ES2913338T3 - Sales de sodio de ácido 5-bromo-2-(alfa-hidroxipentil)benzoico en diferentes formas cristalinas, y método de preparación de las mismas - Google Patents
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Abstract
El compuesto la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(α-hidroxipentil)benzoico.
Description
DESCRIPCIÓN
Sales de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil) benzoico en diferentes formas cristalinas, y método de preparación de las mismas
Campo técnico
La presente invención se refiere a la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP) en diferentes formas cristalinas y a métodos de preparación de la misma, y pertenece al campo de la química farmacéutica.
Antecedentes técnicos
Hasta ahora, aproximadamente la mitad de las moléculas de fármaco están presentes en forma de sales y se administran en forma de sales. Formando sales, se pueden mejorar las propiedades físicas y químicas de los fármacos, tales como la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad, la higroscopicidad, la fluidez, la densidad aparente, la estabilidad, el punto de fusión, la propiedad de molienda, la conveniencia para la preparación y purificación, o similares. Si el mismo fármaco tiene formas cristalinas diferentes, la biodisponibilidad de las formas cristalinas diferentes será diferente. Además, la estabilidad, la fluidez y la compresibilidad de las diferentes formas cristalinas serán diferentes. Por lo tanto, tales propiedades físicas y químicas diferentes influirán en cierto modo en el uso del fármaco.
El compuesto de 6-halo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona tiene cierto efecto terapéutico sobre la enfermedad cerebrovascular isquémica, y puede promover la recuperación de la función neural alterada en los pacientes. La 6-halo-3-butil-1 (3H)-isobenzofuranona es sustancialmente insoluble en agua, por lo tanto, en general, se prepara como el ácido halo-2-(a-hidroxipentil)benzoico, para mejorar la solubilidad. Sin embargo, el ácido halo-2-(ahidroxipentil)benzoico es muy inestable a temperatura ambiente y es fácil de convertir en la 6-halo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona, por lo tanto es desventajoso para la administración. Se puede almacenar a baja temperatura (4 °C) durante un periodo de almacenamiento limitado.
La patente china N.° 01109795.7 desvela por primera vez sales de ácido 2-(a-hidroxipentil)benzoico y el método de preparación y uso de las mismas, que se refiere a sales de iones metálicos monovalentes, iones metálicos divalentes y bases orgánicas. Desvela específicamente las sales de potasio, sodio, calcio, magnesio, cinc, anilina, bencilamina, morfolina y dietilamina. Esta memoria descriptiva también desvela el efecto de la sal de potasio sobre el área de infarto cerebro en ratas con isquemia cerebral local, el efecto de la sal de potasio sobre la agregación de plaquetas en ratas y el efecto protector de la sal de potasio sobre la isquemia de corazón aislado y arritmias tras la reperfusión en ratas, por lo que indica que la sal de potasio produce un efecto beneficioso en dichos experimentos. La patente china N.° 200410048268.9 y la patente china N.° 200610073077.7 desvelan respectivamente las preparaciones y las pruebas de actividad de las sales quirales correspondientes de ácido 2-(a-hidroxipentil)benzoico. La patente china N.° 200710054215.1 desvela por primera vez la síntesis y la prueba de actividad del compuesto halogenado 6-halo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona, en donde el compuesto halogenado 6-halo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona tiene una actividad obviamente mejor que el ftaluro de butilo. La patente china N.° 200810230890. X desvela por primera vez el método de preparación de compuestos halogenados de sales de ácido 2-(a-hidroxipentil)benzoico y el uso farmacéutico de los mismos, que se refiere a sales de iones metálicos monovalentes, iones metálicos divalentes y bases orgánicas. Desvela específicamente las sales de sodio, potasio, calcio y bencilamina. Esta memoria descriptiva también desvela la actividad de la sal de potasio halogenada de ácido 2-(a-hidroxipentil)benzoico para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardíacas e isquémicas cerebrales, para mejorar los trastornos circulatorios del corazón y del cerebro y efecto antitrombótico, y similares, en donde la actividad de la sal de potasio halogenada de ácido 2-(a-hidroxipentil)benzoico es mejor que el ftaluro de butilo, 6-halo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona, y la sal de ácido 2-(a-hidroxipentil)benzoico. Sin embargo, las patentes anteriores no se refieren a la investigación de las formas cristalinas de las sales de ácido 5-halo-2-(a-hidroxipentil)benzoico. Por lo tanto, es de importancia práctica estudiar diferentes formas cristalinas de sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico y mejorar la estabilidad farmacéutica y la solubilidad en agua de dicho compuesto, cumpliendo así los requisitos de administración. Mientras tanto, las diferentes formas cristalinas de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico producen obviamente mejor efecto terapéutico que la sal de potasio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (CN ZL200810230890.X). Dicho mejor efecto terapéutico no ha sido informado hasta ahora por ninguna bibliografía en la técnica.
Divulgación de la invención
Para mejorar la estabilidad y la solubilidad en agua de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico, la presente invención estudió diferentes formas cristalinas de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico, y proporciona diferentes formas cristalinas de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico. Otro objeto de la presente invención es proporcionar los métodos de preparación de las formas cristalinas.
La sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico según la presente invención tiene la siguiente fórmula estructural, que tiene enantiómeros:
Dichas diferentes formas cristalinas de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico incluyen: la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa, la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2- (a-hidroxipentil)benzoico y la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico. El patrón de XRPD de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa no tiene, en general, un pico de difracción obvio.
La presente invención describe la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico, caracterizada por que tiene un patrón de XRPD con los picos de difracción en valores 20 de 5,60, 16,46, 16,78, 18,77, 21,45, 32,28, 33,30, 33,49, 34,12, 36,14, 36,61,37,87, 40,24, 41,32, 43,76, 44,92, 45,18, 47,23, 55,12, 56,73, 57,12, 62,78, en donde el intervalo de error del valor 20 es ±0,2.
La presente invención describe la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico, caracterizada por que tiene un patrón de XRPD con los picos de difracción en valores 20 de 5,72, 6,69, 9,93, 11,09, 11,84, 14,55, 16,42, 17,27, 17,80, 18,28, 19,86, 20,98, 22,21,23,43, 23,88, en donde el intervalo de error del valor 20 es ±0,2.
Un método de preparación de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa: se pesan 6-bromo-3- butil-1 (3H)-isobenzofuranona e hidróxido sódico y se disponen en un cristalizador, al que se añaden tetrahidrofurano y agua, entonces la mezcla se disuelve y se hace reaccionar en un baño de agua a 60 °C; después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se destila a presión reducida para retirar todos los disolventes dando la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa.
Un método de preparación de la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico: se pesa ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfo, al que se añade una disolución de NaOH en metanol, disuelto con ultrasonidos, y entonces se volatiliza lentamente el disolvente; después de precipitar los sólidos, los sólidos se secan a vacío.
Método I de preparación de la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico: se pesa ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfo, al que se añade tetrahidrofurano, y entonces la disolución se agita a temperatura ambiente; se añade lentamente gota a gota una disolución acuosa de hidróxido sódico a la disolución anteriormente mencionada; después de la evaporación de disolventes, se obtienen sólidos, y se secan a vacío.
Método II de preparación de la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico: se pesan 6-bromo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona e hidróxido sódico y se disponen en un matraz; se añade metanol al matraz, la mezcla resultante se calienta a reflujo para que reaccionen, y entonces se evapora el metanol; se añade acetato de etilo, la mezcla resultante se agita y se filtran los sólidos no disueltos; se evapora el acetato de etilo dando el compuesto sólido, al que se añade dietil éter anhidro para que se disuelva, y la disolución resultante se deja reposar durante la noche y se filtra.
El espíritu inventivo de la presente invención se basa en que la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico se prepara como cristales. Puesto que diferentes formas cristalinas del mismo compuesto son significativamente diferentes en aspecto, solubilidad, punto de fusión, velocidad de disolución, biodisponibilidad y similares, se afectará la estabilidad farmacéutica, la biodisponibilidad y el efecto terapéutico. Las formas cristalinas de la sal de ácido de 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico obtenida según la presente invención tienen mejor estabilidad y solubilidad en agua que el ácido 5-halo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfo, por lo que son ventajosas para uso farmacéutico.
Descripción de la figuras
La Figura 1 es el patrón de DSC de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa; la Figura 2 es el patrón de XRPD de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa; la Figura 3 es el patrón de DSC/TGA de la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico;
la Figura 4 es el patrón de XRPD de la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipent¡l)benzo¡co;
la Figura 5 es el patrón de DSC/TGA de la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico;
la Figura 6 es el patrón de XRPD de la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se usan para ayudar al experto en la técnica a entender la presente invención en más profundidad, pero no pretenden limitar en modo alguno la presente invención.
Ejemplo 1: Preparación de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa
Se pesaron 3,5 g de 6-bromo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona y 520 mg de hidróxido sódico y se dispusieron en un cristalizador, al que se añadieron 40 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de agua, entonces la mezcla se disolvió y se hizo reaccionar en un baño de agua a 60 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se destiló a presión reducida a 60 °C para retirar todos los disolventes, dando la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa.
Ejemplo 2: Preparación de la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico
Se pesó 350 mg de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfo, al que se añadió 2 ml de disolución de NaOH en metanol, disuelto con ultrasonidos, y entonces el disolvente se volatilizó lentamente durante 14 días. Precipitaron los sólidos. Los sólidos se secaron a vacío dando la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico.
Ejemplo 3: Preparación de la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (Método I)
Se pesó 1,15 g de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfo y se dispuso en un frasco de muestras de 20 ml con agitación magnética a temperatura ambiente, al que se añadió 1 ml de tetrahidrofurano. Se pesó 120 mg de hidróxido sódico y se disolvió en 8 ml de agua, y entonces se añadió lentamente gota a gota la disolución de NaOH a la disolución anteriormente mencionada. La disolución resultante se sometió a evaporación rotativa a 50 °C. Se obtuvieron sólidos, y se secaron a vacío a temperatura ambiente dando la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico.
Ejemplo 4: Preparación de la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (Método II)
Se pesaron 20 g de 6-bromo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona y 4,46 g de hidróxido sódico y se dispusieron en un matraz redondo de 500 ml. Se añadió 300 ml de metanol al matraz, y la mezcla resultante se calentó a reflujo para que reaccionara. Entonces se evaporó el metanol. Se añadió 200 ml de acetato de etilo. Después de que la mezcla resultante se agitara suficientemente, se filtraron los sólidos no disueltos. Se evaporó el acetato de etilo dando un compuesto sólido blanco viscoso, y se añadió 300 ml de dietil éter anhidro para que se disolviera. La disolución resultante se dejó reposar durante la noche y precipitó una gran cantidad de precipitado blanco. La mezcla se filtró dando la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico.
Ejemplo 5: Efecto de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico sobre el volumen de infarto cerebral y el volumen de edema cerebral en ratas con isquemia cerebral local
(1) Materiales y métodos experimentales
Ratas Wistar (el 50 % de las ratas son hembras y el otro 50 % de las ratas son machos); la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP, en forma de forma amorfa, la forma cristalina A y la forma cristalina B, preparadas según la presente invención), preparada en agua bidestilada; TTC está en forma de polvo blanco, fabricado por Beijing Chemical Works.
Método de administración: se inyectó por vía intravenosa la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP) una hora antes de MCAO, con la dosis de 12 mg/kg; la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP) se usó para administración intragástrica una hora antes de MCAO, con la dosis de 20 mg/kg. La sal de potasio de ácido 2-(a-hidroxipentil)benzoico (NBP-K) se usó como control positivo, y su dosis (calculada en moles) es la misma que la de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico, es decir, la dosis de inyección intravenosa es 9,6 mg/kg, y la dosis de administración intragástrica es 15,9 mg/kg.
Preparación del modelo de MCAO: Establecer un modelo de lesión por reperfusión de la isquemia cerebral focal por obstrucción de la arteria cerebral en ratas con método de oclusión por sutura. Se inyectó a las ratas por vía
intraperitoneal 10 % de hidrato de cloral para anestesiarlas. Las ratas se fijaron sobre el lomo y se cortó la piel del centro del cuello. La arteria carótida común izquierda, la arteria carótida externa y la arteria carótida interna se sometieron a disección roma. Se ligó la arteria pterigopalatina, dejando solo el tronco craneal de la arteria carótida interna; se insertó un hilo de nailon preparado (diámetro de combustión 0,3 mm) por la incisión de la arteria carótida externa en la bifurcación de la vena yugular, y se empujó a lo largo de la dirección craneal de la arteria carótida interna. Usando el lugar de la bifurcación como punto de partida, después de que el hilo se empujara hacia adelante aproximadamente 17 mm, la mano puede sentir la fuerza de resistencia, que indica que la sección de cabeza del hilo de nailon ha sido a través del comienzo de la arteria cerebral media. Esto indica que se completó un lado del modelo de oclusión de la arteria cerebral media. Suturada la incisión, quedó el extremo de la línea de nailon fuera de la piel. Para la reperfusión, se sacó suavemente la línea de nailon. Si se siente la fuerza de resistencia, esto indica que el extremo de la línea de nailon ha regresado al tronco de la arteria carótida externa, realizándose así la reperfusión.
Determinación del volumen de infarto: Después de ser sometidas a isquemia durante 2 horas y reperfusión durante 24 horas, se cortaron las cabezas de las ratas. Se retiró el prosencéfalo y se cortó en seis trozos, siendo cada trozo de 2 mm. Los trozos se tiñeron con TTC y se incubaron a 37 °C durante 30 minutos. Se tiñeron los tejidos normales para que fueran rojos, pero los tejidos infartados se tiñeron para ser blancos. Se hizo fotos con una cámara digital, y se calculó el porcentaje de área infartada con respecto al área esférica de cerebro por Photoshop.
(2) Resultados
Resultados experimentales del grupo del modelo: el volumen de infarto cerebral fue 53,42 ± 4,65 %, y el volumen de edema cerebral fue 13,66 ± 3,46 %.
El efecto de la inyección intravenosa y la administración intragástrica de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico (BZP) sobre el volumen de infarto cerebral en el modelo MCAO de rata y el efecto de la inyección intravenosa y la administración intragástrica de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP) sobre el volumen de edema cerebral en el modelo MCAO de rata fueron los siguientes:
Efecto de la inyección intravenosa de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP) sobre el volumen de infarto cerebral en el modelo MCAO de rata
Efecto de la inyección intravenosa de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP) sobre el edema cerebral en el modelo MCAO de rata
Efecto de la administración intragástrica de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP) sobre el volumen de infarto cerebral en el modelo MCAO de rata
Efecto de la administración intragástrica de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (BZP) sobre el edema cerebral en el modelo MCAO de rata
(3) Conclusión: la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico puede reducir obviamente la lesión de tejido cerebral inducida por la obstrucción de las arterias cerebrales, reducir el volumen de infarto cerebral y reducir el volumen de edema cerebral en ratas. A la misma dosis, la actividad de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico es obviamente mejor que la de la sal de potasio de ácido 2-(a-hidroxipentil)benzoico, y la actividad de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico también es mejor que la del ftaluro de butilo y la 2-benzo[c]furanona halogenada conocidos en la técnica.
Ejemplo 6: Resultados del estudio de toxicidad primario de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(ahidroxipentil)benzoico
Datos de toxicidad aguda y toxicidad subaguda de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico BZP (en forma amorfa)
Ejemplo 7: Efecto tóxico subagudo de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (en forma amorfa) sobre las funciones hepática y renal en ratas
Nota: * P<0,05, ** P<0,01, en comparación con el mismo sexo del grupo de control.
Ejemplo 8: Efecto tóxico subagudo de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (en forma amorfa) sobre los análisis de sangre habituales
Ejemplo 9: Efecto tóxico subagudo de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (en forma amorfa) sobre las funciones de coagulación de la sangre en ratas
Ejemplo 10: Efecto de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (en forma amorfa) sobre el peso corporal de ratas
Ejemplo 11
Comparación de la estabilidad y la solubilidad de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa (BZP, en forma de forma amorfa), la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (forma cristalina A de BZP) y la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (forma cristalina B de BZP) con la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico (una mezcla, CN ZL200810230890.X) en agua y disolución de metanol
Claims (12)
1. El compuesto la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipent¡l)benzo¡co.
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por que está en una forma amorfa.
3. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado por que se prepara por el siguiente método: se pesan 6-bromo-3-butil-1 (3H)-isobenzofuranona e hidróxido sódico y se disponen en un cristalizador, al que se añaden tetrahidrofurano y agua, entonces la mezcla se disuelve y se hace reaccionar en un baño de agua a 60 °C; después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se destila a presión reducida para retirar todos los disolventes dando la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa, cuyo patrón de XRPD no tiene pico de difracción obvio.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en la forma cristalina A, caracterizado por que tiene un patrón de XRPD con los picos de difracción en valores 20 de 5,60, 16,46, 16,78, 18,77, 21,45, 32,28, 33,30, 33,49, 34,12, 36,14, 36,61, 37,87, 40,24, 41,32, 43,76, 44,92, 45,18, 47,23, 55,12, 56,73, 57,12, 62,78, en donde el intervalo de error del valor 20 es ±0,2.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en la forma cristalina B, caracterizado por que tiene un patrón de XRPD con los picos de difracción en valores 20 de 5,72, 6,69, 9,93, 11,09, 11,84, 14,55, 16,42, 17,27, 17,80, 18,28, 19,86, 20,98, 22,21,23,43, 23,88, en donde el intervalo de error del valor 20 es ±0,2.
6. Un método de preparación de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa según la reivindicación 3, caracterizado por que se pesan 6-bromo-3-butil-1(3H)-isobenzofuranona e hidróxido sódico y se disponen en un cristalizador, al que se añaden tetrahidrofurano y agua, entonces la mezcla se disuelve y se hace reaccionar en un baño de agua a 60 °C; después de terminar reacción, la mezcla de reacción se destila a presión reducida para retirar todos los disolventes dando la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfa.
7. Un método de preparación de la forma cristalina A de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico según la reivindicación 4, caracterizado por que se pesa ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfo, al que se añade una disolución de NaOH en metanol, disuelto con ultrasonidos, y entonces el disolvente se volatiliza lentamente; después de precipitar los sólidos, los sólidos se secan a vacío.
8. Un método de preparación de la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico según la reivindicación 5, caracterizado por que se pesa ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico amorfo, al que se añade tetrahidrofurano para disolverlo, y entonces la disolución se agita a temperatura ambiente; se añade lentamente gota a gota una disolución acuosa de hidróxido sódico a la disolución anteriormente mencionada; después de la evaporación de los disolventes, se obtienen sólidos, y se secan a vacío.
9. Un método de preparación de la forma cristalina B de la sal de sodio de ácido 5-bromo-2-(a-hidroxipentil)benzoico según la reivindicación 5, caracterizado por que se pesan 6-bromo-3-butil-1 (3H)-isobenzofuranona e hidróxido sódico y se disponen en un matraz; se añade metanol al matraz, la mezcla resultante se calienta a reflujo para que reaccione, y entonces se evapora el metanol; se añade acetato de etilo, la mezcla resultante se agita y se filtran los sólidos sin disolver; se evapora el acetato de etilo dando el compuesto sólido, al que se añade dietil éter anhidro para que se disuelva, y la disolución resultante se deja reposar durante la noche y se filtra.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método de reducción de lesión de tejido cerebral inducida por la obstrucción de arterias cerebrales.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método de reducción del volumen de infarto cerebral.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método de reducción del volumen de edema cerebral.
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