KR20200118128A - 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산의 조합 및 이의 용도 - Google Patents

항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산의 조합 및 이의 용도 Download PDF

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KR20200118128A
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마헤시 칸둘라
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셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드
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Abstract

본 발명은 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체와 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 항무스카린제 또는 항콜린제는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이고, 리포산은 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물이다. 약학 조성물은 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산의 물리적 혼합물이다.

Description

항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산의 조합 및 이의 용도
우선권
본원은 2018년 2월 5일자 출원된 인도 가출원 제201841004306호 및 2018년 3월 5일자 출원된 인도 가출원 제201841008091호(이들의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 의존되고 본원에 참조로 혼입됨)를 우선권 주장한다.
기술분야
본 발명은 특히 구강, 구강 작열감 증후군 및 안 질환의 작열감 또는 구강건조증의 치료 또는 완화를 위한 약학 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
구갈로도 공지된 구강건조증은 타액 생산이 불충분하여 구강 내에서 과도한 건조가 발생하는 병태이다. 구강건조증은 질병 그 자체가 아니라 머리와 목에 대한 방사선의 부작용 또는 다양한 약물의 부작용이다. 구강건조증과 관련된 몇 가지 일반적인 문제는 비제한적으로 지속적인 인후통, 작열감, 말하기, 삼키기 및 건조한 비강의 어려움을 포함하고, 모두 구강내 체액 수준 감소와 관련된다.
전신 약리학적 치료는 β-아드레날린 수용체에 작용하고 침샘에서 분비를 자극하는 필로카핀, 세비멜린 및 베타네콜과 같은 부교감신경작용제를 포함한다. 임상 실험에서, 두경부암에 대한 방사선 요법 후 구강건조증을 치료하는 데 사용되지만 두통 및 발한과 같은 부작용과 관련된다.
구강건조증은 의료 또는 치과 상담을 받음에도 불구하고 특히 노인 인구에서 해결되지 않은 일반적인 불만으로 남아있다. 급성 병리를 관리하는 것은 종종 근본적인 병리와 질병의 증상을 해결하는 데 의존한다. 구강건조증의 발병 및 그와 관련된 합병증 진행을 치료하거나 지연시키기 위한 새로운 조성물이 현재 당업계에 필요하다.
국제 출원 제PCT/2018/057342호는 필로카핀-(R)-리포에이트 및 안 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법을 개시한다. 그러나, 제PCT/2018/057342호는 안 질환의 치료를 위한 필로카핀 하이드로클로라이드와 리포산[유리 산] 조성물의 물리적 혼합물의 용도를 공개하지 않았다.
공개된 WO 문서 제WO 2018/065831 A1호(국제 출원 제PCT/IB2017/052237호)는 필로카핀-(R)-리포에이트 및 구강건조증 치료를 위한 조성물 및 방법을 개시한다. 그러나, 제PCT/IB2017/052237호는 구강건조증 치료를 위한 필로카핀 하이드로클로라이드와 리포산[유리 산] 조성물의 물리적 혼합물의 용도를 개시하지 않았다.
따라서, 구강건조증 및 구갈에 대한 해결책을 제공하는 것은 시간이 필요한다. 본 발명은 구강건조증 및 관련 합병증의 치료 또는 발병 지연을 위한 물리적 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 제공함으로써 기존 문제에 대한 해결책을 제공한다.
본 개시내용은 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물과 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 양상에서, 본 개시내용은 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체; 및 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 양상에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다;
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
RH는
Figure pct00002
, 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다.
한 양상에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
RH는
Figure pct00004
, 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다.
다른 양상에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 III]
Figure pct00005
상기 식에서,
RH는
Figure pct00006
, 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다.
특정 양상에서, 리포산은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IV]
Figure pct00007
상기 식에서,
RH는 부재하거나, H, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아르기닌, 글루타메이트, 리신, 글리신, 프롤린, 피리독신, 피리독사민, 콜린, 타우린, 말산, PHMB, 폴리헥사나이드 또는 구나이딘이다.
한 양상에서, 리포산 전구약물은 하기 화학식 V의 콜린 에스터 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 V]
Figure pct00008
상기 식에서,
RH는 H, 요오드, 클로라이드, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 케토롤락, 케토프로펜, 나프록센, 브롬, 다이클로페낙, 네파페낙, 브롬페낙 또는 글리신이다.
한 양상에서, 본 개시내용은 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체; 및 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체 또는 전구약물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
본 개시내용의 한 양상에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물이 제공된다.
한 양상에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
본 개시내용의 한 양상에서, 필로카핀 HCl 및 R-(+)-리포산을 포함하는 물리적 혼합물이 제공된다.
본 개시내용은 또한 구강건조증, 구강 작열감 증후군 및 안 질병 또는 질환의 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물과 조합으로 포함하는 물리적 혼합물의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 구강건조증, 구강 작열감 증후군 및 안 질병 또는 질환의 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물과 조합으로 포함하는 물리적 혼합물의 약학 조성물에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 용어 및 어구는 하기 제시된 의미를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
단수 형태는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
분자식은 동일하지만 원자 결합의 성질이나 순서 또는 공간에서 원자의 배열이 다른 화합물은 "이성질체"로 지칭된다. 공간에서 원자 배열이 다른 이성질체는 "입체 이성질체"로 지칭된다. 부분입체 이성질체는 거울상 이성질체가 아닌, 하나 이상의 키랄 중심에서 반대 배열을 갖는 입체 이성질체이다. 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되면 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙, 또는 분자가 편광 평면을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 지정되는 방식에 의해 기술된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "대사 상태"는 선천적인 대사 오류(또는 유전적 대사 상태)를 지칭하고, 하나 이상의 대사 경로의 결함으로 인해 발생하는 유전적 질환이고; 특히, 효소의 기능이 영향을 받고, 결핍되거나 완전히 부재한다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 당업계에서 인식되고 주어진 화합물의 하나의 결정 구조를 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 주사와 같은 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 흉막내, 혈관내, 심낭내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 뇌내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내 및 줄기내 주사 및 주입을 포함한다.
대상 방법에 의해 치료될 "환자", "대상" 또는 "숙주"는 인간 또는 비-인간, 예컨대 영장류, 포유류 및 척추 동물을 의미할 수 있다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 당업계에서 인식된다. 특정 양태에서, 상기 용어는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 건전한 의학적 판단 범위 내에서 포유류, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.
어구 "약학적으로 허용되는 담체"는 당업계에서 인식되고, 예를 들어, 한 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 임의의 대상 조성물을 운반하거나 수송하는 데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 각 담체는 대상 조성물의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 특정 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 비-발열원성이다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 발열원-부재 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.
용어 "전구약물"은 생리적 조건 하에서 본 발명의 치료 활성제로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물을 제조하는 일반적인 방법은 원하는 분자를 나타내기 위해 생리적 조건 하에서 가수분해되는 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 당업계에서 인식되고, 하나 이상의 대상 조성물을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 원치 않는 병태(예컨대, 숙주 동물의 질병 또는 기타 원치 않는 병태)의 임상 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우, 처치는 예방적이고, 즉, 원치 않는 병태의 발생으로부터 숙주를 보호하는 반면, 원치 않는 병태의 임상 증상이 나타난 후에 투여되는 경우, 처치는 치료적이다(즉, 기존의 원치 않는 병태 또는 이의 부작용을 감소, 개선 또는 안정화시키기 위한 것임).
본원에 사용된 용어 "예측하는"은 미래에 정의된 시간 윈도우(예측 윈도우) 내에서 환자가 비정상 또는 합병증 및/또는 말기 혈소판 응집 또는 부전 및/또는 죽음(즉, 사망)을 겪을 확률 관련 질병을 평가하는 것을 지칭한다. 사망은 중추 신경계 또는 합병증으로 인해 발생할 수 있다. 예측 윈도우는 대상이 예측된 확률에 따라 상기 합병증 중 하나 이상을 발생시킬 간격이다. 예측 윈도우는 본 발명의 방법에 의한 분석시 대상의 전체 남은 수명일 수 있다.
"환자" 또는 "숙주"와 상호교환가능한 본원에 사용된 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 대상은 영장류 및 다른 포유류, 예컨대 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 반려동물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 공간에서 원자의 배향만 다른 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 개별 화합물의 모든 이성질체에 사용되는 용어이다. 용어 "입체 이성질체"는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 거울상 이성질체, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물(라세미체, 라세미 혼합물), 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 기하(시스/트랜스 또는 E/Z, R/S) 이성질체, 및 화학식 I, 화학식 II의 화합물의 이성질체, 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 이성질체(부분입체 이성질체)를 포함한다.
용어 "치료하는"은 당업계에서 인식되고, 질병, 질환 및/또는 병태에 걸리기 쉽지만, 아직 그것을 갖는 것으로 진단되지 않은 동물에서 발생하는 질병, 질환 또는 병태를 예방하는 것; 질병, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어 이의 진행을 방해하는 것; 및 예를 들어, 질병, 질환 및/또는 병태의 퇴행을 유발하는 질환, 질환 또는 병태를 완화하는 것을 포함한다. 질병 또는 병태를 치료하는 것은 기저 병리생리학이 영향을 받지 않더라도 특정 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 개선하는 것을 포함하고, 조성물을 수용하지 않은 대상을 기준으로, 대상의 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 당업계에서 인식되는 용어이다. 특정 양태에서, 상기 용어는 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 일부 원하는 효과를 생성하는 본원에 개시된 용매화물 또는 수화물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 특정 양태에서, 상기 용어는 일정 기간 동안 의학적 증상을 제거하거나 감소시키는 데 필요하거나 충분한 양을 지칭한다. 효과량은 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 특정 조성물, 대상의 크기, 또는 질병 또는 병태의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 특정 조성물의 효과량을 경험적으로 결정할 수 있다.
각 양태는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 실제로, 본 발명의 범주 또는 사상을 벗어나지 않고 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법에 대해 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 한 양태의 일부로서 예시되거나 기술된 특징은 다른 양태에 적용되어 또 다른 양태를 생성할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 그러한 수정 및 변형 및 그 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 양상은 하기 상세한 설명에 개시되거나 이로부터 명백하다. 본 개시내용은 단지 예시적인 양태에 대한 설명이고, 본 개시내용의 더 넓은 양상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨이 당업자에 의해 이해되어야 한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 상기 조성물이 치료 효과량으로 환자에게 전달되는 방식으로 제형화된다. 환자에게 투여될 조성물의 원하는 양은 약물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도뿐만 아니라 대상 조성물로부터의 수화물 또는 용매화물 및 조성물의 전달 속도에 따라 달라질 것이다. 용량 값이 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상에 대해, 특정 투여 요법이 개인적 필요, 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 함이 추가로 이해되어야 한다. 전형적으로, 투약은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 결정될 것이다.
추가로, 임의의 특정 용매화물 또는 수화물 또는 조성물의 최적 농도 및/또는 양 또는 분량은 처치 파라미터의 변형을 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 처치 파라미터는 제제가 놓이는 임상적 용도, 예를 들어 치료 부위, 환자의 유형, 예컨대, 인간 또는 비-인간, 성인 또는 아동, 및 질병 또는 병태의 성질을 포함한다.
약학 조성물 또는 다른 물질과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "지속 방출"은 당업계에서 인식된다. 예를 들어, 물질의 전체 양이 한 번에 생물학적으로 이용가능하게 되는 볼루스 유형 투여와는 대조적으로, 시간이 지남에 따라 물질을 방출하는 대상 조성물은 지속 방출 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 양태에서, 혈액, 척수액, 점액 분비물, 림프 등을 비롯한 체액과의 접촉시, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 (예를 들어, 가수분해를 통해) 점진적 또는 지연된 분해를 겪을 수 있고, (볼루스로부터의 방출과 비교하여) 지속 또는 연장된 기간 동안 혼입된 임의의 물질, 예컨대 치료적 및/또는 생물학적 활성 용매화물 또는 수화물 및/또는 조성물의 방출을 수반한다. 이 방출은 본원에 개시된 임의의 치료제의 치료 효과량의 연장된 전달을 초래할 수 있다.
어구 "전신 투여", "전신적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는"은 당업계에서 인식되고, 치료되는 질병으로부터 멀리 떨어진 부위에서 대상 조성물, 치료제 또는 기타 물질의 투여를 포함한다. 치료되는 질병에 대한 조성물의 투여는, 조성물에 포함된 약제가 후속적으로 전신적으로 분포되더라도, "국부" 또는 "국소" 또는 "지역" 투여로 지칭될 수 있고, 중추 신경계에 직접 투여되는 것 외에는, 예를 들어, 피하 투여에 의해, 환자의 전신에 도입되고, 이에 따라 대사 및 기타 유사한 과정을 거치게 된다.
어구, "물리적 혼합물"은 구성 물질이 단순한 기계적 수단으로 분리할 수 없을 정도로 밀접하게 혼합될 수 있더라도 화학적으로 조합되지 않은 혼합물을 지칭한다.
본 개시내용의 양태에서, 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물과 조합으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 조성물에 포함된 화합물의 전구약물뿐만 아니라 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 고려한다.
특정 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 필로카핀, 세비멜린 및 베타네콜, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 필로카핀, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다. 다른 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 세비멜린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다. 추가 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 베타네콜, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다.
특정 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식에서,
RH는
Figure pct00010
, 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다.
특정 양태에서, 조성물은 전형적으로 필로카핀의 수화물 또는 용매화물, 및 필로카핀이 양성자화된 RH로부터 선택된 산 모이어티 함유 화합물의 형태의 화합물이고, 약학적으로 허용되는 염의 산 모이어티 RH는 적어도 부분적으로 이온 형태이다. 그러나, 일부 경우에, 예를 들어 환경의 pH에 따라, 조성물은 필로카핀 및 산 성분 RH의 혼합물의 형태일 수 있다.
특정 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 II]
Figure pct00011
상기 식에서,
RH는
Figure pct00012
, 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다.
특정 양태에서, 조성물은 전형적으로 세비멜린의 염, 및 세비멜린이 양성자화된 형태이고 산 모이어티 RH가 적어도 부분적으로 이온화된 형태인, RH로부터 선택된 산 모이어티 함유 화합물의 형태의 화합물이다. 그러나, 일부 경우에, 예를 들어 환경의 pH에 따라, 조성물은 세비멜린 및 산 모이어티 RH의 혼합물의 형태일 수 있다. 추가 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 III]
Figure pct00013
상기 식에서,
RH는
Figure pct00014
, 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다.
특정 양태에서, 조성물은 전형적으로 베타네콜의 염 및 베타네콜이 양성자 화된 형태이고 산 모이어티 RH가 적어도 부분적으로 이온 형태인, RH로부터 선택되는 산 모이어티 함유 화합물의 형태의 화합물이다. 그러나, 일부 경우에서, 예를 들어 환경의 pH에 따라, 조성물은 베타네콜 및 산 모이어티 RH의 혼합물의 형태일 수 있다. 추가 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 리포산은 (R)-(+)-리포산(RLA) 또는 (S)-(-)-리포산(SLA) 또는 라세미 혼합물 (R/S)-리포산(R/S-LA)이다.
특정 양태에서, 리포산은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IV]
Figure pct00015
상기 식에서,
RH는 부재하거나, H, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아르기닌, 글루타메이트, 리신, 글리신, 프롤린, 피리독신, 피리독사민, 콜린, 타우린, 말산, PHMB, 폴리헥사나이드 또는 구나이딘이다.
특정 화합물이 명칭, 예를 들어 필로카핀, 세비멜린 또는 베타네콜로 언급 되는 경우, 본 개시내용의 범주는 명명된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 아미드 또는 전구약물을 포함하는 것으로 고려된다. 추가로, 명명된 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 개시내용의 범주는 또한 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 조성물, 및 개별적으로 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 각 거울상 이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다. 추가 양태에서, 명명된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 개시내용의 범주는 또한 다양한 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물, 및 개별적으로 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 각 부분입체 이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다. 또한, 예를 들어 시판되는 필로카핀은 2개의 입체 중심을 포함한다. 본 개시내용의 범주는 4개의 부분입체 이성질체 모두를 포함하는 약학 조성물, R,R 및 S,S 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 약학 조성물, R,S 및 S,R 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 약학 조성물, 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 R,R 거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물, 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 S,S 거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물, 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 R,S 거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물, 및 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 S,R 거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
특정 양태에서, 리포산 전구약물은 하기 화학식 V의 콜린 에스터 전구약물 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 V]
Figure pct00016
상기 식에서,
RH는 H, 클로라이드, 요오드, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 케토롤락, 케토프로펜, 나프록센, 브롬, 다이클로페낙, 네파페낙, 브롬페낙 또는 글리신이다.
특정 화합물이 명칭, 예를 들어 필로카핀, 세비멜린 또는 베타네콜로 언급 되는 경우, 본 개시내용의 범주는 명명된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 아미드 또는 전구약물을 포함하는 것으로 고려된다. 추가로, 명명된 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 개시내용의 범주는 또한 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 조성물, 및 개별적으로 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 각 거울상 이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다. 추가 양태에서, 명명된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 개시내용의 범주는 또한 다양한 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물, 및 개별적으로 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 각 부분입체 이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다. 또한, 예를 들어 시판되는 필로카핀은 2개의 입체 중심을 포함한다. 본 개시내용의 범주는 4개의 부분입체 이성질체 모두를 포함하는 약학 조성물, R,R 및 S,S 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 약학 조성물, R,S 및 S,R 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 약학 조성물, 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 R,R 거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물, 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 S,S 거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물, 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 R,S 거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물, 및 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 S,R 거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체; 및 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다. 본 개시내용의 양태에서, 약 0.001 내지 약 200 mg의 치료 효과량으로 존재하는 화학식 I의 화합물, 약 5 mg 내지 약 4 g의 치료 효과량으로 존재하는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 이때 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물은 개별적으로 또는 이들의 물리적 혼합물로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을, 개별적으로 또는 물리적 혼합물로서 포함된 화학식 IV의 화합물과 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 필로카핀을 리포산과 조합으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 필로카핀을 R-리포산과 조합으로 포함한다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 필로카핀 하이드로클로라이드를 라세미 리포산과 조합으로 포함한다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 필로카핀 하이드로클로라이드를 R-리포산과 조합으로 포함한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물을, 개별적으로 또는 물리적 혼합물로서 포함된 화학식 IV의 화합물과 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 세비멜린을 리포산과 조합으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 세비멜린을 R-리포산과 조합으로 포함한다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 세비멜린 하이드로클로라이드를 라세미 리포산과 조합으로 포함한다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 세비멜린 하이드로클로라이드를 R-리포산과 조합으로 포함한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물을, 개별적으로 또는 물리적 혼합물로서 포함된 화학식 IV의 화합물과 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 베타네콜을 리포산과 조합으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 베타네콜을 R-리포산과 조합으로 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 베타네콜 하이드로클로라이드를 라세미 리포산과 조합으로 포함한다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 베타네콜 하이드로클로라이드를 R-리포산과 조합으로 포함한다.
본 개시내용의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을, 개별적으로 또는 물리적 혼합물로서 포함된 화학식 V의 화합물과 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필로카핀을 리포산과 조합으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 필로카핀을 R-리포산과 조합으로 포함한다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 필로카핀 하이드로클로라이드를 라세미 리포산과 조합으로 포함한다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 필로카핀 하이드로클로라이드를 R-리포산과 조합으로 포함한다.
본 개시내용의 한 양태에서, 필로카핀 HCl 및 R-(+)-리포산을 포함하는 물리적 혼합물이 제공된다.
본 개시내용의 양태에서, 약 0.001 mg 내지 약 200 mg의 치료 효과량으로 존재하는 화학식 I의 화합물 및 약 5 mg 내지 약 4 g의 치료 효과량으로 존재하는 화학식 V의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 이때 화학식 I의 화합물 및 화학식 V의 화합물은 개별적으로 또는 이들의 물리적 혼합물로서 포함된다.
특정 양태에서, R 거울상 이성질체를 포함하는 조성물은 S 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않거나, S 거울상 이성질체를 포함하는 조성물은 R 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다. 이러한 맥락에서, "실질적으로 포함하지 않는"은 조성물이 약 20% 미만, 또는 약 15% 미만, 또는 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만 또는 약 1% 미만의 거울상 이성질체를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물을, 개별적으로 또는 물리적 혼합물로서 포함된 화학식 V의 화합물과 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 세비멜린을 리포산과 조합으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 세비멜린을 R-리포산과 조합으로 포함한다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 세비멜린 하이드로클로라이드를 라세미 리포산과 조합으로 포함한다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 세비멜린 하이드로클로라이드를 R-리포산과 조합으로 포함한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물을, 개별적으로 또는 물리적 혼합물로서 포함된 화학식 V의 화합물과 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 베타네콜을 리포산과 조합으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 약학 조성물은 베타네콜을 R-리포산과 조합으로 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 베타네콜 하이드로클로라이드를 라세미 리포산과 조합으로 포함한다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 베타네콜 하이드로클로라이드를 R-리포산과 조합으로 포함한다.
추가 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
본원은 또한 화학식 I, II 또는 III의 화합물; 화학식 IV 또는 V의 화합물; 또는 이들의 물리적 혼합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 본 개시내용의 약학 조성물은 피부, 안구, 전신 또는 국소 또는 경구 투여를 위한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 또한 경구 투여, 경구 용액, 피부, 크림, 겔, 안구, 주사, 진피하 투여 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 안정화제, 희석제, 계면활성제, 충전제, 결합제 및 윤활제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
많은 양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 환자에게 치료 효과량의 상기 화합물 또는 조성물을 전달하기에 충분한 양으로 전달될 화학식 I, II 또는 III의 개시된 화합물 및 화학식 IV 또는 V의 화합물을 혼입할 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물의 원하는 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도뿐만 아니라 대상 조성물로부터의 수화물 또는 용매화물의 전달 속도에 따라 달라질 것이다. 용량 값이 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상에 대해, 특정 투여 섭생법이 개인적 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 함이 추가로 이해되어야 한다. 전형적으로, 용량은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 결정될 것이다.
본원에 개시된 조성물은 약제로 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 조성물은 구강건조증, 구강 작열감 증후군 및 안 질병 또는 질환의 치료 또는 완화에 특히 유용하다. 특정 양태에서, 조성물은 구강건조증 또는 이와 관련된 합병증의 치료 또는 완화에 유용하다. 상기 조성물은, 예를 들어, 구강건조증, 또는 대사성 또는 유전적 병태 또는 질환, 대사성 질환, 만성 질병 또는 질환으로부터 나타나는 그와 관련된 합병증; 신경 퇴행성 질환, 대사 병태, 간학, 암, 호흡기, 혈액학, 정형외과, 심혈관, 신장, 피부, 혈관 또는 안구 합병증을 앓고 있는 대상을 치료하는 데 유용하다.
추가 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 구강 작열감 증후군의 치료 또는 완화에 유용하다.
추가 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 안 질병 또는 질환의 치료 또는 완화에 유용하고; 이때 안 질병 또는 질환은 노안, 망막 동맥 폐색(특히 중심 망막 동맥 폐색), 연령-관련 시각 저하(근 및 원거리 시력; 시야), 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색(특히 중심 망막 정맥 폐색 또는 분지 망막 정맥 폐색), 시력 및 시야의 시각 저하, 삼출성 황반 변성(연령-관련 황반 변성, 고도 근시; 황반 변성), 근시, 황반 부종, 중심 중증 맥락-망막병증, 유두염, 포도막염, 녹내장 및/또는 녹내장성 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 노안, 녹내장 및/또는 녹내장성 신경병증의 치료 또는 완화에 유용하다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 임의의 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 구강건조증 또는 이와 관련된 합병증, 구강 작열감 증후군 또는 안 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 또한 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물과 조합으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는 상기 대상에서 구강건조증을 치료하는 방법에 관한 것이고; 이때 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산은 전술한 바와 같다. 특정 양태에서, 대상은 포유류, 예컨대 인간 또는 비-인간 포유류이다. 추가 양태에서, 대상은 인간이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물과 조합으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는 상기 대상에서 구강 작열감 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이고; 이때 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산은 전술한 바와 같다. 특정 양태에서, 대상은 포유류, 예컨대 인간 또는 비-인간 포유류이다. 추가 양태에서, 대상은 인간이다.
본 개시내용은 또한 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체 이성질체를 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물과 조합으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는 상기 대상에서 하나 이상의 안 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고; 이때, 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산은 전술한 바와 같고, 안 질병 또는 질환은 노안, 망막 동맥 폐쇄(특히, 중심 망막 동맥 폐쇄), 연령-관련 시각 저하(근 및 원거리 시력; 시야), 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색(특히, 중심 망막 정맥 폐색 또는 분지 망막 정맥 폐색), 시력 및 시야의 시각 저하, 삼출성 황반 변성(연령-관련 황반 변성, 고도 근시; 황반 변성), 근시, 황반 부종, 중심 중증 맥락-망막병증, 유두염, 포도막염, 녹내장 및/또는 녹내장성 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 양태에서, 안 질병 또는 질환은 노안, 녹내장 또는 녹내장성 신경병증이다. 또 다른 양태에서, 대상은 포유류, 예컨대 인간 또는 비-인간 포유류이다. 추가 양태에서, 대상은 인간이다.
특정 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산은 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 추가 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 리포산 전에 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 리포산 후에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산은 하나의 투여 형태로 투여될 수 있다. 추가 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산은 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다.
조성물의 특정 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체는 약 0.01 내지 약 50 mg의 투약량으로 존재할 수 있다. 추가 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 약 0.01 내지 약 40 mg의 투약량으로 존재한다. 다른 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체는 약 1 내지 약 20 g의 투약량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체는 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg 또는 40 mg의 투약량으로 존재한다.
추가 양태에서, 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물은 약 5 mg 내지 약 4 g의 투약량으로 존재할 수 있다. 추가 양태에서, 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체는 약 10 mg 내지 약 2 g 또는 약 100 mg 내지 약 1.5 g의 투약량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체 또는 전구약물은 약 500 mg 내지 약 1g의 투약량으로 존재한다.
본원은 또한 약학적으로 허용되는 담체 및 본원에 기술된 임의의 조성물을 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 구강 용액, 구강 세정액, 구강 살균 용액, 구강 점막접착성 스프레이, 로젠지, 구강 정제, 경질 젤라틴 구강 용해 정제, 발포성 정제, 구강 용해 정제, 하이드로겔, 서방성 정제, 주사, 페이스트, 크림, 로션, 겔 등으로서 전신 투여, 경구 투여, 비경구 투여, 진피하 투여 또는 경피 투여를 위해 제형화된다.
특정 양태에서, 본 개시내용의 조합의 활성 성분은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 항무스카린제 또는 항콜린제는 경구 투여될 수 있고, 리포산은 경피 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 상기 조성물이 치료 효과량으로 대상에게 전달되는 방식으로 제형화된다. 대상에게 투여될 조성물의 원하는 양은 약물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도뿐만 아니라 대상 제형으로부터의 수화물 또는 용매화물 및 조성물의 전달 속도에 따라 달라질 것이다. 용량 값이 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상에 대해, 특정 투여 섭생법이 개인적 필요 및 조성물을 투여하거나 투여 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 함이 추가로 이해되어야 한다. 전형적으로, 용량은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 결정될 것이다.
추가로, 임의의 특정 용매화물 또는 수화물 또는 조성물의 최적 농도 및/또는 양 또는 분량은 처치 파라미터의 변형을 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 처치 파라미터는 제제가 놓이는 임상적 용도, 예를 들어 치료 부위, 대상의 유형, 예컨대, 인간 또는 비-인간, 성인 또는 아동, 및 질병 또는 병태의 성질을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 대상 조성물의 용량은 치료 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참조하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(Cmax)와 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적이 사용될 수 있다.
약학 조성물 또는 다른 물질과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "지속 방출"은 당업계에서 인식된다. 예를 들어, 물질의 전체 양이 한 번에 생물학적으로 이용가능하게되는 볼루스 유형 투여와 대조적으로, 시간이 지남에 따라 물질을 방출하는 대상 조성물은 지속 방출 특징을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 양태에서, 혈액, 척수액, 점액 분비물, 림프 등을 비롯한 체액과의 접촉시, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 (예를 들어, 가수분해를 통해) 점진적 또는 지연된 분해를 겪을 수 있고, (볼루스로부터의 방출과 비교하여) 지속 또는 연장된 기간 동안 혼입된 임의의 물질, 예를 들어 치료 및/또는 생물학적 활성 용매화물 또는 수화물 및/또는 조성물이 동시에 방출된다. 이 방출은 치료 효과량의 본원에 개시된 임의의 치료제의 연장된 전달을 초래할 수 있다.
일반적으로, 본원에 상술된 방법을 수행하는 경우, 본원에 개시된 화합물의 효과적인 투약량은 단일 또는 분할 투약량으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일, 예를 들어 단일 또는 분할 투약량으로 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일이다. 화합물은, 예를 들어, 약 0.2 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 30 mg/kg/일 또는 40 mg/kg/일 미만의 투약량으로 투여될 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 1일 당 약 0.1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 80 mg, 또는 약 1.0 mg, 9.0 mg, 12.0 mg, 20.0 mg, 50.0 mg, 75.0 mg, 100 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 800 mg, 1,000 mg, 2,000 mg 또는 5,000 mg 미만의 투약량으로 인간 대상에게 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 본원의 조성물은 동일한 치료적 이점을 위해 요구되는 본원에 개시된 화합물의 약 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만의 양으로 투여된다.
조성물의 특정 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체는 약 0.01 내지 약 50 mg의 투약량으로 존재할 수 있다. 추가 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제는 약 0.01 내지 약 40 mg의 투약량으로 존재한다. 예를 들어, 필로카핀, 세비멜린 및 베타네콜로부터 선택되는 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체는 약 1 내지 약 20 g의 투약량으로 존재한다.
또 다른 양태에서, 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체는 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg 또는 40 mg의 투약량으로 존재한다.
효과량은 신경 손상 또는 탈수초화 및/또는 증가된 반응성 산화-질소화 종 및/또는 신경전달물질 항상성의 이상으로부터 야기된 합병증의 진행을 억제, 치료, 완화, 개선, 중지, 제한, 지연 또는 역전시키거나 합병증의 중증도를 이러한 합병증의 위험에 처한 대상에서 감소시키기에 충분할 수 있다. 따라서, 이러한 방법은 적절한 경우 의학적 치료적(급성) 및/또는 예방적(예방) 투여를 둘 다 포함한다. 투여되는 조성물의 양과 시기는 물론 치료받는 대상, 질병의 중증도, 투여 방식 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 따라서, 대상 대 대상 가변성에 기인하여, 상기 제공된 용량은 지침이고, 의사는 의사가 대상에게 적절하다고 생각하는 치료를 달성하기 위해 약물 투약량을 적정할 수 있다. 원하는 치료의 정도를 고려하여, 의사는 대상의 연령, 기존 질병의 존재 및 다른 질병의 존재와 같은 다양한 인자의 균형을 맞춰야 한다.
본원에 의해 제공되는 조성물은 경구, 국소, 비경구, 예를 들어 정맥내, 피하 또는 척수내를 비롯한 다양한 통상적인 투여 경로에 의해 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 추가로, 조성물은 비강내로, 직장 좌제로서 또는 "플래시" 제형을 사용하여 투여될 수 있고, 즉 물을 사용할 필요 없이 약물이 입에 용해되도록 할 수 있다. 또한, 조성물은 제어 방출 투여 형태, 부위 특이적 약물 전달, 경피 약물 전달, 패치(능동/수동) 매개 약물 전달, 정위 주사 또는 나노입자로 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다.
조성물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 조합하여 단일 또는 다중 투약량으로 투여될 수 있다. 적합한 약학 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 이어서, 조성물 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 조합하여 형성된 약학 제형은 정제, 분말, 로젠지, 멸균 안 용액, 안구 용액, 시럽, 주사 용액 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 이러한 약학 조성물은 필요에 따라, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, L-아르기닌, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 전분, 알긴산 및 특정 착물 실리케이트와 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 타정 목적으로 유용한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다. 이를 위한 적절한 물질은 락토스 또는 유당 및 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 필요한 경우, 필수 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요에 따라 유화제 또는 현탁제와 함께 희석제, 예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합과 조합될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 약학 분야에서 주지된 다양한 부형제를 포함하는 장용 코팅될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 조성물의 용액은 (예를 들어) 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜 중에서 제조될 수 있거나, 멸균된 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 특정 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되도록 해야 한다. 이러한 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 이용가능하다.
일반적으로, 본원에 기술된 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상이 경구 투여를 방해하는 위장 질환을 앓고 있는 경우, 또는 주치의에 의해 결정된 바와 같이 약물이 조직 또는 기관의 표면에 가장 잘 적용될 때마다 국소 투여가 또한 지시될 수 있다. 예를 들어, 표적 조직 또는 기관에서 높은 투약량이 요구될 때, 국부 투여가 또한 지시될 수 있다. 협측 투여를 위해, 활성 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
예시적으로, 투여된 활성 성분의 용량 수준은 다음과 같다: 숙주 체중을 기준으로, 정맥내, 약 0.1 내지 약 200 mg/kg; 근육내, 약 1 내지 약 500 mg/kg; 경구, 약 5 내지 약 1,000 mg/kg; 비강내 점적, 약 5 내지 약 1,000 mg/kg; 및 에어로졸, 약 5 내지 약 1,000 mg/kg.
농도로 표현하면, 활성 성분은 진피, 비강내, 인후두, 기관지, 질내, 직장 또는 안구에 대한 국부 사용을 위해 본 발명의 조성물에 조성물의 약 0.01 내지 약 50% w/w; 바람직하게는 조성물의 약 1 내지 약 20% w/w의 농도; 및 비경구 사용을 위해, 조성물의 약 0.05 내지 약 50% w/w, 바람직하게는 약 5 내지 약 20% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 바람직하게는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 멸균 안구 용액, 멸균 안 용액, 안구 임플란트 매개 전달, 과립, 좌제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 현탁액의 멸균 비경구 용액, 및 경구 용액 또는 현탁액 등과 같은, 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 경구 투여를 위해, 고체 또는 유체 단위 투여 형태가 제조될 수 있다. 안구 투여를 위해 멸균 용액 또는 장치 또는 임플란트 매개 전달 단위 투여 형태를 제조할 수 있다.
특정 양태에서, 정제 코어는 하나 이상의 친수성 중합체를 함유한다. 적합한 친수성 중합체는 비제한적으로 수 팽윤성 셀룰로스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴계 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 겔화 전분, 팽윤 가교결합된 중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 수 팽윤성 셀룰로스 유도체의 예는 비제한적으로 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시이소프로필셀룰로스, 하이드록시부틸셀룰로스, 하이드록시페닐셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 하이드록시프로필부틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 폴리알킬렌 글리콜의 예는 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예는 비제한적으로 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함한다. 적합한 아크릴계 중합체의 예는 비제한적으로 칼륨 메타크릴레이트다이비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 고 분자량 가교결합된 아크릴산 단독중합체 및 공중합체, 예컨대 상표명 카보폴(CARBOPOL, 상표)로 노베온 케미칼즈(Noveon Chemicals)에서 시판 중인 것을 포함한다. 적합한 하이드로콜로이드의 예는 비제한적으로 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈 검, 카파 카라기난, 이오타 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄 검, 젤란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아 검, 이눌린, 펙틴, 젤라틴, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 점토의 예는 비제한적으로 스멕타이트, 예컨대 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트; 마그네슘 트라이실리케이트; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 겔화 전분의 예는 비제한적으로 산 가수분해된 전분, 팽윤 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 팽윤 가교결합된 중합체의 예는 비제한적으로 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 한천, 및 가교결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 이들의 혼합물을 포함한다.
담체는 정제의 제형화를 위한 하나 이상의 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제의 예는 비제한적으로 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 방출-개질 부형제, 초붕해제, 산화방지제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 결합제는 비제한적으로 건식 결합제, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 습식 결합제, 예컨대 수용성 중합체, 예컨대 하이드로콜로이드, 예컨대 아카시아, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 카복시메틸셀룰로스, 타라, 아라비아 검, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄, 젤란, 젤라틴, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로식, 수크로스 및 전분; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 붕해제는 비제한적으로 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 전분, 미정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 윤활제는 비제한적으로 장쇄 지방산 및 이들의 수화물 또는 용매화물, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 활석, 글리세라이드 왁스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 활택제는 비제한적으로 콜로이드성 이산화 규소를 포함한다. 적합한 방출-개질 부형제는 비제한적으로 불용성 식용 물질, pH-의존성 중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
방출-개질 부형제로서 사용하기에 적합한 불용성 식용 물질은 비제한적으로 수-불용성 중합체 및 저-용융 소수성 물질, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 수-불용성 중합체의 예는 비제한적으로 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 셀룰로스 아세테이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 저-용융 소수성 물질은 비제한적으로 지방, 지방산 에스터, 인지질, 왁스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 지방의 예는 비제한적으로 수소화된 식물성 오일, 예를 들어 코코아 버터, 수소화된 팜 핵유, 수소화된 면실유, 수소화된 해바라기유 및 수소화된 대두유, 유리 지방산 및 이들의 수화물 또는 용매화물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 지방산 에스터의 예는 비제한적으로 수크로스 지방산 에스터, 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 트라이라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코왁스(GlycoWax)-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 인지질의 예는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨, 포스포티드산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 왁스의 예는 비제한적으로 카르나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 셸락 왁스, 미정질 왁스 및 파라핀 왁스; 지방-함유 혼합물, 예컨대 초콜릿 및 이들의 혼합물을 포함한다. 초붕해제의 예는 비제한적으로 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교결합된 포비돈(크로스포비돈)을 포함한다. 특정 양태에서, 정제 코어는 약 5 중량% 이하의 이러한 초붕해제를 함유한다.
산화방지제의 예는 비제한적으로 토코페롤, 아스코르브산, 나트륨 피로설파이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 에데트산 및 에데테이트 수화물 또는 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보존제의 예는 비제한적으로 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산 및 소르브산 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 양태에서, 즉시 방출 코팅은 약 50 μm 이상, 예컨대 약 50 내지 약 2,500 μm; 예를 들어, 약 250 내지 약 1,000 μm의 평균 두께를 갖는다. 한 양태에서, 즉시 방출 코팅은 전형적으로 특정 층의 중량 및 부피에 의해 측정될 때 약 0.9 g/cc 초과의 밀도로 압축된다.
특정 양태에서, 즉시 방출 코팅은 제1 부분 및 제2 부분을 함유하고, 이때 하나 이상의 부분은 제2 약학 활성제를 함유한다. 특정 양태에서, 부분은 정제의 중심 축에서 서로 접촉한다. 특정 양태에서, 제1 부분은 제1 약학 활성제를 포함하고, 제2 부분은 제2 약학 활성제를 포함한다.
특정 양태에서, 제1 부분은 제1 약학 활성제를 함유하고, 제2 부분은 제2 약학 활성제를 함유한다. 특정 양태에서, 하나의 부분은 제3 약학 활성제를 함유한다. 특정 양태에서, 하나의 부분은 정제 코어에 함유된 것과 동일한 약학 활성제의 제2 즉시 방출 부분을 함유한다.
특정 양태에서, 외부 코팅 부분은 코팅된 정제 코어에 첨가하기 전에 물질의 건조 배합물로서 제조된다. 다른 양태에서, 외부 코팅 부분은 약학 활성제를 포함하는 건조된 과립으로 포함된다.
전술된 상이한 약물 방출 기전을 갖는 제형은 단일 또는 다중 단위를 함유하는 최종 투여 형태로 조합될 수 있다. 다중 단위의 예는 고체 또는 액체 형태의 다층 정제, 정제를 함유하는 캡슐, 비드 또는 과립을 포함한다. 전형적인 즉시 방출 제형은 압축된 정제, 겔, 필름, 코팅, 액체, 및 예를 들어 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있는 입자를 포함한다. 코팅을 제조하고, 약물을 덮거나 혼입하는 많은 방법이 당업계에 공지되어 있다.
즉시 방출 용량, 투여 형태의 단위, 즉 정제, 다수의 약물-함유 비드, 과립 또는 입자, 또는 코팅된 코어 투여 형태의 외층은 치료 효과량의 활성제를 통상적인 약학 부형제와 함께 함유한다. 즉시 방출 투여 단위는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, 즉시 방출 약물-함유 과립, 입자 또는 비드 및 지연된 방출 약물-함유 과립 또는 비드의 캡슐화된 혼합물에서와 같이 지연된 방출 투여 단위와 혼합되거나 혼합되지 않을 수 있다.
연장된 방출 제형은 일반적으로, 예를 들어 문헌["Remington-The Science and Practice of Pharmacy", 20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000]에 기술된 바와 같이 확산 또는 삼투 시스템으로서 제조된다. 확산 시스템은 전형적으로 두 가지 유형의 장치, 저장소 및 매트릭스 중 하나로 이루어지고, 이는 다이 분야에 주지되고, 기술된다. 매트릭스 장치는 일반적으로 천천히 용해되는 중합체 담체로 약물을 정제 형태로 압축하여 제조된다.
즉시 방출 부분은 연장된 방출 코어의 상부에 즉시 방출 층을 적용하거나; 코팅 또는 압축 공정을 사용하거나 연장된 및 즉시 방출 비드를 함유하는 캡슐과 같은 다중 단위 시스템에서 연장 방출 시스템에 추가될 수 있다.
지연된 방출 투여 제형은 위의 산성 환경에서는 불용성이지만 소장의 중성 환경에서는 가용성인 중합체의 필름으로 고체 투여 형태를 코팅함으로써 생성된다. 지연된 방출 투여 단위는, 예를 들어 약물 또는 약물-함유 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 약물-함유 조성물은 캡슐에 혼입하기 위한 정제, "코팅된 코어" 투여 형태에서 내부 코어로 사용하기 위한 정제, 또는 정제 또는 캡슐에 혼입하기 위한 복수의 약물-함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다.
펄스화된 방출 투여 형태는 반복된 투약 없이 다중 투약 프로파일을 모방하고 전형적으로 통상적인 투여 형태(예를 들어, 용액 또는 신속한 약물-방출, 통상적인 고체 투여 형태)로 제시된 약물과 비교하여 투약 빈도에서 2배 이상의 감소를 허용하는 것이다. 펄스화된 방출 프로파일은 방출이 없는 기간(지연 시간) 또는 감소된 방출 및 이어지는 신속한 약물 방출에 의해 특징지어 진다.
각 투여 형태는 치료 효과량의 활성제를 포함한다. 1일 2회 투약 프로파일을 모방하는 투여 형태의 특정 양태에서, 투여 형태의 활성제 총량의 약 30 내지 70 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%가 초기 펄스에서 방출되고, 상응하게, 투여 형태의 활성제 총량의 약 70 내지 3.0 중량%, 바람직하게는 60 내지 40 중량%가 제2 펄스에서 방출된다. 1일 2회 투약 프로파일을 모방하는 투여 형태의 경우, 제2 펄스는 바람직하게는 투여 후 약 3 내지 14시간 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 12시간에 방출된다.
다른 투여 형태는 약물-함유 즉시 방출 투여 단위, 지연된 방출 투여 단위 및 임의적인 제2 지연된 방출 투여 단위를 갖는 압축된 정제 또는 캡슐을 함유한다. 이러한 투여 형태에서, 즉시 방출 투여 단위는 초기 용량을 제공하기 위한 경구 투여 직후 실질적으로 약물을 방출하는 복수의 비드, 과립 또는 입자를 함유한다. 지연된 방출 투여 단위는 복수의 코팅된 비드 또는 과립을 함유하고, 이는 제2 투약량을 제공하기 위한 경구 투여 후 약 3 내지 14시간에 약물을 방출한다.
경피(예를 들어, 국소) 투여를 위해, 희석된 멸균, 수성 또는 부분 수성 용액(통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도)(그렇지 않으면 상기 비경구 용액과 유사함)이 제조될 수 있다.
특정량의 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물 및/또는 다른 활성제를 사용하여 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 약학 조성물을 제조하는 방법의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]을 참고한다.
또한, 특정 양태에서, 본원의 대상 조성물은 동결건조되거나 분무 건조와 같은 다른 적절한 건조 기술을 적용할 수 있다. 대상 조성물은 1회 투여될 수 있거나 부분적으로 조성물의 방출 속도 및 원하는 용량에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 다수의 더 작은 투약량으로 분할될 수 있다.
본원에 제공된 방법에 유용한 제형은 경구, 비강, 국소(예컨대, 협측 및 설하), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 용량을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 대상 조성물의 양은 치료되는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 대상 조성물을 담체 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 대상 조성물을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 결합시키고, 이어서, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다.
본원에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물은 흡입제 또는 에어로졸 제형으로 투여될 수 있다. 흡입제 또는 에어로졸 제형은 하나 이상의 제제, 예컨대 흡입 요법에 유용한 보조제, 진단제, 영상화제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 최종 에어로졸 제형은, 예를 들어 제형의 총 중량에 대해 0.005 내지 90% w/w, 예를 들어 0.005 내지 50% w/w, 0.005 내지 5% w/w 또는 0.01 내지 1.0% w/w의 약제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카보네이트; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 및 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 대상 조성물에 더하여, 액체 투여 형태는, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히 면화씨유, 옥수수유, 땅콩유, 해바라기유, 대두유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
본 조성물 이외에, 현탁액은, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 제형은 좌제로서 제공될 수 있고, 이는 대상 조성물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로, 적절한 체강에서 용융되고, 캡슐화된 화합물 및 조성물을 방출한다. 질 투여에 적합한 제형은 또한 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형을 포함한다.
경피 투여용 투여 형태에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 대상 조성물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 경피 투여의 경우, 복합체는 원하는 수용성 및 수송 특성을 달성하기 위해 친유성 및 친수성 기를 포함할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 대상 조성물에 더하여 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산 활석 및 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물과 같은 기타 담체를 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 대상 조성물에 더하여 락토스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로 탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환된 탄화수소를 추가로 포함할 수 있다.
경피 패치를 통해 조성물을 전달하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 패치 및 패치 전달 방법은 미국 특허공보 제6,974,588호, 제6,564,093호, 제6,312,716호, 제6,440,454호, 제6,267,983호, 제6,239,180호 및 제6,103,275호에 기술되어 있다.
다른 양태에서, 경피 패치는 100 중량부의 폴리비닐 클로라이드-폴리우레탄 복합체 및 2 내지 10 중량부의 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 공중합체를 포함하는 수지 조성물로 형성된 복합 필름을 포함하는 기재 시트, 상기 복합 필름의 일면 상의 제1 접착제 층, 및 제1 접착제 층에 의해 상기 복합 필름의 일면에 접착된 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름, 포화 폴리에스터 수지를 포함하고 상기 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름의 표면 상에 형성된 프라이머 층; 및 상기 프라이머 층 상에 적층된 약제를 함유하는 스티렌-다이엔-스티렌 블록 공중합체를 포함하는 제2 접착 층을 포함한다. 전술된 기재 시트의 제조 방법은 상기 수지 조성물을 제조하는 단계, 상기 수지 조성물을 캘린더 공정에 의해 복합 필름으로 성형하는 단계, 이어서 접착제 층에 의해 복합 필름의 일면 상에 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름을 접착하여 기재 시트를 형성하는 단계, 및 상기 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름의 외부 표면 상에 포화 폴리에스터 수지를 포함하는 프라이머 층을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 유형의 패치는 약물을 약학적으로 허용되는 접착제에 직접 혼입시키고 약물-함유 접착제를 적합한 지지 부재, 예를 들어, 폴리에스터 지지 막 상으로 적층하는 것을 포함한다. 약물은 접착 특성에 영향을 미치지 않는 농도로 존재하여야 하고, 동시에 필요한 임상 투약량을 전달하여야 한다.
경피 패치는 수동적이거나 능동적일 수 있다. 니코틴, 에스트로겐 및 니트로글리세린 패치와 같은 현재 이용가능한 수동 경피 약물 전달 시스템은 소분자 약물을 전달한다. 새로 개발된 많은 단백질 및 펩티드 약물은 너무 커서 수동 경피 패치를 통해 전달되지 않고, 대분자 약물에 대한 전기 보조(이온삼투)와 같은 기술을 사용하여 전달될 수 있다.
이온삼투는 전류를 인가하여 막을 통해 이온화된 물질의 흐름을 향상시키기 위해 사용되는 기술이다. 이온삼투 막의 하나의 예는 미국 특허공보 제5,080,646호에 제공된다. 이온삼투가 피부를 통한 분자 수송을 향상시키는 주요 기전은 (a) 동일한 전하의 전극으로부터 하전된 이온을 밀어내는 것, (b) 전기-삼투[전기장이 인가될 때, 상대이온의 우선적인 통과에 반응하여 하전된 공극을 통해 발생하는 용매의 대류 이동], 또는 (c) 전류의 인가에 기인하여 피부 투과성을 증가시키는 것이다.
특정 범위는 용어 "약"이 선행하는 수치와 함께 본원에 개시된다. 용어 "약"은 용어가 선행하는 수에 가깝거나 근사적인 수뿐만 아니라 용어가 선행하는 정확한 수에 대한 문자적 지원을 제공하기 위해 본원에 사용된다. 수가 구체적으로 인용된 수에 가깝거나 근사적인지 여부를 결정할 때, 가깝거나 근사적인 인용되지 않은 수는 그것이 제시된 문맥에서 구체적으로 인용된 수와 실질적으로 동등한 수를 제공할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 동일한 의미를 가지고, 이러한 용어의 의미는 각각의 경우에 독립적이고, 본 명세서의 대상 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같다.
각각의 양태는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 실제로, 본 발명의 범주 또는 사상을 벗어나지 않고 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법에 대해 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 한 양태의 일부로서 예시되거나 기술된 특징은 다른 양태에 적용되어 또 다른 양태를 생성할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 이러한 수정 및 변형 및 이들의 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 양상은 하기 상세한 설명에서 개시되거나 이로부터 명백하다. 본 개시내용은 단지 예시적인 양태의 기술일 뿐이고, 본 개시내용의 더 넓은 양상을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다.
실시예
본 개시내용은 이하에서 본 개시내용의 작업을 예시하도록 의도되고 본 개시내용의 범주에 대한 임의의 제한을 암시하기 위해 제한적으로 취하도록 의도되지 않는 작업 실시예로 설명될 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 바와 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 개시된 방법 및 조성물의 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법, 장치 및 물질이 본원에 기술된다. 본 개시내용이 특정 방법 및 기술된 실험 조건으로 제한되지 않고, 이러한 방법 및 조건이 변할 수 있음이 이해되어야 한다.
필로카핀 HCl(101.5 mg) 및 R-(+)-리포산(85.8 mg)을 별도로 칭량하고, 두 화학 물질을 50 mL 플라스크로 옮기고, 10분 동안 교반하면서 로타백(실온에서 진공 없이)에서 잘 혼합하였다. 이 혼합물을 막자사발로 옮기고 완전히 분쇄하였다. 물리적 혼합물의 DSC 및 SOR은 다음과 같다.
시차 주사 열량계(DSC)는 물질의 열용량(Cp)이 온도에 따라 어떻게 변하는지를 살펴보는 열 분석 기술이다. 공지된 질량의 샘플을 가열하거나 냉각하고, 열용량을 열 흐름의 변화로 추적한다. 이를 통해 용융물, 유리 전이, 상 변화 및 경화와 같은 전이를 검출할 수 있다.
재료 및 방법
DSC(2℃/분), 개시 ℃
장치: TA Q100 또는 등가물
샘플 제조: 2.0 내지 5.0 mg의 시험 샘플을 칭량하고, 알루미늄 허믹 팬(hermic pan)으로 옮기고, 뚜껑을 닫고, 크림퍼로 밀봉하였다. 샘플 컴파트먼트에 보관하였다.
노 온도 프로그램: 2℃/분으로 30 내지 150℃(필로카핀-(R)-리포에이트): 2℃/분으로 30 내지 300℃(필로카핀 HCl 및 (R)-리포산의 물리적 혼합물).
pH(1% 용액)
장치: 저울, pH 미터 및 100 mL 정량 플라스크
샘플 제조: 1 g의 시험 샘플을 칭량하고, 100 mL 정량 플라스크로 옮기고, 부피 보충을 위해 50 mL의 물을 첨가하였다. 샘플의 pH를 pH 미터로 확인하였다.
특이적 광학 회전(SOR)은 R-리포산 및 필로카핀 HCl의 물리적 혼합물의 광학 회전 분석이다.
특이적 광학 회전, [α]D 25(C=메탄올 중 1%)
장치: 저울, 편광계 및 50 mL 정량 플라스크
과정: 0.5 g의 샘플을 50 mL 정량 플라스크로 정확히 칭량하여 넣고, 용해시키고, 메탄올로 부피를 보충하였다.
계산:
Figure pct00017
[α] = 특이적 회전
t = 온도
λ = 파장
a = 관찰된 회전
l = 셀의 길이(dm)
c = 샘플 용액의 농도(g/100 mL)
과정:
1. 깨끗한 유리 슬라이드 상에 소량의 현미경 오일을 취하고, 샘플 입자를 거의 첨가하지 않았다. 균일한 혼합물을 형성하기 위해 잘 혼합하였다.
2. 커버 슬립을 거품 형성 없이 부드럽게 혼합물의 상부에 위치시켰다.
3. 준비된 슬라이드를 니콘(Nikon) 편광 현미경의 스테이지 상에 위치시키고, 이에 따라 현미경 사진을 4x 및 10x로 기록하였다.
4. 시험 완료 후, 준비된 슬라이드를 폐기하였다.
해석:
1. 이러한 배치의 결정은 이방성이다.
2. 결정 형태는 불규칙하다.
3. 입자 크기는 균일하지 않고, 이것은 응집에 기인한 것일 수 있다.
4. 복굴절은 결정의 다양한 공간에서 다중 착색된 얼룩으로 나타났다.
5. 교차 편광의 존재 하에, 결정은 물질의 결정 성질을 확인하는 흑색 배경에 빛나는 것으로 보였다.
[표 1]
Figure pct00018
[표 2]
Figure pct00019

Claims (21)

  1. a) 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체; 및
    b) 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체 또는 전구약물
    을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    항무스카린제 또는 항콜린제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체, 및 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체로부터 선택되는, 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00020

    [상기 식에서,
    RH는
    Figure pct00021
    , 염산,1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-l,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다]
    [화학식 II]
    Figure pct00022

    [상기 식에서,
    RH는
    Figure pct00023
    , 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-l,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다]
    [화학식 III]
    Figure pct00024

    [상기 식에서,
    RH는
    Figure pct00025
    , 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-l,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다].
  3. 제1항에 있어서,
    리포산이 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이거나, 리포산 전구약물이 하기 화학식 V의 콜린 에스터 전구약물 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체인, 약학 조성물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00026

    [상기 식에서,
    RH는 부재하거나, H, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아르기닌, 글루타메이트, 리신, 글리신, 프롤린, 피리독신, 피리독사민, 콜린, 타우린, 말산, PHMB, 폴리헥사나이드 또는 구나이딘이다]
    [화학식 V]
    Figure pct00027

    [상기 식에서,
    RH는 H, 클로라이드, 요오드, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 케토롤락, 케토프로펜, 나프록센, 브롬, 다이클로페낙, 네파페낙, 브롬페낙 또는 글리신이다].
  4. 제1항에 있어서,
    항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체가 0.1 내지 200 mg의 치료 효과적인 투약량으로 존재하는, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체가 10 mg 내지 2 g의 투약량으로 존재하는, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    화합물의 효과적인 투약량이 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일인, 약학 조성물.
  7. 치료 효과량의 항무스카린제 또는 항콜린제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체; 및 치료 효과량의 리포산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체 또는 전구약물을 포함하는 물리적 혼합물.
  8. 제7항에 있어서,
    항무스카린제 또는 항콜린제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체, 및 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체로부터 선택되는, 물리적 혼합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00028

    [상기 식에서,
    RH는
    Figure pct00029
    , 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-l,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다]
    [화학식 II]
    Figure pct00030

    [상기 식에서,
    RH는
    Figure pct00031
    , 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-l,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다]
    [화학식 III]
    Figure pct00032

    [상기 식에서,
    RH는
    Figure pct00033
    , 염산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-l,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 푸로에이트, 메틸 푸로에이트, 에틸 푸로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산 또는 아라키돈산이다].
  9. 제7항에 있어서,
    리포산이 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체이거나, 리포산 전구약물이 하기 화학식 V의 콜린 에스터 전구약물 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체인, 물리적 혼합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00034

    [상기 식에서,
    RH는 부재하거나, H, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아르기닌, 글루타메이트, 리신, 글리신, 프롤린, 피리독신, 피리독사민, 콜린, 타우린, 말산, PHMB, 폴리헥사나이드 또는 구나이딘이다]
    [화학식 V]
    Figure pct00035

    [상기 식에서,
    RH는 H, 클로라이드, 요오드, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 케토롤락, 케토프로펜, 나프록센, 브롬, 다이클로페낙, 네파페낙, 브롬페낙 또는 글리신이다].
  10. 제7항에 있어서,
    화학식 I의 화합물, 및 화학식 IV 또는 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물.
  11. 제7항에 있어서,
    화학식 II의 화합물, 및 화학식 IV 또는 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물.
  12. 제7항에 있어서,
    화학식 III의 화합물, 및 화학식 IV 또는 V의 화합물을 포함하는 물리적 혼합물.
  13. 제10항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 필로카핀 HCl이고, 화학식 IV의 화합물이 R-(+)-리포산인, 물리적 혼합물.
  14. 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물, 또는 이들의 물리적 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 0.01 내지 200 mg의 치료 효과적인 투약량 범위로 존재하고, 화학식 IV의 화합물이 5 mg 내지 4 g의 치료 효과적인 투약량 범위로 존재하는, 약학 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 필로카핀 HCl이고, 화학식 IV의 화합물이 R-(+)-리포산이거나, 이들의 물리적 혼합물인, 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제6항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    경구, 비강, 피부, 안구, 국소, 직장, 질, 에어로존 또는 비경구 투여를 위해 제형화된 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    구강건조증, 구강 작열감 증후군 또는 이의 합병증의 치료를 위한 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    노안, 녹내장 및 이의 관련 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질병 또는 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  21. 치료 효과량의 제1항 내지 제6항 및 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 구강건조증 및 이의 합병증의 치료 방법.
KR1020207025451A 2018-02-05 2019-02-05 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산의 조합 및 이의 용도 KR20200118128A (ko)

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