WO2023143575A1 - 一种m-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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陆滢炎
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Abstract

本发明涉及式(A)所示M-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途。本发明式(A)所示化合物用于眼部疾病尤其是老花眼或用于眼部缩瞳作用时效果明显，起效快，作用时间长，作用强度高。

Description

一种M-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途
本申请要求2022年1月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022101130948，发明名称为“一种M-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途”及申请日为2022年7月11日，专利申请号为202210809710.5，发明名称为“胆碱酯苯乙酸盐衍生物及其制备方法和用途”两件在先申请的优先权。这两件申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物化合物技术领域，具体涉及一种M-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途。
背景技术
老花眼(presbyopia)是中老年后普遍出现的视觉问题。随着年龄增长，眼球晶状体逐渐硬化、增厚，而且眼部肌肉的调节能力也随之减退，调节功能逐渐丧失，导致变焦能力降低。看近物时，由于影像投射在视网膜时无法完全聚焦而模糊不清。老花眼常发于40岁之后，未矫正时可能显著影响人们的生活质量和生产力。(Frick等人,2015,Ophthalmology 122(8):1706-1710；Goertz等人,2014,Acta Ophthalmologica 92(6):497-500；Patel等人,2007,Community eye health/International Centre for Eye Health 20(63):40-41)。
其老花眼主要症状为当执行近距离任务(阅读、缝纫、在计算机前工作等)时的视力逐渐模糊，是全球发病率较高的疾病之一，显著影响中老年人的生活质量。随着手机等屏幕使用时间大大延长，老花眼的发率更是逐年上升。
老花眼的主要治疗方式为传统典型的佩戴老花眼镜的方式，但长期佩戴老花镜易出现眼睛疲劳，发生头疼、头晕等现象。且老花镜佩戴摘取操作频繁，携带不方便。
目前有一些缓解或治疗老花眼的候选药物处于研发阶段，比如Liquid vision(PRX-100)含有低剂量醋克利定，是一种抗胆碱酯酶药，通过缩小瞳孔，以增加聚焦深度，让患者获得近视力。而CSF-1滴剂(Orasis)是一种作用于副交感神经的药物，在油性基质中加入非甾体抗炎药，可引起瞳孔缩小并增加眼睛的聚焦深度，可改善老花症状。另外还有一些外用制剂也在不同的研发阶段。
用于老花眼的药械组合也有在临床研究中的产品，Vision极目生物宣布了其ARVN003进入三期临床试验。这是一款基于微量给药装置的毛果芸香碱盐酸盐的眼用喷雾剂，开发者宣称这种装置可以避免滴眼时的溢出，可降低因过量用药造成的药物或防腐剂暴露风险。但是，该药械组合也存在一些商业化缺陷，除了价格上的担心之外，其给药浓度也较高。
2021年11月，美国药品和药物管理局(FDA)批准艾伯维(Abbvie)旗下公司艾尔建(Allergan)眼科药物Vuity(pilocarpine HCl，毛果芸香碱盐酸盐，1.25％滴眼液)用于治疗老花眼，这是全球首个用于老花眼的外用滴眼液，作为一种M-胆碱受体激动剂，每天一次滴入双眼，起效时间约15min，维持时间约4～6小时，接受Vuity治疗的患者近距离，中等距离视觉得到了改善，且远距离视觉没有受到影响。
但是Vuity作为第一个老花眼用药，仍存在一些缺陷，如：滴后5min有部分患者出现眼部血丝红肿，以及眼部不适等症状，也存在眼部刺激感强、头痛等不良事件(发生率＞5％)等现象。同时，Vuity(毛果芸香碱盐酸盐)的起效时间、持续作用时间、使用舒适感均有待提高。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种式(A)所示的化合物及其药学上可接受的水合物和溶剂化物：
其中R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、-NR’R”；
R’、R”相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基；
R选自COOH或
其中Ra、Rb相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基；
所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基任选地被一个、两个或更多个如下基团取代：氧代、硫代、卤素、氰基、-NR’R”、-COOH、羟基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基。
根据本发明的实施方案，式(A)所示的化合物选自如下式I-1或式I-2所示的化合物：
在一些实施方式中，式I-1中，所述R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、氨基。
在一些实施方式中，式I-1中，所述R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、氯、氟、氰基。
在一些实施方式中，式I-1中，所述R1、R2、R3、R4、R5中至少3个是H。
在一些实施方式中，式I-1中，所述R1、R2、R3、R4、R5中4个是H。
在一些实施方式中，式I-1中，R1、R2、R4、R5均为H，R3为C1-6烷基、卤素、氰基、-NR’R”。
在一些实施方式中，式I-1中，R1、R2、R3、R5均为H，R4为C1-6烷基、卤素、氰基、-NR’R”。
在一些实施方式中，式I-2中，所述R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、-COOR’，R’独立地选自H、C1-6烷基。
在一些实施方式中，式I-2中，所述R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、氯、氟、溴。
在一些实施例方式中，式I-2中，所述Ra、Rb相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基，优选氢、C1-6烷基。
在一些实施方式中，式I-2中，所述R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，其中至少有2个选自氢，优选3个或4个选自氢。
在一些实施方式中，所述式I-1所示的化合物选自如下：

所述式(I-2)所示的化合物选自如下：


优选地，所述式I-1化合物为：
优选地，所述式I-2化合物选自：
本发明还提供如上所述式(A)所示化合物的制备方法，包括：将毛果芸香碱与式(A-1)化合物反应得到式(A)所示化合物，
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5具有如上所述定义。
根据本发明的实施方案，毛果芸香碱与式(A-1)化合物的摩尔比为1:1。
根据本发明的实施方案，所述反应在室温下进行。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述式(A)所示的化合物及其药学上可接受的水合物，溶剂化物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物用于预防或治疗眼部疾病或病症，所述眼部疾病或病症为老花眼、白内障、青光眼、干眼症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、视神经炎和色素性视网膜炎中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物中，式(A)所示的化合物的质量浓度为0.3％-8％，优选0.3％-4％，或0.88％-3.5％。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。如保湿剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、包埋剂、成膜剂等。
根据本发明的实施方案，所述的药物组合物被配制用于口服给药，胃肠外给药，眼部给药，局部给药，注射，皮下给药，透皮给药，直肠给药，颊给药或经粘膜给药。
根据本发明优选的实施方案，所述药物组合物被配制用于眼部给药。
根据本发明的实施方案，所述的药物组合物可制备成如下剂型：悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂的形式。
根据本发明的实施方案，所述的药物组合物可与其他药物组成复方制剂，例如加入抗过敏药物、有协同作用的成分、增加提高舒适度的成分等。
根据本发明优选的实施方案，所述的药物组合物呈滴眼制剂形式。
本发明还提供式(A)所示的化合物在制备用于改善或治疗眼部疾病或症状药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述眼部疾病或病症为老花眼、白内障、青光眼、干眼症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、视神经炎和色素性视网膜炎中的至少一种。
根据本发明的优选实施方案，所述眼部疾病或病症为老花眼。
本发明还提供式(A)所示的化合物及其药学上可接受的水合物，溶剂化物中的至少一种在制备缩瞳药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述化合物的治疗有效量为0.001-1000mg/接受者。
有益效果
本发明化合物用于眼部疾病尤其是老花眼或用于眼部缩瞳作用时效果明显，起效快，作用时间长，作用强度高。
具体地，对于式I-1所示的毛果芸香碱苯甲酸系列化合物：
本发明研究人员意外地发现，筛选多种毛果芸香碱各种盐型中，毛果芸香碱苯甲酸系列化合物的瞳孔收缩效果整体均优于毛果芸香碱盐酸盐。表现在可比试验剂量下：1)本发明毛果芸香碱苯甲酸系列化合物在5分钟起始瞳孔收缩效果均优于毛果芸香碱盐酸盐，可以达到起效更快的作用效果。2)毛果芸香碱盐酸盐溶液在3小时时间点测量时测量值为-3.13±7.35，基本无瞳孔收缩作用。而本申请系列化合物在3小时时间点测量时瞳孔收缩作用仍然明显，且作用持续到4小时，甚至更长，与毛果芸香碱盐酸盐的作用时间相比延长超过33％以上。3)使用毛果芸香碱盐酸盐瞳孔直径变化百分比最大仅为35％左右，而使用本申请系列化合物瞳孔直径变化百分比最大可达到40％-45％，最大作用强度增强15-30％。可见，本发明毛果芸香碱苯甲酸系列化合物起效更快，作用持续时间更长，作用强度更大，各项技术指标均有极显著差异。本发明毛果芸香碱苯甲酸系列化合物的药效在半数剂量下即可达到毛果芸香碱盐酸盐相同甚至更强的作用效果。
并且，从毛果芸香碱盐酸盐溶液与毛果芸香碱苯甲酸系列溶液的对兔眼部的刺激性对比结果可以看出，本发明毛果芸香碱苯甲酸系列化合物对兔眼部的刺激性与毛果芸香碱盐酸盐相当。如果剂量进一步降低，则可在达到相同治疗作用的情况下，不良反应大幅度下降。
具体地，对于式I-2所示的毛果芸香碱苯乙酸盐系列化合物：
试验发现，毛果芸香碱苯乙酸盐系列缩瞳作用时间相比毛果芸香碱其它盐系列作用时间至少延长1h，药效作用时间相对延长超过33％以上，提高药效持续时间，降低给药频次。
毛果芸香碱苯乙酸盐系列溶液对眼部刺激性小，起效更快，各项技术指标均有极显著差 异。且毛果芸香碱苯乙酸盐系列化合物溶液在毛果芸香碱盐酸盐一半摩尔浓度下，仍达到和毛果芸香碱盐酸盐相同的作用效果，可以降低给药剂量。
毛果芸香碱苯乙酸盐系列原料药稳定性及制剂稳定性整体优于毛果芸香碱盐酸盐系列，有关杂质生长速度慢，质量易控制。并且毛果芸香碱苯乙酸盐系列溶液中成盐比能够在不同pH条件下保持1：1左右，长期稳定不易析出。
术语定义和说明
“氧代”指代“＝O”。
“卤素”指代氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟、氯或溴。
“C1-6烷基”应理解为表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基。更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“C1-6烷氧基”指代基团-O-C1-6烷基，所述C1-6烷基具有如上所述定义。
“C1-6烷硫基”应理解为-S-C1-6烷基，所述C1-6烷基具有如上所述定义。
“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
“C6-14芳基”应理解为表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍 生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。
“药学上可接受的载体(药用载体)”是指可用于制备药物组合物的载体，该载体通常与组合物的其他成分相容，对接受者无害。
“药学上可接受的载体”包括一种或多于一种载体。实施方式包括用于局部、眼部、肠胃外、静脉内、腹膜内肌内、舌下、鼻和口服施用的载体。“药学上可接受的载体”还包括用于制备水性分散体的试剂和用于注射或分散的无菌粉末。
本文中使用时，“赋形剂”包括可用于制备药物组合物的生理学相容的添加剂。药学上可接受的载体和赋形剂的实例可以例如在Remington Pharmaceutical Science(第16版)中找到。
“治疗有效量”指代有效影响改善老花眼或用于眼部缩瞳及其他相关眼部病症的化合物或组合物的剂量。本文中使用时，该术语还可以指代在动物(优选人)中产生所需体内效应(改善老花眼或缩瞳)的有效量。
附图说明
图1为1.25％毛果芸香碱盐酸盐兔眼部刺激性变化观察图；
图2为浓度为1.82％JQ-1溶液兔眼部刺激性变化观察图；
图3为浓度为1.90％JQ-2溶液兔眼部刺激性变化观察图；
图4为浓度为1.75％JQ-3溶液兔眼部刺激性变化观察图；
图5为浓度为0.91％JQ-5溶液兔眼部刺激性变化观察图；
图6为浓度为1.75％JQ-6溶液兔眼部刺激性变化观察图；
图7为浓度为1.81％JQ-8溶液兔眼部刺激性变化观察图；
图8为浓度为1.77％JQ-9溶液兔眼部刺激性变化观察图；
图9为浓度为1.82％JQ-10溶液兔眼部刺激性变化观察图；
图10为测试例3中生理盐水、盐酸盐、硝酸盐组兔眼部刺激性观察图；
图11为测试例3中水杨酸盐、苹果酸组兔眼部刺激性观察图；
图12为测试例3中马来酸盐、富马酸盐组兔眼部刺激性观察图；
图13为测试例4中浓度0.88％JQ-3对甲基苯甲酸盐组兔眼部刺激性观察图；
图14为测试例4中浓度3.50％JQ-3对甲基苯甲酸盐组兔眼部刺激性观察图；
图15测试例1中浓度1.83％的化合物1对兔眼部刺激性观察图；
图16测试例1中浓度1.83％的化合物2对兔眼部刺激性观察图；
图17测试例1中浓度1.90％的化合物4对兔眼部刺激性观察图；
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
如下实施例中涉及的滴眼溶液浓度均是指质量浓度。
下面具体为化合物JQ-1至JQ-10的制备
实施例1毛果芸香碱的制备
室温下，将硝酸毛果芸香碱(15.00g，55.30mmol，1.0eq)溶解在H2O(30mL)中，滴加1mol/L NaOH水溶液(58.00mL，58.07mmol，1.05eq)，室温搅拌30min。TLC点板显示反应完全，反应液中加入50mL二氯甲烷萃取，重复操作三次。合并有机相，有机相用30mL×1H2O，饱和NaCl水溶液30mL×1洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，收集滤液。减压干燥，得到12.23g无色液体，即毛果芸香碱12.23g，收率：79.36％。
实施例2化合物JQ-1的制备
室温下，将毛果芸香碱(2.00g，9.60mmol，1.0eq)溶解在EtOH(10mL)中，加入4-乙基苯甲酸(1.44g，9.60mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜，得到白色固体，所得固体用20mL正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体3.31g，收率：96.21％。
1H-NMR表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),6.74(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.77–2.62(m,4H),2.36(dd,J＝15.5,11.4Hz,1H),1.75–1.63(m,1H),1.58–1.47(m,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例3化合物JQ-2的制备
室温下，将毛果芸香碱(2.00g，9.60mmol，1.0eq)溶解在EtOH(10mL)中，加入4-异丙基苯甲酸(1.58g，9.60mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜，得到白色固体，所得固体用20mL正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体3.42g，收率：95.59％。
1H-NMR表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(s,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.74(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.01–2.91(m,1H),2.90–2.80(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.74–1.63(m,1H),1.59–1.46(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例4化合物JQ-3的制备
室温下，将毛果芸香碱(2.00g，9.60mmol，1.0eq)溶解在EtOH(10mL)中，加入间甲基苯甲酸(1.31g，9.60mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜，得到白色固体，所得固体用20mL正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体3.13g，收率：94.71％。
1H-NMR表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),6.73(s,1H),4.21(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),3.98(m,3H),3.55(s,3H),2.91–2.80(m,1H),2.70(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.80–1.62(m,3H),1.53(m,1H),1.00(m,6H)。
实施例5化合物JQ-5的制备
室温下，将毛果芸香碱(2.00g，9.60mmol，1.0eq)溶解在EtOH(10mL)中，加入2,4-二甲基苯甲酸(1.44g，9.60mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜，得到白色固体，所得固体用20mL正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体3.30g，收率：95.86％。
1H-NMR表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.10(t,J＝12Hz 2H),6.73(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.70(m,2H),2.49(s,3H),2.36(dd,J＝15.6,11.5Hz,1H),2.31(s,3H),1.75–1.62(m,1H),1.59–1.46(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例6化合物JQ-6的制备方法
室温下，将毛果芸香碱(2.00g，9.60mmol，1.0eq)溶解在EtOH(10mL)中，加入对甲基苯甲酸(1.31g，9.60mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜，得到白色固体，所得固体用20mL正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体3.12g，收率：94.23％。
1H-NMR表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(s,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),6.74(s,1H),4.21(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.85(m,1H),2.70(m,2H),2.41–2.31(m,4H),1.75–1.62(m,1H),1.53(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,2H)。
实施例7化合物JQ-8的制备
室温下，将毛果芸香碱(2.00g，9.60mmol，1.0eq)溶解在EtOH(10mL)中，加入对氰基苯甲酸(1.41g，9.60mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜，得到白色固体，所得固体用20mL正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体3.23g，收率：94.69％。
1H-NMR表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12–8.06(m,2H),8.00–7.94(m,2H),7.67(s,1H),6.80(s,1H),4.22(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.2Hz,1H),3.57(s,3H),2.90–2.82(m,1H),2.77–2.63(m,2H),2.38(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.72–1.65(m,1H),1.57–1.49(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例8化合物JQ-9的制备
室温下，将毛果芸香碱(2.00g，9.60mmol，1.0eq)溶解在EtOH(10mL)中，加入对氟苯甲酸(1.35g，9.60mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜，得到白色固体，所得固体用20mL正己烷打浆1h，过滤，收 集滤饼，减压干燥得白色固体3.17g，收率：94.67％。
1H-NMR表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.97(m,2H),7.56(s,1H),7.32(m,2H),6.74(s,1H),4.22(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.91–2.80(m,1H),2.74–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.74–1.63(m,1H),1.58–1.47(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例9化合物JQ-10的制备
室温下，将毛果芸香碱(2.00g，9.60mmol，1.0eq)溶解在EtOH(10mL)中，加入3-乙基苯甲酸(1.44g，9.60mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜，得到白色固体，所得固体用20mL正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体3.25g，收率：94.48％。
1H-NMR表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(t,J＝12.0,2H),7.55(s,1H),7.48–7.39(m,2H),6.73(s,1H),4.21(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.54(s,3H),2.89–2.81(m,1H),2.76–2.64(m,4H),2.36(dd,J＝15.5,11.5Hz,1H),1.74–1.63(m,1H),1.58–1.47(m,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。
下述合成方法流程图为本发明式(I-2)化合物的具体合成路线：
实施例10
化合物1的制备
室温下，将毛果芸香碱(5.00g，24mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入3-甲基苯乙酸(3.61g，24mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用16ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物1(8.42g,收率:97.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.09–7.01(m,3H),6.73(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.54(s,3H),3.51(s,2H),2.90–2.80(m,1H),2.73(dd,J＝15.4,7.3Hz,1H),2.66(dd,J＝15.6,4.3Hz,1H),2.35(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),2.29(s,3H),172–1.65(m,1H),1.59–1.46(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例11
化合物2的制备
室温下，将毛果芸香碱(5.00g，24mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入4-甲基苯乙酸(3.61g，24mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用16ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物2(8.40g,收率:97.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.17–7.09(m,4H),6.73(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.54(s,3H),3.50(s,2H),2.90–2.80(m,1H),2.73(dd,J＝15.2,7.5Hz,1H),2.66(dd,J＝15.6,4.3Hz,1H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),2.28(s,3H),1.75–1.62(m,1H),1.59–1.46(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例12
化合物3的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.80g，18mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(3.50g，18mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用12ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物3(6.95g,收率:95.2％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.72(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),3.96(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.54(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.75–1.47(m,2H),1.45(s,6H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例13
化合物4的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.84g，18mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入2-苯基异丁酸(3.03g，18mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用12ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物4(6.60g,收率:96.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.40–7.29(m,4H),7.28–7.19(m,1H),6.73(s,1H),4.21(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.54(s,3H),2.89–2.81(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.5,11.4Hz,1H),1.76–1.50(m,2H),1.47(s,6H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例14
化合物5的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.35g，16.1mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入4-氟苯乙酸(2.48g，16.1mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用10ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物5。(5.48g,收率:94.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.30(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.13(t,J＝8.9Hz,2H),6.76(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.57(s,2H),3.55(s,3H),2.89–2.81(m,1H),2.76– 2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.5,11.5Hz,1H),1.76–1.45(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例15
化合物6的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.27g，15.7mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入3-氟苯乙酸(2.42g，15.7mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用10ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物6。(5.60g,收率:98.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.35(dd,J＝15.0,7.3Hz,1H),7.09(dd,J＝16.6,8.0Hz,3H),6.74(s,1H),4.21(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.62(s,2H),3.55(s,3H),2.87–2.83(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.5,11.4Hz,1H),1.75–1.46(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例16
化合物7的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.23g，15.5mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入4-氯苯乙酸(2.65g，15.5mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用10ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物7(5.75g,收率:97.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(s,1H),4.21(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.59(s,2H),3.55(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.75–1.46(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例17
化合物8的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.18g，15.3mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入4-溴苯乙酸(3.28g，15.3mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用10ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物8(6.18g,收率:95.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.53–7.46(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.57(s,2H),3.55(s,3H),2.91–2.80(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.75–1.46(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例18
化合物9的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.58g，17.2mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入2,3-二氟苯乙酸(2.95g，17.2mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用10ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物9(6.34g,收率:97.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.39–7.28(m,1H),7.21–7.10(m,2H),6.74(s,1H),2.90–2.80(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.75–1.46(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例19
化合物10的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.37g，16.2mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入2,4-二氯苯乙酸(3.32g，16.2mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶 剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用10ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物10(6.45g,收率:96.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.45–7.38(m,2H),6.74(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.55(s,3H),2.91–2.79(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.75–1.46(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例20
化合物11的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.00g，14.4mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入3,4-二氯苯乙酸(2.95g，1 4.4mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用10ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物11(5.65g,收率:95.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.55(m,3H),7.27(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.73(s,1H),4.21(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.64(s,2H),3.55(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.76–1.46(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例21
化合物12的制备
室温下，将毛果芸香碱(3.41g，16.4mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入2,4,5三氟苯乙酸(3.11g，16.4mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到无固体，所得固体用10ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物12(6.21g,收率:95.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.54–7.44(m,2H),6.74(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.63(s,2H),3.55(s,3H),2.92–2.79(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.36(dd,J＝15.6,11.4Hz,1H),1.75–1.45(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例22
化合物13的合成方法
室温下，将毛果芸香碱(3.04g，15mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入3,4-二氟苯乙酸(2.50g，15mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用12ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物13(5.34g,收率:96.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.35(dd,J＝19.5,8.5Hz,2H),7.14–7.07(m,1H),6.76(s,1H),4.21(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.56(s,3H),2.90–2.82(m,1H),2.79–2.61(m,2H),2.37(dd,J＝15.6,11.5Hz,1H),1.76–1.46(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例23
化合物14的合成方法
室温下，将毛果芸香碱(3.80g，18mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入2-对甲苯丙酸(3.00g，18mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用12ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物14(6.55g,收率:96.3％).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.35–7.27(m,4H),7.26–7.20(m,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),4.20(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.67(q,J＝7.1Hz,1H),3.54(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.77–2.62(m,2H),2.36(dd,J＝15.4,11.6Hz,1H),1.76–1.45(m,2H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例24
化合物15的合成方法
室温下，将毛果芸香碱(3.85g，18mmol，1.0eq)溶解在EtOH(15mL)中，加入2-苯基丙酸(2.78g，18mmol，1.0eq)，室温搅拌1小时。HPLC显示反应完全，旋干溶剂，残余物置于-20℃条件下过夜。得到白色固体，所得固体用12ml正己烷打浆1h，过滤，收集滤饼，减压干燥得白色固体，即化合物15(6.32g,收率:95.3％).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.35–7.27(m,4H),7.26–7.20(m,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),4.20(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.67(q,J＝7.1Hz,1H),3.54(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.77–2.62(m,2H),2.36(dd,J＝15.4,11.6Hz,1H),1.76–1.45(m,2H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).
测试例1
滴眼溶液配制：
试剂：毛果芸香碱盐酸盐(来源：南京济群医药科技股份有限公司)、化合物JQ-1、JQ-2、JQ-3、JQ-5、JQ-6、JQ-8、JQ-9、JQ-10、化合物1、化合物2、化合物4(上述实施例制备)、生理食盐水：规格500mL：4.5g。
分别采用生理食盐水配制以下1)—12)组滴眼溶液；
1)采用生理食盐水配制浓度为1.25％的毛果芸香碱盐酸盐溶液；
2)采用生理食盐水配置浓度为1.82％的JQ-1溶液；
3)采用生理食盐水配置浓度为1.90％的JQ-2溶液；
4)采用生理食盐水配置浓度为1.75％的JQ-3溶液；
5)采用生理食盐水配置浓度为0.91％的JQ-5溶液；
6)采用生理食盐水配置浓度为1.75％的JQ-6溶液；
7)采用生理食盐水配置浓度为1.81％的JQ-8溶液；
8)采用生理食盐水配置浓度为1.77％的JQ-9溶液；
9)采用生理食盐水配置浓度为1.82％的JQ-10溶液；
10)采用生理食盐水配置浓度为1.83％的化合物1溶液；
11)采用生理食盐水配置浓度为1.83％的化合物2溶液；
12)采用生理食盐水配置浓度为1.90％的化合物4溶液。
上述1)—12)组除第5)组外，其余滴眼溶液中具有等摩尔浓度的毛果芸香碱。第5)组滴眼溶液中毛果芸香碱的摩尔浓度为其他11组溶液中毛果芸香碱摩尔浓度的一半。
分别测试上述配制的1)—12)组滴眼溶液对兔瞳孔的收缩及刺激性的影响。
1.材料和方法
1.1实验动物
种属及品系：新西兰兔
级别：普通级
来源：南京市江宁区青龙山动物繁殖场
生产许可证号：SCXK(苏)2016-0008
动物年龄：给药时约110日龄
动物体重：给药时约2.5～3.5kg
动物性别：均为雄性
饲料：兔颗粒饲料。
饲养条件：空调房间，温度18-26℃，相对湿度40％-80％。
1.2仪器
数显游标卡尺：规格：0～150mm；测量精度：0.01mm；生产商：桂林广陆。
1.3试验
(1)给药途径
每只兔均左眼滴眼(移液枪)给药，给药体积均为100μL。
(2)试验安排
动物数：JQ系列化合物为6只兔/化合物，化合物1，2和4为5只兔/化合物；
给药周期：单次给药；
测量指标及时间点：
JQ系列化合物在给药的-0.5h(即给药前半小时)、5min、10min、15min、0.5h、3h、4h时间点测量兔左眼瞳孔直径，每个时间点每只兔重复测量3次(必要时延长测量时间点)；
化合物1，2和4在给药的3h、4h时间点测量兔左眼瞳孔直径，每个时间点每只兔重复测量3次(必要时延长测量时间点)；
刺激性：每个时间点伴随考察兔眼部刺激性变化。
给药后瞳孔直径变化百分比％＝(给药后-给药前)/给药前*100％
每个时间点每只兔测量结果以三次测量的平均值表示；
2.1、试验结果
苯甲酸及盐酸盐不同滴眼溶液在不同时间段对兔眼部刺激性影响结果如图1-9所示，对兔瞳孔变化值的测试结果如表1-1至表1-9所示，表1-1至表1-9中各个时间点的瞳孔直径变化百分比％的平均值及标准偏差(值)列于表1-10中；
表1-1：1.25％毛果芸香碱盐酸盐溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
注：SD为标准偏差。
表1-2：1.82％JQ-1溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
表1-3：1.90％JQ-2溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比

表1-4：1.75％JQ-3溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
表1-5：0.91％JQ-5溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
表1-6：1.75％JQ-6溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比

表1-7：1.81％JQ-8溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
表1-8：1.77％JQ-9溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
表1-9：1.82％JQ-10溶液分别对六只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
表1-10：各组给药前后瞳孔直径变化百分比％(值)
从表1-10中可以看出本发明毛果芸香碱苯甲酸系列化合物的瞳孔收缩效果整体均优于毛果芸香碱盐酸盐。具体如下：1)本发明毛果芸香碱苯甲酸系列化合物在5分钟起始瞳孔收缩效果均优于毛果芸香碱盐酸盐，可以达到起效更快的作用效果。2)毛果芸香碱盐酸盐溶液在3小时时间点测量时测量值为-3.13±7.35，基本无瞳孔收缩作用。而本申请系列化合物在3小时时间点测量时瞳孔收缩作用仍然明显，且作用持续到4小时，甚至更长，统计结果表明：与毛果芸香碱盐酸盐相比，作用时间延长超过33％以上。3)使用毛果芸香碱盐酸盐瞳孔直径变化百分比最大仅为35％左右，而使用本申请系列化合物瞳孔直径变化百分比最大可达到40％-45％，最大作用强度增强15-30％。可见，本发明毛果芸香碱苯甲酸系列化合物起效更快，作用持续时间更长，作用强度更大，统计具有极显著差异。
从图1毛果芸香碱盐酸盐溶液与图2-9中毛果芸香碱取代苯甲酸系列溶液的对兔眼部的刺激性对比结果可以看出，本发明毛果芸香碱取代苯甲酸系列化合物的刺激性与盐酸盐相当。
2.2、试验结果
苯乙酸系列化合物不同滴眼溶液在不同时间段对兔眼部刺激性影响结果如图15-17所示， 不同滴眼溶液对兔瞳孔变化值的测试结果如表1-11，表1-12、表1-13所示；
表1-11：1.83％化合物1溶液分别对五只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
表1-12：1.83％化合物2溶液分别对五只兔给药前后瞳孔直径变化百分比
表1-13：1.90％化合物4溶液分别对五只兔子给药前后瞳孔直径变化百分比

测试例2
试剂：生理盐水：规格为500mL：4.5g，购自江西科伦药业有限公司。
溶液配制：
毛果芸香碱盐酸盐：分子量244.72，纯度>95％，来源于南京济群医药科技股份有限公司，用生理盐水配制成1.25％的溶液。
毛果芸香碱硝酸盐：分子量271.27，纯度98％，来源于南京济群医药科技股份有限公司，用生理盐水配制成1.38％的溶液。
毛果芸香碱水杨酸盐：分子量346.24，纯度99.73％，来源于南京济群医药科技股份有限公司，用生理盐水配制成1.76％的溶液。
毛果芸香碱苹果酸盐：分子量342.21，纯度99.72％，来源于南京济群医药科技股份有限公司，用生理盐水配制成1.74％的溶液。
毛果芸香碱马来酸盐：分子量324.19，纯度99.76％，来源于南京济群医药科技股份有限公司，用生理盐水配制成1.65％的溶液。
毛果芸香碱富马酸盐：分子量324.19，纯度99.74％，来源于南京济群医药科技股份有限公司，用生理盐水配制成1.65％的溶液。
毛果芸香碱硫辛酸盐：分子量414.58，99.56％，来源于南京济群医药科技股份有限公司，用生理盐水配制成2.11％的溶液。
注：各化合物浓度不同，但其均具有等摩尔量的毛果芸香碱。
各组均单次给药，每只兔左眼滴眼给药，给药体积均为100μL。在给药的-0.5h(即给药前半小时)、0.5h、3h、4h时间点测量兔左眼瞳孔和虹膜直径(必要时延长观察时间点)，每个时间点每只兔测量5次，整个测量过程由同一个人完成，测量数据如表2-1和2-2所示。在每个测量时间点伴随考察各组的眼部刺激情况，拍照记录，并在原始记录中注明观察到的现象，具体情况如图10至图12所示。(注：硫辛酸盐给药时刺激性明显，充血现象明显，且充血时间长，不易消失。且硫辛酸盐给药时，兔子发出应激尖叫声)。
表2-1：各组给药前后瞳孔直径变化百分比(％)(均值±SD)

上表中“/”表示给药前未对瞳孔的收缩变化进行测定；“-”表示未检测。
将上述表2-1和测试例1中的表1-10中的数据进行综合对比可以看出，本发明毛果芸香碱苯甲酸系列化合物的整体作用效果均比毛果云香碱盐酸盐、硝酸盐、水杨酸盐等作用效果强。与之对应的，毛果芸香碱的苯甲酸系列化合物的作用时间长，药效相对更持久。
根据上述表2-1和测试例1中的表1-11、表1-12、表1-13的测定结果可以看出，毛果芸香碱盐酸盐、毛果芸香碱硝酸盐、毛果芸香碱水杨酸盐、毛果芸香碱苹果酸盐、毛果芸香碱马来酸盐、毛果芸香碱富马酸盐等在给药3h后基本上对兔瞳孔不再具有缩瞳效果，而表1-11中的化合物1溶液、表1-12中的化合物2溶液、表1-13中的化合物4溶液在给药3h后仍具有缩瞳效果。由此可以看出，毛果芸香碱苯乙酸盐系列相对表2-1中的毛果芸香碱盐系列作用时间至少延长1h，药效作用时间相对延长超过33％以上，提高药效持续时间，降低给药频次。
测试例3
在生理盐水处方下，考察1.25％毛果芸香碱盐酸盐和不同浓度(0.88％、1.75％、3.50％)的毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐在起效时间、作用强度、作用持续时间、刺激性方面的差异。
(一)试验分组

注：1.75％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐与1.25％毛果芸香碱盐酸盐具有同等摩尔浓度的毛果芸香碱，上述组别溶液均采用与生理盐水进行配置(规格为500mL：4.5g，购自江西科伦药业有限公司)。
(二)实验
(1)给药途径
每只兔均左眼滴眼(移液枪)给药，给药体积均为100μL。
(2)试验安排
动物数：6只兔/化合物；
给药周期：单次给药；
测量指标及时间点：
在给药的-0.5h(即给药前半小时)、5min、10min、15min、0.5h、3h、4h时间点测量兔左眼瞳孔直径，每个时间点每只兔测量3次；
刺激性：伴随考察。
瞳孔变化结果数值如表3-1至表3-4所示，眼部刺激性现象变化如图13和14所示。
表3-1：1.25％毛果芸香碱盐酸盐分别对6只兔给药前后瞳孔直径变化百分比(％)
表3-2：0.88％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐分别对6只兔给药前后瞳孔直径变化百分比(％)

表3-3：1.75％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐分别对6只兔给药前后瞳孔直径变化百分比(％)
表3-4：3.50％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐给药前后瞳孔直径变化百分比(％)
由上述表中数据可以看出，与1.25％毛果芸香碱盐酸盐组比较，0.88％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐(其中毛果芸香碱的摩尔浓度仅为1.25％毛果芸香碱盐酸盐中的一半)各个时间点的作用强度均有所增加。可见，当药物浓度减半时就已经取得了更好的效果，因此可以显著减少给药剂量，同时也相应减少了药物副作用及其带来的相关杂质。对于1.75％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐(其中毛果芸香碱的摩尔浓度与1.25％毛果芸香碱盐酸盐相同)，其与1.25％毛果芸香碱盐酸盐相比，各时间点作用强度增强更加显著。对于3.50％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐(其中毛果芸香碱的摩尔浓度为1.25％盐酸盐的2倍)，其与1.25％毛果芸香碱盐酸盐相比各时间点的作用强度也均显著增强。
图13、14分别为浓度0.88％、3.50％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐对兔眼部刺激性观察图；从图中可以看出，0.88％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐对于兔眼部的刺激性明显低于3.50％毛果芸香碱对甲基苯甲酸盐。
测试例4
试剂：生理盐水：规格为500mL：4.5g，购自江西科伦药业有限公司。
化合物1、化合物2(来源：南京济群医药科技股份有限公司)。
1)采用生理食盐水配置浓度为0.915％的化合物1溶液；
2)采用生理食盐水配置浓度为0.915％的化合物2溶液。
采用测试例2的方法分别测定0.915％的化合物1溶液和0.915％的化合物2溶液的缩瞳效果，测定结果如下表4-1、表4-2所示。
表4-1：0.915％化合物1溶液分别对五只兔子给药前后瞳孔直径变化百分比
表4-2：0.915％化合物2溶液分别对五只兔子给药前后瞳孔直径变化百分比
从测试例2和本测试例数据结果比较来看，化合物1、化合物2一半浓度缩瞳效果与毛果芸香碱盐酸盐作用效果相当，毛果芸香碱苯乙酸衍生物盐类可以降低给药浓度。
测试例5
制剂组分及药效检测
制剂1：取定量化合物1、硼酸、柠檬酸钠、氯化钠，氢氧化钠/盐酸适量(调节pH)，配置成浓度为18.3mg/ml(以毛果芸香碱计10.6mg/ml)化合物1，10mg/ml硼酸，0.15mg/ml柠檬酸钠，1mg/ml氯化钠，pH4.5的制剂溶液。
制剂2：取定量化合物1、硼酸、柠檬酸钠、氯化钠，氢氧化钠/盐酸适量(调节pH)，配置成浓度为9.15mg/ml(以毛果芸香碱计5.3mg/ml)化合物1，10mg/ml硼酸，0.15mg/ml柠檬酸钠，1mg/ml氯化钠，pH4.5的制剂溶液。
制剂3：取定量化合物2、硼酸、柠檬酸钠、氯化钠，氢氧化钠/盐酸适量(调节pH)，配置成浓度为18.3mg/ml(以毛果芸香碱计10.6mg/ml)化合物2，10mg/ml硼酸，0.15mg/ml柠檬酸钠，1mg/ml氯化钠，pH4.5的制剂溶液。
制剂4：取定量化合物2、硼酸、柠檬酸钠、氯化钠，氢氧化钠/盐酸适量(调节pH)，配置成浓度为9.15mg/ml(以毛果芸香碱计5.3mg/ml)化合物2，10mg/ml硼酸，0.15mg/ml柠檬酸钠，1mg/ml氯化钠，pH4.5的制剂溶液。
制剂5：取定量化合物毛果芸香碱盐酸盐、硼酸、柠檬酸钠、氯化钠，氢氧化钠/盐酸适量(调节pH)，配置成浓度为12.5mg/ml(以毛果芸香碱计10.6mg/ml)毛果芸香碱盐酸盐，10mg/ml硼酸，0.15mg/ml柠檬酸钠，1mg/ml氯化钠，pH4.5的制剂溶液。
制剂1、制剂3、制剂5试剂中具有同等摩尔浓度的毛果芸香碱，制剂2、制剂4中含有 制剂1、制剂3、制剂5半倍摩尔浓度的毛果芸香碱。
采用测试例2的测定方法分别测定制剂1-制剂5溶液的缩瞳效果，测定结果如下表5-1所示。
表5-1：制剂1-制剂5溶液分别对五只兔子给药前后瞳孔直径变化百分比(平均值)±SD值
对比表5-1数据可以看出，制剂1、制剂3、制剂5同等毛果芸香碱浓度下的作用效果，制剂1和制剂3的作用时间比制剂5延长1小时以上，半摩尔浓度的制剂2、制剂4的作用效果与制剂5的作用效果相当，部分优异于制剂5的作用效果。综上，本发明毛果芸香碱苯乙酸系列制剂的缩瞳作用时间明显优异于已上市产品毛果芸香碱盐酸盐的缩瞳作用时间。
测试例6
稳定性试验
(1)化合物原料稳定性试验
样品：化合物1、化合物2、毛果芸香碱盐酸盐原料固体颗粒；
高温试验：分别取化合物1、化合物2、毛果芸香碱盐酸盐原料1g开口置于40℃的恒温设备中，设定0天、5天时间点取样，按稳定性重点考察项目进行检测。观察原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势。
强光照射试验：分别取化合物1、化合物2、毛果芸香碱盐酸盐原料1g开口放在光照箱内，设置照度为4500lx±500lx，于0天，5天时间点取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
高湿试验：分别取化合物1、化合物2、毛果芸香碱盐酸盐原料1g开口置于恒湿密闭容 器中，在25℃在相对湿度75％±5％条件下，于0天，5天进行取样，按稳定性重点考察项目要求检测。
根据EP药典记载，毛果芸香碱重点考察有关物质有：杂质A异毛果芸香碱(Z-A)，杂质B毛果芸香酸(Z-B)，杂质C异毛果芸香酸(Z-C)。将上述高温试验、强光照射试验、高湿试验不同时间点取样样品分别采用高效液相色谱法进行检测，观察影响因素试验条件下稳定性的变化趋势。
有关物质按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
供试品溶液精密称取供试品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基键合硅胶为填充剂[kromasil 100-5-C18柱(4.0mm×125m)或效能相当的色谱柱]，以0.679g/L四丁基磷酸二氢铵-甲醇-乙腈885:55:60(用稀氨水调节pH至7.7)为流动相A，乙腈-水80:20为流动相B，按表6-1进行梯度洗脱，柱温为30℃，流速为每分钟1.0ml，检测波长为220nm，进样体积20μl。
表6-1
按照上述方法检测，检测结果如表6-2所示；
表6-2：原料稳定性试验结果

对比上表可以看出，化合物1和化合物2原料与毛果芸香碱盐酸盐原料在40℃条件下和高光照射条件下，化合物1和化合物2的原料杂质增长速度与毛果芸香碱盐酸盐杂质增长速度相当，但在高湿RH75％湿度条件下放置5天，化合物1和化合物2原料杂质增长速度明显缓慢于毛果芸香碱盐酸盐的增长速度。整体上，本发明毛果芸香碱苯乙酸系列原料的稳定性优异于毛果芸香碱盐酸盐的稳定性。
(2)制剂稳定性试验
分别对上述制剂1、制剂3、制剂5进行稳定性检测：
(1)分别取制剂1、制剂3、制剂5开口置于40℃的恒温条件中，设定0天、5天时间点取样，按稳定性重点考察项目检测10d溶液中的杂质增长情况。观察原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势。
(2)分别取制剂1、制剂3开口置于40℃的恒温RH25％恒湿条件中，按稳定性重点考察项目检测5d、10d溶液中的杂质增长情况。观察原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势。检测结果如下表6-3所示；
表6-3：不同制剂稳定性试验结果
由表6-3结果可以看出，在40℃条件下制剂1、3的稳定性优于制剂5的稳定性，说明本 发明毛果芸香碱苯乙酸系列化合物制剂的稳定性优于毛果芸香碱盐酸盐制剂的稳定性。测试 例7
毛果芸香碱盐制剂成盐比测定
毛果芸香碱盐制剂成盐比测定采用高效液相色谱法，测试条件为：色谱柱C18柱；进样体积10μL；流动相：K2HPO4(用磷酸调pH至6.50±0.1)-甲醇-乙腈63:2:35；流速：0.7ml/min；柱温：30℃；检测波长：215nm；进行梯度洗脱测定，根据游离酸根和毛果芸香碱的峰面积计算其成盐比。
分别取定量化合物1、硼酸、柠檬酸钠、氯化钠，配置成浓度为18.3mg/ml(以毛果芸香碱计10.6mg/ml)化合物1、10mg/ml硼酸、0.15mg/ml柠檬酸钠、1mg/ml氯化钠的溶液，再取氢氧化钠/盐酸适量(调节pH)分别配置成不同pH的化合物1制剂溶液。分别进样测定化合物1不同制剂的成盐比。同时采用上述稳定性考察方法测定不同pH的化合物1制剂溶液在不同条件下的稳定性成盐比。结果如下表7-1所示。
表7-1
分别取定量化合物2、硼酸、柠檬酸钠、氯化钠，配置成浓度为18.3mg/ml(以毛果芸香碱计10.6mg/ml)化合物2、10mg/ml硼酸、0.15mg/ml柠檬酸钠、1mg/ml氯化钠的溶液，再取氢氧化钠/盐酸适量(调节pH)配置成不同pH的化合物2制剂溶液。分别进样测定化合物2不同制剂的成盐比，同时采用上述稳定性考察方法测定不同pH的化合物2制剂溶液在不同条件下的稳定性成盐比。结果如下表7-2所示。
表7-2

由上述表格可以看出，化合物1和化合物2制剂成盐比在不同浓度下和不同条件下，基本稳定，药效作用稳定。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 式(A)所示的化合物及其药学上可接受的水合物或溶剂化物：
    其中R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、-NR’R”；R’、R”相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基；
    所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基任选地被一个、两个或更多个如下基团取代：氧代、硫代、卤素、氰基、-NR’R”、-COOH、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
    R选自COOH或
    其中Ra、Rb相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(A)所示的化合物选自如下式I-1或式I-2所示的化合物：
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式I-1中，所述R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、氨基；
    或者，式I-2中，R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、-COOR’，R’独立地选自H、C1-6烷基。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，式I-1中，所述R1、R2、R3、R4、R5中至少3个是H；
    或者，式I-2中，R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、氯、氟、溴；
    或者，式I-2中，所述Ra、Rb相同或不同，各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I-1化合物选自如下：

    所述式I-2化合物选自如下：

  6. 权利要求1-5任一项所述式(A)所示化合物的制备方法，其特征在于，包括：将毛果芸香碱与式(A-1)化合物反应得到式(A)所示化合物，
    其中，R、R1、R2、R3、R4、R5具有权利要求1-5任一项所述定义。
  7. 一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述式(A)所示的化合物及其药学上可接受的水合物、溶剂化物中的至少一种。
  8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，式(A)所示化合物的质量浓度为0.3％-8％。
  9. 权利要求1-5任一项所述式(A)所示的化合物或权利要求7或8所述的药物组合物在制备用于改善或治疗眼部疾病或症状药物中的应用；或在制备缩瞳药物中的应用。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述眼部疾病或病症为老花眼、白内障、青光眼、干眼症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、视神经炎和色素性视网膜炎中的至少一种；
    优选地，所述眼部疾病或病症为老花眼。
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