KR20230085217A - 눈의 굴절 이상 치료 및 원거리 시력 개선용 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 원거리 시력 개선용 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 눈의 굴절 이상 치료용 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 바람직하게는 저온침전제로 동결 건조된 아세클리딘과 안근마비제, 계면활성제 및 임의로 점도 증강제를 포함하는 희석액을 분리하여 또는 함께 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

눈의 굴절 이상 치료 및 원거리 시력 개선용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS FOR THE IMPROVEMENT OF DISTANCE VISION AND THE TREATMENT OF REFRACTIVE ERRORS OF THE EYE}

사람이 나이를 먹음에 따라 제공된 원거리 시력 (distance vision)이 교정되거나 도움을 받지 않고도 우수하여 물체에 초점이 맞춰지는 눈으로부터 최소 거리가 증가한다. 예를 들어, 10 세인 사람은 우수한 원거리 시력을 유지하면서 그들의 눈으로부터 3 인치 (0.072 미터) 떨어진 물체 또는 “초점 (focal point)”에 초점을 맞출 수 있고; 40 세인 사람은 6 인치 (0.15 미터); 60 세인 사람은 불편하게 39 인치 (1.0 미터) 떨어진 물체 또는 “초점”에 초점을 맞출 수 있다. 도움을 받지 않은 우수한 원거리 시력을 갖는 개인에서 최소 초점 길이 (minimun focal length)가 증가하는 것을 노안 (presbyopia)이라고 부르며, 느슨하게 “노인의 눈”이라고도 부른다.

도움을 받지 않은 우수한 원거리 시력은 정시안 (emmetropia)으로도 알려져 있다. 먼 초점에 초점을 맞출 수 없는 것은 근시 (myopia)로 알려져 있고, 가까운 초점에 초점을 맞출 수 없는 것은 원시 (hyperopia)로 알려져 있다. 구체적으로 “원거리” 시력은 눈으로부터 초점이 1 미터 이상인 것으로 간주되고, 근거리 시력 (near vision)은 눈으로부터 초점이 1미터 미만인 것으로 간주된다. 물체에 초점을 맞출 수 있는 최소 초점 거리를 “근점 (near point)”이라고 한다. 초점이 원거리로부터 근점 및 그 사이의 임의의 초점으로 변하는 것을 원근 조절 (accommodation)이라 한다. 원근 조절은 디옵터 (diopter)로 측정된다. 디옵터는 초점 거리 (미터)의 역수를 취함으로써 계산된다. 예를 들어, 10 세의 눈으로부터 60 세의 눈까지 원근 조절의 감소는 약 13 디옵터이다 (1÷0.072 미터 = 13.89 디옵터; 1÷1 미터 = 1 디옵터).

노안의 첫 번째 질환의 가장 큰 발생은 42-44 세의 사람들에게서 발생한다. 노안은 사람이 나이를 먹음에 따라 근견 반사 (near reflex)-동공 수축, 눈의 컨버전스 (convergence) 및 특히 섬모체근 (ciliary muscle) 수축을 이용하는 눈의 원근 조절 능력이 감소하기 때문에 발생한다. 이러한 원근 조절의 감소는 먼 물체로부터 가까운 물체로 초점의 변화에 필요한 일반적인 두꺼워짐 (thickening) 및 렌즈의 앞면의 곡률 증가에 부적절한 변화를 야기한다. 노안에 영향을 받는 중요한 근 초점 작업은 컴퓨터 스크린 보기 (21 인치) 및 인쇄물 읽기 (16 인치)를 포함한다.

노안은 노화의 일반적이고 피할 수 없는 효과이고, 나이가 들고 있는 40 대의 많은 사람들에 대한 최초의 확실한 신호이다. 한 연구에 따르면 2005 년에 전 세계에서 10 억 명이 넘는 사람들이 노안이었다. 이 연구에서는 2050 년이 될 때까지 그 수가 거의 2 배가 될 것이라고 예측하였다. 45 세 이상의 모두가 노안이라고 간주하는 경우, 2010 년에 미국에서만 122 백만 명이 노안을 갖는 것으로 추측된다. 베이비 붐 세대가 임계 나이에 이름에 따라, 이 숫자는 증가할 것이다.

노안은 거의 즉시 발생하는 원점 및 근점 모두에서 초점을 맞추어야 하는 많은 작업에서 신속하게 기능하는 능력을 제한하는 것으로부터 유래된 오점을 가지고 있다. 노안 환자에서, 이러한 작업들은 안경, 콘택트 렌즈 또는 침습형 수술 (invasive surgery)을 받은 후에만 수행될 수 있다. 이러한 광학적 변형 중 하나인, 모노비전 (monovision) 절차는, 안경, 콘택트 렌즈 또는 수술을 사용하여 수행될 수 있다. 모노비전 절차는 근점에 대해 한 눈을 교정하고, 원점에 대해 다른 눈을 교정한다. 그러나, 모노비전 절차는 특히 희미한 빛 (예를 들어, 밤)에서 깊이 지각 (depth perception) 및 원거리 시력의 상실을 수반한다. 노안을 완화하기 위한 다른 수술 절차에는 다음을 포함한다: (1) 인공 수정체의 주입 (INTRACOR^®; Technolas Perfect Vision GMBH의 등록 상표); (2) 각막의 재구성 (reshaping) (PresbyLASIK 및 각막 성형술 (conductive keratoplasty)); (3) 공막 밴드 확장; 및 (4) 각막 인레이 (inlay)의 주입 (Flexivue Microlens^®; PresbiBio LLC의 등록 상표, Kamra^®; AcuFocus, Inc. 및 Vue+의 등록 상표). AcuFocuswork에서 제조한 Kamra^® 각막 인레이는 각막에 핀홀을 인레이하여 초점의 심도를 증가시킨다. 필로카르핀 (pilocarpine) (비선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용체 작용제), 카르바콜 (carbachol) (비선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용체 작용제) 및 포스폴린 아이오디드 (phospholine iodide) (아세틸콜린에스터라제 억제제)와 같은 일반적인 동공 축소제 (miotic agent)로 비슷한 효과를 달성할 수 있다. 이러한 일반적인 동공 축소제는 증가된 섬모체근 수축 및 임의의 남아있는 리저브 (reserve)의 원근 조절을 유도하고, 일부 원근 조절 능력을 보유하는 개인에게 원거리 시력을 희생시키면서 근거리 시력을 향상시킨다. 이러한 일반적인 동공 수축제는 동공 수축 (즉, 수축)으로 인해 유도되는 핀홀 효과를 통해 원근 조절 정도가 발생하도록 초점의 심도를 개선하지만, 핀홀 효과는 원거리에 대한 유도된 원근 조절 근시를 부분적으로만 상쇄한다. 필로카르핀 또는 카르바콜과 같은 몇몇 경우에는, 유도된 원근 조절은 5 디옵터 이상의 유도된 근시를 만들어 원거리에서 근거리로의 초점의 이동 및 흐려지는 원거리 시력을 유발하는 유도된 근시를 야기한다. 이러한 일반적인 동공 축소제는 상당한 충혈 (redness), 심한 비강 울혈 (nasal congestion) 및 심각하고 오래 지속될 수 있는 불편함을 유발할 수 있는 섬모체근 경련을 유발한다. 극단적인 경우, 섬모체근 경련은 망막 박리를 초래할 수 있다.

동공 축소제들은 노안 치료에 관한 다양한 특허 및 특허 출원에 기재되어 있다. 미국 특허 제6,291,466호 및 제6,410,544호는 눈을 휴면 상태로 복원하고, 잠재적으로 그 원근 조절 능력을 복원하기 위해 섬모체근 수축을 조절하기 위한 필로카르핀의 사용을 기재하고 있다.

미국 특허 출원 공보 제2010/0016395호는 섬모체근 경련으로부터 이마 통증을 줄이고, 섬모체근 수축이 조절되는 시간을 증가시키기 위해 비스테로이드 항염제인 디클로페낙 (diclofenac)과 필로카르핀을 함께 사용하는 것을 기재하고 있다. 국제 PCT 출원 공보 WO/2013/041967는 노안과 같은 안구 상태를 일시적으로 극복하기 위해 필로카르핀을 옥시메타졸린 (oxymetazoline) 또는 멜록시캄 (meloxicam)과 함께 사용하는 것을 기재하고 있다.

미국 특허 번호 제8,299,079호 (HEK Development LLC)는 필로카르핀, 카르바콜 및 포스폴린 아이오디드와 같이 직접 작용하는 일반적인 동공 수축제와 0.05% 내지 3.0% w/v 농도의 브리모니딘 (brimonidine)의 용도를 기재하고 있다. 그러나, 0.05% w/v 이상의 농도의 브리모니딘의 사용은 증가된 리바운드 충혈을 초래한다. 예를 들어, 0.20% w/v 브리모니딘 (Alphagan^®, Allergan,Inc.의 등록 상표)을 하루에 2 번씩 사용하는 환자의 25%에서 리바운드 충혈이 발생한다.

노안에 대한 동공 수축 치료에 관한 이러한 시도들은 통상적으로 수 시간 지속되는 개선된 근거리 시력을 희생시키면서 원거리 시력을 법적 실명 또는 이보다 심한 원거리 시력을 감소시키는 몇 디옵터의 일시적인 근시를 유발한다.

따라서, 이 기술분야에서 최소의 부작용을 갖는 비침습성 및 편의성이 있는 노안 치료에 대한 필요성이 있다. 구체적으로, 원거리 시력 감소, 시력 흐려짐, 통증, 충혈, 야간 운전 장애 또는 희미한 빛에 대한 시력 무능화, 비강 울혈, 또는 망막 분리의 위험과 같은 중요한 부작용 없이 노안으로 고통받는 사람이 가까운 물체에 초점을 맞출 수 있게 하는 안과학적 조성물에 대한 필요성이 있다. 또한, 그러한 치료는 수 분 내에 빠른 개시 (onset) 및 약 1.65 2.40 mm, 더욱 바람직하게는 1.80 mm 약 2.2 mm 사이의 동공 수축이 달성되는 동안 수 시간의 최대 효과 지속 시간을 제공하여야 한다.

특정 구체례에서, 본 발명은 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

특정 구체례에서, 본 발명은 무스카린 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이고, 상기 무스카린 작용제는 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 우선적으로 활성화시킨다. 보다 바람직한 구체례에서, 상기 무스카린 작용제는 M3보다 M1에 대해 더 선택적이다.

특정 구체례에서, 본 발명은 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 우선적으로 활성화시키는 무스카린 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

특정 구체례에서, 본 발명은 아세클리딘, 탈사클리딘 (talsaclidine), 삽코멜린 (sabcomeline), 세비멜린 (cevimeline), WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC-42, AC-260584, 77-LH-28-1 및 LY593039 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 (prodrug) 또는 이들의 유도체를 포함하는 군에서 선택되는 무스카린 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

특정 구체례에서, 본 발명은 M1 무스카린성 아세틸콜린 수용체만을 활성화시키는 무스카린 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

다른 특정 구체례에서, 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 노안 치료용 안과학적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구체례에서, 본 발명은 아세클리딘 및 안근마비제를 포함하는 노안 치료용 안과학적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구체례에서, 본 발명은 아세클리딘 및 임의의 α-2 아드레날린 작용성 (adrenergic) 수용체 작용제를 포함하는 노안 치료용 안과학적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구체례에서, 본 발명은 아세클리딘, 안근마비제 및 임의의 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제를 포함하는 노안 치료용 안과학적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구체례에서, 본 발명은 일반적인 동공 수축제 및 안근마비제를 포함하는 노안 치료용 안과학적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구체례에서, 본 발명은

일반적인 동공 수축제, 무스카린 작용제 또는 아세클리딘;

임의로 안근마비제;

임의로 선택적 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제;

점도 증강제; 및

음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 계면활성제

를 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다:

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 안근마비제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 안근마비제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 초점의 깊이 (depth of focus)를 개선하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 안근마비제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상은 조성물 투여 전에 20.20 미만의 원거리 시력을 갖는 것인, 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 안근마비제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상은 조성물 투여 전에 20.20 미만의 원거리 시력 및 조성물 투여 후 20.20 이상의 원거리 시력을 갖는 것인, 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 안근마비제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상은 조성물 투여 전에 20.40 미만의 원거리 시력을 갖는 것인, 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 안근마비제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상은 조성물 투여 전에 20.40 미만의 원거리 시력 및 조성물 투여 후 20.40 이상의 원거리 시력을 갖는 것인, 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 안근마비제, 계면활성제, 긴장성 조절제, 임의로 항산화제 및 임의로 점도 증강제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 피렌제핀, 트로피카미드, 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드, 4-디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메토브로미드 (4-DAMP), AF-DX 384, 메톡트라민, 트리피트라민, 다리페나신, 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움, 오텐제파드 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는 트로피카미드인, 약 0.025% 내지 약 0.1%　w/v 농도의 안근마비제, 폴리옥실 40 스테아레이트, 감마 시클로덱스트린, 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필 시클로덱스트린, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 에스테르 라우릴 설페이트, 폴록사머, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥실 알킬, 시클로덱스트린 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는, 폴리옥실 40 스테아레이트인, 계면활성제, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는 만니톨인, 긴장성 조절제, 임의로 항산화제 및 임의로 점도 증강제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 피렌제핀, 트로피카미드, 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드, 4-디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메토브로미드 (4-DAMP), AF-DX 384, 메톡트라민, 트리피트라민, 다리페나신, 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움, 오텐제파드 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는 트로피카미드인, 약 0.025% 내지 약 0.1%　w/v 농도의 안근마비제, 폴리옥실 40 스테아레이트, 감마 시클로덱스트린, 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필 시클로덱스트린, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 에스테르 라우릴 설페이트, 폴록사머, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥실 알킬, 시클로덱스트린 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는, 폴리옥실 40 스테아레이트인, 계면활성제, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는 만니톨인, 긴장성 조절제, 임의로 항산화제, 구아 검, 히드록시프로필-구아, 잔탄 검, 알지네이트, 키토산, 겔라이트, 히알루론산, 덱스트란 및 카보머, 바람직하게는 카보머 934 또는 카보머 940으로부터 선택된 점도 증강제, 여기서 상기 점도는 국소 국소 투여 전에 약 1 내지 약 5000 센티포아즈 (“cps”)이고, 국소 투여시 약 1 내지 약 50 cps, 바람직하게는 국소 국소 투여시 약 1 내지 약 35 cps이며, 임의로 항산화제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 피렌제핀, 트로피카미드, 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드, 4-디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메토브로미드 (4-DAMP), AF-DX 384, 메톡트라민, 트리피트라민, 다리페나신, 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움, 오텐제파드 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는 트로피카미드인, 약 0.025% 내지 약 0.1%　w/v 농도의 안근마비제, 폴리옥실 40 스테아레이트, 감마 시클로덱스트린, 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필 시클로덱스트린, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 에스테르 라우릴 설페이트, 폴록사머, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥실 알킬, 시클로덱스트린 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는, 폴리옥실 40 스테아레이트인, 계면활성제, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는 만니톨인, 긴장성 조절제, 시트레이트, 시트르산 일수화물, 에틸렌디아민테트라아세트산, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 디칼슘 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 및 이들의 조합으로부터 선택된, 바람직하게는 시트르산인, 항산화제 및 임의로 점도 증강제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 원거리 시력 개선 방법에 관한 것이다.

바람직한 구체례에서, 본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘, 저온침전제 (cyroprecipitate)로서 만니톨, 자일리톨 (xylitol), 소르비톨 (sorbitol), 이소소르비드 (isosorbide) 및 말티톨 (maltitol)로부터 선택된 폴리올 및 약 0.025% 내지 약 0.10% w/v 농도의 트로피카미드를 포함하는 노안 치료용 안과학적 조성물에 관한 것이다.

다른 하나의 바람직한 구체례에서, 본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 저온침전제로서 약 2.5% 내지 약 4.0% w/v 농도의 만니톨을 포함하는 제1조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 트로피카미드, 약 4.0% 내지 약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트, 약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 시트레이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 아세테이트 완충액 중에서 선택되는 약 3 mM 내지 약 100 mM 농도의 완충액 및 약 0.01% 내지 약 0.02% w/v 농도의 염화벤잘코늄 (BAK)를 포함하는 제2조성물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 더 포함하는 노안 또는 근시 치료 방법에 관한 것이다.

다른 하나의 바람직한 구체례에서, 본 발명은 약 1.65% 내지 약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘 및 저온침전제로서 약 2.5% w/v 농도의 만니톨을 포함하는 제1조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드, 약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트, 약 0.1% w/v 농도의 시트레이트, 약 3 mM 농도의 아세테이트 완충액 및 약 0.01% w/v 농도의 BAK를 포함하는 제2조성물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 더 포함하는 노안 또는 근시 치료 방법에 관한 것이다.

다른 하나의 바람직한 구체례에서, 본 발명은 약 1.48% w/v 농도의 아세클리딘 및 저온침전제로서 약 4.0% w/v 농도의 만니톨을 포함하는 제1조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드, 약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트, 약 0.1% w/v 농도의 시트레이트, 약 0.09% 내지 약 0.5% w/v, 바람직하게는 약 0.09% w/v 농도의 카보머 940, 약 3 mM 농도의 아세테이트 완충액 및 약 0.01% w/v 농도의 BAK를 포함하는 제2조성물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 더 포함하는 노안 또는 근시 또는 원시 치료 방법에 관한 것이다.

다른 하나의 바람직한 구체례에서, 본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 저온침전제로서 약 2.5% 내지 약 4.0% w/v 농도의 만니톨을 포함하는 제1조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 트로피카미드, 약 4.0% 내지 약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트, 약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 시트레이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 아세테이트 완충액 중에서 선택되는 약 3 mM 내지 약 100 mM 농도의 완충액 및 약 0.01% 내지 약 0.02% w/v 농도의 염화벤잘코늄 (BAK)을 포함하는 제2조성물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 더 포함하고, 여기서 상기 제1조성물 및 제2조성물은 적어도 2 개의 챔버 (chamber)를 가지는 하나의 장치 (device)로부터 투여되고, 이때 상기 제1조성물은 제1챔버 내에 존재하고, 상기 제2조성물은 제2챔버 내에 존재하며, 상기 제1조성물은 투여 시에 상기 제2조성물과 처음 접촉하는 것인, 노안 또는 근시 또는 원시 치료 방법에 관한 것이다.

다른 하나의 바람직한 구체례에서, 본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 저온침전제로서 약 2.5% 내지 약 4.0% w/v 농도의 만니톨을 포함하는 제1조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 트로피카미드, 약 4.0% 내지 약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트, 약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 시트레이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 아세테이트 완충액 중에서 선택되는 약 3 mM 내지 약 100 mM 농도의 완충액 및 약 0.01% 내지 약 0.02% w/v 농도의 염화벤잘코늄 (BAK)을 포함하는 제2조성물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 더 포함하고, 여기서 상기 제1조성물은 제1바이알 (vial)에 존재하고, 상기 제2조성물은 제2바이알에 존재하며, 상기 제1조성물은 투여 시에 상기 제2조성물과 처음 접촉하는 것인, 노안 또는 근시 치료 방법에 관한 것이다.

놀랍게도, 아세클리딘 농도와 만니톨은 특히 점도 증강제가 없는 경우 및 가장 특별하게는 Carbopol^®이 없는 경우, 반비례 관계라는 것이 밝혀졌다. 점도제 없이, 만니톨 2.5%와 1.75% 아세클리딘은 4.0% 만니톨 및 0.09% Carbopol^®을 아세클리딘 1.48%와 함께 사용하는 것과 유사한 치료 효과를 제공한다; 그러나 Carbopol^® 없이 4.0% 만니톨과 1.75%의 아세클리딘을 사용하는 것은 모든 3 가지 중 가장 낮은 효과를 보인다.

특정 점도 증강제의 존재 하에 바람직한 구체례에서 폴리옥실 40 스테아레이트와 같은 폴리옥실 및 관련 비이온성 계면활성제를 포함하는 제제는 특정 농도 조합에서 상분리를 초래할 수 있고, 특히 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (“HPMC”)를 포함하는 셀룰로오스 유도체와 같은 다당류 기반의 점도제로 상분리를 초래할 수 있다는 것이 본 발명의 추가적인 발견이다. 이러한 불용성 조합이 주로 다당류에 기초한 점도 증강제에 한정된다는 것이 예언적으로 (prophetically) 밝혀졌고, 폴리아크릴산 유도체 (예를 들어, 카보머), 바람직한 구체례에서 Carbopol^® (카보머) 934 또는 Carbopol^® (카보머) 940과 같이 다당류가 아닌 점도 증강제가 상분리 없이 이러한 상황에서 다당류에 기초한 점도 증강제 대신에 사용될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 노안 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 아세클리딘 및 임의로, α-2 아드레날린 작용성 작용제 및/또는 안근마비제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 노안 또는 근시 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 치료는 단일 제제 또는 다중 제제 또는 α-2 아드레날린 작용성 작용제의 동시 투여 또는 순차 투여에 의해, 및/또는 안근 마비제의 동시 투여 또는 순차 투여에 의해, 또는 바람직하게는 2 가지 모두의 동시 투여 또는 순차 투여로 조합될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 안과학적 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 시야 깊이 (즉, 심도 (depth of focus))를 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 본 발명의 안과학적 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 양 눈의 (양안시 (binocular vision)) 도움 받지 않은 근거리 시력을 향상시키면서 시야 깊이 지각을 향상시키는 방법에 관한 것이고, 이러한 양안성은 개별 눈의 근거리 시력보다 근거리 시력을 향상시키며, Kamra^®와 같은 각막 인레이의 근거리 시력을 넘어 근거리 시력을 향상시킨다.

본 발명은 본 발명의 안과학적 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 양 눈의 (양안시) 도움 받지 않은 근거리 시력을 향상시키면서 시야 깊이 지각을 향상시키는 방법에 관한 것이고, 이러한 양안성 및 동공에서 핀 홀의 위치는 광 산란 (light scattering)을 일으킬 수 있는 단안 인레이의 근거리 시력을 넘어서는 원거리 및 근거리 시력의 질을 향상시키고, 각막에서 Rayleigh 산란 때문이라고 생각되는 광학적 해상도의 손실 및 단안 흐려짐 (dimming)이 증가되는 약 1.60 mm의 동공 수축을 요구한다.

본 발명은 본 발명의 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암메트로피아 (ammetropia)(시각 이상)가 있는 대상에서 시력을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 본 발명의 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암메트로피아가 있는 대상에서 시력을 향상시키는 방법에 관한 것이고, 암메트로피아는 근시 (nearsightedness), 원시 (farsightedness), 규칙적 난시 (regular astigmatism), 불규칙 난시 및 규칙적 난시의 고차 수차로 이루어진 군에서 선택된 것이다.

본 발명은 중심 1.5 mm 광학 구역에 인접한 또는 주변 영역을 포함하는 각막 불규칙성, 불투명성 또는 규칙적 난시의 매우 높은 수차로부터 발생하는 광학 수차를 제거하는 것에 관한 것으로, 원추각막 (keratoconus), 굴절교정레이저각막절제술 (photorefractive keratectomy)로 유도된 각막 흐려짐 (corneal haze), 광범위 엷은 판 각막염 (diffuse lamellar keratitis, “DLK”) (라식후 DLK), 백내장 절개 (cataract incision), 녹내장 여과 포, 이식된 녹내장 밸브, 제거가 있거나 없는 각막 인레이, 각막 수술 (라식) 후 확장증 및 2차 감염과 같은 다른 의인성 각막 유래 불규칙성과 같은 조건에서 발생하는 규칙적 난시의 고차 수차 또는 불규칙 난시를 겪는 환자에서 이러한 이상 광학을 걸러냄으로써 개선된 시력 및 시력의 질 (quality)을 유도한다.

본 발명은 현존하는 보정되지 않은 굴절 이상에 비해 시력을 향상시키는 것에 관한 것이다. 이러한 개선된 시력에 따라, 감소된 편안함 및 매번 깜박일 때마다 변할 수 있는 광학을 갖는 난시 교정 콘택트 렌즈 (toric contact lenses)를 필요로 하는 환자들은 비-토릭 (non-toric) 콘택트 렌즈만 필요로 하거나 콘택트 렌즈가 필요하지 않을 수 있다. 또한, 가스 투과성 콘택트 렌즈를 필요로 하는 환자들은 더 이상 콘택트 렌즈를 필요로 하지 않거나, 훨씬 편안한 소프트 콘택트 렌즈만을 필요로 할 수도 있다. 고도의 난시를 갖는 환자들은 교정이 필요하지 않거나 감소된 난시 교정을 필요로 할 수 있다. 근시의 정도가 작음에서 중간 정도인 환자들은 적은 교정을 필요로 하거나 교정을 필요로 하지 않을 수도 있다. 원시 (farsightedness)의 정도가 작음에서 중간 정도인 환자들은 교정을 필요로 하지 않거나 감소된 교정을 필요로 할 수도 있다.

본 발명은 시력 개선용 안과학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체례에서 본 발명은 노안 치료용 안과학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직한 구체례에서 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 보다 더 바람직한 구체례에서 본 발명은 아세클리딘 및 저용량의 안근마비제를 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 가장 바람직한 구체례에서 본 발명은 아세클리딘, 저용량의 안근마비제 및 아세클리딘을 효과적 및/또는 향상시키게 하는 불활성 성분의 조합을 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다.

다른 하나의 바람직한 구체례에서 본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘, 저온침전제로서 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 이소소르비드 및 말티톨로부터 선택된 폴리올 및 약 0.025% 내지 약 0.10% w/v 농도의 트로피카미드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

다른 하나의 더욱 바람직한 구체례에서 본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘, 저온침전제로서 약 0.5% 내지 약 6.0% w/v 농도의 만니톨, 약 0.025% 내지 약 0.10% w/v 농도의 트로피카미드, 약 2.0% w/v 또는 약 10.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트, 아세테이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 시트로포스페이트 완충액으로부터 선택되는 약 3 밀리몰 농도의 완충액, 임의로 카보머 934 및 카보머 940으로부터 선택되는 약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 점도 증강제; 및 임의로 약 0.02% w/v 농도의 염화벤잘코늄 (BAK)을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 조성물의 점도는 약 10 내지 약 30 ℃에서 약 1 내지 약 5,000 센티포아즈 (cps)이다.

다른 하나의 구체례에서 본 발명은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘 및 약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 안근마비제를 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 눈의 굴절 이상 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 w/v는 부피당 중량을 의미하는 것이며, 동공의 크기는 약 1.5 내지 약 2.5 밀리미터로 감소되는 것이고, 상기 굴절 이상은 각막 불규칙 난시, 확장증에 의한 각막 불균일, 투명증에 의한 각막 불균일, 고차 수차 및 굴절 수술로 유발된 고차 수차로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 눈의 굴절 이상 치료 방법에 관한 것이다.

도면은 45세 이상의 환자에서 근거리 및 원거리 시력에 대한 담체 (carrier)의 유무, 트로피카미드의 유무에 따른 필로카르핀 및 아세클리딘의 효과를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 우선적으로 활성화시키는, 바람직하게는 M3보다 M1을 더 활성화시키고, 더욱 바람직하게는 아세클리딘 또는 이들의 유도체를 활성화시키는 무스카린 작용제를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 노안, 규칙적 난시, 및/또는 굴절 이상 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 아세클리딘은 놀랍고 예기치 않게도 본 발명의 조성물을 사용하면 주간 또는 야간에 (하나 이상의 직접 또는 반사된 광원을 볼 때) 무시할 수 있는 부작용을 가지며, 개선된 노안 전환 (reversal)을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

아세클리딘은 전통적으로 녹내장에 대한 치료제로 사용되었다. 아세클리딘이 녹내장 치료에 사용되었을 때, 이는 일반적으로 2 개의 병 시스템에 저장된다; 하나의 병은 동결건조된 아세클리딘을 포함하고, 두 번째 병은 국소 투여 전에 동결 건조된 아세클리딘을 복원하기 위한 희석액을 포함한다. 본 발명의 또다른 측면은 콜드 체인 저장과 결합되어 안정한 수계 아세클리딘 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 효과적인 부형제를 혼합하고, pH 범위 및 온도 범위에 의해 수계 아세클리딘 안정화 방법을 제공하는 것이다.

어둠 속에서 또는 희미한 불빛에서 동공 확장을 감소시키는 안과학적 조성물을 투여하는 것에 의해 노안이 있는 환자의 초점 심도를 향상시키는 것에 의한 본 발명의 노안 치료용 조성물 및 방법은 원근 조절 없이 동공의 특정 정도 및 지속 시간을 만들고, 미용 미백 및/또는 충혈 예방 유도를 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법은 상당한 동공 반발 (rebound), 속성 내성 (tachyphylaxis), 섬모체근 경련, 근시의 유도 또는 원거리 시력의 감소를 유발하지 않는다. 추가적으로, 본 발명의 조성물 및 방법은 양안 (양쪽 눈) 치료의 시력 및 깊이 지각이 더욱 개선되도록 허용한다. 본 발명의 안과학적 조성물은 놀랍게도 앞쪽 홍채 평면에서 약 1.5 내지 약 2.4 mm의 동공 및 무시할 수 있을 정도의 원근 조절 톤의 증가 및 동공 축소제의 사용의 특징이라고 볼 수 있는 충혈의 감소 또는 제거 (ablation)된 각막 표면에서 약 2.0 mm의 동공을 생성한다. 이러한 원근 조절 톤이 크게 줄어들거나 없어진 동공 축소는 Kamra^® 및 Flexivue Microlens^® 각막 인레이의 핀홀 효과에 비해 우수하다. 동공 축소는 실제 동공의 수축이 인레이에 의해 생성된 앞쪽 각막의 핀홀의 빛 산란 경계로 인해 심각한 야간 시야 방해를 초래하지 않기 때문에 더 우수하다. 또한 동공 축소는 더 많은 시야 및 더 집중된 빛의 전달을 제공한다. 아세클리딘의 사용은 세로방향의 섬모체근에 최소의 효과를 가지고, 따라서 필로카르핀 및 카르바콜과 같은 일반적인 무스카린제의 사용에 비교하여 망막 박리 위험을 감소시킨다. 안근마비제를 추가로 포함시키는 것은 앞쪽 챔버의 0.04 mm만 얕아지는 것을 초래하였다. 특히 본 발명에 대해 향상된 아세클리딘은 최소 동공 직경의 더 큰 크기, 지속 시간 및 컨트롤을 갖는다. 본 발명의 조성물은 원근 조절에 무시할 수 있을 만한 효과를 가지면서 이러한 장점을 가지고, 따라서 필로카르핀 및/또는 카르바콜 유도된 동공 축소에 대해 일반적으로 환자에서 보여지는 원거리 흐려짐을 피할 수 있다. 원근 조절에 대한 임의의 효과는 안근마비제를 이용하는 바람직한 구체례에서 추가로 감소되거나 완전히 제거될 수 있다. 아세클리딘은 선택적 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제 (“α-2 작용제”)의 필요 없이 본 발명에 설명된 동공 축소에 의해 증가된 초점의 심도를 생성할 수 있다. 본 발명의 조성물의 사용으로 특별히 향상된 동공 수축이 발생하고, 눈 충혈을 감소시키기 위해 낮은 농도의 α-2 작용제를 사용할 수 있게 한다. 추가적으로, 아세클리딘의 명백하고 놀라운 선택적인 성질에 의해, 눈에 투여하는 것은 섬모체근 수축보다는 동공 수축에 거의 독점적인 영향을 미친다. 따라서, 아세클리딘의 투여는 원근 조절 및 부수적인 원거리 흐려짐 없이 동공 수축을 초래한다. 그러나, 아세클리딘은 충혈 및 이마 통증을 유발할 수도 있고, 본 발명의 제형 향상이 없는 경우 최적의 동공 축소보다 적거나, 희미하거나 빛이 없는 경우 시력의 흐릿함 (dimming)을 추가하여 원하는 피크 동공 축소 보다 극도로 높은 농도로 생성할 수 있다.

본 발명의 특정 구체례는 비이온성 계면활성제 및 점도 증강제의 바람직한 구체례를 이용하여 대부분의 환자에 대해 약 1.50 2.20 mm의 일정한 범위의 효과를 제공함으로써 발견된 바람직한 동공 수축 정도를 향상시킨다. 다른 침투 증강제 (permeation enhancers), 특히, Carbopol^® (폴리아크릴산 또는 카보머) 및 잔탄 검, 구아 검, 알지네이트 및 이 기술분야 숙련자에게 잘 알려진 다른 즉석 (in situ) 겔과 같은 약물 잔류 시간을 증가시키는 다양한 점도 첨가제를 이용하여 유사한 이점이 달성될 수 있다. 본 발명은 바람직한 구체례의 유변학적 특성으로 인해 상당한 아세클리딘 레벨이 코 점막에 도달할 때 달리 발생하는 비강 울혈을 방지한다.

아세클리딘 및 파돌미딘 (fadolmidine), 브리모니딘 (brimonidine) 또는 구안파신 (guanfacine)과 같은 낮은 농도의 선택적인 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제 (α-2 작용제 또는 α-2 아드레날린 작용성 작용제)의 조합은 충혈이 감소되거나 충혈 없이 원하는 동공 축소 효과를 허용한다. 선택적인 α-2 작용제의 낮은 농도의 사용은 약 0.06% w/v 또는 그 이상의 농도에서 발견되는 리바운드 충혈의 크게 감소된 위험을 갖는 충혈의 상당한 감소를 초래한다. 또한, 선택적인 α-2 작용제의 낮은 농도의 사용은 아세클리딘에 의해 유발되는 동공 수축을 악화시키지 않는다. 반면에, 0.20% w/v 브리모니딘의 사용은, 야간 시력에 대해 동공 조절에 국소적으로 적용될 때, 사용 4주 이내에 치료된 대상의 거의 100%에서 α-2 수용체 상향조절 (upregulation)에 의해 동공 조절의 속성 내성을 초래한다.

예기치 않게도, 안근마비제의 첨가는 섬모체근 반응을 손상시키지 않으면서 국소 점적에서 섬모체근 경련의 정도를 더 감소시킴으로써 임의의 이마 통증 또는 관련된 불편함을 감소시키는 결과를 초래한다. 이러한 섬모체근 반응의 손상의 부족은 트로피카미드와 같은 특별한 안근마비제가 0.01% w/v로 낮은 농도에서 동공 확장 효과를 나타내는 것으로 알려져 있기 때문에 예기치 못한 놀라운 발견이다 (Grunberger J. 등, The pupillary response test as a method to differentiate various types of dementia, Neuropsychiatr, 2009, 23(1), pg 57). 더 구체적으로 안근마비제는 동공 산대 (mydriasis) (즉, 홍채의 방사 근육의 확장)를 유발한다. 또한, 동공 축소제에 안근마비제의 첨가는 지나치게 제한되지 않고 동공이 원하는 크기 범위를 유지하는 시간을 예기치 않게 증가시킨다. 30 60 분까지의 피크 동공 수축 효과는 안근 마비 농도의 역의 관계로 적정될 수 있다. 본 발명에서 발견된 트로피카미드의 농도는 명백히 홍채 방사 근육 조직보다 섬모체근 근육의 이완을 더 많이 유발한다. 실제로, 홍채 산대는 본 발명에서 사용된 아세클리딘의 농도를 포함하는 조성물에 트로피카미드를 첨가하는 것에 의해 억제되고, 대신 동공 수축 효과의 지속 시간 동안 더 일정한 레벨로 동공 수축되는 것으로 밝혀졌다. 추가적으로 상당히 놀랍고, 예기치 않게, 그리고 유리하게는 트로피카미드의 첨가는 산대를 유도함이 없이 피크 동공 수축의 정도를 감소시킬 수 있고, 이는 약물 유도된 동공 수축 동안 내내 더 일정하고 이상적인 동공 크기를 생성할 수 있다. 이러한 더욱 일정한 동공 크기는 피크 동공 축소에서 보이는 매우 축소된 동공 크기 (예를 들어 1.25 mm)에서 회절 한계로 인해 불리한 흐릿함 또는 해상도의 손실 없이 유익한 근거리 및 원거리 시력을 허용한다.

Snellen Chart 시력 검사에 의해 결정되는 일반적인 원거리 시력은 20.20이다. 대부분의 주에서 운전하기 위한 법적 한계는 20.50 이상이고 몇몇 주에서는 20.40 이상이다. 본 발명의 한 측면에서 본 발명의 조성물을 투여 시 대부분의 및 심지어 모든 주에서 운전하기 위한 법적 한계 내에서 대상의 원거리 시력을 개선시키는 것이 가능하다. 본 발명의 다른 측면에서 본 발명의 조성물의 투여는 대상이 일반적인 원거리 시력보다 나은 원거리 시력을 갖게한다.

필로카르핀, 카르바콜 및 포스폴린 디에스터라제와 같은 일반적인 동공 축소제는 동공 축소를 유발하는 것이 가능하여 노안 환자들의 근거리 시력을 향상시킬 수 있다. 그러나, 아세클리딘으로 볼 수 없는 피크 효과와 원근 조절에서의 동공 축소로부터 이러한 일반적인 동공 축소제와 관련된 원거리 시력의 역 감소가 있다. 안근마비제와 아세클리딘을 함께 투여하는 것은 놀랍게도 이러한 원거리 시력의 감소를 경감시킨다.

본 발명의 안과학적 조성물의 바람직한 구체례의 편안함, 안전성 및 효능은 시클로덱스트린 알파, 베타 또는 감마 체인, 바람직하게는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 (“HPβCD”), 및 또는 β-시클로덱스트린의 술포부틸에테르 유도체 (Captisol®), 폴리옥실 40 스테아레이트 또는 폴록사머 407과 같은 비이온성 계면활성제; 카르복시메틸 셀룰로오스 (“CMC”)와 같은 점도 증강제; 염화나트륨과 같은 긴장성 조절제; 염화벤잘코늄 및 약 5.0 내지 약 8.0의 pH와 같은 보존제의 존재로부터 초래된다. 또한, 점도제 및 전해질의 농도 증가는 충혈을 감소시킬 수 있다. 특히, CMC를 0.50%에서 0.75% w/v (바람직하게는 0.80% w/v) 및 염화나트륨을 0.25%에서 0.50% w/v로 증가시키면 충혈을 감소시킨다.

놀랍게도, 아세클리딘 및 만니톨 사이에 반비례 관계가 존재함이 밝혀졌고, 만니톨의 증가는 주어진 아세클리딘 농도에 대해 임상적 효과 및 동공 수축을 억제하는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 4% 만니톨과 함께 아세클리딘 1.50%를 사용하는 것은 약 2.5 mm의 동공 크기를 초래하며, 현저한 근거리 시력 향상은 없다. 2.5% 만니톨과 함께 아세클리딘 1.50%를 사용하는 것은 약 2.1 mm의 동공 크기 및 현저한 초점 심도 근거리 시력 향상을 달성한다. 이러한 차이는 잔류하는 성분이 동일하기 때문에 아세클리딘 및 만니톨의 농도에 기인하는 것이다. 만니톨이 없는 경우에 다양한 아세클리딘 농도에서 테스트한 결과, 약 1.7-1.9 mm의 동공 수축 범위가 가장 좋은 근거리 시력 향상을 제공하는 것으로 나타났고, 1.60 이하는 시력 해상도의 손실로 흐려짐을 상당히 증가시켜 추가적인 근거리 시력 초점 심도 향상 효력이 없게한다.

HPMC를 이용하는 경우와 같이, 35 cps로 점도 증강은 특히 만니톨의 존재 하에 향상된 동공 수축을 제공한다. 그러나, HPMC 및 대부분의 다른 점도 증강제가 비이온성 계면활성제, 특히 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함하는 제제와 최종적인 상 분리를 일으킨다는 것이 예기치 못하게 발견되었다. 놀랍고 예기치 못하게도 다당류가 아닌 점도 증강제 (예를 들어, 카보머)가 첨가되면 동공 수축 및 초점 심도 향상이 발생하였다. 예를 들어, 1.48% 아세클리딘, 4% 만니톨 및 0.09% 카보머 940을 포함하는 조성물은 약 1.8 1.9 mm의 동공 범위 및 최적의 근거리 시력 / 초점 심도 향상을 초래한다.

다른 하나의 바람직한 구체례에서 상기 제제는 별개의 병 또는 2 개의 챔버로 된 병과 같은 별개의 용기에 저장될 수 있다. 그런 다음 상기 제제는 처음 사용할 때 하나의 용액 내에 혼합되어 25℃에서 적어도 1 개월의 안정성을 얻는다. 이러한 경우에, 제1용기 또는 챔버는 저온침전제, 바람직한 구체례에서는 만니톨과 함께 동결 건조된 아세클리딘을 포함한다. 제2용기 또는 챔버는 바람직한 제제(들)의 나머지를 포함하는 희석액을 포함한다.

본 발명의 점도 증강제를 포함하는 조성물의 점도는 눈에 국소 점적 전에 약 1 내지 약 5,000 cps일 수 있다. 투여에 사용되는 디바이스를 빠져나올 때 조성물에 인가되는 전단력의 결과로 점도가 국소 점안시 약 1 내지 약 50 cps, 바람직하게는 약 15 내지 약 35 cps로 낮아진다.

정의

본원에서 사용되는 용어 “조성물”은 특정한 양의 특정 성분을 포함하는 제품 (product) 뿐만 아니라, 특정한 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 산물을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 “안정화 (stabilizing)”는, 본원에서 사용되는 것과 같이, 활성제가 용액 내에 잔류하도록 촉진 및/또는 가능하게하는 임의의 공정을 나타낸다. 용어 “안정화”는, 본원에서 사용되는 것과 같이, 아세클리딘을 포함하는, 무스카린 작용제가 열화되는 경향을 억제 및/또는 감소시키는 임의의 수단 또는 공정을 지칭한다.

본원에서 사용되는, “약” 각각의 특정 값으로 정의되는 양, 중량 등과 같은 모든 수치 값은 플러스 또는 마이너스 10%이다. 예를 들어, “약 5% w/v”라는 구문은 “4.5% 내지 5.5% w/v”로 이해되어야 한다. 따라서, 청구된 값의 10% 이내의 양은 청구의 범위에 포함된다.

본원에서 사용되는 “% w/v”는 총 조성물의 중량 퍼센트를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 “대상”은 사람 또는 다른 동물을 의미하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 무스카린성 수용체 작용제 (“무스카린 작용제”)는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (“무스카린성 수용체”)를 활성화시키는 작용제들을 포괄하는 것이다. 무스카린성 수용체는 M1-M5라는 5 가지 아형으로 분류된다. 본 발명의 무스카린 작용제는 M2, M4 및 M5 수용체보다 M1 및 M3 수용체를 우선적으로 활성화시키는 무스카린 작용제를 포함한다(“M1/M3 작용제”). M1/M3 작용제는 아세클리딘, 자노멜린 (xanomeline), 탈사클리딘, 삽코멜린, 세비멜린, 알바멜린 (alvameline), 아레콜린 (arecoline), 밀라멜린 (milameline), SDZ-210-086, YM-796, RS-86, CDD-0102A (5-[3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 하이드로클로라이드), N-아릴우레아-치환된 3-모르폴린 아레콜린, VUO255-035 (N-[3-옥소-3-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드), 벤질퀴놀론 카르복시산 (BQCA), WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC-42, AC-260584, L-687, 306, L-689-660, 77-LH-28-1, LY593039을 포함하지만 이에 제한되지 않는 클로로피라진류 (chloropyrazines) 및 에스테르, 황, 또는 질소(들) 및 또는 산소(들)로 치환된 5 또는 6 탄소 고리 구조를 갖는 임의의 퀴니클리딘 (quiniclidine) 고리 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 또는 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 M1/M3 작용제는 아세클리딘이다. 바람직한 구체례에서, 본 발명의 무스카린 작용제는 M2, M4 및 M5보다 M1 및 M3를 우선적으로 활성화시키는; 더욱 바람직하게는 M3보다 M1을 활성화시키는 무스카린 작용제를 포함한다.

용어 “아세클리딘”은 그것의 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 및 유도체를 포괄하는 것으로, 라세미 혼합물로서 아세클리딘, 아세클리딘 (+) 거울상 이성질체, 아세클리딘 (-) 거울상 이성질체, Ward. J.S. 등, 1,2,5-Thiadiazole analogues of aceclidine as potent m1 muscarinic agonists, J Med Chem, 1998, Jan. 29, 41(3), 379-392에 기재된 것과 같은 고도로 M1 선택적인 1,2,5 티아디아졸 치환 유사체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 아세클리딘 유사체, 및 카르바메이트 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는 아세클리딘 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 “선택적 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제” 또는 “α-2 작용제”는 α-1 아드레날린 작용성 수용체에 비해 α-2에 900 배 이상 또는 α-1 아드레날린 작용성 수용체에 비해 α-2a 또는 α-2b에 300 배 이상의 결합 친화력을 갖는 모든 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제를 포함한다. 상기 용어는 선택적 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물 및 다른 유도체를 포함한다.

용어 “낮은 농도” 또는 “저용량”은 약 0.0001%부터 약 0.065% w/v 사이; 더 바람직하게는, 약 0.001%부터 약 0.035% w/v; 더욱 바람직하게는, 약 0.01% 내지 약 0.035% w/v; 그리고 더욱 바람직하게는, 약 0.03% 내지 약 0.035% w/v의 농도를 지칭한다.

용어 “브리모니딘”은 브리모니딘 염 및 다른 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 구체적으로 브리모니딘 타르트레이트 (tartrate), 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일아미노)퀴녹살린 D-타르트레이트 및 Alphagan^®을 포함하지만 제한되지 않는다.

용어 “치료하는” 및 “치료”는 질병, 장애, 또는 상태의 하나 이상의 증상을 적용하는 질병, 장애 또는 상태의 진행을 역전, 경감, 억제, 또는 늦추는 것을 지칭한다.

용어 “약학적으로 허용되는”은 생물학적으로 바람직한 재료를 말한다 (즉, 수용할 수 없는 레벨의 생물학적으로 바람직하지 않은 효과 또는 해로운 방식으로 상호작용을 유발하지 않는).

본원에서 사용되는, 용어 “약학적으로 유효한 양”은 질병 또는 장애의 신호 또는 증상의 제한, 예방, 감소, 개선 또는 제거를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 유익한 결과와 같은 원하는 생물학적 효과를 일으키기 충분한 양을 나타낸다. 따라서, 약학적 조성물의 각 활성 성분의 총 양은 의미있는 대상 이점을 나타내기에 충분하다. 따라서, “약학적으로 유효한 양”은 그것이 의존되는 상황에 의존할 것이다. 약학적으로 유효한 양은 하나 이상의 예방적 또는 치료적 투여로 투여될 수 있다.

용어 “고차 수차”는 스타버스트 (starburst), 헤일로 (구면 수차), 복시 (double vision), 다중상 (multiple images), 얼룩진 시야 (smeared vision), 코마 (coma) 및 트레포일 (trefoil)로부터 선택되는 시야의 수차를 지칭한다.

용어 “전구약물”은 절단 가능한 작용기를 가지며, 생리학적 조건 하에서, 생체 내 (in vivo)에서 약학적으로 활성인 화합물인, 본 발명의 화합물의 단량체 및 이량체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 “염”은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 투여된 투여량에서 생물학적으로 또는 달리 해롭지 않은 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 유래된 약학적으로 허용되는 염의 형태로 이용될 수 있다. 구문 “약학적으로 허용되는 염”의 의미는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이, 인간 및 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 이 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66:1 et seq.에서 약학적으로 허용되는 염을 자세히 기술하고 있다.

상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 즉석 (in situ)에서 또는 유리 염기를 적합한 유기산과 반응시킴으로서 개별적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오디드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이소티오네이트), 락테이트, 말리에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트 , 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트 , 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오디드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 (myristyl) 및 스테아릴 클로라이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 페네틸 (phenethyl) 브로마이드 등과 같은 아릴알킬 할라이드와 같은 시약으로 4차화 (quaternized)될 수 있다. 이로써 물 또는 오일에 녹거나 분산되는 생성물이 수득된다. 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데에 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬산, 히알루론산, 말산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말산, 말레산, 메타노술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.

염기 부가염은 카르복시산 함유 모이어티를 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 히드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적합한 염기와, 또는 암모니아 또는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 즉석에서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 기초한 양이온, 및 무독성 4차 암모니아 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄 및 에틸암모늄 등을 포함하는 아민 양이온을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에타놀아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 “에스테르”는 식 OC(O)A¹ 또는 C(O)OA¹으로 표시되고, 여기서 A¹은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴기 또는 다른 적합한 치환기일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 “20.X”에서 X는 정수이고, Snellen Chart 시력 검사에서 대상의 점수를 지칭한다. 예를 들어, 20.15는 대상이 20 피트 거리에서 차트에서 읽을 수 있는 가장 작은 글자가 정상 시력의 대상이 차트로부터 15 피트 이내의 거리로부터 읽을 수 있는 것과 같은 글자인 것을 지칭한다. 추가 예에서, 대상이 20 피트 거리에서 차트에서 읽을 수 있는 가장 작은 글자가 정상 시력의 대상이 차트로부터 200 피트 거리에서 읽을 수 있는 것과 같은 글자인 점수를 지칭한다. 따라서, 20.15의 점수는 20.200의 점수보다 더 나은 원거리 시력을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 “원거리 시력 개선”은 대상이 1 미터 이상의 거리에서 향상된 시력을 갖게 하는 것을 지칭한다. 용어 “원거리 시력 개선”은 대상이 Snellen Chart 시력 검사에서 더 나은 점수를 얻을 수 있는 능력을 갖도록 갖게 하는 것을 지칭한다.

본 발명의 조성물

한 구체례에서, 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체례에서, 아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도이고, 더욱 바람직하게는 약 0.50% 내지 약 1.90% w/v이고, 더 더욱 바람직하게는 약 1.25% 내지 약 1.85% w/v이고, 가장 바람직하게는 약 1.35% 내지 약 1.65%이다. 아세클리딘은 비대칭인 삼차 아민이기 때문에, + 및 광학 이성질체가 모두 존재한다 (어떤 연구에서는 (+)가 효능이 더 강하고, 다른 연구에서는 (-)가 효능이 더 강할 수 있다고 한다). 상기 농도에 대한 편광측정 (polarimetry)은 이러한 농도에 대해 (+) 및 (-) 이성질체의 비율이 정확히 동일하다는 것을 보여주었다. 따라서 이 비율을 변경하면 비율의 변화에 비례하여 농도 범위가 변경될 수 있다.

본 발명은 무스카린 작용제, 바람직하게는 조성물에 대한 임계 미셀 농도 이상의 비이온성 계면활성제 및 점도 증강제; 또는 대안적으로 즉석(in situ) 겔화제를 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체례에서 국소 적용시 조성물의 초기 점도는 낮은 전단 (1/s)에서 20 cps 이상, 바람직하게는 50 cps, 더욱 바람직하게는 70 cps 이상이다.

본 발명에 적합한 비이온성 계면활성제는 시클로덱스트린, 폴리옥실 알킬, 폴록사머 또는 이들의 조합을 포함하고, 폴리소르베이트와 같은 다른 비이온성 계면활성제와의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 구체례는 폴리옥실 40 스테아레이트 및 임의로 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 부티레이티드 염이 있거나 없는 이온적으로 하전된 (예를 들어 음전하) 베타-시클로덱스트린 (Captisol®), 2-히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 (“HPβCD”), 알파 시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린, 폴리옥실 35 캐스터 오일, 및 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일 또는 이들의 조합을 포함한다. 또한, 안과학적 용도에 적합한 다른 비이온성 계면활성제의 치환은 유사한 제제 이점을 허용하며, 폴록사머, 폴록사머 103, 폴록사머 123 및 폴록사머 124, 폴록사머 407, 폴록사머 188 및 폴록사머 338, 임의의 폴록사머 유사체 또는 유도체, 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 임의의 폴리소르베이트 유사체 또는 유도체, 시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 임의로 메틸화된 β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르, γ-시클로덱스트린 술포부틸에테르 또는 글루코실-β-시클로덱스트린, 임의의 시클로덱스트린 유사체 또는 유도체, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 유사체 또는 유도체, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터 오일 60, 폴리옥시에틸렌 (200), 폴리옥시프로필렌글리콜 (70), 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터 오일 60, 폴리옥실, 폴리옥실 스테아레이트, 노녹시놀 (nonoxynol), 옥틸페놀 에톡실레이트, 노닐페놀 에톡실레이트, 카프리올 (capryols), 라우로글리콜, PEG, Brjj^®35 (폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르;_Brjj는 Uniqema Americas LLC의 등록 상표이다), 글리세릴 라우레이트, 라우릴 글루코사이드, 데실 글루코사이드 또는 세틸 알콜; 또는 팔미토일 카르니틴 (plamitoyl carnitine), 코카미드 (cocamide) DEA, 코카미드 DEA 유도체 코카미도프로필 베타인 (betaine), 또는 트리메틸 글리신 베타인, N-2(2-아세트아미도)-2-아미노에탄 술폰산 (ACES), N-2-아세트아미도 이미노디아세트산 (ADA), N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 (BES), 2-[비스-(2-히드록시에틸)-아미노]-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 (비스-트리스), 3-시클로헥실아미노-1-프로판술폰산 (CAPS), 2-시클로헥실아미노-1-에탄술폰산 (CHES), N,N-비스(2-히드록시에틸)-3-아미노-2-히드록시프로판술폰산 (DIPSO), 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 프로판술폰산 (EPPS), N-2-히드록시에틸피페라진-N’-2-에탄술폰산 (HEPES), 2-(N-모폴리노)-에탄술폰산 (MES), 4-(N-모폴리노)-부탄술폰산 (MOBS), 2-(N-모폴리노)-프로판술폰산 (MOPS), 3-모폴리노-2-히드록시프로판술폰산 (MOPSO), 1,4-피페라진-비스-(에탄술폰산) (PIPES), 피페라진-N,N’-비스(2-히드록시프로판술폰산) (POPSO), N-트리스(히드록시메틸)메틸-2-아미노프로판술폰산 (TAPS), N-[트리스(히드록시메틸)메틸]-3-아미노-2-히드록시프로판술폰산 (TAPSO), N-트리스(히드록시메틸) 메틸-2-아미노에탄술폰산 (TES), 2-아미노-2-히드록시메틸프로판-1,3-디올 (트리스), 틸록사폴 (tyloxapol), 및 Span® 20-80(소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 및 소르비탄 모노올리에이트)와 같은 쌍성이온 (zwitterion) 계면활성제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구체례에서 소듐 라우릴 설페이트 및 또는 소듐 에스테르 라우릴 설페이트와 같은 음이온성 계면활성제의 첨가가 바람직할 수 있다.

겔화되지 않는 점도 증강제에 대해 치환되거나 첨가될 수 있는 또는 하나 이상의 비이온성 계면활성제에 추가로 첨가될 수 있는 안과학적 즉석 (in situ) 겔은 겔라틴, 잔탄 검, 알긴산 (알지네이트), 구아 검, 로커스트 빈 검, 키토산, 펙틴 및 이 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 다른 겔화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 즉석 겔은 카보머 934 P 및 940 P를 포함하는 다양한 분자량의 카보머를 포함한다.

바람직한 구체례에서 비이온성 계면활성제는 약 1 내지 약 15% w/v, 더욱 바람직하게는 약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트이다.

이러한 바람직한 구체례에서, 폴리옥실 40 스테아레이트는 수용액 및 폴록사머 407 및 β-시클로덱스트린과 같은 다른 비이온성 계면활성제보다 충혈 감소 효과를 우선적으로 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 적합한 점도 증강제는 구아 검, 히드록시프로필-구아 (“hp-구아”), 잔탄 검, 알지네이트, 키토산, 겔라이트, 히알루론산, Carbopol^® 940 (카보머 940), Carbopol^® 910 (카보머 910) 및 Carbopol^® 934 (카보머 934)를 포함하는 Carbopol^® 900 시리즈를 포함하는 Carbopol^®(폴리아크릴산 또는 카보머), 카르복시메틸 셀룰로오스 (“CMC”), 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 4000, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록실프로필 셀룰로오스 2906, 카르복시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스, 히알루론산, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 겔란, 카라기난, 알긴산, 카르복시비닐 중합체 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구체례에서 상기 점도 증강제는 100 cps 미만, 바람직하게는 약 15 내지 약 35 cps, 가장 바람직하게는 약 30 cps의 평형 점도를 가질 것이다. 바람직한 구체례에서 점도 증강제는 약 0.5% 내지 약 6.0% w/v, 바람직하게는 약 0.09% 내지 약 1.0% w/v, 더욱 바람직하게는 0.09%, 0.25%, 0.5%, 0.75% 또는 1.0% w/v 농도의 Carbopol^® 934 (카보머 934) 또는 Carbopol^® 940 (카보머 940)이다. 다른 바람직한 구체례에서 점도 증강제는 구아 검이다.

본 발명에 적합한 저온침전제는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 이소소르비드 및 말티톨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리올, 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 6.0% w/v, 더욱 바람직하게는 2.5% 또는 4.0% w/v 농도의 만니톨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

특정 이론에 구속되도록 하는 바람 없이, 비이온성 계면활성제 및 점도 증강제의 조합이, 예를 들어, 이중층 (bilayers) 내에서와 같이 응집하는 (aggregate) 회전 타원체 (spheroid), 다른 기하학적 형태의 막대 또는 타원체 (ellipsoid)와 같은 나노미터 직경의 입자로 나타난다. 이러한 입자들은 낮은 표면 장력을 가지고, 상대적으로 높은 점도를 가질 수 있으며, 2 가지 모두 눈물과 함께 눈물 점 (lacrimal puncta)을 탈출하는 흐름을 최소화하여 연장된 잔류 시간을 허용하고, 따라서 더 우수한 눈물 점막 층 (tear musocal layer) 및 각막 침투와, 비강 점막 침투 및 국소 효과의 감소는 물론, 전신 흡수의 감소를 가능하게 한다. 한 번 국소적으로 적용하면 20 cps를 훨씬 넘는 초기 점도는 비누 배수 (nasolacrimal drainage) 및 아세클리딘으로 인한 비강 울혈을 방지하는데, 아세클리딘은 직접 혈관을 확장시키는 콜린성 (vasodilating cholinergic) 약물이고, 그렇지 않으면 어느 정도의 비강 울혈을 야기할 수 있다. 바람직한 구체례에서 카보머 940의 사용으로 20 cps를 훨씬 넘는 점도가 달성될 수 있다. 이러한 편안함은 비루관 (nasolcrimal vascular)으로부터 순환계 (circulation)로 유입되는 전신 부작용 (systemic side) 없이 달성되며, 아세클리딘 수계 조성물로부터 초래되는 비강 울혈로 이어지는 비강 점막에 대한 직접적인 영향을 억제한다.

선택적 α-2 작용제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고, 또는 민감한 대상에 대해 비강 울혈 또는 충혈을 감소시키기 위한 추가적인 수단이 필요한 경우 바람직하게는 단 몇 분 전 또는 단 몇 분 후에 국소 적용될 수 있다. 본 발명에 적합한 선택적 α-2 작용제는 낮은 농도에서 최소의 α-1 작용제 활성을 가진다. 예를 들어, 브리모니딘의 경우, 본 발명의 목적상 1% 내지 2% w/v는 매우 높은 것, 0.5% 내지 1.0% w/v도 여전히 α-1 수용체의 유도성이 높고 독성이 있는 것으로 여겨진다. 또한, 0.10% 내지 0.5% w/v는 여전히 너무 높고, 심지어 0.070% 내지 0.10% w/v도 리바운드 충혈의 바람직한 발생율보다 높다. 높은 정도의 선택도 (1:900 이상)를 갖는 대부분의 α-2 작용제에 대해, 0.050% w/v 또는 더 바람직하게는 0.035% w/v 이하가 바람직하다. 반면에 어느 정도의 유용한 활성이 하나 이상의 농도의 추가 감소에서 발생할 수 있다. 본 발명의 브리모니딘, 파돌미딘, 구안파신 및 다른 고도로 선택적인 α-2 작용제는 α-2 아드레날린 작용성 수용체, 더 바람직하게는 α-2b 아드레날린 작용성 수용체를 우선적으로 활성화시키고, α-1 아드레날린 작용성 수용체는 과도한 큰 혈관 세동맥 수축 (arteriolar constriction) 및 혈관수축성 허혈 (vasoconstrictive ischemia)을 유발할 만큼 충분히 자극되지 않는다. α-2 작용제는 가끔 민감한 대상을 제외하고는 필요하지 않지만, α-2 작용제는 비이온성 계면활성제로 폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v인 조제와 같이 α-2 작용제를 포함하지 않는 본 발명의 제제를 갖는 개별적인 또는 특정 바람직한 구체례에 임의적으로 적용될 수 있다. 파돌미딘은 본 발명에 대해 높은 친수성 및 따라서 높은 표면 보유력 (surface retention)을 갖는 α-2 작용제를 나타낸다. 구아파신 또한 매우 선택적이고 친수성이다. 브리모니딘은 중간 정도의 친유성을 가지고 매우 선택적이다. 마지막으로, 덱스메데토미딘은 높은 친유성으로 높은 선택성을 가지며, 이는 본 발명의 목적인 충혈 감소에 적은 효과로 사용될 수 있다 (일부 환자에서는 부작용으로 피로 (fatigue)를 유발할 가능성이 더 높지만). 한 구체례에서 폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v; CMC 0.80% w/v; NaCl 0.037% w/v; EDTA 0.015% w/v, 붕산염 완충액 5 mM 및 BAK 0.007% w/v를 사용하는 것은 약 10 분 동안 지속되는 일시적인 4 중에 약 1.0 내지 1.5의 충혈을 초래하고, 30분이 지나면 기준선 (baseline)으로 돌아간다.

한 구체례에서, 상기 선택적 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제는 약 900배 이상, 더욱 바람직하게는 약 1000배 이상 및 가장 바람직하게는 약 1500배 이상의 결합 친화도를 갖는 화합물이다.

상기 선택적 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제는 약 0.0001% 내지 약 0.065% w/v; 더욱 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 0.035% w/v; 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.035% w/v; 더욱 바람직하게는 약 0.020% 내지 약 0.035% w/v의 농도로 존재할 수 있다.

한 구체례에서, 상기 선택적 α-2 아드레날린 작용성 수용체 작용제는 브리모니딘, 구안파신, 파돌미닌, 덱스메데토미딘, (+)-(S)-4-[1-(2,3-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온, 1-[(이미다졸리딘-2-일)이미노]인다졸 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 고도로 선택적인 α-2 작용제로 기능하는 이러한 화합물들의 유사체도 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.

더욱 바람직한 구체례에서, 상기 선택적 α-2 작용제는 파돌미딘, 구안파신 및 브리모딘으로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직한 구체례에서 상기 선택적 α-2 작용제는 0.025% 내지 0.065% w/v, 더욱 바람직하게는 0.03% 내지 0.035% w/v 농도의 염 형태의 브리모니딘이다. 바람직한 구체례에서 상기 염은 타르트레이트 염이다.

또 다른 하나의 더욱 바람직한 구체례에서, 상기 선택적 α-2 작용제는 0.005% 내지 0.05% w/v, 더욱 바람직하게는 0.02% 내지 약 0.035% w/v 농도의 하이드로클로라이드 (“HCl”)염 형태의 파돌미딘이다.

또 다른 하나의 더욱 바람직한 구체례에서, 상기 선택적 α-2 작용제는 0.005% 내지 0.05% w/v, 더욱 바람직하게는 0.02% 내지 약 0.035% w/v 농도의 HCl 염 형태의 구안파신이다.

또 다른 하나의 더욱 바람직한 구체례에서, 상기 선택적 α-2 작용제는 0.005% 내지 0.05% w/v, 더욱 바람직하게는 0.04% 내지 약 0.05% w/v 농도의 HCl 염 형태의 덱스메데토미딘이다.

다른 하나의 바람직한 구체례에서 생리적 pH보다 낮은 pH, 바람직하게는 pH 4.5 내지 6.5, 더욱 바람직하게는 pH 5.5 내지 6.0는 브리모니딘의 미백 효과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 충혈 감소는 모든 pH에서 달성되며, 아세클리딘 흡수의 향상은 알칼리성 pH에서 발생하고, 그러한 더 많은 효과가 주어진 농도에서 발생하고, 따라서 4.5부터 8.0까지의 pH 범위에서 효과적이지만, 본 발명에 대해 6.5부터 7.5까지의 pH 범위가 바람직하고, 7.0 내지 7.5가 가장 바람직하다.

본 발명은 안근마비제를 더 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 놀랍고 완전히 예기치 못했던 발견은 그러한 안근마비제가 동공 축소제와 조합될 수 있다는 것이고, 특별히 본 발명에 대해, 아세클리딘은 동공 축소 개시 (onset), 강도 또는 지속 시간을 감소시킴 없이; 원하는 제제에 따라 개시 후 15 내지 30분부터 6 내지 10시간과 일정한 동공 축소를 제공하는 수성 제제에서 흡수 피크의 시간이 일치하는 동공 축소 효과에서 통상적으로 존재하는 스파이크 (attendent spike)를 둔하게 한다. 안근마비제의 첨가는 섬모체근 경련 또는 과도한 홍채 동공 축소의 결과일 수 있는 국소 점적 후에 곧 일어날 수 있는 임의의 잔류하는 연관된 불편함을 감소시킨다.

본 발명에 적합한 안근마비제는, Cyclogyl^® (시클로펜톨레이트하이드로클로라이드), 히오스신 (hyoscine), 피렌제핀, 트로피카미드, 아트로핀, 4-디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메토브로미드 (4-DAMP), AF-DX 384, 메톡트라민, 트리피트라민, 다리페나신, 솔리페나신 (Vesicare), 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움 (Spriva) 및 오텐제파드 (별칭은 AF-DX116 또는 11-{[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐}아세틸]-5,11-디히드로-6H-피리도[2,3b][1,4]벤조디아제핀-6-온)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구체례에서 상기 안근마비제는 약 0.01% 내지 약 0.10% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.025% 내지 약 0.080% w/v 및 더욱 바람직하게는 약 0.04% 내지 약 0.06% 농도의 트로피카미드이다. 다른 바람직한 구체례에서 상기 안근마비제는 약 0.04% 내지 약 0.07% w/v 농도의 트로피카미드 또는 약 0.002% 내지 약 0.05% w/v 농도의 피렌제핀 또는 오텐제파드이다.

바람직한 구체례에서, 0.01% w/v 트로피카미드는 이마 통증을 약간 감소시키고, 0.030% w/v는 이마 통증을 더 감소시키고 제거할 수 있고, 0.03% 초과하고 약 0.07% w/v까지는 효과 지속 동안 평균 동공 축소 지름의 감소 없이 이마 통증을 완전히 없애는 것으로 밝혀졌다. 특정 이론에 구속됨이 없이, 트로피카미드의 짧은 개시와 약한 동공 안근마비 효과가 아세클리딘의 동공 수축의 피크 개시를 상쇄하는 것으로 생각된다. 이러한 상쇄는 큰 초점 심도 변동을 제거하는 짧은 개시 기간 후에 근본적으로 일정한 동공 수축 효과를 생성한다. 이러한 상쇄는 감소되어 없어지는 이마 통증의 몇 가지 요소를 설명하고, 특히 낮은 빛 조건에서 바람직하지 않을 수 있는 과도한 흐려짐을 감소시키거나 제거한다.

바람직한 구체례에서 트로피카미드는 안근 마비 없이 (동공 확장제로서의 일반적인 용도 때문에 놀라운) 바람직한 구체례에서 약 0.04% w/v에서 예상치 못하게 및 매우 효과적으로 이마 통증 및 섬모체근 경련 통증을 감소시키거나 제거하고, 매우 현저하게 0.042% w/v에서 감소되고 0.044% w/v에서 없어지는 완전히 예상치 못한 효과의 민감도를 보여주었다. 그러나, 트로피카미드는 동공 축소의 평균 정도, 동공 축소의 개시의 시간 또는 이어지는 시력 효과를 감소시키지 않았다. 반대로, 트로피카미드는 수성 제제에서 볼 수 있는 피크 동공 축소를 둔화시켜 시간에 따라 부드럽고 일정한 동공 축소 효과를 생성한다. 이는 이전의 사용에서 발견된 것과 같이 확장 없이 시간에 따라 더 효과적으로 달성하는 피크 동공 축소의 조절을 허용하였다. 특히, 트로피카미드는 일부 구체례에서 아세클리딘에 이어 30 내지 60분에서 1.50 mm 미만의 일시적인 수축을 방지하고, 약 30 분의 피크 개시에서 발생할 수 있는 일시적으로 과도한 및 바람직하지 않은 시력 감퇴를 감소하는 데에 유용하다. 예로서, 1.53% w/v 아세클리딘, 5% w/v HPβCD, 0.75% w/v CMC, 0.25% w/v NaCl, 0.01% w/v BAK 및 pH 7.0의 포스페이트 완충액; 또는 1.45% w/v 아세클리딘; 5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트; 0.80% w/v CMC; 0.037% w/v NaCl; 0.015% w/v EDTA; 0.007% BAK 및 pH 7.0의 포스페이트 완충액 5 mM;을 포함하는 안과학적 조성물이 중간 정도의 흐릿함이 확인되는 0.040% w/v 트로피카미드로부터 극도로 흐릿한 불빛 조건이 아니면 거의 감지할 수 없을 정도로 흐릿한 0.044% w/v 트로피카미드까지 변하였다. 이러한 안근마비제로 추가적인 동공 크기 조절은 임의의 불편한 이마 통증과 같은 바람직하지 않은 존재하는 피크 과도한 수축을 둔화하면서 연장된 효과에 충분한 아세클리딘 농도를 허용한다. 놀랍게도 그러한 단기 활성 성질 때문에, 트로피카미드는 동공 확대를 유발함이 없이 이러한 둔화 효과를 달성한다. 또한, 바람직한 구체례에서, 0.014% w/v 트로피카미드는 이마 통증을 감소시키고, 0.021% w/v는 이마 통증을 더욱 감소시키고, 0.028% 내지 0.060% w/v 및 일부 구체례에서 최대 0.09% w/v는 안근마비 없이 이마 통증을 제거하는 것이 밝혀졌다 (즉, 눈의 섬모체근육의 마비).

(+) 및 (-) 아세클리딘 광학 이성질체 (어떤 연구에서는 (+) 효능이 더 강하고, 다른 연구에서는 (-) 효능이 더 강할 수 있다고 한다)의 50:50 라세미 혼합물에 대해 아세클리딘 대 트로피카미드의 비율에 의존하여 트로피카미드 효과가 달라질 수 있이 밝혀졌다. 예를 들어, 1.55% w/v 아세클리딘, 5.5% w/v HPβCD를 포함하는 본 발명의 안과학적 조성물 또는 바람직한 구체례에서 폴리옥실 40 스테아레이트, 0.75% w/v CMC (1% = 2,500 센티포아즈), 0.25% w/v NaCl, 및 pH 7.5에서 0.01% w/v BAK, 0.042% w/v 트로피카미드는 0.035% w/v와 전자는 일반적인 실내 야간 시력을 보이고 후자는 더 낮은 농도에서 더 분명해지는 약간 흐릿함으로 구별될 수 있다. 약 0.075% 내지 약 0.090% w/v 트로피카미드와 같이 더 높은 농도에서 1.50 mm 내지 1.80 mm 범위 최적 범위 동공 수축의 손실이 시작되고, 더 높은 농도에서 노골적인 동공 확장이 발생하기 시작한다. 이성질체 비율이 효과적인 농도를 변화시킬 수 있기 때문에, 이는 아세클리딘을 사용하여 예상되는 임상 효능에 고려되어야 한다; 본 발명의 바람직한 구체례에 대해 정확한 50:50 이성질체 비율이 사용되었는지 결정하기 위해 편광계가 사용되었다 (Toronto Research Chemicals).

도 1은 안근마비제가 있거나 없는 및 담체가 있거나 없는 경우 동공 축소제의 효과를 보여준다. 대상은 20.100의 기준선 (baseline) 근거리 시력 및 20.20의 기준선 원거리 시력을 갖는 45세 이상의 정시자 (emmetrope)이다. 염분 용액 중의 1% w/v 필로카르핀을 눈에 국소 투여하는 것은 근거리 시력을 20.40 (8a)로의 향상을 초래하였으나, 이러한 향상은 원거리 시력을 20.100 (8b)로 감소시킨 대신에 발생한다. 0.015% w/v 트로피카미드의 첨가는 근거리 시력을 20.25 (9a)로 향상시키는 것을 초래하였고, 원거리 시력을 20.55 (9b)로 감소시키고, 어떤 경우에는 불규칙한 난시를 유발하였다 (시력의 읽기 분야에서 약간 흐려진 영역). 염분 용액 중의 1.55% w/v 아세클리딘의 국소 투여는 기준선 원거리 시력 (10b)에 아무런 영향 없이 6 시간의 증가된 시간 기간 동안 근거리 시력을 20.40으로 향상시키는 결과를 초래하였다. 10c 및 10d는 5.5% w/v 2-히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 0.75% w/v CMC (1% = 2,500 센티포아즈), 0.25% w/v NaCl 및 0.01% BAK으로 구성된 담체 중의 아세클리딘 투여 효과를 보여준다. 10c에서 볼수 있듯이 상기 담체는 아세클리딘의 유익한 효과를 증가시켜 20.20보다 좋은 근거리 시력을 초래한다. 10d에서 볼 수 있듯이 원거리 시력의 비슷한 증가가 발생한다. 10e 및 10f는 담체 중의 아세클리딘에 0.042% w/v 트로피카미드 첨가의 효과를 보여준다. 10e에서 볼 수 있듯이 근거리 시력이 최대 시력의 더 빠른 개시를 가지며 20.15로 향상된다. 10f에서 볼 수 있듯이 원거리 시력에서도 비슷한 개선이 나타난다. 함께 취하면, 도 1은 아세클리딘이 기준선 원거리 시력에 영향을 주지 않으면서 노안 대상에서 근거리 시력을 일시적으로 교정할 수 있음을 보여준다. 트로피카미드와 같은 안근마비제를 첨가한 필로카르핀과 같은 다른 동공 축소제로도 비슷한 결과를 얻을 수 있다. 적절한 약물 담체는 유익한 효과를 가질 수 있다.

본 발명은 긴장성 조절제 및 보존제를 더 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다.

긴장성 조절제는 염화나트륨 (“NaCl”), 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린, 또는 다른 약학적으로 또는 안과학적으로 허용되는 염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 특정 구체례에서 긴장성 조절제는 0.037% w/v NaCl이다.

본 발명에 사용될 수 있는 보존제는 염화벤잘코늄 (“BAK”), 클로로부탄올, 티메로살 (thimerosal), 페닐머큐릭 아세테이트, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 페닐머큐릭 나이트레이트, 페르보레이트 또는 벤질 알콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구체례에서 보존제는 약 0.001% 내지 약 0.02% w/v 농도의 BAK이다. 다른 바람직한 구체례에서 보존제는 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.02% w/v 농도의 페르보레이트이다.

다양한 완충액과 pH 조절 수단을 사용하여 본 발명의 안과학적 조성물을 제조할 수 있다. 그러한 완충액은 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 산 또는 염기는 바람직하게는 1 내지 10 mM 농도로, 더욱 바람직하게는 약 5 mM 농도로 필요에 따라 조성물의 pH를 조절하기 위해 사용될 수 있음이 이해된다. 더욱 바람직한 구체례에서 pH는 약 4.0 내지 약 8.0이고, 더욱 바람직한 구체례에서 pH는 약 4.5 내지 약 5.0이다.

본 발명은 항산화제를 더 포함하는 안과학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 사용될 수 있는 항산화제는 약 0.005% 내지 약 0.50% w/v 농도의 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 약 0.01% 내지 약 0.3% w/w 농도의 시트레이트, 약 0.001% 내지 약 0.2% w/v 농도의 디칼슘 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 (“Ca2DTPA”), 바람직하게는 제제에 0.0084% w/v Ca(OH)₂ 및 0.0032% w/v 펜테틱산 (pentetic acid)을 첨가하고 천천히 혼합하여 제제될 수 있는 약 0.01% w/v Ca2DTPA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항산화제의 다른 조합들이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 항산화제는 약 0.0001% 내지 약 0.015% w/v 농도의 에틸렌디아민테트라아세트산과 같이 이 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 것을 포함한다.

본 발명의 국소형 제제, 특히 1.35% 내지 1.55% w/v 아세클리딘; 5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트; 0.80% w/v CMC; 0.037% w/v NaCl; 0.015% w/v EDTA; 0.007% w/v BAK; 및 pH 7.0의 포스페이트 버퍼 5 mM을 포함하는 바람직한 구체례 중 하나가 매일 한 번의 국소 점적 후 상당히 연장된 콘택트 렌즈 착용 및 편안함을 초래하는 것은 놀랍고 예기치 않은 발견이다. 바람직한 구체례의 매일 한 번 사용은 건조한 눈을 가진 대상이 단일 야간 시력이 흐려진 후에도 일주일 기간 동안 제거 및 청소 또는 교체가 필요한 필름으로 코팅된 콘택트 렌즈를 끼고 자게 한다 (실시예 7 참조).

다음의 대표적인 구체례는 설명의 목적으로만 제공되며 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하려는 의미는 아니다.

대표적인 구체례

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.42% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨;

약 0.2% w/v 농도의 시트레이트;

약 3.0 mM 농도의 아세테이트 완충액;를 포함하고,

상기 조성물은 약 5.0의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.50% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 4.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.1% w/v 농도의 폴리옥실 시트르산 일수화물;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨;

국소 국소 점적시 30-33 cps를 달성하기에 충분한 양의 Carbopol^® 934 (카보머 934);

약 0.2% w/v 농도의 시트레이트;

약 3.0 mM 농도의 아세테이트 완충액;을 포함하고,

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.50% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨;

약 3.0 mM 농도의 포스페이트 완충액;

국소 국소 점적시 30-33 cps를 달성하기에 충분한 양의 Carbopol^® 934 또는 940 (카보머 934 또는 940);

약 3.0 mM 농도의 아세테이트 완충액;을 포함하고,

상기 조성물은 약 5.0의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.48% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨;

약 0.2% w/v 농도의 시트레이트;

30-33 cps를 달성하기 충분한 양의 구아 검;

약 3.0 mM 농도의 아세테이트 완충액;을 포함하고,

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 스테아레이트;

약 2.5% w/v 농도의 만니톨;

약 3.0 mM 농도의 아세테이트 완충액;을 포함하고,

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.75% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 4.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 2.5% w/v 농도의 만니톨;

약 3.0 mM 농도의 아세테이트, 시트로포스페이트 또는 포스페이트 완충액; 및

약 0.02% w/v 농도의 BAK를 포함하고,

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.55% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.1% w/v 농도의 시트르산 일수화물;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨;

약 0.09% w/v 농도의 Carbopol^® (카보머) 940;

약 3.0 mM 농도의 아세테이트 완충액; 및

약 0.02% w/v 농도의 BAK를 포함하고,

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.50% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 2.5% w/v 농도의 만니톨;

약 3.0 mM 농도의 포스페이트 완충액;

약 0.25% w/v 농도의 Carbopol^® (카보머) 940; 및

약 0.02% w/v 농도의 BAK를 포함하고,

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.45% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨;

약 0.1% w/v 농도의 시트르산 일수화물;

약 3.0 mM 농도의 아세테이트 완충액; 및

*약 0.75% w/v 농도의 Carbopol^® (카보머) 940을 포함하고,

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

약 1.45% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨;

약 0.1% w/v 농도의 시트르산 일수화물;

약 3.0 mM 농도의 포스페이트 완충액; 및

약 1.0% w/v 농도의 Carbopol^® (카보머) 940을 포함하고,

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.5% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨을 포함한다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.55% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨을 포함한다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.6% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨을 포함한다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.65% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨을 포함한다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.7% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨을 포함한다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.75% w/v 농도의 아세클리딘, 2.5% w/v 농도의 만니톨을 포함한다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.48% w/v 농도의 아세클리딘, 4.0% w/v 농도의 만니톨 및 0.09% w/v 농도의 Carbopol^® (카보머) 940을 포함한다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.48% w/v 농도의 아세클리딘, 4.0% w/v 농도의 만니톨 및 0.50% w/v 농도의 Carbopol^® (카보머) 940을 포함한다.

다른 하나의 구체례에서, 안과학적 조성물은

1.48% w/v 농도의 아세클리딘, 4.0% w/v 농도의 만니톨 및 0.9% w/v 농도의 Carbopol^® (카보머) 940을 포함한다.

다음의 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하려는 의미는 아니다.

실시예

실시예 1 47 내지 67세 대상의 시력에 대한 아세클리딘의 효과

표 1은 아세클리딘을 함유하는 조성물의 안과학적 투여 전 및 후 노안인 대상의 근거리 초점 능력에 대한 효과를 보여준다. 각각의 조성물은 제시된 농도의 아세클리딘, 5.5% w/v HPβCD, 0.75% w/v CMC, 0.25% w/v NaCl 및 0.01% w/v BAK를 포함시켰다. 추가적으로 대상 4 및 5에 투여된 조성물은 0.125% w/v 트로피카미드를 포함시켰다. 아세클리딘은 거울상 이성질체이므로, 임상 효과는 다른 비율에 따라 다를 수 있다. 현재의 연구에서 입체이성질체의 거의 정확히 50:50 비율이 편광계류에 의해 최고로 측정되었다.

표 1. 노안 환자의 시력에 대한 아세클리딘의 효과.

표 1에서 볼 수 있듯이 모든 대상은 왼쪽 눈 및 오른쪽 눈 (눈으로부터 15인치 떨어진 대상) 양쪽 모두에서 완벽한 근거리 시력 (20.20)보다는 낮은 시력을 가졌고, 대부분의 대상은 조성물의 투여 전 완벽한 원거리 시력보다 낮은 시력을 가졌다. 조성물 투여 후에 모든 대상은 7 내지 12 시간 지속되는 그들의 근거리 시력의 향상을 경험하였다. 놀랍게도 대상의 대다수는 같은 시간 동안 그들의 원거리 시력의 향상도 경험하였다. 여전히 더 놀랍게도 근점의 향상은 편안한 읽기에 일반적으로 요구되는 16”보다 훨씬 가까웠고, 어떤 경우에는 30 이하의 개인에서는 좀 더 흔하게 약 8.5”까지 나타났다. 안근마비제인 트로피카미드의 첨가는 시력 교정에 대해 추가적인 또는 해로운 영향을 미치지 않았다.

실시예 2 아세클리딘 및 트로피카미드의 농도의 농도의 효과

표 2 : 아세클리딘 및 트로피카미드의 농도의 농도의 효과.

약어 : (C)는 교정 시력을 나타내고, (m)은 분을 나타내고, (hr)은 시간을 나타내고, mm는 밀리미터를 나타내고, BD는 기준선 원거리 시력을 나타내고, BN은 기준선 근거리 시력을 나타내고, BP는 기준선 동공 크기를 나타내고, OD는 오른쪽 눈을 나타내고; OS는 왼쪽 눈을 나타내고, OU는 양쪽 눈을 나타낸다.

모든 퍼센트는 w/v이다. “pt”는 인쇄물의 크기를 반영하고, 4는 20/20 시력에 해당하고 3은 20/15 시력에 해당한다.

“Time”은 효과의 지속시간을 지칭한다.

표 2에서 볼 수 있듯이 적어도 1.1% w/v 농도의 아세클리딘은 국소 점적 1 시간 후 동공의 크기를 1.63 mm까지 감소시켜 적어도 10 시간 동안 근거리 및 원거리 시력을 교정할 수 있었다. 아세클리딘의 농도를 0.75% w/v까지 (제형 (formula) #3) 낮추는 것은 1 시간 후에 동공 수축 효과를 2.0-2.5 mm로 감소시켰고, 시력 교정이 6.5 시간만 지속되었다. 0.03% w/v 브리모니딘의 첨가는 국소 점적 후 30 분 이내에 눈의 충혈 (브리모니딘 없이는 4 중에 4, 표시하지 않음)을 4 중에 1.5까지 감소시켜 시력이 교정된 전체 시간 동안 유지되었다. 비이온성 계면활성제를 HPβCD (제형 #2-6)으로 바꾸면 눈의 충혈을 더 감소시켰다. 아세클리딘의 농도를 0.75% w/v (제형 #3)까지 낮추는 것은 눈의 충혈을 더 감소시켰으나, 상기 언급한 것과 같이 제제의 지속 시간 동안 시력 교정을 감소시켰다.

제형 #1-3에서 통증의 레벨 4 중 2로 이마 통증 및 눈을 찌르는 듯함 (stinging)이 뚜렷하였고, 이는 약간의 메스꺼움, 배탈 및 피로감과도 관련되어 있다. 놀랍게도, 안근마비제인 트로피카미드의 첨가는 60 분 후에 이마 통증을 소멸시키면서 이마 통증 및 찌르는 듯함을 4 중에 0.5 및 4 중에 0으로 감소시켰다 (제형 #4). 또한, 아세클리딘의 농도를 1.1% w/v로 증가시키는 것은 눈 충혈을 증가시키지 않으면서 제형 #1-2에서 볼 수 있듯이 교정된 시력의 증가된 지속 시간을 회복시켰다. 그러나, 10 시간이 지나고 제형 #4를 다시 국소 점적하면 뚜렷한 이마 통증이 발생하였다. 제형 #4에 따라 트로피카미드 농도를 증가시킨 제형 #5 (OD) 및 (OS)의 국소 점적은 제형 #4의 재점적으로 겪는 이마 통증을 경감시켰다. 3 번째 국소 점적시, 제형 #5의 효과적인 지속시간이 끝날 때, 제형 #5의 재-국소 점적은 다시 상당한 이마 통증으로 이어졌다. 다시 한번, 제형 #6에서, 트로피카미드의 농도를 증가시키는 것은 상기 이마 통증을 극복할 수 있었다. 추가적으로 및 예기치 못하게도, 트로피카미드는, 동공 축소제임에도 불구하고, 동공 축소나 시력 교정에는 효과가 없었다. 놀랍게도 트로피카미드의 첨가는 최적의 동공 크기 수축의 연장된 지속 시간을 초래하였다.

브리모니딘의 동공 축소에 대한 효과를 결정하기 위해, 제형 #7을 투여하였다. 제형 #7의 투여는 제형 #5를 투여하는 것과 동일한 원거리 및 근거리 시력 향상을 갖는 1.70 mm로의 동공 축소의 약간의 감소만을 초래하였다. 2-3+ 각막 주입 (injection)이 알려졌다.

모든 기준선 시력 데이터는 원거리 콘택트 렌즈로 교정된 시력에 기초하였다. 근거리 시력은 대상에 의해 점적 후 1.5 시간에 8 인치로부터 수평선까지 탁월한 것으로 나타났다. 적외선 카메라와 중첩된 동공 눈금 스케일이 있는 마르코 자동굴절장치 (Marco Autorefractor)를 이용하여 모든 동공 크기 측정을 하였다. 이미지가 선택되면 정확한 측정이 가능하도록 스크린에 남아 있는다.

실시예 3 아세클리딘, 브리모니딘, 구안파신, 파돌미딘, 트로피카미드 및 첨가제의 농도의 효과

표 3 : 아세클리딘, 브리모니딘, 구안파신, 파돌미딘, 트로피카미드 및 첨가제의 농도의 효과.

*1% = 2,500 cps

모든 퍼센트는 w/v이다. 비강 울혈, 초기 찌르는 듯함 (stinging initial), 찌르는 듯함, 3 분, 초기 충혈 (redness initial), 충혈 15분, 미백, 통증 및 전체 (overall)에 대한 점수는 4 점 만점이다.

“pt”는 인쇄물의 크기를 반영하고, 4는 20/20 시력에 해당하고 3은 20/15 시력에 해당한다.

기준선 시력은 원거리에 대해 양쪽 눈 20.20; 근거리에 대해 교정 없이 오른쪽 눈 20.70; 근거리에 대해 왼쪽 눈 20.80 (최고 @ 16”)이다.

D/C는 견딜 수 없는 찌르는 듯함 때문에 눈을 세정한 뒤 중단된 것을 의미한다.

1.55% w/v 농도의 아세클리딘은 국소 점적 30 분 후 동공의 크기를 약 1.63 mm로 감소시킬 수 있었고, 적어도 6 시간 동안 20.20 또는 그 이상으로 교정된 근거리 및 원거리 시력을 초래하였고, 표 3에서 볼 수 있듯이 약 7.5 시간 지속되는 뚜렷한 영향을 미친다. 아세클리딘의 농도를 1.25% w/v로 낮추는 것 (표시하지 않음)은 약 20.25-20.30으로 근거리 시력을 향상시키는 것에 유용하였으나, 더 높은 투여량 범위의 알칼리성 pH가 더 빠른 개시, 더 긴 지속시간 및 더 큰 효과를 야기하는 것만큼 효과적이지는 않았다. 0.037% w/v 브리모니딘의 첨가는 국소 점적 15분 후 이내 기준선으로 눈의 충혈 (브리모니딘 없이는 4 중에 4, 표시하지 않음)을 감소시켰고 시력이 교정된 전체 시간 동안 유지되었다. 0.10% w/v 글리세린을 첨가는 찌르는 듯함을 뚜렷하게 감소시켰다. 대신 0.05% w/v 폴록사머 188 및 0.05% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트를 첨가하는 것은 초기 찌르는 듯함을 감소시켰지만 점성이 더 컸다. pH 6.5에서 0.1% w/v 글리세린, 0.1% w/v 폴록사머 188의 조합은 개시, 지속시간, 편안함 및 효과를 뚜렷하게 감소시켰다. AB11T는 글리세린, 폴록사머 188 또는 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함하지 않았고, 이는 상당한 찌르는 듯함을 야기하였고, 국소 점적 후 즉시 눈 씻기 관개 (eye flush irrigation)로 실험을 중단하였다. AB12T에서 브리모니딘을 0.037% w/v 구안파신으로 대체한 것은 연장된 충혈 감소 및 어느 정도의 미백을 수반한 최소한의 초기 충혈을 야기하였고, 최적의 효과를 위해 약간 더 높은 아세클리딘 농도를 요구하지만 가장 좋은 미용술 (cosmesis)을 제공하는 것으로 나타났다.

모든 기준선 시력 데이터는 원거리 콘택트 렌즈로 교정된 시력에 기초하였다. 근거리 시력은 대상에 의해 AB4T 및 AB6T 점적 30분 후에 8-10 인치로부터 수평선까지 탁월한 것으로 나타났다.

AB4T 및 AB6T는 단안 (monocularly) 및 양안 (binocularly) 모두에 반복되었다. 단안 치료에 비해 양안 치료 시에 깊이 인식에서 상당한 향상, 근거리 시력 3 pt (20.15), 및 근점 거리 (8”, 20.20)가 나타났다. 단안 치료는 치료된 눈만을 테스트하는 것에 비해 양안의 시력을 악화시켰다.

실시예 4 아세클리딘, 브리모니딘, 트로피카미드 및 첨가물의 농도의 효과

표 4 : 아세클리딘, 브리모니딘, 트로피카미드 및 첨가물의 농도의 효과.

표 4에서 볼 수 있듯이, 제형 #8-9, 브리모니딘을 0.42% w/v로 증가시키는 것은 충혈을 0.5로 감소시켰고, 0.75% w/v CMC는 물같은 농도 (watery consistency)을 나타냈다. 예기치 않게도, 제형 #10-11에서 CMC를 0.75% w/v로부터 0.80% w/v 내지 0.87% w/v 범위로 증가시키는 것 및 NaCl을 0.25% w/v로부터 0.75% w/v로 증가시키는 것은 두꺼운 농도를 초래하였고, 잔류 시간을 7 시간으로부터 10-12 시간으로 증가시켰으며 비루관 (nasolacrimal duct)으로 배출되는 약물의 양을 감소시켰다. 이러한 비강으로의 약물 전달 감소는 비강 울혈을 감소시킨다.

제형 #13-18에서 아세클리딘의 양을 1.61%에서 1.53% w/v로 감소시키는 것은 1.8-2.0 mm 범위 동공 크기를 초래하였다. 동공 제한의 결과로서의 흐려짐은 아세클리딘의 양이 감소함에 따라 1.5에서 0.5로 선형으로 감소하였다. 특히, 1.8 내지 2.0 mm 동공은 1.5 내지 1.7 mm 동공에 비해 41% 더 많은 빛을 생성하였다. 놀랍게도, 1.8 내지 2.0 mm 동공은 1.75 D의 근거리 깊이 (near depth) 증가를 보였다. 이것은 1.5-1.7 mm 범위에서 볼 때 유익한 2.00 D로부터 0.25 D 손실에 불과하다. 따라서, 1.80 내지 2.0 mm 범위는 60 세 미만의 개인에서 증가된 근거리 시력의 완전한 이점을 허용하면서도 41% 더 많은 빛을 생산한다; 60 세 이상의 개인은 여전히 완전한 컴퓨터 이점 (computer benefit) 및 몇몇 증가된 근거리 이점을 경험한다.

0.042% w/v로부터 (제형 #8-#11) 0.044% w/v (제형 #13-#18)까지 트로피카미드 농도 증가는 통증을 무시할만한 양으로 감소시켰다. 통증의 양은 개인의 나이와 상관 관계가 있을 수 있다. 45세 미만의 개인에 대해, 0.046%으로부터 0.060% w/v 범위로 트로피카미드 농도 증가가 바람직할 수 있다.

또한, 표 4는 충혈 감소제 브리모니딘의 첨가 없이도 0.25% w/v로부터 0.50 내지 0.75% w/v 범위로 NaCl의 증가가 단지 1.0의 허용 가능한 충혈 점수를 초래하는 제형 #13 및 #17에서 예기치 못한 결과를 보여준다.

제형 #15, #16 및 #17은 각각 다음 이점을 조합함으로서 전체 최대 레이팅이 5가 된다: (1) 감소된 아세클리딘 농도를 통해 제형 #8-#12에서 볼 수 있는 근거리 시력 이점에 크게 영향을 미치지 않으면서 생산된 빛의 양을 향상시키는 것; (2) 브리모니딘이 없는 경우에도 충혈을 감소시키는 증가된 NaCl 농도; 및 (3) 눈에 더 긴 잔류 시간을 초래하는 증가된 CMC 농도.

제형 #19는 제형 #15- #17에 대해 높은 반응을 나타내고 1.53% w/v 아세클리딘으로 분명한 흐려짐 (dimming)을 얻는 소수의 개인들에게 우수한 대안이고, 제형 #20은 제형 #19에 낮은 반응을 나타내는 소수의 개인에게 우수한 대안이다. 마지막으로, 제형 #21은 제형 #20에 낮은 반응을 나타내고 안좋은 동공 반응을 나타내는 소수의 개인에게 우수한 대안이다.

실시예 5 폴리옥실 40 스테아레이트, HPβCD 및 폴록사머 407의 효과의 비교

표 5. 폴리옥실 40 스테아레이트, HPβCD 및 폴록사머 407의 효과의 비교.

임상 프로토콜

완전한 원거리 교정을 한 20명의 노안 환자는 각각 상기 제형 (#22 - #23) 중 하나를 부여받았다. 모든 환자들은 사전 및 사후 드롭 거리 및 근거리 시력 측정, Zeiss Visante^®(Visante는 Carl Zeiss Meditec AG의 등록 상표이다), 광 밀착성 단층촬영 (optical adherence tomography), 축방향 길이 및 명암 시력 검사 (즉, Colenbrander-Michelson 10% Lum 타겟)를 받았고 다음 결과를 나타내었다:

모든 환자는 1.5 내지 2.20 mm의 축소된 동공을 달성하였다;

어떤 환자도 섬모체근 통증, 섬모체근 경련 또는 유도된 원근 조절을 경험하지 않았다;

모든 환자는 14”에서 시력 20/30+ 또는 그 이상을 달성하였고 그들의 높은 명암 근거리 시력에 매우 만족하였고, 타는 듯함 또는 통증의 중대한 불만은 없었다;

모든 경우에서 효과의 지속 시간은 6 8 시간 지속되었다;

단안 시험에 비해 양안 시력은 모든 환자에 대해 근거리 시력의 1 1.5의 추가적인 라인을 제공하였다;

마지막 10명의 환자는 20” (즉, 컴퓨터 거리, 휴대 전화 거리)에서 시험하였고 모두가 20/25 또는 그 이상의 근거리 시력을 달성하였다;

중간 정도 원시의 (대략 +2.25 스피어 (sphere)) 교정되지 않은 노안의 사람들은 20/30 범위에서 원거리 및 근거리 시력에서 20/25 또는 그 이상의 레벨로 향상된 원거리 시력에 매우 만족하였다; 그리고

*교정되지 않은 원거리 시력은 작은 굴절 이상을 교정하지 않는 것을 선택한 환자들에게서 종종 향상되었다.

표 5에서 볼 수 있듯이, 폴리옥실 40 스테아레이트의 사용은 시각 흐림 및 충혈을 최소화하면서 가장 편안한 아세클리딘 제제를 제공한다. 제형 #22의 결과와 비슷한 결과를 달성하기 위해, 제형 #23은 비이온성 계면활성제의 10-15% 더 높은 농도를 요구하고, 제형 #24는 비이온성 계면활성제의 15-20% 더 높은 농도를 요구한다. HPBCD는 시간 경과에 따른 산화를 보여줄 수 있는 색 변화를 유도한다. Captisol^®(술포부틸에테르 β-시클로덱스트린)이 유사한 결과로 대체되었다.

실시예 6 바람직한 구체례에서 아세클리딘 농도의 조절

바람직한 구체례:

아세클리딘 1.35% - 1.55% w/v;

폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v;

NaCl 0.037% w/v;

CMC 0.80% w/v;

EDTA 0.015% w/v;

BAK 0.007% w/v;

포스페이트 또는 보레이트 완충액 5 mM; 및

pH 7.0.

1.35% w/v 아세클리딘에 대해 -

국소 점적시 찌르는 듯함 0.25 / 4.0 (약 2-5초 지속);

10분에 유발된 충혈 : 1.0 내지 1.5 / 4.0;

30분에 유발된 충혈 : 0.0 내지 0.25 / 4.0;

편안함 : 매우 높음.

습윤 정도 (wetting) : 매우 높음, 눈은 단일 국소 점적 후 24 시간의 대부분 동안 향상된 습윤감을 유지한다.

원거리 초점의 깊이 : 우수함.

근거리 초점의 깊이 : 우수함.

상기 제형을 다양한 대상에 시험함에 있어 아세클리딘의 농도에 따라 임상 효과의 약간의 범위가 있음이 밝혀졌고, 1.35% - 1.55% w/v 아세클리딘이 바람직하지만, 1.35% w/v 및 1.45% w/v는 대부분의 대상에게 원하는 이점을 제공한다.

또한, 1.35% w/v 아세클리딘의 임상 효과는 다음과 같이 주입될 때 향상될 수 있음이 밝혀졌다:

1) 기준선 효과 : 각 눈에 1 방울.

2) 향상된 효과 : 각 눈에 2 방울.

3) 더 큰 효과 : 상기 2) 이후에 상기 1)을 반복.

4) 최대 효과 : 상기 2) 이후에 상기 2)를 반복.

실시예 7 콘택트 렌즈 착용을 연장시키는 바람직한 구체례의 사용

바람직한 구체례:

아세클리딘 1.45% w/v;

폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v;

NaCl 0.037% w/v;

CMC 0.80% w/v;

EDTA 0.015% w/v;

BAK 0.007% w/v;

포스페이트 또는 보레이트 완충액 5 mM;

pH 7.0

기준선으로서, 일반적으로 연장된 착용 렌즈 (Air Optix^®; Air Optix는 Novartis AG의 등록 상표이다)를 일상적으로만 착용한 대상은, 이러한 렌즈를 끼고 하룻밤동안 잤다. 매일 아침 일어나면 대상의 시력은 흐려졌고, 콘택트 렌즈는 하룻밤 동안 형성된 침전물 및 필름의 제거 및 세정을 필요로 하였다. 원거리에서 발생하는 평균 시력: 20.60; 미켈슨 (Michelson) 명암 시력 차트에서 근거리에서 평균 시력 : 20.80.

이어서, 7일 연속으로 상기 제제를 매일 7 am 내지 10 am 동안 단일 용량으로 주입하였다. 대상은 매일 Air Optix^® 렌즈를 착용하였고, 하룻밤동안 렌즈를 끼고 잤다. 매일 아침 일어날 때 대상의 원거리 시력 : 20.20+; 도움 받지 않고 근거리 시력 20.40 (대상이 하룻밤 사이에 렌즈를 착용하지 않고 대신 일어날 때 렌즈를 삽입했을 때 대상의 기준선 노안과 일치).

실시예 8 폴리옥실 40 스테아레이트 및 Captisol ^® (술포부틸에테르 β-시클로덱스트린)의 효과의 비교

표 6. 폴리옥실 40 스테아레이트 및 Captisol^® (술포부틸에테르 β-시클로덱스트린)의 효과의 비교.

표 6에서 볼 수 있듯이, 계면활성제로 폴리옥실 40 스테아레이트를 사용할 때 EDTA의 제외는 감소된 충혈과 폴리옥실 40 스테아레이트 조성물 (제형 #25 및 #26) 중에서 가장 우수한 전체 레이팅을 초래하였다. 코카미도프로필 베타인 (“CAPB”)의 첨가는 충혈을 더욱 감소시키지만 심각한 통증을 유발한다 (제형 #31). 폴리옥실 40 스테아레이트를 Captisol^®(술포부틸에테르 β-시클로덱스트린)로 대체하고 만니톨을 첨가하는 것은 폴리옥실 40 스테아레이트에 CAPB 첨가와 충혈 감소에서 비슷한 결과를 달성하지만, 수반되는 통증이 없어 아세클리딘 조성물들 중에서 가장 높은 전체 레이팅을 나타낸다 (제형 #32). 몇 주 후 Captisol^®(술포부틸에테르 β-시클로덱스트린)을 포함하는 제제는 산화를 보여줄 수 있는 오렌지 색을 가졌다.

실시예 9 바람직한 구체례의 사용

시험된 조성물:

약 0.5% w/v 농도의 아세클리딘; 및

약 0.1% w/v의 폴록사머 188;

약 0.2% w/v의 폴록사머 407;

약 5% w/v의 폴리옥실 스테아레이트;

약 0.25% w/v의 폴리옥실 35 캐스터 오일;

약 0.80% 내지 약 0.85% w/v 농도의 카르복시메틸 셀룰로오스;

약 0.25% 농도의 염화나트륨;

임의로, 약 0.01% w/v 농도의 BAK;

약 0.02% 농도의 시트레이트 완충액;

약 0.03% w/v 농도의 구안파신을 함유하거나 함유하지 않고; 및

상기 조성물은 약 5.0 내지 약 8.0; 바람직하게는, 약 5.9 내지 약 6.2의 pH를 가지며;

w/v는 부피당 중량을 의미한다.

상술한 것과 같은 조성물을 61세 대상에게 투여하였고 1 시간 후에 재점적하였다. 1.6 mm ou의 동공, 20.20+ 읽기 시력, 및 20.20+ 원거리 시력을 초래하였다 섬모체근 경련 또는 원거리 시력의 상실은 없었다. 4 중에 약 2+ / 의 일시적 충혈이 구안파신 없이 약 20분 동안 나타났지만, 4 중에 약 0.5+ /의 일시적 충혈이 구안파신 존재 하에 5 분 미만으로 지속되었다; 다른 경우 임상 결과는 동일하였다. BAK의 존재 또는 부존재는 임상적 효과가 없었으며, 임의의 보존제를 제공하기 위해 사용되었다.

실시예 10-별개의 아세클리딘 및 희석액 제제를 이용하여 개선된 원거리 시력

제1용기 또는 챔버:

동결 건조된 약 1.50% w/v 농도의 아세클리딘과

저온침전제로서 약 2.5% w/v 농도의 만니톨;

제2용기 또는 챔버:

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

임의로 약 0.1% w/v 농도의 시트레이트;

임의로 보존제로서 약 0.02% w/v 농도의 BAK;

6 명의 대상은 Snellen Chart 시력 검사를 하고 그 결과를 아래 표 8에 기록 및 재현하였다. 이 6 명의 대상은 바로 위 조성물의 용량을 투여하였다. 6 명의 대상은 투여 10 분, 1 시간, 2 시간 및 4 시간 및 8시간 후 재검사하였다.

표 8. 원거리 시력 개선

표 8에서 볼 수 있듯이 아세클리딘 및 트로피카미드를 포함하는 조성물을 완벽한 (20.20) 또는 완벽한 것보다는 낮은 (20.>20)의 원거리 시력을 갖는 대상의 눈에 투여하는 것은 원거리 시력의 개선을 초래하였다. 완벽한 원거리 시력을 갖는 대상에서 개선은 30%였다 (대상 #1). 완벽한 것보다는 낮은 원거리 시력을 갖는 대상에서 개선은 1500%였다 (대상 #2).

실시예 11 동공 크기, 원거리 시력 및 근거리 시력에 대한 만니톨 및 Carbopol ^® 940의 효과

표 9. 만니톨 및 Carbopol^® 940의 효과

VA = 시력

cc = 교정된

sc = 교정되지 않은

D = 원거리 시력

N = 근거리 시력

*BAK는 0.02% 일 수 있다.

직접적인 Orbscan 및 Marco 동공측정법 (pupillometry) 비디오 스크린 측정에 기초한 동공 크기

제형 A, B 및 C를 비교할 때 나타난 것과 같이, 만니톨의 첨가는 동공 수축 감소 및 원거리 및 근거리 도움 받지 않은 시력의 낮은 개선을 초래하였다; 그러나 이러한 억제는 Carbopol^® 940의 첨가 (제형 D; 0.18% 및 0.50% Carbopol^® 940는 0.09%와 비슷한 효과를 나타냈고, 데이터를 표시하지는 않았다) 또는 약 1.40%로부터 약 1.60% - 1.75%로 아세클리딘 농도 증가로 인해 크게 중화되었다.

실시예 12 예상되는 25℃ 안정한 아세클리딘 제제

조성물:

약 1.48% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 2.5% w/v 농도의 만니톨;

약 0.09% w/v 농도의 Carbopol^® 940 (카보머 940);

임의로 약 0.2% w/v 농도의 시트레이트;

임의로 약 3.0 mM 농도의 아세테이트 또는 포스페이트 완충액;

임의로 약 0.02% w/v 농도의 BAK와 같은 보존제;

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

조성물:

약 1.48% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.042% w/v 농도의 트로피카미드;

약 4.0% w/v 농도의 폴리옥실 스테아레이트;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨;

약 0.09% w/v 농도의 Carbopol^® 940 (카보머 940);

임의로 약 0.2% w/v 농도의 시트레이트;

임의로 약 3.0 mM 농도의 아세테이트 완충액;

임의로 약 0.02% w/v 농도의 BAK와 같은 보존제;

상기 조성물은 약 4.75의 pH를 가진다.

실시예 13 이중 챔버 전달

일반 제형:

동결 건조된 조성물:

아세클리딘 1.55%-1.75% w/v

만니톨 2.5% w/v

희석액 조성물:

트로피카미드 0.042% w/v

폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v

Carbopol^® 940 0.09% 내지 1.0% w/v, 바람직하게는 0.5% 내지 0.9% w/v

BAK 0.02% w/v

pH 4.75 5.0인 시트레이트, 포스페이트 또는 아세테이트 완충액 3 mM 100 mM

제형 II:

동결 건조된 조성물:

아세클리딘 1.65% w/v

만니톨 2.5% w/v

희석액 조성물:

트로피카미드 0.042% w/v

폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v

임의로 BAK 0.02% w/v

3 mM의 시트레이트 완충액

pH 5.0

제형 III:

동결 건조된 조성물:

아세클리딘 1.75% w/v

만니톨 2.5% w/v

희석액 조성물:

트로피카미드 0.042% w/v

폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v

임의로 시트레이트 0.1% w/v

임의로 BAK 0.02% w/v

임의로 3 내지 10 mM의 아세테이트, 시트레이트, 시트로포스페이트 또는 포스페이트 완충액

pH 4.75 내지 5.5

방법

아세클리딘은 점적 전에 완전한 혼합을 허용하는 편리한 2 개의 챔버 단위 투여 팩에 포장될 수 있다. 단위-투여 용기의 2 개의 챔버를 포함하는 어셈블리 (assembly)는 불침투성 얇은 막 또는 얇은 중앙 영역을 갖는 두꺼운 막에 의해 분리된다. 아세클리딘은 저온침전제인 만니톨과 함께 동결 건조되어 단위 투여 용기의 바닥에 배치되고 그 끝부분이 밀봉되어 동결 건조 챔버를 형성한다 (제1챔버). 바람직하게는 상기 동결 건조된 챔버는 진공 밀봉 및/또는 밀폐되기 전 및 밀폐되는 동안 질소 가스로 공기 퍼지된 것이다. 상기 열거된 것과 같은 안과학적으로 효과적인 희석액 제제는 상기 단위 투여의 정점 (apex)에 배치되고 그 끝부분이 밀봉되어 희석액 챔버를 형성한다 (제2챔버). 사용자는 간단히 희석액 챔버를 단단히 잡고 동결 건조된 챔버와 희석액 챔버 사이의 불침투성 막을 파괴하여 동결 건조된 아세클리딘을 희석액 챔버에 방출시키고 미리 혼합하여 대상 국소 점적 전에 현탁액 또는 가용화된 용액을 얻는다.

상기 어셈블리는 희석액 챔버의 자동적인 압축으로 불침투성 막이 파열하게 하고 약이 희석액 챔버로 전달되도록 임의로 설계될 수 있다. 이러한 자동적인 압축의 예는 단위 투여 팩들을 상부 플라스틱 평면 어셈블리가 그 정점 (즉, 상기 희석액 챔버)에서 단위 투여 팩의 지름보다 작은 입구를 갖도록 디자인된 랙 (rack) 어셈블리에 배치함으로써 발생할 수 있고, 단위 투여의 탭을 당기면 상부 챔버를 압착하게 되고 그 내부를 파열 및 동결 건조된 티로신 키나아제 (tyrosine kinase) 억제제 및 안과학적으로 효과적인 희석액의 혼합하게 된다. 대안으로, 불침투성 막의 천공은 스크류 캡을 돌림으로써 발생할 수 있고, 동결 건조된 아세클리딘을 바람직한 희석액과 혼합하게 된다.

실시예 14 2 개의 챔버 전달에 대한 바람직한 구체례의 사용

제형

바이알 A: 동결 건조 분말

1.65% w/v 아세클리딘

2.5% w/v 만니톨

바이알 B: 희석액

0.042% w/v 트로피카미드

5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트

0.01% w/v BAK

3 mM 시트레이트 완충액

pH 5.0

방법

바이알 B로부터의 희석액 1 입방 센티미터 (“cc”)를 바이알 A에 주입하고 몇 분 동안 동결 건조된 파우더를 완전히 용해시켰다. 바늘을 제거한 3 cc 주사기를 통해 각 눈에 두 방울을 투여하였다. 시력 측정은 백라이트 시력 차트에 의해 유일한 조명 (illumination)이 생성되는 방에서 수행하였으며, 동공 측정은 다른 눈으로 조명 차트를 보면서 3 미터 떨어져서 수행하였다. 모든 동공 측정에 대해 Neuroptix 동공측정계를 사용하였다. 흐린 조명 낮은 대비 (low contrast) 시력 검사를 위해 3 cd/m의 ND 필터 (neutral density filter)를 상기 조명 차트 위에 배치하였다. 원거리 시력은 해당 거리를 위해 설계된 차트를 이용하여 3 미터 (m)에서 시험하였다. 근거리 시력은 40 cm, 66 cm 및 100 cm에서 양안으로 시험하였다.

표 10. 2 개의 챔버 아세클리딘 조성물의 국소 점적 후 시력

약어: m는 미터를 나타내고, mm는 밀리미터를 나타내고, cm는 센티미터를 나타내고, h는 시간을 나타내고, OD는 오른쪽 눈을 나타내고; OS는 왼쪽 눈을 나타내고 OU는 양쪽 눈을 나타낸다. LogMAR는 연구 설정에 특화된 시력 차트이다. LogMAR 값은 Snellen Chart 값에 다음과 같이 근사된다: 1.00 (20/200), 0.90 (20.160), 0.80 (20.125), 0.70 (20.100), 0.60 (20.80), 0.50, (20.63), 0.40 (20.50), 0.30 (20.40), 0.20 (20.32), 0.10 (20.25), 0.00 (20.20), -0.10 (20.16), -0.20 (20.13), -0.30 (20.10). *는 Neuroptix 동공측정계의 실패를 나타낸다.

결과

표 10에 나타난 것과 같이 2 개의 챔버 아세클리딘 조성물의 점적은 원거리 시력, 근거리 시력 및 저조도 (low-light) 시력의 향상을 초래하였다. 특히, 원거리 시력은 왼쪽 눈에서 0.14 (약 20.28)로부터 0.18 (약 20.13) 및 오른쪽 눈에서 0.00 (20.20)으로부터 0.1 (20.16)으로 점진적으로 향상되었다. 저조도에서 근거리 시력은 왼쪽 눈에서 0.3 (20.40)으로부터 0.02 (약 20.21) 및 오른쪽 눈에서 0.14 (약 20.28)로부터 0.08 (약 20.24)로 향상되었다. 40 cm (16 인치)에서 근거리 시력은 약 0.2 (20.32)로부터 0 (20.20)으로 향상되었다. 66 cm (26 인치)에서 근거리 시력은 약 0.02 (약 20.19)로부터 0.12 (약 20.15)로 향상되었다. 100 cm (39 인치)에서 근거리 시력은 약 0.08 (약 20/17)로부터 0.2 (20.13)로 향상되었다.

Claims (3)

1. 아세클리딘 1.55% 내지 1.75% w/v 및 폴리올 2.5% 내지 6% w/v 을 포함하고,
   상기 폴리올은 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 이소소르비드로 이루어진 군으로부터 선택되며,
   여기서 w/v는 상기 조성물 총 부피당 중량을 의미하는 것인, 노안 치료용 안과학적 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   상기 폴리올은 만니톨인, 노안 치료용 안과학적 조성물.
3. 제2항에 있어서,
   상기 만니톨은 4.0% 내지 6.0% w/v 농도인, 노안 치료용 안과학적 조성물.