CN105517988A - 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 - Google Patents

5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了不同晶型的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐及其制备方法，属药物化学领域。所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型包括：无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐、5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A和5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B。本发明得到的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐不同晶型在稳定性及水溶性上均优于混合型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐，有利于药物应用。同时，5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐不同晶型的治疗效果明显优于5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐。

Description

5-溴 -2_ ( α -羟基戊基） 苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及不同晶型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐 (ΒΖΡ)及其制备方 法， 属药物化学领域。
背景技术
目前近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。通过成盐，可以改善 药物理化性质， 如溶解度、 溶出速度、 生物利用度、 吸湿性、 流动性、 堆密度、 稳定性、 熔点、 研磨性能、 便于制备纯化等。 同一种药物， 晶型不同， 其生物利 用度也可能会存在差别， 另外其稳定性、 流动性、 可压缩性也可能会不同， 这些 理化性质对药物的应用产生一定的影响。
6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮化合物对缺血性脑血管病有一定的治疗作 用，可促进患者受损的神经功能恢复。 6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮在水中基 本不溶解， 一般将其制成卤代 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 以提高溶解度。 但卤 代 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸在室温下存放极不稳定， 很容易转变为 6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮， 从而不利于用药， 低温下（4°C )下尚有有限的保存时间。 中国专利 01109795.7首次公开了 2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸盐及其制法和用途， 涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐， 具体公开了钾、钠、钙、镁、 锌、 苯胺、 苄胺、 吗啉、 二乙胺基的盐。 其说明书中还公开了钾盐对局部脑缺血 大鼠脑梗塞面积的影响， 对大鼠血小板聚集的影响， 以及大鼠离体心脏缺血， 再 灌注心率失常的保护作用， 证明钾盐在上述实验中发挥了有益作用。 中国专利 200410048268. 9和中国专利 200610073077. 7分别公开了相应的手性 2_ ( α_羟基 戊基） 苯甲酸盐的制备和活性测试。 中国专利 200710054215. 1首次公开了卤代 6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮化合物的合成以及活性测试， 其卤代 6-卤 -3-丁 基 -1(3H)-异苯并呋喃酮化合物的活性要明显好于丁基苯酞。 中国专利 200810230890. X首次公开了卤素取代 2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸盐类化合物的制 备方法及其在药物方面的应用， 涉及一价金属离子、二价金属离子、三价金属离 子或有机碱基的盐， 具体公开了钠、 钾、 钙、 苄胺的盐。 其说明书中还公开了卤 素取代的 2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钾盐在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心 脑循环障碍、 抗血栓等方面的活性。 其卤素取代 2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钾盐 的活性要好于丁基苯酞、 6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮、 2- ( α-羟基戊基）苯 甲酸盐。 但上述专利中均未涉及到 5-卤代 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸盐的晶型研 究。 对 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的不同晶型进行研究， 提高其药物稳 定性及在水中的溶解度， 满足用药需求， 具有现实意义， 同时， 5-溴 -2- ( α-羟 基戊基） 苯甲酸钠盐不同晶型的治疗效果明显优于 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲 酸钾盐 (CN ZL200810230890.X)， 目前未见相关文献报道。
发明内容
为提高 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐稳定性及在水中的溶解度， 本发 明目的在于对 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的不同晶型进行研究， 提供不 同晶型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐； 另一目的在于提供其制备方法。
本发明所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐结构式如下， 其具有对映 体结构。
所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型包括： 无定型 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸钠盐、 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 、 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型8。
通常无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的 XRPD图谱没有明显的衍 射峰。
本发明所述的 5-溴 -2-( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型 Α，其特征在于: XRPD 图谱 2Θ值在 5.60、 16.46、 16.78、 18.77、 21.45、 32.28、 33.30、 33.49、 34.12、 36.14、 36.61、 37.87、 40.24、 41.32、 43.76、 44.92、 45.18、 47.23、 55.12、 56.73、 57.12、 62.78处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
本发明所述的 5-溴 -2-( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型 Β，其特征在于： XRPD 图谱 2Θ值在 5.72、 6.69、 9.93、 11.09、 11.84、 14.55、 16.42、 17.27、 17.80、 18.28、 19.86、 20.98、 22.21、 23.43、 23.88处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的制备方法： 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于结晶器中， 向其中加入四氢呋喃和水， 在 60°C水浴下溶解反应。 反应完全后， 减压蒸熘除去全部溶剂得无定型的 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸钠盐。
5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型 Α的制备方法： 称取无定型 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸， 加入 NaOH 的甲醇溶液， 超声溶解后缓慢挥发， 析出 固体后， 真空干燥。
5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的制备方法 I： 称取无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 加入四氢呋喃， 室温下搅拌， 缓慢滴加氢氧化钠于 上述溶液中， 蒸发溶剂后得固体， 真空干燥。
5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的制备方法 II： 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于烧瓶中； 向其中加入甲醇， 加热回流反应， 蒸除甲醇； 加入乙酸乙酯， 震荡后滤掉不溶固体； 蒸除乙酸乙酯得固体化合物， 加入无水乙醚溶解， 静置过夜， 过滤。
本发明创新点在于： 将 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐制成晶体， 由于 同一药物的不同晶型在外观、 溶解度、 熔点、 溶出度、 生物有效性等方面有显著 不同， 从而影响药物的稳定性、 生物利用度及疗效。 本发明得到的 5-溴 -2- ( α- 羟基戊基）苯甲酸盐晶型在稳定性及水溶性上均优于无定型 5-卤代 -2- ( α-羟基 戊基） 苯甲酸， 有利于药物应用。
附图说明
图 1为无定型 5-溴 -2- ( a-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的 DSC谱图；
图 2为无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的粉末衍射谱图；
图 3为 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α的 DSC/TGA谱图；
图 4为 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α的 XRPD谱图；
图 5为 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的 DSC/TGA谱图；
图 6为 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的 XRPD谱图；
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明， 但不以任何 方式限制本发明。
实施例 1. 无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的制备 称取 3.5 g 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和 520 mg氢氧化钠置于结晶器 中； 向其中加入 40 mL四氢呋喃和 8 mL水， 在 60°C水浴下溶解反应； 反应 3h 后， 60°C减压蒸熘除去全部溶剂得无定型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐。
实施例 2. 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α的制备
称取 350 mg无定型 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸， 加入 2 mL的 NaOH 甲醇溶液， 超声溶解后缓慢挥发 14天， 有固体析出， 真空干燥得 5-溴 -2- ( α- 羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 。
实施例 3. 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的制备 I
称取 1.15 g无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 置于 20 mL样品瓶中， 室温下开启磁力搅拌，加入 1 mL四氢呋喃；称取 120 mg氢氧化钠，溶解于 8 mL 水中， 缓慢滴加于上述溶液中， 50°C条件下旋蒸得固体， 常温真空干燥得 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型8。
实施例 4. 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的制备 II
称取 20 g 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和 4.46 g氢氧化钠置于 500 mL圆 底烧瓶中； 向其中加入 300 mL甲醇， 加热回流反应 5h， 蒸除甲醇。加入 200 mL 乙酸乙酯， 充分震荡后滤掉不溶固体。 蒸除乙酸乙酯得粘稠白色固体化合物， 加 入 300 mL无水乙醚溶解。静置过夜， 有大量白色固体析出， 过滤得 5-溴 -2- ( α- 羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型8。
实施例 5 : 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐对局部脑缺血大鼠脑梗死体积、 脑水肿体积的影响
(1)实验材料与方法
Wistar大鼠， 雌雄各半； 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸钠盐 (ΒΖΡ， 即本发 明合成的无定型， 晶型 Α, 晶型 Β)， 用双蒸水配制； TTC为白色粉末， 北京化 工厂出品。
给药方法： MCAO前 1 小时静注给予 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐 (ΒΖΡ), 剂量为 12 mg/kg; MCAO前 1小时灌胃给予 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯 甲酸钠盐， 剂量为 20 mg/kg。 以 2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钾盐 (ΝΒΡ-Κ)作为阳性 对照， 其用药量摩尔数与 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐相同， 即静注给药 剂量为 9. 6 mg/kg, 灌胃给药剂量为 15. 9 mg/kg。 MCAO 模型的制备： 线栓法建立大鼠脑中动脉阻塞局灶性脑缺血一再灌注 损伤模型， 大鼠用 10%水合氯醛腹腔注射麻醉， 仰位固定， 颈部正中切开皮肤， 钝性分离左颈总动脉， 颈外动脉， 颈内动脉， 结扎翼腭动脉， 仅保留颈内动脉入 颅主干； 将预备好的尼龙绳（烧灼直径为 0.3mm)经颈外动脉主干切口插入到颈 总静脉分叉处， 缓慢向颈内动脉入颅方向推进， 以分叉处为标记， 推进约 17mm 时可感到阻力，表明尼龙绳的头段已通过大脑中动脉的起始处，此时即完成一侧 大鼠脑中动脉阻塞模型， 缝合切口， 将尼龙线的尾端留在皮外， 再灌注时将尼龙 线轻轻外抽， 感到阻力， 表明尼龙线头端已回到颈外动脉主干中， 从而实现再灌 注。
梗死体积的测定： 缺血 2小时再灌注 24小时后， 将大鼠断头， 取前脑， 灌 装切成 6片， 每片 2毫米， 用 TTC染色， 37°C孵育 30分钟， 正常组织染成红 色， 梗死组织染成白色。 数码照相， 然后由 photoshop计算出梗死区域面积占大 脑球面积的百分比。
(2)实验结果
模型组实验结果： 脑梗死体积为 53.42±4.65%， 脑水肿体积 13.66±3.46%。 5-溴 -2- (a-羟基戊基） 苯甲酸钠 (BZP)盐静注、 灌胃对大鼠 MCAO模型梗死 体积的影响， 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐 (ΒΖΡ)静注、灌胃对大鼠 MCAO 模型脑水肿的影响如下。
5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐静注对大鼠 MCAO模型脑梗死体积的影响 药物 齐 11量 (mg/kg) n 梗死体积(％) 梗体抑制率
(%) 假手术组 0 0 模型组 10 53.42±4.65
BZP (无定型） 12 10 3.46 ±2.94 aa 93.52
BZP (晶型 A) 12 10 4.54 ± 1.73 aa 91.50
BZP (晶型 B ) 12 10 4.76 ± 1.45 aa 91.09
NBP-K 9.6 10 24.35±4.32 aa 54.42 aa: 与模型组相比较， <0.01; **: 与 NBP-K组相比较， <0.01
5-溴 -2- (α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐静注对大鼠 MCAO模型脑水肿的影响
aa: 与模型组相比较， PO.01; *： 与 NPB-K组相比较， P<0.05; **: 与 NPB-K组相比较， P<0.01
5-溴 -2- (α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐灌胃对大鼠 MCAO模型脑梗死体积的影响
aa: 与模型组相比较， <0.01; **: 与 NPB-K组相比较， <0.01
5-溴 -2- (α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐灌胃对大鼠 MCAO模型脑水肿的影响 药物 齐 11量 (mg/kg) n 水肿 （％) 水肿抑制率
(%) 假手术组 0 0 模型组 10 13.66±3.46
BZP (无定 20 10 2.24±1.66aa** 88.36
型）
BZP ( 晶型 20 10 2.7±1.30aa" 87.55
A)
BZP (晶型 B ) 20 10 2.87±1.56 aa" 85.09
NBP-K 15.9 10 11.04±1.48 aa" 42.65 aa: 与模型组相比较， *： 与 NPB-K组相比较， ** : 与 NPB-K组相比较， P<0.01
(3)结论： 5-溴 -2- ( a-羟基戊基）苯甲酸钠盐可明显减轻大鼠脑动脉阻塞引起的 脑组织损伤， 减轻脑梗死体积， 减少脑水肿体积， 相同剂量下， 其活性明显优于 2- ( α -羟基戊基） 苯甲酸钾盐， 且相对于目前已公开的丁基苯酞、 卤代 2-苯并 [c]呋喃酮、 5-溴 -2- ( a-羟基戊基） 苯甲酸钠盐具有更好的活性。
实施例 6: 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐初步毒性研究结果
5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐 ΒΖΡ (无定型)急毒、 亚急毒数据
注： ig 20 mg/kg; iv 12 mg/kg 。 实施例 7: 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐（无定型）亚急毒对大鼠肝肾功能 的影响 检测项目 组别
性 Control组 灌胃 (20mg/kg) 静 注 别 (12mg/kg) 谷丙转氨酶 （ALT) 雌 43.38±6.69 35.10±8.61 38.00±9.82 谷草转氨酶 (AST) 雌 219.40±55.38 168.00±17.19* 202.40±68.12 雄 5.30±0.87 4.92±0.75 5.34±1.33
AST /ALT 雌 246.20±129.61 135.29±48.13* 184.80±68.59 雄 4.35±0.05 2.74±1.62* 3.96±1.20 总蛋白 （TP) 雌 48.52±2.46 46.63±1.07 49.00±0.79
雄 41.70±2.04 40.26±15.78 53.40±8.69* 白蛋白 （ALB ) 雌 33.52±1.98 32.43±1.14 33.96±1.71
雄 27.74±1.38 28.98±7.34 36.90±6.72* 总胆红素 ( TBIL) 雌 2.58±0.63 2.10±0.40 2.72±0.67
雄 5.20±3.88 2.24±1.50** 3.10±1.23* 尿素氮 （BUN) 雌 3.69±0.46 3.80±0.59 4.00±0.43
雄 4.54±0.72 2.76±1.09** 3.46±0.72* 肌酐 （CRE) 雌 59.80±5.02 57.50±3.11 55.40±2.30
雄 60.00±7.25 38.80±25.62* 66.60±15.09 肌酸激酶 （CK) 雌 924.20±445.66 776.00±437.68 636.80±536.05 雄 634.50±37.48 938.60±553.43* 762.00±351.72 注： 与对照组同性别 ^ |¾比： *P<0.05, **<0.01 实施例 8: 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐（无定型）亚急毒对血常规的影响 检测项目 性
别 组别
Control组 静 注 组
(12mg/kg) 红细胞 （RBC ) 雌 6.97±1.80 4.51±3.30 6.95±1.06
雄 7.67±0.53 7.61±0.28 7.86±0.40 血红蛋白 （HGB ) 雌 126.60±30.22 117.00±19.70 125.60±16.68 雄 140.33±5.69 134.00±19.13 141.40±7.20 血小板 （PLT) 雌 1129.75±109.48 1146.00±74.22 1075.00±41.70 雄 1118.67±53.26 1258.20±281.33 1087.20±56.34 白细胞 （WBC) 雌 5.50±2.49 4.44±2.24 5.20±1.53
雄 4.67±2.22 5.18±0.71 5.66±2.23 中 性 粒 细 胞 雌 22.20±7.96 28.44±10.20 21.44±2.74 ( EU) 雄 17.23±5.66 23.88±5.48 22.16±4.14 淋巴细胞 （LYM) 雌 71.26±7.86 66.45±11.13 73.62±2.16
雄 73.53±9.11 70.84±3.99 72.50±4.66 单核细胞（ΜΟΝ) 雌 4.56±2.12 2.05±1.74** 3.62±0.63
雄 7.20±323 4.93±1.91 * 3.80±0.70* 嗜 酸 性 粒 胞 雌 0.70±0.50 0.23±0.12** 0.76±0.50 (EOS ) 雄 0.63±0.45 0.56±0.50 0.60±0.29 嗜碱性粒细胞 雌 1.28±0.85 1.43±1.17 0.56±0.15** (BAS) 雄 1.40±0.20 0.62±0.25* 0.40±0.12** 注： 与对照组同 别相比 *P<0.05, ** <0.01 实施例 9: 5-溴 -2- (α-羟基戊基）苯甲酸钠盐（无定型）亚急毒对大鼠凝血功能 的影响
实施例 10 5-溴 -2- (α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐 （无定型） 对大鼠体重影响
第: 夭: 第 夭
Aw
体重 應 Δ¾ (%)体重 对照组 維 20?± S 253+4 22±3 235±; 10 S5±9 32±10 雌 172±：5 i飄: :5 ■3±2 W imt δ 37÷S 25S±S1 58±e 2;5S±10 52+7 維 133± S. i ±s- IS± 3 ± 12 I?±5 280£ S3 ±14 32D+iS 75,fI4 雌 l73t 12 %S2± IS 7± 7±2 ^ 22 t II 25 ± *' 230+lS 23:fe*' 31ί5*' 静 維' Ϊ73± ύ 2Q ±7 Ίβά. S 1 ±2* 27Di 5： 51±1C 296 ±S 65:±I5:i: 304±10 71±15κ lift IS2 i 3: i35±:I."2. ?12 2¾±15 3÷2 ¾¾ 2I2±1« 2I±7*i: 223+20 2¾±6¾* 2 I±1S 2Ι±δ
注： Aw(%)表示该天大鼠的体重与第一天相比增长的百分率，
*表示与对照组同性别大鼠体重增长率相比 PO.05, **表示与对照组同性别大鼠体重增长 率相比
注： ig 20 mg/kg; iv 12 mg/kg 。
实施例 11
无定型 5-溴 -2- (α-羟基戊基）苯甲酸钠盐（ΒΖΡ无定型）、 5-溴 -2- (α_ 羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型 Α(ΒΖΡ晶型 Α；)、 5-溴 -2- (α-羟基戊基）苯甲酸钠盐 晶型 Β(ΒΖΡ 晶型 Β)与 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐 （混合物 CN ZL200810230890.X) 水和甲醇溶液中的稳定性及溶解度比较
药物 水 中 溶 解 度 稳定性（h,小时） 甲 醇溶解度 稳定性 （h,小时）
(g/mL) (g/mL)
ΒΖΡ (无定型） 2.98 >24 1.89 >24
ΒΖΡ (晶型 Α) 2.36 >20 1.80 >24
ΒΖΡ (晶型 Β) 2.43 >24 1.63 >24
ΒΖΡ (混合物） 2.13 >12 1.58 >12

Claims (1)

  1. 权利要求书
    1、无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐，其特征在于，通过如下方法制取： 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于结晶器中， 向其中加入四 氢呋喃和水， 在 60°C水浴下溶解反应； 反应完全后， 减压蒸熘除去全部溶剂得 无定型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐，其 XRPD图谱没有明显的衍射峰。
    2、 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α， 其特征在于， 其 XRPD图谱 2Θ 值在 5.60、 16.46、 16.78、 18.77、 21.45、 32.28、 33.30、 33.49、 34.12、 36.14、 36.61、 37.87、 40.24、 41.32、 43.76、 44.92、 45.18、 47.23、 55.12、 56.73、 57.12、 62.78处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
    3、 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β， 其特征在于， 其 XRPD图谱 2Θ 值在 5.72、 6.69、 9.93、 11.09、 11.84、 14.55、 16.42、 17.27、 17.80、 18.28、 19.86、 20.98、 22.21、 23.43、 23.88处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
    4、制备权利要求 1所述的无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的方法， 其 特征在于， 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于结晶器中， 向 其中加入四氢呋喃和水， 在 60°C水浴下溶解反应； 反应完全后， 减压蒸熘除去 全部溶剂得无定型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐。
    5、 制备权利要求 2所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α的方法， 其特征在于， 称取无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 加入 NaOH的甲醇溶 液， 超声溶解后缓慢挥发， 析出固体后， 真空干燥。
    6、 制备权利要求 3所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的方法， 其特征在于， 称取无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 加入四氢呋喃溶解， 室温下搅拌； 缓慢滴加氢氧化钠的水溶液于上述溶液中， 蒸发溶剂后得固体， 真 空干燥。
    7、 制备权利要求 3所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的方法， 其特征在于， 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于烧瓶中； 向 其中加入甲醇，加热回流反应，蒸除甲醇；加入乙酸乙酯，震荡后滤掉不溶固体； 蒸除乙酸乙酯得固体化合物， 加入无水乙醚溶解， 静置过夜， 过滤。
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