.55% w/v 농도의 아세클리딘은 국소 점적주입 30분 후 동공 크기를 약 1.63 mm로 줄여 근거리 및 원거리 시력을 적어도 6시간 동안 20.20 이상으로 교정할 수 있었으며 눈에 띄는 효과는 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이 약 7.5시간을 지속하였다. 아세클리딘의 농도가 1.25% w/v(도시되지 않음)로 낮아지면 약 20.25 - 20.30으로 유용한 근거리 시력 개선을 초래하였지만, 더 높은 용량 범위 알칼리성 pH만큼 효과적이지 않아 더 빠른 발병, 더 긴 지속시간, 및 더 큰 효과를 초래하였다. 0.037% w/v 브리모니딘의 첨가는 국소 점적주입 후 15분 이내에 눈의 발적(브리모니딘 없이 4 만점에 4, 도시되지 않음)을 기준선으로 감소시켰으며, 이는 시력이 교정된 전체 시간 동안 유지되었다. 글리세린 0.10% w/v를 추가하면 따끔거림이 눈에 띄게 감소했다. 대신에 폴록사머 188 0.05% w/v 및 폴리옥실 40 스테아레이트 0.05% w/v를 첨가하면 초기 따끔거림이 추가로 감소하지만 점성은 더 높아진다. pH 6.5에서 글리세린 0.1% w/v, 폴록사머 188 0.1% w/v의 조합은 발병, 지속시간, 편안함 및 유효성이 눈에 띄게 감소했다. AB11T는 글리세린, 폴록사머 188 또는 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함하지 않았으며, 이로 인해 상당한 따끔거림이 발생했고 국소 점적주입 직후 안구 세척으로 실험을 중단했다. 브리모니딘을 AB12T에서 구안파신 0.037% w/v로 대체하면 초기 발적은 최소화되고 발적 감소가 지속되고 어느 정도 미백이 되며, 최적의 효과를 위해 약간 더 높은 아세클리딘 농도가 필요하지만 전체적으로 최상의 미용술을 제공하는 것으로 나타났다.
모든 기준선 시력 데이터는 원거리 콘택트 렌즈로 교정된 시력을 기반으로 한다. AB4T 및 AB6T에 대해 점적주입 30분 후에 대상체가 8 내지 10인치부터 지평선까지 근거리 시력이 뛰어난 것으로 나타났다.
AB4T 및 AB6T는 단안 및 양안 모두에서 반복되었다. 단안 치료에 비해 양안을 치료했을 때 깊이 지각, 3 pt에 대한 근점 시력(20.15) 및 근점 거리(8", 20.20)의 상당한 개선이 나타났다. 단안 치료는 치료안만 검사하는 것과 대비하여 양안을 뜬 상태의 시력을 악화시켰다.
실시예 4 아세클리딘, 브리모니딘, 트로피카미드 및 첨가제의 농도의 영향
[표 4]
표 4, 포뮬러 #8 및 #9에서 볼 수 있는 바와 같이, 브리모니딘을 0.42% w/v로 증가시키면 발적이 0.5로 감소하는 반면, 0.75% w/v CMC는 물 같은 농도를 유발하였다. 예상외로, 포뮬러 #10 및 #11에서 CMC를 0.75% w/v에서 0.80% w/w 내지 0.87% w/v의 범위로 증가시키고, NaCl을 0.25% w/v에서 0.75%로 증가시키는 것은 더 농후한 농도를 제공하고, 7시간 내지 10-12시간으로 체류 시간을 증가시키고, 비루관으로 배출되는 약물의 양을 감소시켰다. 비강으로의 약물 전달 감소로 인해 코막힘이 줄어든다.
포뮬러 #13 내지 #18에서 아세클리딘의 양이 1.61%에서 1.53% w/v로 감소하면 동공 크기 범위가 1.8 내지 2.0 mm가 되었다. 아세클리딘의 양이 감소함에 따라 동공 제한으로 인한 디밍이 1.5에서 0.5로 선형으로 감소했다. 구체적으로, 1.8 내지 2.0 mm 동공은 1.5 내지 1.7 mm 동공보다 41% 더 많은 광을 생성하였다. 놀랍게도, 1.8 내지 2.0 mm 동공은 1.75 D의 근거리 깊이 증가를 가졌다. 이는 1.5 내지 1.7 mm 범위로 보여진 유익한 2.00 D로부터의 단지 0.25 D 손실이다. 따라서 1.80 내지 2.0 mm 범위는 60세 미만 개체에서의 증가된 근거리 시력의 이점을 최대한 활용하면서 41% 더 많은 광을 생성한다. 반면, 60세 이상의 개체는 여전히 전체 컴퓨터 이점 및 일부 증가된 근거리 이점을 경험한다.
트로피카미드 농도를 0.042% w/v(포뮬러 #8 내지 #11)에서 0.044% w/v(포뮬러 #13 내지 #18)로 증가시키면 통증이 무시할 수 있는 수준으로 감소했다. 통증의 정도는 또한 개체의 나이와 상관 관계가 있을 수 있다. 45세 미만의 개체의 경우 트로피카미드 농도를 0.046% 내지 0.060% w/v의 범위로 증가시키는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 표 4는 NaCl을 0.25% w/v에서 0.50 내지 0.75% w/v의 범위로 증가시킨 포뮬러 #13 및 #17에서 보여진 예상치 못한 결과가, 발적 감소제 브리모니딘 첨가 없이도 심지어 단지 1.0의 허용가능한 발적 점수를 초래하였음을 보여준다.
포뮬러 #15, #16 및 #17은 각각 다음과 같은 이점을 조합하여 전체 최대 등급 5를 제공한다: (1) 포뮬러 #8 내지 #12에서 보여진 근거리 시력 이점에 크게 영향을 미치지 않으면서 생성되는 빛의 양을 개선하기 위한 아세클리딘 농도의 감소; (2) 증가된 NaCl 농도는 브리모니딘이 없는 경우에도 발적을 추가로 감소시킴; 및 (3) 증가된 CMC 농도로 인해 눈의 체류 시간이 길어짐.
포뮬러 #19는 포뮬러 #15 내지 #17에 대한 반응이 높고 1.53% w/v 아세클리딘에 의해 눈에 띄게 흐릿해지는 소수의 개체를 위한 우수한 대안이다. 포뮬러 #20은 포뮬러 #19에 대한 반응이 낮은 소수의 개체를 위한 우수한 대안이다. 마지막으로, 포뮬러 #21은 포뮬러 #20에 의해 반응이 낮고 불량한 동공 반응이 있는 소수의 개체를 위한 우수한 대안이다.
실시예 5 폴리옥실 40 스테아레이트, HPβCD 및 폴록사머 407의 영향의 비교
[표 5]
임상 프로토콜
전체 거리 교정을 받은 20명의 노안 환자에게 각각 상기 포뮬러(#22 - #23) 중 하나를 제공했다. 모든 환자는 적하 전후 원거리 및 근거리 시력 측정, Zeiss Visante®(Visante는 Carl Zeiss Meditec AG의 등록 상표임) 광 간섭 단층 촬영, 축 길이 및 대비 시력 검사(즉, Colenbrander-Michelson 10% Lum 타겟)를 받았으며, 결과는 다음과 같다:
모든 환자는 1.5 내지 2.20 mm의 동공 축소를 달성함;
어떤 환자도 모양체 통증, 모양체 연축 또는 유도된 조절을 경험하지 않았음;
모든 환자는 14인치에서 20/30+ 이상의 시력을 달성했고, 높은 대비 근거리 시력 결과에 매우 만족했으며 작열감이나 통증에 대한 심각한 불만은 없었음;
효과의 지속시간은 모든 경우에 6 내지 8시간 지속됨;
양안 시력은 모든 환자에게 단안 검사에 비해 1 내지 1.5 추가 선의 근거리 시력을 제공했음;
마지막 10명의 환자는 20인치(즉, 컴퓨터 거리, 휴대폰 거리)에서 테스트되었으며 모두 20/25 이상의 근거리 시력을 달성했음;
중등도 원시(약 +2.25 sphere)의 교정되지 않은 노안은 20/30 범위의 원거리 및 근거리 시력에서 20/25 이상의 수준으로 개선된 원거리 시력에 매우 만족했음; 및
작은 굴절 이상을 일상적으로 교정하지 않기로 선택한 환자에 대하여 교정되지 않은 원거리 시력이 종종 향상됨.
표 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 폴리옥실 40 스테아레이트의 사용은 최소한의 시야 흐림 및 발적을 갖는 가장 편안한 아세클리딘 제형을 제공한다. 포뮬러 #22와 유사한 결과를 얻기 위해, 포뮬러 #23은 10 내지 15% 더 높은 농도의 비이온성 계면활성제가 필요하고 포뮬러 #24는 15 내지 20% 더 높은 농도의 비이온성 계면활성제가 필요하다. HPβCD는 시간이 지남에 따라 산화를 나타내는 색상 변화를 유발했다. Captisol®(설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린)이 유사한 결과를 가지며 대체되었다.
실시예 6 바람직한 실시형태에서 아세클리딘 농도의 조정.
바람직한 실시형태:
아세클리딘 1.35% 내지 1.55% w/v;
폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v;
NaCl 0.037% w/v;
증점제, 바람직하게는 CMC 0.80% w/v 또는 국소 점적주입시 약 5 내지 약 35 cps의 점도를 달성하기에 충분한 양의 Carbopol® 934 또는 940, 예를 들어 약 0.09% 내지 1.0% w/w 농도의 Carbopol® 940;
BAK 0.015% w/v; 및
선택적으로, 약 3 내지 약 10 mM의 포스페이트, 시트레이트, 시트로포스페이트, 또는 아세테이트 완충제,
여기서 pH는 약 4.75 내지 약 6.0임.
1.35% w/v 아세클리딘의 경우 -
국소 점적주입시 따끔거림 0.25/4.0(약 2 내지 5초 지속);
10분에서 유도된 발적: 1.0 내지 1.5/4.0;
30분에서 유도된 발적: 0.0 내지 0.25/4.0;
편안함: 매우 높음.
젖음감: 매우 높음, 눈은 단일 국소 점적주입 후 대부분의 24시간 동안 개선된 젖음 느낌을 유지함.
원거리 초점 심도: 우수.
근거리 초점 심도: 우수.
여러 대상체에 대한 상기 제형의 시험에서, 아세클리딘의 농도에 따라 임상 효과에 약간의 범위가 있음이 발견되었으며, 여기서 1.35% 내지 1.55% w/v 아세클리딘이 바람직하지만 1.35% w/v 및 1.45% w/v의 경우 대부분의 대상체에게 원하는 이점을 부여한다.
또한, 1.35% w/v 아세클리딘의 임상 효과는 다음과 같이 점적주입했을 때 향상될 수 있음이 밝혀졌다.
1) 기준선 효과: 각 눈에 대한 1방울.
2) 향상된 효과: 각 눈에 대한 2방울.
3) 보다 큰 효과: 상기 2) 이후 상기 1)을 반복.
4) 최대 효과: 상기 2) 이후 상기 2)를 반복
실시예 7. 콘택트 렌즈 착용을 연장하기 위한 바람직한 실시형태의 사용.
바람직한 실시형태:
아세클리딘 1.45% w/v;
폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v;
NaCl 0.037% w/v;
증점제, 바람직하게는 CMC 0.80% w/v 또는 국소 점적주입시 약 5 내지 약 35 cps의 점도를 달성하기에 충분한 양의 Carbopol® 934 또는 940, 예를 들어 약 0.09% 내지 1.0% w/w 농도의 Carbopol® 940;
BAK 0.02% w/v; 및
선택적으로, 약 3 내지 약 10 mM의 포스페이트, 시트레이트, 시트로포스페이트, 또는 아세테이트 완충제,
여기서 pH는 약 4.75 내지 약 6.0임.
기준선에서, 일상적인 착용을 위해 일반적으로 연장 착용 렌즈(Air Optix®; Air Optix는 Novartis AG의 등록 상표임)를 착용한 대상체는, 이 렌즈를 밤새 착용하고 잠을 잤다. 매일 아침 일어났을 때 대상체의 시야가 흐려졌고 콘택트 렌즈는 밤새 형성된 피막과 침전물을 제거하고 세척해야 했다. Michelson 대비 시력 차트 상의 일어났을 때의 원거리 평균 시력: 20.60; 근거리 평균 시력: 20.80.
이어서, 연속 7일 동안, 상기 제형을 매일 오전 7시에서 10시 사이에 단일 용량으로 점적주입했다. 대상체는 매일 Air Optix® 렌즈를 착용하고 밤새 렌즈를 끼고 잠을 잤다. 매일 아침 일어났을 때 대상체의 원거리 시력: 20.20+; 비보조 근거리 시력 20.40(대상체가 밤새 렌즈를 착용하지 않고 일어나자마자 렌즈를 삽입했을 때 대상체의 기준선 노안과 일치함).
실시예 8 폴리옥실 40 스테아레이트 및 Captisol ® (설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린)의 영향의 비교
[표 6]
표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 계면활성제로서 폴리옥실 40 스테아레이트를 사용하는 경우 EDTA를 배제하면 폴리옥실 40 스테아레이트 조성물(포뮬러 #25 및 #26) 중에서 발적 감소 및 최상 전체 등급을 제공한다. 코카미도프로필 베타인("CAPB")의 첨가는 발적을 더욱 감소시키지만 상당한 통증을 유발한다(포뮬러 #31). 폴리옥실 40 스테아레이트를 Captisol®(설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린)로 대체하고 만니톨을 첨가하면, 폴리옥실 40 스테아레이트에 CAPB를 첨가한 것과 유사한 발적 감소 결과를 달성하지만 수반되는 통증 없이 아세클리딘 조성물 중에서 가장 높은 전체 등급을 제공한다(포뮬러 #32). 몇 주 후에 Captisol®(설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린)을 사용한 제형은 산화를 나타내는 주황색 색조를 가졌다.
실시예 9 바람직한 콜드 체인 조성물
조성물
약 1.40% 내지 1.80% w/v의 농도의 아세클리딘; 및
약 0.42% w/v의 트로피카미드;
약 5.5% w/v의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.5% 내지 4.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 0.09% 내지 약 2.0% w/v의 농도의 카보머 940;
선택적으로, 약 0.2% w/v의 농도의 BAK와 같은 보존화제;
선택적으로, 약 0.1%의 농도의 시트레이트;
선택적으로 2 내지 100 mM, 더욱 바람직하게는 3 내지 5 mM의 아세테이트 또는 포스페이트 완충제,
상기 조성물은 pH가 약 4.50 내지 약 5.0; 바람직하게는 약 4.75 내지 약 5.0임; 및
여기서 w/v는 중량/부피를 나타냄.
상술한 바와 같은 조성물을 62세 대상체에게 투여하였다. 이는 1.8 내지 1.9 mm ou의 동공, 20.20 + 판독 시력, 및 20.20 + 원거리 시력을 초래하였고; 반면 카보머 940이 없는 경우 2.5% 만니톨에서는 유효성이 감소했고 4.0% 만니톨에서는 근거리 시력 효과가 없었다. 모양체 연축이나 원거리 시력 상실은 발생하지 않았다. 개시는 약 15분 이내였다. 4 만점에 약 1+의 일시적 발적이 알파 작용제 혈관수축제 없이 약 20분 동안 관찰되었다. BAK의 존재 또는 부재는 임상적 효과가 없었고 선택적인 보존화제를 제공하기 위해 사용되었다.
실시예 10 안정된 아세클리딘 제형
테스트 조성물:
약 1.50% w/v의 농도의 아세클리딘;
약 0.042% w/v의 농도의 트로피카미드;
약 5.5% w/v의 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;
약 2.5% w/v의 농도의 만니톨;
약 3 mM의 농도의 시트레이트;
여기서 상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.
상기 조성의 샘플 20개를 균등하게 나누어 25℃ 및 4℃에서 저장하였다. 저장 전에, 아세클리딘의 초기 농도를 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")를 사용하여 측정하였다. 각 용액에서 아세클리딘의 양은 아세클리딘의 기준 용액과 비교하여 주 피크 아래 면적으로 계산하였다. 이어서, 샘플을 3개월 동안 저장했다. 아세클리딘 측정은 1, 2 및 3개월에 수행되었다. 안정성 시험 결과는 표 7에 나타낸다.
[표 7]
표 7에서 볼 수 있는 바와 같이 "콜드 체인 저장" 또는 2℃ 내지 8℃에서 아세클리딘 조성물의 저장은 모든 3가지 시점에서 아세클리딘의 안정성을 상당히 증가시켰다.
실시예 11 안근마비제를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 조성물의 사용
아세클리딘 단독은 편두통과 같은 중증 모양체 연축(눈썹 통증) 및 근시 흐림을 유발한다. 이러한 효과는 연령과 반비례 관계가 있으며, 40세 대상체가 가장 높은 발병률을 보고했고, 60세 이상 피험자가 가장 낮은 발병률을 보고하였다. 안근마비제를 첨가하면 모양체 연축 및 수반되는 눈썹 통증, 편두통, 눈 주변 압박 또는 모양체 연축의 다른 증상이 감소한다. 안근마비제의 첨가는 놀랍게도 아세클리딘의 근시 효과를 감소시키지 않는다. 그러나 2.5% w/v 만니톨을 첨가하면 아세클리딘의 근시 효과가 감소한다. 아세클리딘 농도를 증가시키면 만니톨을 첨가할 때 보여진 근시 효과의 감소를 극복한다. 그러나 놀랍게도 아세클리딘의 증가는 모양체 연축의 증가와 일치하지 않는다. 훨씬 더 놀라운 것은 모양체 연축의 증가 없이 만니톨의 존재 하에 안근마비제의 농도가 감소되거나 심지어 제거될 수 있다는 것이다. 따라서, 만니톨의 존재하에 고농도의 아세클리딘과 안근마비제를 거의 또는 전혀 조합하지 않는 것은, 안근마비제의 부재하에 아세클리딘의 농도를 낮추고 안근마비제의 농도를 높이는 것과 동등한 부수적인 부작용 없이 근거리 시력을 개선시킨다.
또한 예상외로 비이온성 계면활성제의 첨가는 근거리 시력 개선의 정량적 측정과 지속시간을 모두 증가시킨다. 이 효과는 농도에 민감하다. 바람직한 실시형태에서 비이온성 계면활성제는 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 2%, 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%, 가장 바람직하게는 약 5%이다. 예를 들어, 약 1% 내지 약 5% w/v 농도의 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥실 40 스테아레이트는 약 1.5 내지 약 2.0 선의 개선 및 약 4 내지 약 5시간의 지속시간을 초래한다.
특정 이론에 구속됨 없이, 계면활성제의 농도 증가는 각막 표면을 밀집시킬 수 있으며, 최적의 농도에서 이러한 밀집은 작고 아마도 나노미터 직경을 초래하며, 이는 계면활성제의 이중 극성이 주어지면(비이온성이 가장 바람직함), 포획된 고극성 아세클리딘 분자의 각막 흡수를 향상시킨다.
증점제를 추가로 첨가하는 것만으로는 지속시간이 향상되지 않는다. 놀랍게도 아세클리딘, 트로피카미드 및 비이온성 계면활성제의 최적 비율을 가진 제형에 증점제를 첨가하면 지속시간이 극적으로 향상된다. 예를 들어, 1.75% 아세클리딘, 2.5% 만니톨, 0.01% 트로피카미드, 5% 폴리소르베이트 80을 포함하는 본 발명의 제형은 약 4 내지 약 5시간 동안 최대 3선의 시력까지 노안 환자의 근거리 시력을 향상시킨다. 1.4% CMC를 첨가하면 근거리 시력 개선이 약 7 내지 약 10시간으로 추가로 증가한다. 특정 이론에 구속됨 없이, 임계 미셀 임계값 이상의 임계값은 미셀 크기를 마이크로미터에서 나노미터로 줄임으로써 각막을 통한 침투를 크게 향상시킨다. 도 2를 참조한다.
안근마비제를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 조성물의 예는 하기 표 8에 제시되어 있다.
[표 8]
모든 농도는 중량/부피이다.
mm는 밀리미터를 나타낸다.
cm는 센티미터를 나타낸다.
min은 분을 나타낸다.
%*는 선택적으로 약 0.01% 내지 약 1% w/v로 변할 수 있는 양을 나타낸다.
#는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있거나 폴리소르베이트 80을 포함하지 않을 수 있다.
모양체 연축 점수는 하기에 해당한다: 0=불편함 없음; 0.5=약간 따끔거림; 1=눈에 띄는 압착/불편함; 2=30분 미만의 통증; 3=1시간 이상의 통증; 및 4=중증 내지 견딜 수 없는 통증.
효능 지수는 도 3에 나타나 있다. 간단히 말해서 점수는 근거리 시력 개선의 선에 개선이 지속되는 시간을 곱하여 계산한다. 예를 들어, 점수는 다음과 같다: 5는 5시간 동안 근거리 시력의 +1 선의 개선과 동일하고; 10은 6.7시간 동안 +1.5 선의 개선과 동일하고; 15는 7.5시간 동안 2 선의 개선과 동일하고; 20은 8시간 동안 2.5 선의 개선과 동일하고; 25는 8.3시간 동안 3+ 선의 개선과 동일하고 35는 9시간 동안 3.75+ 선의 개선과 동일하다.
포뮬러 #L33 내지 #L37의 40 cm에서의 기준선 대비 판독값 및 효능 지수를 비교함으로써 입증된 바와 같이, 1.40% 이상의 아세클리딘을 함유하는 포뮬러가 1.25% 아세클리딘을 함유하는 포뮬러보다 노안 교정에 더 양호하다. 반대로, 아세클리딘의 농도가 낮을수록 사용자에게 전체적으로 더 나은 편안함을 제공한다. 1.45% 아세클리딘을 함유하는 포뮬러에 2.5% 만니톨을 첨가하면 전체적 편안함이 향상되지만 그 대가로 노안 교정 효과는 감소한다(#L37과 #L47 비교). 근거리 시력 개선의 이러한 감소는 4.0% 만니톨의 첨가에 의해 악화된다(#L47과 #L48 비교). 아세클리딘 농도를 1.65% 또는 1.75%로 증가시키면 만니톨을 첨가할 때 보여진 근거리 시력 개선 감소를 극복한다(#L47을 #L49 및 #L50과 비교).
또한, 1.75% 아세클리딘 및 2.5% 만니톨을 함유하는 포뮬러는 노안 치료에서 증가된 효능 및 지속시간을 가지며, 이는 폴리소르베이트 80이 최대 5.0%까지 증가하는 것과 상관 관계가 있고, CMC가 1.45%에서 1.40%로 감소한 것과 반비례의 상관 관계가 있다(포뮬러#L66와 #L78 비교). 최적의 제형은 #L77, #L78 및 #L85 내지 #L94로 입증되었으며, 이는 각각 3.5와 3.75 사이의 시력선에서 40 cm에서 가장 높은 개선 판독값과 25 내지 34의 가장 높은 효능 지수 점수, 및 7 내지 9시간의 가장 긴 지속시간을 가진다. #L66 내지 #L78의 포뮬러의 유효성 및 지속시간의 증가는 또한 0.0275%에서 0.01%로의 트로피카미드의 감소와 반비례의 상관 관계가 있다. #L85에서 #L94까지 비교할 때 동일한 경향이 유효성(즉, 기준선 40 cm 대비 판독값)의 증가에 의해 입증된다.
이 데이터는 만니톨이 아세클리딘으로 인한 모양체 연축을 효과적으로 감소시킬 수 있으므로 트로피카미드와 같은 안근마비제의 필요성을 감소시킬 수 있음을 입증한다. 또한, 이 데이터는 비이온성 계면활성제 및 증점제의 첨가가 아세클리딘, 만니톨 및 저농도 트로피카미드를 함유하는 조성물의 효능 및 지속시간을 추가로 향상시킬 수 있음을 입증한다. 이 데이터는 또한 폴리소르베이트 80 및 CMC를 함유하는 아세클리딘 조성물에서 안근마비제의 사용이 안근마비제가 0.025%보다 0.006%에 가까울 때 노안 교정에 가장 유익하다는 것을 입증한다. 마지막으로, 이 데이터는 아세클리딘 및 만니톨을 포함하는 조성물이 견딜 수 있는 통증으로 노안을 교정하기에 충분하다는 것을 입증한다.
실시예 12 추가의 고농도 트로피카미드 제형의 사용
다음 예는 0.03% 이상의 트로피카미드를 함유하는 아세클리딘 제형의 예이다.
[표 9]
모양체 연축 점수는 하기에 해당한다: 0=불편함 없음; 0.5=약간 따끔거림; 1=현저한 압착/불편함; 2=30분 미만의 통증; 3=1시간 이상의 통증; 및 4=중증 내지 견딜 수 없는 통증.
포뮬러 #L39 내지 #L41에 의해 입증되고 표 8의 포뮬러 #L74 내지 #L78과 비교하여, 약 1.40% 내지 약 1.45% 아세클리딘, 약 0.035% 내지 약 0.04% 트로피카미드, 약 5.5% 폴리옥실 40 스테아레이트 및 약 0.75% CMC는 약 1.65% 내지 약 1.75% 아세클리딘, 약 2.5% 만니톨, 약 5% 폴리소르베이트 80, 약 1.40% CMC 포뮬러를 함유하는 포뮬러만큼 노안 치료에 거의 효과적이지만 그다지 효과적이지는 않다. 이러한 유효성은 트로피카미드가 약 0.05% 내지 약 0.08% 트로피카미드로 증가될 때 극적으로 감소한다.
실시예 13. 만니톨을 함유하는 화합물의 사용
제형:
아세클리딘 1.75% w/v
트로피카미드 0.006% w/v
만니톨 2.5% w/v
폴리소르베이트 80 2.75% w/v
NaCl 0.5% w/v
하이드록시프로필메틸 셀룰로스 0.5% 내지 1.80% w/v
포스페이트 완충제 3 mM
pH 5.0, 및
보존화제로서 BAK 0.020%.
방법:
대상체에 상기 제형 2방울을 각각의 눈에 점적주입하고 눈꺼풀과 속눈썹에서 과잉분을 닦아내었다.
결과:
20분 이내에, 아주 약간의 디밍과 함께 약 3선의 시력의 근거리 시력 개선이 관찰되었다. 하루 종일 근거리 시력은 원거리 시력 손실 없이 향상되었다. 또한, 대상체가 이전에 약간의 굴절 이상을 겪었다면 원거리 시력은 개선되었다. 5 내지 8시간이 지나면 동공이 약간 회복되기 시작하고, 몇 시간 후에는 최소한의 디밍이 더 이상 관찰되지 않았다. 동공이 그날 일찍 최소 크기로부터 약간 증가하기 시작함에 따라 개시 근처의 우수한 근거리 시력과 가능하게는 여전히 약간 개선된 근거리 시력이 모두 지속되었다.
실시예 14. 트로피카미드 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 최적화하는 바람직한 실시형태의 사용
조성물
방법
대상체에 상기 제형의 2방울을 각각의 눈에 1방울씩 점적주입하고 5분 후에 두 번째 방울을 각각의 눈에 점적주입하였다.
결과:
편안함, 지속시간 및 효능을 평가하였다. 점적주입시 그리고 처음 1시간 동안 따끔거림이 4점 만점에 0.25점으로 미미했다. 처음 1시간 동안 발적은 또한 20분에서 평가된 4점 만점에 0.5점으로 미미했다. 점적주입 후 처음 20 내지 25분으로 시력 개선의 개시가 발생하였다. 기준선 근거리 시력(즉, 40 센티미터)은 3.5 선의 시력 만큼 개선되었다. 근거리 시력의 개선은 8.5시간 동안 지속되었다. 이 포뮬러를 표 8의 것과 비교하면, 효능 지수 점수는 29.75였다. HPMC 1.80% w/v를 HPMC 1.65% w/v로 대체하면 근거리 시력 개선이 3.25 선으로 약간 감소하고 지속시간이 약 6시간 조금 넘게 약간 감소했다. 이 포뮬러를 표 8의 것과 비교하면 효능 지수 점수는 19.5였다.
실시예 15. 다양한 비이온성 계면활성제와 함께 만니톨을 함유하는 화합물의 사용
조성물
표 10은 활성 성분, 부형제, 및 비이온성 계면활성제의 시험된 예와 예상된 예를 모두 포함하는 조성물에 대한 이들의 농도를 나열한다.
방법
대상체에 각각의 눈에 상기 조성물 2방울을 독립적으로 점적주입하고 눈꺼풀과 속눈썹에서 과잉분을 닦아내었다.
결과
시험된 모든 비이온성 계면활성제는 상당한 근거리 시력 개선을 보여준다. 시험된 것들 중에서 Brij® 35만이 상당한 각막 자극, 충혈 및 그로 인한 감소된 지속시간으로 인해 미미했다. 폴리소르베이트 80과 폴리 35 피마자유가 가장 바람직하고, 폴리옥실 40 스테아레이트와 폴록사머 407도 우수했다. 그러나, 폴리옥실 40 스테아레이트는 셀룰로스 증점제와 침전 반응을 일으키고 다른 안정성 문제를 추가했다.
각 비이온성 계면활성제에 대한 편안함과 지속시간도 시험했으며 표 10에 기록되어 있다. 따끔거림과 발적은 0에서 4까지의 척도를 기반으로 하며, 0은 없음, 4는 가장 심함을 나타낸다. Brij® 35 이외의 따끔거림과 발적은 경미하거나 거의 없었다. 시험된 각 비이온성 계면활성제에 대한 지속시간은 우수하였다.
[표 10]
실시예 16. 최적 비이온성 계면활성제와 항산화제 첨가제를 함유하는 화합물의 사용 및 농도
조성물
방법
2명의 대상체에 약 5분 간격으로 각각의 눈에 상기 제형을 각각 2방울을 점적주입했다.
결과:
편안함, 지속시간 및 효능을 평가하였다. 점적주입시 그리고 처음 1시간 동안 따끔거림은 약 15초 동안 4점 만점에 0.50점으로 각 대상체에 대해 최소였다. 처음 1시간 동안 발적 또한 20분에 평가된 4점 만점에 0.25점으로 각 대상체에 대해 최소였다. 점적주입 후 처음 20 내지 25분으로 시력 개선의 개시가 발생하였다. 대상체 1의 경우 기준선 근거리 시력(즉, 40 cm)이 4.0 내지 4.25 선의 시력 만큼 향상되었고 11.5시간 동안 지속되었다. 대상체 2의 경우 기준선 근거리 시력이 3.5 선의 시력 만큼 향상되었고 9.5시간 동안 지속되었다. 효능 지수 점수는 임의의 제형에 대해 달성된 가장 높은 것 중 47.38 및 33.25였다.
실시예 17. 콜드 체인 저장용 아세클리딘 조성물(예상)
[표 11]
방법
아세클리딘 콜드 체인 저장 조성물 CS#1 내지 5 및 11 내지 20을 각각 남은 헤드스페이스의 질소 오버레이에 이어 질소 퍼지 하에 바이알에 채웠다. CS#6 내지 10을 각각 주위 공기 및 헤드스페이스 하에서 바이알에 채웠다. 각 조성물의 1개의 바이알은 25℃에서 저장하고 다른 바이알은 5℃에서 저장하였다.
결과
[표 12]
도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 0.10% 아스코르브산나트륨, 0.10% 중황산나트륨 또는 0.10% 메타중아황산나트륨을 함유하는 CS#3 내지 CS#5는 25℃에서 약 2개월 동안 그리고 5℃에서 약 26개월 동안 안정했다.
표 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 헤드스페이스의 질소 오버레이 및 질소 퍼지 하에 충전한 결과 저온 저장 안정성이 4 내지 5개월 증가했다. HPMC의 첨가는 안정성을 3개월 더 증가시켰고; 시트르산나트륨, 중탄산나트륨 또는 메타중아황산나트륨은 3개월 더 증가시켰고; 소르브산 및 BAK의 첨가는 안정성 길이를 2개월 더 추가로 증가시켰다. CS#20은 안정성을 최대 22개월 증가시켰다.
실시예 18. Mylar® 라이닝 파우치에서의 안정성
본 발명의 아세클리딘 제형을 용기에 넣고, 이어서 최대 3개월 동안 -20℃, 5℃ 및 25℃에서 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트 라이닝 파우치에 넣었다. 아세클리딘 총 관련 물질을 1, 2, 3 및 6개월에 기록하였다. 이 연구의 결과를 하기 표 13에서 확인할 수 있다.
Mylar®는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 공급원으로서 사용되었다. Mylar는 DuPont Teijin Films US Limited의 등록 상표이며 이용 가능하다.
[표 13]
표 13에서 볼 수 있는 바와 같이 Mylar® 라이닝 파우치를 사용하면 분해율을 줄임으로써 아세클리딘 효능을 유지하는 데 도움이 되었다. 구체적으로, 실온(25℃)의 미파우치 총 %변화율 4.46%와 실온(25℃)의 파우치 총 %변화율 -0.05% 및 0.041%를 비교한다.
실시예 19. 저장 후 아세클리딘 효능
본 발명의 아세클리딘 제형을 용기에 넣고, 이어서 최대 3개월 동안 -20℃, 5℃ 및 25℃에서 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트 라이닝 파우치에 넣었다. 아세클리딘 효능을 1, 2, 3 및 6개월에 기록하였다. 이 연구의 결과를 하기 표 14에서 확인할 수 있다.
[표 14]
표 14에서 볼 수 있는 바와 같이 5℃ 저장의 사용은 아세클리딘 효능을 유지하는 데 도움이 되었다. 구체적으로, 초기 결과 99.70%에 대해 실온(25℃)에서의 효능의 미파우치의 총 %변화율 -2.0%를 저온 저장(5℃)의 미파우치의 0.8% 변화율과 비교하고, 초기 결과 99.60%에 대해 실온(25℃)에서의 효능의 미파우치의 총 %변화율 3.6%를 저온 저장(5℃)의 미파우치의 2.6% 변화율과 비교한다.

Claims (24)

  1. a) 안과용 약물에 계면활성제 및 점도 증진제를 첨가하여, 25℃에서 1/1000 s-1 의 전단율에서 약 25 센티푸아즈 이하의 점도 및 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 70 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는 조성물을 생성하는 단계;
    b) 단계 a)로부터의 조성물을 용기에 충전하는 단계; 및
    c) 약 2℃ 내지 약 25℃의 온도에서 상기 용기를 저장하는 단계를 포함하는, 안과용 약물을 안정화시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안과용 약물은 아세클리딘, 라타노프로스트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안과용 약물은 아세클리딘인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리옥실 알킬, 사이클로덱스트린, 암모늄 라우릴 설페이트, 다이옥틸 나트륨 설포석시네이트, 나트륨 라우레스 설페이트, 선형 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실 설페이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 나트륨 미레스 설페이트, 나트륨 파레스 설페이트, 스테아르산나트륨, 리그노설포네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, α 올레핀 설포네이트, 암모늄 라우레스 설페이트, 나트륨 에스테르 라우릴 설페이트, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화메틸벤제토늄, 염화세틸피리디늄, 알킬-다이메틸 다이클로로벤젠 암모늄 클로라이드, 데쿠알리늄 클로라이드, 페나밀리늄 클로라이드, 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드, 세틸 트라이메틸암모늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세텍소늄 브로마이드, 알킬-암포아세테이트, 알케닐-암포아세테이트, 알킬-암포다이아세테이트, 알케닐-암포다이아세테이트, 알킬암포프로피오네이트, 알킬암포다이프로피오네이트, 알킬 암포하이드록시프로필 설타인 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 점도 증진제는 검, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 겔란, 카라기난, 알긴산, 카르복시비닐 중합체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 25℃에서 1 s-1의 전단율에서의 점도는 약 150 센티푸아즈 이상인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 25℃에서 1 s-1의 전단율에서의 점도는 약 300 센티푸아즈 이상인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 용기는 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 저장되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 용기는 약 5℃의 온도에서 저장되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 불활성 가스 오버레이 하에서 용기에 충전되는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 충전 단계는 상기 용기에 헤드스페이스를 생성하고 상기 헤드스페이스는 불활성 가스로 퍼징되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 용기는 마개(closure) 및 도관(vessel)을 포함하며, 여기서 상기 마개의 일부와 상기 도관의 일부는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출 방지재로 밀봉되는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 용기는 이축 배향 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 알루미늄 포일로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출 방지재로 형성되거나 라이닝된 제2 용기에 배치되는, 방법.
  14. 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 안과용 약물을 포함하는 용기:
    a) 용기를 제공하는 단계;
    b) 상기 용기를 안과용 약물, 계면활성제 및 점도 증진제를 포함하는 조성물로, 바람직하게는 불활성 가스 오버레이, 바람직하게는 질소 하에서 충전하는 단계로서, 상기 조성물은 25℃에서 1/1000 s-1의 전단율에서 약 25 센티푸아즈 이하의 점도, 및 25℃에서 1 s-1의 전단율에서 약 70 센티푸아즈 이상의 점도를 갖는, 상기 용기를 충전하는 단계;
    c) 상기 용기를 캡핑하는 단계; 및
    d) 약 2℃ 내지 약 25℃의 온도에서 상기 용기를 저장하는 단계.
  15. 제14항에 있어서, 상기 안과용 약물은 아세클리딘, 라타노프로스트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용기.
  16. 제14항에 있어서, 상기 안과용 약물은 아세클리딘인, 용기.
  17. 제14항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리옥실 알킬, 사이클로덱스트린, 암모늄 라우릴 설페이트, 다이옥틸 나트륨 설포석시네이트, 나트륨 라우레스 설페이트, 선형 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실 설페이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 나트륨 미레스 설페이트, 나트륨 파레스 설페이트, 스테아르산나트륨, 리그노설포네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, α 올레핀 설포네이트, 암모늄 라우레스 설페이트, 나트륨 에스테르 라우릴 설페이트, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화메틸벤제토늄, 염화세틸피리디늄, 알킬-다이메틸 다이클로로벤젠 암모늄 클로라이드, 데쿠알리늄 클로라이드, 페나밀리늄 클로라이드, 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드, 세틸 트라이메틸암모늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세텍소늄 브로마이드, 알킬-암포아세테이트, 알케닐-암포아세테이트, 알킬-암포다이아세테이트, 알케닐-암포다이아세테이트, 알킬암포프로피오네이트, 알킬암포다이프로피오네이트, 알킬 암포하이드록시프로필 설타인 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용기.
  18. 제14항에 있어서, 상기 점도 증진제는 검, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 겔란, 카라기난, 알긴산, 카르복시비닐 중합체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용기
  19. 제14항에 있어서, 25℃에서 1 s-1의 전단율에서의 점도는 약 150 센티푸아즈 이상인, 용기.
  20. 제19항에 있어서, 25℃에서 1 s-1의 전단율에서의 점도는 약 300 센티푸아즈 이상인, 용기.
  21. 제14항에 있어서, 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 저장되는, 용기.
  22. 제21항에 있어서, 약 5℃의 온도에서 저장되는, 용기.
  23. 제14항에 있어서, 단계 b) 후 및 단계 c) 이전에, 상기 충전 단계 동안 생성된 헤드스페이스가 불활성 가스로 퍼징되는, 용기.
  24. 제14항에 있어서, 상기 불활성 가스는 질소인, 용기.
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