KR0147838B1 - 안구 발육의 치료 및 조절 - Google Patents

Abstract

본 발명은 뇌, 신경 조직 및(또는) 신경절의 세포에서 콜린작동성 수용체를 차단하는 데에는 비교적 선택적이지만 눈의 전면에 있는 평활근의 세포의 콜린 작동성 수용체를 차단하는 데에는 덜 선택적이며, 안구 투여에 적당한 담체 또는 희석제 중에 존재하는 제약학적 유효량의 무스카린 약리학적 길항약으로 이루어진, 성장하는 동물의 비정상적 생후 축 성장을 억제하기 위한 조성물에 관한 것이다. 적당한 길향약은 피렌제핀이다. 또다른 적당한 길항약은 텔렌제핀 및 o-메톡시-실라-헥소시클리움이다.

Description

[발명의 명칭]

안구 발육의 치료 및 조절

[발명의 배경]

본 발명은 눈의 발육 조절, 더 구체적으로, 근시 발생을 억제하기 위한 눈의 치료에 관한 것이다.

지구상의 사람 중 4명 당 약 1명은 근시인 것으로 조사되었다. 이들 중 약 1/2 이상이 시축을 따라 안구가 신장되는 축성 근시이다.

출생시 사람의 눈은 성인의 약 2/3이고, 그 크기는 종종 축 방향에서 비교적 짧다. 결국, 어린이들은 원시인 경향이 있다. 어린 시절 동안에는 눈이 성장함에 따라, 증가하는 눈 길이에 대한 각막 및 수정체의 광학적 성질을 보충하는 선명한 조율이 일어난다. 종종 전체적인 과정이 실질적으로 완전하여 먼 곳을 선명하게 보기 위해 교정이 필요하지 않다. 이런 눈은 정시안이다. 이렇게 정교하게 조율되는 과정에 있어서 조절이 잘못되면 통상 늘어난 눈이 된다. 그 결과 먼 상이 망막 면 앞에서 맺히는 축성 근시가 된다. 반면, 조절이 잘못되어 눈의 안구 길이가 너무 짧아지면 가까운 상이 망막 면 뒤에 맺혀 그 결과 원시안이 된다.

여러해를 거쳐, 유전성, 과도하게 가까운 거리에서의 작업, 채광 시간 및 식이요법과 같은 환경적 영향 등의 근시 발생에 대해서 설명하는 많은 이론들이 제안되어 왔다. 이러한 이론들로부터 안경 착용, 눈 운동, 눈 휴식, 모양근 마비 및 기타 약물 요법을 포함한 많은 예방책이 제안되었다. 이들에 대한 임상 연구 문헌은 많다.

어린이들이 독서하는데 눈을 계속 사용하면 영구 근시 또는 근시가 진전된다는 이론을 기초로 눈 앞에서 촛점이 잡히는 메카니즘에 대한 많은 요법이 제안되었다. 이러한 것들은 주로 약을 국소 투여함으로써 가까운 촛점을 방지하거나, 또는 가까이 보는 일을 수행하는 데에 효과적인 플러스 렌즈를 사용함으로써 가까운 촛점에 대한 어떠한 필요성도 제거시키기 위한 시도였다. 눈의 촛점 근육인 모양근을 이완시키는 국소약을 모양근 마비약이라고 하고, 1세기 동안 이용되어 왔다.

어떤 임상 연구 보고서에는 눈에 국소로 투여되는 장기 작용 모양근 마비약인 아트로핀은 근시의 발생을 저지할 수 있다고 제안되어 있다. 그러나, 아트로핀 치료는 비현실적이다. 왜냐하면 그것은 동공의 비대를 초래하여, 빛에 민감해지는 결과를 초래하고, 눈의 촛점 조절을 억제하는 그의 작용은 독서와 같은 근거리 작업을 방해하기 때문이다. 환자에게 불편할 뿐만 아니라, 과다한 빛은 망막에 해로울 수 있고, 밝은 빛에 노출될 때 망막에 대한 아트로핀(또는 다른 강한 모양근 마비약)의 장기 사용의 위험성에 대한 의문이 제기되고 있다.

눈의 후방부, 특히 망막 및 따라서 신경계의 연장선에서의 상의 성상을 생후의 안구 성장의 조절과 연관시키는 실질적인 증거가 있다. 눈에 망막 상 퇴보를 일으키는 눈을 야기시키는 근시의 중요한 증거가 있다. 조류 또는 영장류의 눈에, 눈꺼풀을 꿰매거나 상 분산형 보안경을 착용하는 등에 의해 망막으로부터 형성된 상을 제거시킴으로써 축성 근시를 실험적으로 유도할 수 있다. 원숭이와 같은 영장류에 유도한 실험적 근시는 인간의 일반적인 축성 근시를 정확하게 닮았다.

그러므로, 동물의 시각 과정 현상은 명백히 생후 안구 성장을 정상적으로 조절하고 굴절성 에러를 결정하는 피드백 메카니즘에 기여한다. 이것는 이러한 메카니즘이 신경성이고 망막에서 기원할 수도 있다는 것을 나타낸다.

1988년 6월 3일자 출원된 미합중국 특허 출원 제202,220호의 부분 계속 출원으로 1989년 4월 25일자 출원된 알. 에이. 스톤(R. A. Stone). 에이. 엠. 라티스(A. M. Laties) 및 피. 엠. 유본(Iuvone)의 미합중국 특허 출원 제342,942호에는, 성장하는 동안 비정상적 축 길이를 유도하는 조건하에서 변화하는 것으로 알려진 신경화학물질, 그의 작동약 또는 길항약의 존재를 조절하는 것으로 이루어진, 성장하는 동물의 눈의 비정상적 생후 성장을 조절하는 방법이 기재되어 있다. 상기 특허에는 안구 상을 제거하여 통상적으로 근시를 발생시킨 병아리 또는 원숭이와 같은 실험 동물에서 어떤 망막의 신경화학물질의 대사가 변하여 그의 망막 농도를 변화시킨다는 것이 기재되어 있다. 구체적으로는, 망막 도파민 농도는 그러한 상 제거 동안에 감소됨이 발견되었고 아포모르핀, 도파민 길항약과 같은 도파민 관련 약의 안구 투여는 통상적으로 눈의 축 신장을 일으키는 조건하에 눈의 축 확대를 억제하거나 실질적으로 방해하는 것으로 밝혀졌다.

콜린 작동성 신경계를 이해함으로써 최근 진보가 이루어졌다. 콜린 작동성 수용체는 화학물질 아세틸콜린에 반응하는 세포의 벽에 매립되어 있는 단백질이다. 이들은 통상 니코틴 및 무스카린 수용체로 분해된다. 이러한 관점에서, 무스카린 수용체는 모두 한 가지 타입은 아닌 것으로 알려져 있다. 최근의 발견은 콜린 작동성 무스카린 수용체의 유형이 적어도 5개(M₁내지 M₅유형) 임을 나타내고 있다. M₁유형의 수용체는 풍부하게 존재하고, 뇌신경 조직 및 신경절에 풍부한 것으로 알려져있다. 다른 수용체들은 심장, 평활근 조직 또는 내분비선과 같은 다른 조직에서 집중되어 있다. 무스카린 수용체와 상호 작용하는 많은 약제가 몇가지 유형에 영향을 미치는 반면, 어떤 것은 비교적 선택성을 갖는 단일 유형의 수용체에 대해 주로 영향을 미치고, 또다른 약제는 다른 단일 수용체에 대해 비교적 선택적인 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다. 반면, 다른 약제는 하나 이상 또는 모든 유형의 수용체에 대해 막대한 영향을 미칠 수 있다. 이러한 설명의 목적으로 약리학적 길항제는 수용체를 효과적으로 차단하는 약이다. 피렌제핀, (가스트로제핀, LS 519) 5,11-디히드로-11-[4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도[2,3-b] [1,4]벤조디아제핀-6-온 및 그의 2염산염은 항콜린작동성 선택적 M₁길항약으로서 알려져 있다. 또한 텔렌제핀, 즉, 4,9-디히드로-3-메틸-4[(4-메틸-(1)피페라진)아세틸]10H-티에노-[3,4-b][1,5]-벤조디 아제핀-10-온 및 그의 2염산염은 피렌제핀보다 약 10배의 효능을 갖는 것으로 보고된 항콜린작동성 선택적 M₁길항제로서 공지되어 있다(Euro, Jour, of pharmacology, 165(1989) 87-96 참조). 4-DAMP(4-디페닐아세록시-N-메틸피페라딘 메티오다이드)는 평활근에 대한 선택적 길항제(통상 M₃유형이라 부르지만 수용체의 통상적인 분류가 유동적이기 때문에 M₂유형 또는 M₃유형으로 다양하게 부른다)로 알려져 있다. 아트로핀은 모든 유형의 콜린작동성 무스카린 수용체를 위한 길항제로 생각된다.

[발명의 요약]

본 발명에 따라 동물의 눈의 성장은 뇌, 신경 조직 및(또는) 신경절에서 특히 효과적이며, 눈앞 및 다른 장소에서 발생하는 바와 같이 대부분 평활근에 대해서는 비교적 덜 효과적인 유형의 무스카린 약에 의해서 억제되거나 조절될 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명은 첨부된 특허 청구 범위에서 특히 지적되며, 하기 상세한 설명 중의 바람직한 실시 태양에서 상세히 설명된다.

[발명의 상세한 설명]

동물 눈의 통상의 시각 기능에 있어서, 상을 형성하는 빛은 수정체를 통과하여 뇌에 생태학적으로 관련된 신경 조직인 망막에 의해 수용된다. 망막은 이 정보를 눈 신경에 전달하고 그것을 뇌에 보낸다.

망막의 신경화학물질, 즉 신경 활성 화학 화합물은 시각 과정에 있어서 주요 성분이다. 특히, 상을 형성하는 빛이 광 수용체인 망막의 간상체 및 원추체에 의해서 감지된다. 이러한 광 수용체는 빛 에너지를 전기적 및(또는) 화학적 신호로 변화시키는 변환기 역할을 한다.

뇌에 상 정보를 전달하는 정상 과정의 경우에, 광수용체와 관련된 망막 신경세포는 신경화학물질을 방출하여 정보를 망막 중의 신경망의 일부인 인접 망막 세포에 보내어 신호를 만들고 이 신호는 눈 신경을 거쳐 뇌로 간다.

본 발명에 따라, 신경 구조에서와 같은 M₁유형의 수용체에 대해 비교적 선택적인 친화력을 가지나, 평활근 무스카린 수용체에 대해서는 비교적 낮은 친화력을 갖는 것으로 알려진 항콜린작동성 무스카린 길항 피렌제핀이 병아리의 안구 상제거에 의해서 통상적으로 발생되는 축 신장성 근시를 억제하는 데에 효과적일 수 있다는 것이 발견되었다. 별도의 실험에서 , 피렌제핀의 국소 투여 또는 전신 투여는 홍채에 대해 거의 영향을 미치지 않는다(즉, 동공 확대가 거의 없음)는 것이 밝혀졌다. 유사하게, 피렌제핀은 원숭이 또는 인간의 심장 박동 또는 식도의 운동력에도 거의 영향을 미치지 않는다.

M₃평활근 수용체에 대해 거의 친화력을 보이지 않는 한층 더 효능있는 선택적 M₁길항약인 텔렌제핀은 성장하는 동물의 축 신장성 근시를 차단하기 위해 사용될 수 있는 약의 또다른 예이다. 그의 큰 효능 때문에 소량의 텔렌제핀을 사용하여 피렌제핀 처리에 의해 야기되는 것과 유사한 효과를 달성할 수 있다.

축 신장성 근시를 억제하기 위한 약으로서 사용될 수 있는 또다른 무스카린 길항약은 o-메톡시-실라-헥소시클리움 즉, 4-{[시클로헥실히드록시(2-메톡시페닐)실릴]메틸}-1,1-디메틸피페라지니움메틸 설페이트이다(Euro, Jour. Pharm., 151(1988) 155-156 참조). 종종 o-MeSiHC로 언급되는 이 약은 평활근 수용체에 대해 실질적으로 영향을 더 적게 미치는 M₁무스카린 수용체를 위한 길항약으로 알려져 있으며, 그러한 면에서의 그의 선택성은 피렌제핀보다 높은 것으로 보고되었다. 한편, 이것은 더 적은 양을 사용하여 축 신장성 근시의 억제에 유사한 효과를 달성할 수 있다.

M₁무스카린 수용체를 위한 또다른 강력한 길항약들이 많이 공지되어 있다. 그러나, 또한 아트로핀과 마찬가지로 대부부은 M₃평활근 수용체에 실질적인 영향을 준다. 이러한 효과가 중요하지만, 안구 치료를 위한 그의 사용으로 인한 불편함과 무력함은 그의 사용을 가장 좋게는 비실용적으로, 그리고 경우에 따라서는 해롭게한다. 통상, M₃평활근 수용체에 대한 무스카린 약의 효과는 안구 투여의 경우 동공의 확대에 의해서 관찰될 수 있다. 만약 치료용으로 투여된 약의 치료학적 유효량은 동공의 확대를 2mm 이상까지 초래하는 경우, 이 부작용은 그의 사용을 억제한다.

본 명세서에 설명하였듯이, 본 발명에 사용하기 위한 무스카린 약은 M₃유형의 평활근 수용체에 대해서 선택적이 아닌 M₁유형의 수용체를 차단하는 데에 비교적 선택적이다. 일반적으로, 적당한 약은 M₃평활근 수용체에 대한 친화력보다 M₁수용체에 대한 친화력이 5배 이상, 바람직하기로는 10 이상 큰것이다. 피렌제핀, 텔렌제핀 및 o-MeSiHC는 바람직한 약의 대표적인 것이다. M₁내지 M₅수용체에 대한 무스카린 길항약의 친화력 및 상대적 친화력은 당 업계에 공지되어 있는 방법에 의해서 측정될 수 있다. 다섯개의 클로닝된 무스카린 수용체의 길항약 결합성을 측정하기 위한 당 업계에 공지된 방법에 대한 상세한 설명에 대해서는 문헌[Buckley et al., Molecular Phamacology, 35 : 469-476(1989)]에 기재되어 있다. 마찬가지로, M₁감성을 측정하기 위한 기능 연구를 수행하는 여러가지 방법이 있다. 예를 들면, 현재 보편적인 한가지 방법은 M₁감성을 갖는 기니아 피그의 수정관을 사용하는 것이다. 처음에 그의 장력을 측정하고, 예측가능한 양의 장력 변화를 일으키기 위해 M₁길항약 McNeil A343과 같은 공지된 자극제를 공급한다. 이러한 조건 하에서 길항약의 예측된 효과를 일단 주의 깊게 플로팅한 다음 하나 또는 또다른 길항약이 이러한 길항 효과를 차단하는 정도를 측정한다. 이러한 류의 특이성 실험에서, 피렌제핀은 강한 차단 효과를 가지므로 내세울만한 M₁길항약 성질을 나타낸다.

병아리 근시에서 비교를 위하여, 피렌제핀과 구별되는 친화력 프로파일을 갖는 무스카린 길항제인 4-DAMP를 안구 투여하여 비교 실험을 한 결과, 기관지 또는 회장의 평활근 수용체에 대한 4-DAMP의 효과가 인정되었다. 4-DAMP는 병아리의 상 제거에 의해서 통상적으로 생성되는 축 신장성 근시를 차단하지 못한다고 알려졌다. 별도의 실험에서 유효량을 쥐 및 원숭이의 눈에 국소 투여후, 반대로 4-DAMP는 동공에 대해 강력한 확대제임이 발견되었다. 기관지 및 소화관 등의 평활근 조직의 수용체를 차단하기에 효과적인 유사한 무스카린 길항제는 동공 확대제로서 마찬가지로 효과적일 것으로 기대된다.

근시 실험의 병아리 모델에서 피렌제핀과 4-DAMP 사이의 효과의 차이가 본 발명의 핵심이다. 피렌제핀은 뇌(및 망막)과 같은 중추 신경계 조직에 대해 더 선택적인 것으로 예측되는 반면, 4-DAMP는 회장 또는 홍채에서와 같은 평활근에 대해 더 선택적인 것으로 예측된다. 국소 투여 후 미세한 안구 효과 대 두가지 약의 프로파일의 비교는 눈꺼풀 봉합된 병아리의 축성 근시에 대한 망막의 가설에 대한 독립적인 증거로서 해석된다. 간단히 말해서, 피렌제핀 및 신경성 무스카린 수용체에 대한 유사한 상대적 선택성을 갖는 기타 약은 병아리 실험 모델에서 관찰된 바와 같이 눈의 축 신장 발육을 억제할 수 있는 반면, 다른 부수적 아유형의 수용체, 특히 평활근 조직에 대해 강한 선택성을 갖는 약은 그렇지 않다는, 특허 청구 범위에서 주장하는 바의 근거를 형성한다. 하기 실시예를 들어 본 발명을 설명한다.

[실시예]

생후 1일된 화이트 레그혼(White Leghorn) 병아리를 무균 상태 및 마취 하에 서 한쪽 눈을 눈꺼풀 봉합시켜 형상 제거 근시를 유발하였다. 이 병아리들을 12 시간동안 계속 명암 싸이클시켰다. 봉합한 눈을 표1에 기재한 농도의 피렌제핀 또는 4-DAMP로 처리하거나 또는 대조용으로서 식염수로 처리하였다. 약은 명반응 주기 동안에 매일 결막하 주사하였다. 생후 2주되었을 때 동물을 희생시키고 두명의 관찰자가 독립적으로 치료하지 않은 눈의 축 및 가로 치수를 버니어 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 4-DAMP로 처리된 눈꺼풀 봉합된 병아리 눈에서는 축 신장이 발생된 반면 피렌제핀 처리된 병아리 눈은 축 신장이 사실상 차단되었다. 하기 표에 눈꺼풀 봉합된 병아리 눈의 성장에 미치는 약을 치료 효과를 기재하였다. 증가된 축 길이의 평균은 시험한 동물의 수(n)에 대한 제거한 눈 길이에서 반대측의 봉합하지 않은 눈 길이를 뺀 차이이다.

한가지 변동 분석에 비추어 볼때, 축 길이에 미치는 영향은 크고(피렌제핀 3.5㎍/일 일때 P0.001 이고 피렌제핀 0.35㎕/일 일때 P0.02 임) 4-DAMP로 처리된 두 군에 대해서는 차이가 크지 않다.

상기 실시예에서 피렌제핀 대신에 공지된 무스카린 길항약인 텔렌제핀 및 o-MeSiHC를 사용하여 성장하는 동안에 병아리의 축 성장을 억제하는 유사한 결과를 얻을 수 있을 것으로 예측된다. 보고되어있는 더 강력한 M수용체 활성 때문에 이러한 두 가지 약은 적은 양의 복용량으로도 피렌제핀 만큼 효과적일 수 있다고 예측된다.

동물이 성장하는 동안 축 신장성 근시를 억제하기 위한 치료는 그 약을 안약으로 적용함으로써 투여될 수 있다. 실제로, 대다수의 경우에 치료제는 안약의 작용에 의해서 인간의 눈에 투여된다. 안약은 통상 눈 매질 중의 약 0.5 내지 2 퍼센트 농도의 활성제로 구성된다. 물 중의 피렌제핀(또는 다른 약) 1퍼센트 용액은 임상 실험용으로 바람직한 농도이다. pH 및 방부성과 관련하여 제형에 약간의 제한이 가해질 수도 있다. 약 6.5의 pH는 안약으로서 허용될 수 있는 것으로 예측되고 피렌제핀의 공지된 용해도 및 안정성에 있어서 실용적이다. 피렌제핀 및 텔렌제핀은 생리 식염수 중의 매우 강한 산성 용액을 형성하는 것으로 알려졌기 때문에, pH를 약 4.5 내지 7.5, 바람직하기로는 6 또는 6.5 이하로 만드는 공지된 상용성 염기로 처리하는 것이 추천할만하다. 인산염 완충제는 또한 안약에 흔히 사용되고 피렌제핀 및 텔렌제핀과 상용성이다. 예를 들면, 쵸우(Chiou)의 미합중국 특허 제4,865,599호 3컬럼의 7 내지 50행에 기재된 바와 같은 또다른 첨가제 및 성분이 존재할 수도 있으며, 상기 특허는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 안약의 투여를 위한 일반적 요법은 깨어있는 동안 하루에 2 내지 3회 균일한 간격으로 투여하는 것이다. 더 효과적은 약을 사용하면 더 적게 사용하거나 더 희석시킨 용액을 사용할 수 있다. 별법으로는, 최근에는 임상 실험에서 연고제, 고체 삽입제 및 국소 분말 침착물의 사용이 점점 더 증가하고 있다. 이들은 한정된 양의 약을 전달하는 동안 약이 분해되는 문제를 피할 수 있다. 물론, 상기 활성제는 치료학적 유효량 및 정제, 캡슐제 또는 다른 전신 투여용 제제등의 복용량으로 투여할 수도 있다.

피렌제핀은 양호한 안전성 프로파일을 다른 삼환식 약물과 함께 공유함을 주목해야 한다. 그것은 최소한의 부작용으로 대부분의 환자에 의해 전신 투여하는 데에서 잘 견디는 것으로 보고되었다.

4-DAMP는 주로 평활근에서 기능적 효과가 있는 것으로 인식되어 있는 반면, 피렌제핀은 일반적으로 뇌 및 다른 신경 부위에 대해 현저하게 선택적인 것으로 인식되어 있기 때문에, 두 가지 약의 적용으로부터 오는 다른 결과는 신경, 바람직하기로는 망막 효과가 축 신장의 방해를 책임지는 것으로 제안하고 있다. 또한, 4-DAMP는 눈의 전면부에 강력한 생리학적 효과가 있는 반면, 피렌제핀은 이 부분에서 훨씬 더 약한 효과가 있다는 것이 발견되었다. 이를 근거로, 축 신장의 발생에 있어서 눈의 전면에서의 것보다는 눈의 후면에서의 결과에 더 중요성이 주어지고 있다. 본 발명의 이러한 결과는 이전에 결코 예측된 적이 없다. 예상되는 축 신장의 차단에 대한 피렌제핀(때로는 M길항약이라 칭함)의 선택적 작용이 본 발명을 구성한다. 피렌제핀은 망막 이외의 부위에서의 작용에 의해서 그의 관찰된 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들면, 그것은 눈의 외피인 공막의 구성 요소의 합성에 직접 영향을 미칠 수 있다.

상기에 덧붙여, 본 발명자들은 또한 특정 상황하에서 두 눈을 뜬(시력에 방해를 받지 않음) 병아리의 한 눈에 약을 국소 투여하면 처리된 눈이 선택적 축 신장을 한다는 것을 발견하였다. 특히 본 발명자들은 공지된 콜린작동성 작동약인 카르바콜(카르바밀 콜린 클로라이드, 즉 2-[(아미노카르보닐)]-N,N,N-트리메틸에탄암모늄 클로라이드). 필로카르핀(3-에틸디히드로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일[메틸]-2(3H)-푸라논) 및 M무스카린 작동약 McNeil-A-343(화합물 (4-히드록시-2-부티닐)-1-트리메틸암모늄 m-클로로카르바닐레이트 클로라이드)를 하기 표 II에 기재한 바와 같은 요법으로 하루에 1회씩 투여하였다. 약물 처리된 각각의 눈은 부형제 처리한 눈보다 길지 않았다.

이러한 약은 그의 염 형태, 예를 들면 염산염 또는 질산염으로 투여되는 것이 보통이고, 종종 그의 에스테르로 투여되기도 한다. M무스카린 작동약, 예를 들면 McNeil-A-343을 사용하면 눈의 전면에서 콜린작동성에 민감한 평활근에 보다 적은 자극을 일으키기 쉽다.

카르바콜 1.5㎕으로 처리하면 6회의 처리로 약0.14 mm의 축 증가가 일어났다.

상기에 덧붙여, 작동약인 카르바콜 0.15㎕과 M길항약인 피렌제핀 0.3㎕의 조합물로 시험을 행하였다. 결과는 축 길이 및 안구 가로 단면 길이에 큰 처리 효과를 미치지 않음을 보여주었다. 이것은 M무스카린 수용체가 안구 성장의 자극 및 억제에 관여한다는 발견의 유리한 증거이다.

뜬 눈 실험에서 관찰된 축 길이의 증가는 비정상적으로 작은 눈을 만드는 조건을 가진 어린이 및 눈의 축 길이가 부적절하여 원시안인 사람의 치료에 중요하다.

콜린성 작동약에 대해서는 굳맨(Goodman)과 길맨(Gilman)이 편집한 문헌[Chapter 5 Cholinergic Agonists by Palmer Taylor in Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 7th Ed. Macmillan Publ. (1985)]에 상세하게 기재되어 있다.

망막으로부터 형성된 상을 제거하여 축성 근시를 실험적으로 유발시킨 상기와 같은 동물 실험에서, 다른 영장류에서 약시(amblyopia)도 또한 실험적으로 및 우연히 유발되었음이 주목되었다. 약시는 열등한 시각 성능을 야기시키는 눈의 열등한 시력에 의해 분명히 나타난다. 정상적으로는, 시력은 성장하는 동안 증가된다. 약시는 원인 불명 또는 사시(strabismus)의 일부로서 발생될 수 있는 것으로 알려져 있다. M콜린작동성 수용체를 차단하는 데에 비교적 선택적이지만, 평활근 세포의 콜린작동성 수용체를 차단하는 데에는 덜 선택적인 무스카린 길항약, 예를 들면 피렌제핀, 텔렌제핀 및 o-메톡시-실라-헥소시클리움 치료학적 유효량 및 복용량을 투여하면 성장하는 인간의 영구 약시 또는 지속성 약시의 발생을 막거나 억제할 수 있다. 또다른 원인 또는 원인 불명의 약시가 이미 발생된 사람도 또한 상기 약을 사용한 유사한 치료법에 의해 도움을 받을 수 있다.

Claims (19)

1. 뇌, 신경 조직 및(또는) 신경절에는 효과적이지만, 눈의 전면에 있는 평활근에 대해서는 비교적 덜 선택적인 것으로 알려진 유효량의 무스카린 약제를 안구 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 성장하는 동물의 눈의 비정상적 생후 성장 억제 방법.
2. 뇌, 신경조직 및(또는) 신경절의 세포들에서 M₁콜린작동성 수용체를 차단하는 데에는 비교적 선택적이지만, 눈의 전면에 있는 평활근 세포에서 콜린작동성 슈용체를 차단하는 데에는 덜 선택적인 유효량의 약리학적 무스카린 길항약을 생후 성장하는 동안 눈에 투여하는 것을 포함하는, 통상적으로 비정상적 성장을 초래하는 조건 하에서 인간을 제외한 성장하는 동물의 눈의 비정상적 생후측 성장 억제 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 길항약이 피렌제핀인 방법.
4. 제2항에 있어서, 상기 길항약이 텔렌제핀인 방법.
5. 제2항에 있어서, 상기 길항약이 o-메톡시-실라-헥소시클리움인 방법.
6. 안구 투여용으로 적당한 pH로 완충된 담체 또는 희석제 중의 피렌제핀 유효량을 인간을 제외한 동물의 눈에 생후 성장하는 동안에 투여하는 것을 포함하는, 통상적으로 비정상적인 성장을 초래하는 조건 하에서 인간을 제외한 성장하는 동물의 눈의 비정상적 생후 축 성장 억제 방법.
7. 뇌, 신경 조직 및(또는) 신경절의 세포들에서 M₁콜린작동성 수용체를 차단하는 데에는 비교적 선택적이지만, 눈의 전면에 있는 평활근 세포의 콜린작동성 수용체를 차단하는 데에는 덜 선택적이고, 안구 투여용으로 적당한 pH로 완충된 담체 또는 희석제 중에 존재하는 제약학적 유효량의 약리학적 무스카린 길항약을 포함하는, 성장하는 동물의 눈의 비정상적 생후 축 성장 억제용 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기 길항약이 피렌제핀인 조성물.
9. 제7항에 있어서, 상기 길항약이 텔렌제핀인 조성물.
10. 제7항에 있어서, 상기 길항약이 o-메톡시-실라-헥소시클리움인 조성물.
11. 유효량의 콜린성 작동약을 인간을 제외한 성장하는 동물의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 성장하는 동물의 눈의 축 성장의 유도 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 콜린성 작동약이 카르바밀 콜린 클로라이드인 방법.
13. 제11항에 있어서, 상기 콜린성 작동약이 필로카르핀인 방법.
14. 제11항에 있어서, 상기 콜린성 작동약이 M₁무스카린 길항약 McNeil-A-343인 방법.
15. 유효량의 콜린성 작동약을 인간을 제외한 성장하는 동물의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 축성 원시 발생을 억제하거나 제지하기 위한 인간을 제외한 성장하는 동물의 눈의 치료 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 콜린성 작동약이 카르바밀 콜린 클로라이드인 방법.
17. 제15항에 있어서, 상기 콜린성 작동약이 필로카르핀인 방법.
18. 제15항에 있어서, 상기 콜린성 작동약이 M₁무스카린 작동약 McNeil-A-343인 방법.
19. 뇌, 신경 조직 및(또는) 신경절의 세포에서 M₁콜린작동성 수용체를 차단하는 데에는 비교적 선택적이지만, 눈의 전면에 있는 평활근에서 콜린작동성 수용체를 차단하는 데에는 덜 선택적인 약리학적 무스카린 길항약 치료학적 유효량을 인간을 제외한 영장류 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 영장류 동물의 눈의 약시 발생 경감 및 억제 방법.