ES2207963T3 - Antagonistas muscarinicos en el tratamiento de presbiopia. - Google Patents

Antagonistas muscarinicos en el tratamiento de presbiopia.

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Abstract

El uso de un antagonista del receptor muscarínico para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la presbiopia.

Description

Antagonistas muscarínicos en el tratamiento de presbiopía.
La presbiopia, que ocurre después de la edad madura, es la incapacidad de un ojo para enfocar correctamente. Esta patología ocular relacionada con la edad se manifiesta con una pérdida de la capacidad acomodativa. La capacidad acomodativa es la capacidad del ojo, a través de la lente, para enfocar objetos cercanos o lejanos cambiando la forma de la lente, haciéndola más esférica o convexa.
El músculo ciliar controla la forma de la lente mediante ligamentos suspensorios suspendidos llamados zónulas. Al igual que la mayoría de los músculos lisos, el músculo ciliar tiene una inervación doble, que recibe las fibras simpáticas y parasimpáticas.
En el músculo ciliar, la contracción necesaria para la acomodación está bajo control parasimpático o colinérgico. Aunque este control parasimpático es el predominante, la inervación simpática, o adrenérgica, funciona de forma opuesta al control colinérgico y juega un papel menos importante a la hora de permitir la relajación del músculo ciliar.
Las teorías sobre la acomodación más corrientes asumen que la condición de reposo fisiológico de la acomodación ocurre cuando el ojo emétrope enfoca un objetivo distante, que exige una buena resolución. El hecho de que el valor óptico para la localización de este objetivo distante puede considerarse como cero dioptrías desde el ojo ha permitido perpetuar el concepto de que la acomodación activa es unidireccional hacia un objeto cercano.
No obstante, si se tiene en cuenta que si el estímulo normal de la acomodación es de naturaleza visual, entonces el estado en reposo del ojo deberá determinarse eliminando todos los estímulos visuales como por ejemplo, en completa oscuridad o en un campo visual luminoso aunque completamente vacío. Este estado de reposo del ojo ha sido denominado "acomodación tónica", "miopía espacial" o "miopía del cielo", con un promedio de aproximadamente 1D con una iluminación extremadamente baja o en total oscuridad, pero que puede llegar a representar una miopía de hasta 2D.
Esto implica que el estado de reposo de la acomodación está presente cuando el ojo se enfoca para captar objetos que se encuentran alejados alrededor de un metro. En consecuencia, los objetos distantes se enfocarían en la retina mediante una acomodación negativa activa y los objetos cercanos se enfocarían mediante una acomodación positiva activa.
Por lo tanto, en el estado de reposo natural del ojo, el sistema parasimpático/colinérgico mantiene el tono del músculo ciliar, es decir el músculo ciliar se contrae y la tensión zonular se relaja de modo que la lente es más esférica y en una posición adelantada que aumenta el poder refractivo del ojo. De este modo, el ojo se encuentra de forma natural en un estado de "acomodación tónica" y con el estímulo adecuado puede conseguir una acomodación positiva activa adicional, así como una acomodación negativa activa.
El mecanismo de la presbiopia y la pérdida de amplitud acomodativa dependiente de la edad fue estudiado en ESKRIDGE J B: "Review of ciliary muscle effort in presbyopia". AMERICAN JOURNAL OF OPTOMETRY AND PHYSIOLOGICAL OPTICS (1984), 61(2), 133-138, y en BITO L Z ET AL: "Age-dependent loss of accomodative amplitude in rhesus monkeys: an animal model for presbiopia". INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE (1982), 23(1), 23-31.
El efecto de los agonistas muscarínicos, tales como pilocarpina y carbacol fue estudiado en A. SUZUMURA ET AL.: "Accommodation in Presbyopics Influenced by Aging and Extensive Medication" NIPPON GANKA KIYO. FOLIA OPHTALMOLOGICA JAPANICA. BULLETIN OF JAPANESE OPHTHALMOLOGY (1971), 22(1), 15-24; ICHIKAWA H: "A study on the effects of pilocarpine in low concentration on various ophtalmic functions especially on the AC-A ratio". NIPPON GANKA KIYO. FOLIA OPHTALMOLOGICA JAPANICA. BULLETIN OF JAPANESE OPHTHALMOLOGY (1971), 22(4), 240-59; ABRAMSON, DAVID H. ET AL: "Pilocarpine in the presbyope. Demonstration of an effect on the anterior chamber and lens thickness" ARCH. OPHTHALMOL. (1973), 89(2), 100-102; y G. TÖRNQVIST: "Effect of topical carbacol on the pupil and refraction in young and presbyopic monkeys" INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY (1966), páginas 186-195.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona el uso de un antagonista de receptor muscarínico para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la presbiopia, aumentando o disminuyendo la contracción tónica parasimpática/colinérgica/ciliar para restaurar la posición de reposo del ojo y permitir una acomodación positiva y negativa normal. Esta acción del músculo ciliar bajo la inervación parasimpática proporciona la relajación de las zónulas, lo que permite a la lente adoptar una forma más esférica.
El antagonista se administra en una formulación oftálmica farmacéuticamente aceptable, preferiblemente administrando el antagonista por vía tópica, aplicando la formulación en el ojo en forma de solución o suspensión estéril no irritante. A este respecto, la formulación tendrá preferiblemente un pH compatible con el ojo. Más especialmente, según la presente invención, podrá seleccionarse un agente muscarínico para que actúe sobre diversos receptores M del músculo ciliar.
Descripción detallada
Sin limitar el tratamiento de esta invención a la validez de un mecanismo de acción propuesto, se cree que la acción de las fibras circulares del músculo ciliar provoca la relajación de las zónulas, lo que permite una mayor curvatura o esfericidad de la lente. Las fibras radiales/longitudinales del músculo ciliar se relajan, o estiran, lo que permite a la lente moverse hacia adelante. No obstante, puesto que la lente continúa creciendo a lo largo de la vida, su mayor tamaño y la pérdida concomitante de elasticidad sobrepasan la capacidad del músculo ciliar para efectuar un cambio de acomodación adecuado. Además, también se espera que cambie el estado de reposo del ojo.
Además, los estudios sobre el envejecimiento del cerebro han demostrado una pérdida de función del sistema colinérgico debida a una disminución de la sustancia neurotransmisora acetilcolina. Este hecho se debe probablemente a la disminución de la producción por la enzima colina acetiltransferasa (CAT) o acetilcolina sintetasa, ya que con la edad no se produce ninguna disminución de las células receptoras colinérgicas. Es decir, el músculo ciliar tiene el mismo número de receptores y la capacidad contráctil del músculo es la misma en individuos jóvenes y ancianos.
Según la presente invención, los subtipos del receptor muscarínico permiten la contracción selectiva o la relajación de las fibras circulares o longitudinales del músculo ciliar actuando sobre los receptores M_{1}-M_{5}.
En la Tabla 1 se proporciona un resumen de los subtipos de receptores.
TABLA 1
Subtipo de Tejido o función Mecanismos de
receptor celular señalización
M_{1} contracción o HF Ca
secreción
M_{2} relajación cAMP
M_{3} contracción o PI, Ca
secreción
M_{4} relajación cAMP
M_{5} contracción o PI, Ca
secreción
en donde
HF hidrólisis fosfoinositida (respuesta estimuladora)
Ca aumento del calcio libre intracelular (respuesta estimuladora)
cAMP Aumento de la formación de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) (respuesta inhibidora)
El subtipo de receptor M_{3} es el más común y se observa predominantemente en las fibras circulares, mientras que el receptor M_{5} predomina en las fibras longitudinales. Por lo tanto, es posible que la inhibición del receptor M_{5} y/o la estimulación del sistema nervioso simpático permita la relajación/estiramiento de las fibras longitudinales.
Los compuestos útiles en la práctica de la presente invención son cualquier antagonista muscarínico. Los agentes parasimpaticolíticos que bloquean el sistema parasimpático son los antagonistas muscarínicos y los agentes parasimpaticomiméticos que estimulan el sistema parasimpático son los agonistas muscarínicos. Las uniones neurológicamente eficaces se consideran colinérgicas si están activadas por agonistas muscarínicos tal como la acetilcolina.
Sin limitar la presente invención a los grupos y compuestos específicos enumerados, la lista que viene a continuación muestra una serie de antagonistas muscarínicos representativos útiles en la presente invención:
Antagonistas muscarínicos
Los antagonistas muscarínicos son parasimpaticolíticos y bloquean el sistema parasimpático.
Estos antagonistas presentan una mayor afinidad hacia los receptores designados, aunque también se unen a los otros subtipos de receptores con una afinidad inferior. Dichos antagonistas muscarínicos incluyen, sin limitarse, en relación con los receptores M:
M_{1} pirenzepina, telenzepina, (M_{1}/M_{4}) trihexifenidilo
M_{2} (+) (11-({2-[(dietilaminometil)-1-piperlidinil)acetil) -5, 11-di-hidro-6H-pirido (2, 3-b) (1, 4)benzodiazepina-6-ona;
(+)5,11 dihidro-11-{[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidi-nil)amino]carbonil}-6H-pirido(2,3-b)(1,4)benzo-diazepina-6-ona; himbacina, triptiramina
M_{3} metyoduro de difenil-acetoxi-n-metilpiperidina, hidrocloruro de (+) p-fluoro-hexahidro-sila-difenidol
M_{4} pirenzepina, telenzepina.
La presente invención también pretende abarcar específicamente análogos de los compuestos anteriormente indicados que funcionen como antagonistas muscarínicos. La capacidad de dichos análogos para restaurar la posición de reposo del ojo y permitir una acomodación positiva y negativa normal puede comprobarse fácilmente usando simplemente la experimentación rutinaria.
El uso según la presente invención se adecua especialmente a sujetos libres de indicaciones de tratamientos oftálmicos que utilicen un agonista muscarínico.
Los antagonistas muscarínicos según la presente invención pueden administrarse per se o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Al usarse en una formulación, las sales de antagonistas muscarínicos deberán ser farmacológica y farmacéuticamente aceptables, aunque sales que no sean farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse convenientemente para preparar el compuesto activo libre o bien las sales farmacéuticamente aceptables.
Muchos de los compuestos de la presente invención son conocidos en la técnica por sus fines, y se sabe que son seguros bajo condiciones normales de uso. Por ello, el tratamiento de esta invención puede administrarse por medios sustancialmente convencionales, coherentes con los tratamientos oculares conocidos, que eviten las irritaciones y molestias derivadas de procedimientos de aplicación poco habituales.
La formulación de la presente invención puede incluir cualquier formulación con la que puedan administrarse al ojo los compuestos de la invención. Preferiblemente, los antagonistas muscarínicos de la presente invención se aplican al ojo mediante un preparado tópico. Por preparado tópico se entiende un preparado que se adapta para su aplicación en la superficie del ojo. En dicho preparado, los compuestos terapéuticos del preparado entran en contacto con la superficie del ojo y penetran en sus tejidos más profundos. Dichos preparados cuentan a menudo con vehículos líquidos que pueden ser soluciones o suspensiones acuosas.
Preferiblemente, los agentes muscarínicos según la presente invención pueden proporcionarse en formulaciones que potencien la duración de la actividad del agente muscarínico en las uniones neurológicamente eficaces. Por lo tanto, dichas formulaciones pueden incluir cualquiera de los antagonistas muscarínicos anteriormente identificados.
Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse mediante un preparado oftálmico farmacéuticamente aceptable, en el sentido de un preparado que produce los efectos terapéuticos médicamente deseables sin causar simultáneamente efectos adversos clínicamente significativos. Los efectos clínicamente significativos hacen referencia a efectos secundarios inaceptables que deriven del preparado, incluyendo efectos aceptables médica o cosméticamente. Ejemplos de efectos secundarios inaceptables incluyen el enrojecimiento u ojos irritados, visión lejana deteriorada, presión intraocular elevada, o dolor en la zona superciliar.
Las dosis utilizadas en la presente invención son inferiores a las que podrían causar dichos efectos secundarios.
Los compuestos de la presente invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces. Una cantidad terapéuticamente eficaz es aquélla que causa una restauración de la posición de reposo del ojo y permite la acomodación positiva y negativa normal. Los compuestos se añaden normalmente a los preparados oftálmicos de la invención en concentraciones de entre alrededor de 0,001% y alrededor de 4% en peso de la formulación completa.
Los compuestos de la presente invención se administran preferiblemente por vía tópica y se administran como preparado oftálmico no irritante, sustancialmente estéril y médicamente aceptable. Los preparados oftálmicos pueden contener normalmente concentraciones farmacéuticamente aceptables de sales, agentes tamponadores, conservantes, modificadores de la viscosidad, agentes osmóticos y agentes potenciadores.
Las sales que pueden usarse incluyen, sin limitarse, cloruro de sodio, sulfato de zinc y cloruro de potasio. Tampones que pueden usarse incluyen, sin limitarse, ácido bórico y ácido cítrico. Conservantes que pueden usarse incluyen, sin limitarse, cloruro de benzalconio y edetato disódico. Los modificadores de la viscosidad que pueden usarse incluyen, sin limitarse, metilcelulosa, glicerol y polietilenglicol. Agentes osmóticos que pueden usarse incluyen, sin limitarse, manitol y sorbitol. Los agentes potenciadores que facilitan la distribución del compuesto terapéutico de la invención en el humor acuoso incluyen sustancias que aumentan la permeabilidad corneal, tales como tensioactivos, agentes humectantes, liposomas, DMSO, y similares. Un agente humectante es una sustancia que facilita la penetración corneal, deteriorando ligeramente la superficie exterior de la córnea. Un agente humectante preferido es el cloruro de benzalconio. Otros ejemplos de agentes humectantes incluyen los ésteres de sorbitán, y los éteres de polioxietileno.
Debería entenderse que a pesar de que se han definido formulaciones específicas, son posibles múltiples variaciones. En todos los casos, las formulaciones oftálmicas útiles en el ojo son no irritantes e inocuas para el ojo en la forma preferida, y son eficaces a la hora de proporcionar los resultados deseados. Normalmente, dichas formulaciones pueden aplicarse en un vehículo líquido, siendo el vehículo acuoso el preferido, aunque en algunos casos pueden administrarse formas de disolución rápida de los medicamentos en forma de polvo o frotados en el ojo mediante aplicadores de diversos tipos. Pueden usarse pulverizadores oculares, gotas, así como otros métodos de aplicación.
Los niveles de dosificación variarán enormemente en función del individuo a tratar y del medicamento específico usado. La dosis adecuada puede determinarse sin experimentación excesiva y según los procedimientos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica.
Los seres humanos pueden caracterizarse por tener una amplitud media de acomodación (medida en dioptrías) que disminuye de forma constante con la edad. Los métodos de esta invención resultan útiles en sujetos que presentan un poder dióptrico máximo de 10 o inferior, preferiblemente en sujetos con un poder dióptrico máximo de 6 o inferior, y lo más preferiblemente en sujetos con un poder dióptrico máximo de 4 o inferior.
Los preparados se envasarán preferiblemente como soluciones estériles en frascos con dosificación por gotas, bien conocidos en el sector. También pueden usarse otros tipos de contenedores, incluyendo lavaojos. El preparado se envasa preferiblemente con instrucciones para su utilización en el tratamiento de la presbiopia, indicando una administración típica de 1 a 2 gotas de la solución en cada ojo.
A pesar de que anteriormente se ha descrito un método específico según la presente invención, a efectos de ilustrar el modo en que la invención puede usarse para disfrutar de sus ventajas, deberá apreciarse que la invención no está limitada por el mismo. Por lo tanto, todas y cada una de las modificaciones, variaciones, o disposiciones equivalentes que se les pueda ocurrir a los expertos en la técnica, deberán considerarse que quedan dentro del alcance de la presente invención tal y como se define en las reivindicaciones anejas.

Claims (10)

1. El uso de un antagonista del receptor muscarínico para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la presbiopía.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se formula para su administración tópica en el ojo.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que el antagonista muscarínico se selecciona para actuar sobre los receptores M_{1} del músculo ciliar.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que el antagonista muscarínico se selecciona del grupo formado por pirenzepina, telenzepina y (M_{1}/M_{4}) trihexifenidilo.
5. El uso según la reivindicación 2, en el que el antagonista muscarínico se selecciona para actuar sobre los receptores M_{2} del músculo ciliar.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que el antagonista muscarínico se selecciona del grupo formado por (+) (11-({2-[(dietilaminometil)-1-piperdidinilacetil)-5, 11-di-hidro-6H-pirido (2,3-b)(1,4)benzodiazepina-6-ona y (+)
5,11-dihidro-11-{[2-[(dipropilamino) metil]-1-piperidi-nil)amino]carbonil}-6H-pirido (2,3-b)(1,4)benzodiazepina-6-ona.
7. El uso según la reivindicación 2, en el que el antagonista muscarínico se selecciona para actuar sobre los receptores M_{3} del músculo ciliar.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que el antagonista muscarínico se selecciona del grupo formado por metyoduro de difenilacetoxi-N-metilpiperidina e hidrocloruro de(+) p-fluoro-hexahidro-sila-difenidol.
9. El uso según la reivindicación 2, en el que el antagonista muscarínico se selecciona para que actúe sobre los receptores M_{4}del músculo ciliar.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que el antagonista muscarínico se selecciona del grupo formado por pirenzepina y telenzepina.
ES99937295T 1998-07-30 1999-07-22 Antagonistas muscarinicos en el tratamiento de presbiopia. Expired - Lifetime ES2207963T3 (es)

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US09/126,064 US6291466B1 (en) 1998-07-30 1998-07-30 Cholinergic agents in the treatment of presbyopia
US126064 1998-07-30

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ES2207963T3 true ES2207963T3 (es) 2004-06-01

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