ES2385472T3 - Nueva sal de benzoilguanidina - Google Patents

Nueva sal de benzoilguanidina Download PDF

Info

Publication number
ES2385472T3
ES2385472T3 ES02719831T ES02719831T ES2385472T3 ES 2385472 T3 ES2385472 T3 ES 2385472T3 ES 02719831 T ES02719831 T ES 02719831T ES 02719831 T ES02719831 T ES 02719831T ES 2385472 T3 ES2385472 T3 ES 2385472T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
medicament
preparation
diseases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02719831T
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Eickmeier
Peter Sieger
Volkmar Körner
Rolf Herter
Werner Rall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2385472T3 publication Critical patent/ES2385472T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Hidrocloruro de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina 1.

Description

Nueva sal de benzoilguanidina
La invención se refiere al hidrocloruro de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina, procedimientos para su preparación, así como su uso para la preparación de un medicamento.
Antecedentes de la invención
Se conocen una serie de derivados de benzoilguanidina en el estado de la técnica. Así, la solicitud de patente internacional WO 00/17176 da a conocer por ejemplo derivados de guanidina que se caracterizan por sus valiosas propiedades farmacológicas. Estos compuestos actúan contra las arritmias, que aparecen por ejemplo en hipoxias. Son también utilizables en enfermedades, que están relacionadas con isquemias (ejemplos: isquemia cardiaca, cerebral, gastrointestinal – como trombosis/embolia mesentérica -, pulmonar, renal, isquemia del hígado, isquemia de la musculatura esquelética). Las correspondientes enfermedades son, por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho estable, arritmias ventriculares, arritmias subventriculares, insuficiencia cardiaca – también como protección en operaciones de by-pass, como ayuda en operaciones a corazón abierto, como ayuda en operaciones, que hacen necesaria una interrupción del suministro de sangre del corazón y como protección de transplantes de corazón – embolia en el circuito pulmonar, fallo renal agudo o crónico, insuficiencia renal crónica, infarto cerebral, lesiones de reperfusión en el nuevo riego sanguíneo de áreas cerebrales después de la eliminación de oclusiones vasculares y alteraciones agudas y crónicas de irrigación del cerebro. En este caso, son también útiles los citados compuestos en combinación con agentes trombolíticos, como t-PA, estreptoquinasa y uroquinasa.
En la reperfusión del corazón isquémico (p. ej. después de un ataque de angina de pecho o de un infarto de miocardio), pueden aparecer lesiones irreversibles en cardiomiocitos en la zona afectada. En este caso, los compuestos actúan de manera cardioprotectora, entre otras cosas.
En el campo de aplicación de la isquemia, hay que incluir también la prevención de lesiones en los órganos trasplantados (p ej. como defensa de los órganos trasplantados como por ejemplo hígado, riñones, corazón o pulmones – antes, durante y después de la implantación, así como durante el almacenamiento de los órganos de transplante), que pueden aparecer en relación con los trasplantes. Los compuestos descritos en el documento WO 00/17176 son también medicamentos que actúan de forma protectora durante la realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas en el corazón y en los vasos periféricos.
En la hipertonía esencial y en la nefropatía diabética, se encuentra elevado el intercambio celular de sodio-protones. Por tanto, los compuestos son apropiados como inhibidores de este intercambio para el tratamiento preventivo de estas enfermedades.
Los compuestos se caracterizan además por una acción fuertemente inhibidora sobre la proliferación de células. Por tanto, son interesantes los compuestos como medicamentos en enfermedades, en las cuales la proliferación celular juega un papel primario o secundario y se pueden utilizar como agentes contra enfermedades cancerosas, tumores benignos, o por ejemplo hipertrofia de la próstata, aterosclerosis, hipertrofias e hiperplasias de órganos, enfermedades fibróticas y complicaciones tardías diabéticas.
Las valiosas propiedades farmacológicas antes citadas de los derivados de benzoil-guanidina, descritas en el estado de la técnica, describen la condición principal para un uso eficaz de un compuesto como medicamento. De todas maneras, un principio activo debe satisfacer además otras exigencias, para poder utilizarse como medicamento. Estos parámetros están en gran parte relacionados con la naturaleza físico-química del principio activo.
Sin limitarnos a ellos, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad potencial del compuesto inicial bajo diferentes condiciones ambientales, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, así como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento. Por tanto, el principio activo farmacéutico utilizado para la preparación de las composiciones medicamentosas debería tener una elevada estabilidad, que se garantizara bajo diferentes condiciones ambientales. Esto es obligatoriamente necesario, para impedir, que se usen composiciones medicamentosas, en las cuales, además del producto real, se contengan por ejemplo productos de degradación de los mismos. En tal caso, podría ser un contenido inicialmente hallado en principio activo en formulaciones farmacéuticas más bajo que el especificado.
La absorción de la humedad disminuye el contenido en principio activo farmacéutico a causa del aumento de peso causado por la toma de agua. Los medicamentos que tienden a tomar humedad, deben protegerse durante el almacenamiento de la humedad, por ejemplo mediante la adición de agentes desecadores apropiados o mediante almacenamiento del medicamento en un ambiente protegido de la humedad. Además, la toma de humedad puede disminuir el contenido en principio activo farmacéutico durante la preparación, si el medicamento se expone al ambiente sin ninguna protección contra la humedad. Por tanto, un principio activo farmacéutico debería ser preferiblemente higroscópico solamente a pequeña escala.
Puesto que la modificación cristalina de un principio activo puede tener una influencia en la eficacia de un medicamento, es necesario, averiguar lo mejor posible el polimorfismo eventualmente existente de un principio activo presente de forma cristalina. Siempre que aparezcan diferentes modificaciones polimorfas de un principio activo, se debería garantizar, que la modificación cristalina de la sustancia no varíe en la posterior preparación del
5 medicamento. De otra manera se podría influir de forma desventajosa en la eficacia reproducible del medicamento. Se prefieren por esta causa principios activos, que se caracterizan solamente por un pequeño polimorfismo.
Otro criterio, que tiene una gran importancia bajo circunstancias según la elección de la formulación o según la elección del procedimiento de preparación de la formulación, es la solubilidad del principio activo. Si se preparan por
10 ejemplo soluciones de medicamentos (por ejemplo para infusiones), así es irrenunciable una solubilidad suficiente del principio activo en disolventes fisiológicamente aceptables. También para medicamentos que se van a administrar oralmente, es de gran importancia una suficiente solubilidad del principio activo.
La misión de la presente invención, es poner a disposición un principio activo farmacéutico, que no solamente esté
15 caracterizado por una elevada eficacia farmacológica, sino que también satisfaga las condiciones físico-químicas anteriormente citadas.
Descripción detallada de la invención
20 Se ha hallado que la misión anteriormente citada se soluciona mediante el compuesto hidrocloruro de 4-[4-(2
El compuesto de fórmula 1 no es higroscópico y es bien soluble en disolventes fisiológicamente aceptables. También se caracteriza por una elevada estabilidad.
por el contrario, no satisface las condiciones antes mencionadas, al contrario que el compuesto de fórmula 1.
30 Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula 1 como tal. Otro aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula 1 en forma de sus hidratos, preferiblemente en forma de su monohidrato o de su semihidrato.
35 Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula 1 como medicamento. La presente invención se refiere además al uso de la fórmula 1, eventualmente en forma su hidrato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales inhibidores del intercambio celular Na+/H+ pueden desarrollar un uso terapéutico. La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arritmias, que aparecen, por ejemplo, en hipoxias. La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con isquemias ((ejemplos: isquemia cardiaca, cerebral, gastrointestinal – como trombosis/embolia mesentérica -, pulmonar, renal, isquemia del hígado, isquemia de la musculatura esquelética). La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se eligen del grupo formado por: enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho estable, arritmias ventriculares, arritmias subventriculares, insuficiencia cardiaca – también como ayuda en las operaciones de by-pass, como ayuda en operaciones a corazón abierto, como ayuda en operaciones, que hacen necesaria una interrupción del suministro sanguíneo al corazón y como ayuda de trasplantes de corazón – embolia en el circuito pulmonar, fallo renal agudo o crónico, insuficiencia renal crónica, infarto cerebral, lesiones de reperfusión en la nueva irrigación sanguínea de áreas cerebrales después de la eliminación de oclusiones vasculares y alteraciones agudas y crónicas de irrigación del cerebro. La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales se puede desplegar un uso terapéutico de principios activos cardioprotectores. La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas, tumores benignos, o por ejemplo hipertrofia de próstata, ateroesclerosis, hipertrofias de órganos e hiperplasias, enfermedades fibróticas y complicaciones tardías diabéticas.
Se puede utilizar el compuesto de fórmula 1 como solución acuosa inyectable (p. ej. administración intravenosa, intramuscular o subcutánea), como comprimido, como supositorio, como ungüento, como parche para aplicación transdérmica, como aerosol para administración por inhalación por los pulmones o como pulverizador nasal.
El contenido en principio activo de un comprimido o de un supositorio se encuentra entre 5 y 200 mg, preferiblemente entre 10 y 50 mg. En inhalación se encuentra la dosis simple entre 0,05 y 20 mg, preferiblemente entre 0,2 y 5 mg. En una inyección parenteral se encuentra la dosis simple entre 0,1 y 50 mg, preferiblemente entre 0,5 y 20 mg. La citadas dosis se pueden administrar, en el caso de que sea necesario, varias veces diariamente.
A continuación se indicarán algunos Ejemplos para preparados farmacéuticos con el principio activo:
Comprimidos:
Compuesto de fórmula 1 18,0 mg Estearato magnésico 1,2 mg Almidón de maíz 60,0 mg Lactosa 90,0 mg Polivinilpirrolidona 1,5 mg
Solución para inyección:
Compuesto de fórmula 1 0,3 g Cloruro sódico 0,9 g Agua inyectable hasta 100 ml
Esta solución se puede esterilizar utilizando procedimientos normalizados. El documento WO 00/17176 describe posibles procedimientos de preparación, se pueden utilizar para la síntesis de la base libre 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina. Partiendo de este compuesto, se explicarán a continuación vías sintéticas posibles para el compuesto de fórmula 1.
Ejemplo 1: Hidrocloruro de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina
Se recogen 15,1 g de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina en 151 ml de metanol y se enfría la suspensión obtenida hasta aproximadamente 10ºC. Se añaden a esta suspensión 16 ml de una solución de HCl etérica saturada y de esta manera se acidifica hasta pH 1 – 2. Se agita bajo enfriamiento con hielo hasta la completa cristalización. Se filtran con aspiración los cristales, se lavan con metanol frío y seguidamente con éter dietílico frío. Rendimiento: 16,19 g; punto de fusión: 223ºC (sin corregir).
Ejemplo 2: Hemihidrato de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina
Se disponen 15,0 kg de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina y se combinan con 120 L de acetato de etilo. Se calienta la suspensión hasta aproximadamente 45ºC y se combinan con 30 L de agua. La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 15 minutos y se separa a continuación la fase acuosa. A la fase orgánica se le añade a temperatura constante una solución de 3,62 kg de ácido clorhídrico concentrado en 20 L
de agua. En aproximadamente 1-2 horas se enfría hasta 25ºC-20ºC. Se separa el hidrocloruro obtenido, se lava con 50 L de acetato de etilo y se seca al vacío a aproximadamente 60ºC. Rendimiento: 78 %; punto de fusión: 225 + 5ºC (mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) con una tasa de calentamiento de 10 K/min).
5 Ejemplo 3: Monohidrato de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina
Se suspenden 109,4 g de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina en 1,5 l de agua y se calientan hasta aproximadamente 50ºC. Se diluyen 26,1 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado en 300 ml de
10 agua y se añaden gota a gota en aproximadamente 20 minutos a la suspensión precalentada. Se agita durante aproximadamente 15 minutos a temperatura constante. Seguidamente se disminuye la temperatura bajo agitación en un espacio de tiempo de aproximadamente 1,5 horas hasta aproximadamente 35ºC. Después se enfría hasta 5 – 10ºC y se agita durante otra hora a esta temperatura. Se separan los cristales obtenidos, se lavan con un poco de agua y se secan al vacío a aproximadamente 50ºC.
15 Rendimiento: 116, 5 g; punto de fusión: 180 + 5ºC (mediante DSC con una tasa de calentamiento de 10 K/min).

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1.-Hidrocloruro de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)]-3-trifluorometil-benzoilguanidina 1
    5 2.-Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se encuentra en forma de uno de sus hidratos. 3.-Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se encuentra en forma de su monohidrato. 10 4.-Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se encuentra en forma de su hemihidrato. 5.-Uso del compuesto de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 4 como medicamento. 6.-Uso del compuesto de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un 15 medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las cuales los inhibidores del intercambio celular Na+/H+ pueden desplegar un uso terapéutico.
ES02719831T 2001-02-15 2002-02-14 Nueva sal de benzoilguanidina Expired - Lifetime ES2385472T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10106970A DE10106970A1 (de) 2001-02-15 2001-02-15 Neues Benzoylguanidinsalz
DE10106970 2001-02-15
PCT/EP2002/001535 WO2002064563A1 (de) 2001-02-15 2002-02-14 Neues benzoylguanidinsalz

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2385472T3 true ES2385472T3 (es) 2012-07-25

Family

ID=7674094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02719831T Expired - Lifetime ES2385472T3 (es) 2001-02-15 2002-02-14 Nueva sal de benzoilguanidina

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20080025919A1 (es)
EP (1) EP1362030B1 (es)
JP (3) JP4408626B2 (es)
KR (1) KR100862176B1 (es)
CN (1) CN1222510C (es)
AT (1) ATE553078T1 (es)
AU (1) AU2002250939B2 (es)
BG (1) BG66330B1 (es)
BR (1) BR0207867A (es)
CA (1) CA2434829C (es)
CY (1) CY1112878T1 (es)
CZ (1) CZ303277B6 (es)
DE (1) DE10106970A1 (es)
DK (1) DK1362030T3 (es)
EA (1) EA006245B1 (es)
EC (1) ECSP034708A (es)
EE (1) EE200300393A (es)
ES (1) ES2385472T3 (es)
HK (1) HK1064093A1 (es)
HR (1) HRP20030653B1 (es)
HU (1) HU230035B1 (es)
IL (1) IL156934A (es)
NO (1) NO20033299D0 (es)
NZ (1) NZ528081A (es)
PL (1) PL213300B1 (es)
PT (1) PT1362030E (es)
RS (1) RS52014B (es)
SI (1) SI1362030T1 (es)
SK (1) SK287830B6 (es)
UA (1) UA74625C2 (es)
WO (1) WO2002064563A1 (es)
ZA (1) ZA200305365B (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
CA2730116A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
US10405746B2 (en) * 2014-04-14 2019-09-10 The University Of Memphis Research Foundation Wireless analog passive sensors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19843489B4 (de) * 1998-09-22 2006-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1491213A (zh) 2004-04-21
CA2434829A1 (en) 2002-08-22
PT1362030E (pt) 2012-07-04
JP2004518721A (ja) 2004-06-24
KR100862176B1 (ko) 2008-10-09
ZA200305365B (en) 2004-04-22
SK10202003A3 (sk) 2004-02-03
US20080025919A1 (en) 2008-01-31
WO2002064563A1 (de) 2002-08-22
PL362129A1 (en) 2004-10-18
JP2013107906A (ja) 2013-06-06
DE10106970A1 (de) 2002-08-29
YU61503A (sh) 2006-05-25
NZ528081A (en) 2005-10-28
NO20033299L (no) 2003-07-22
BG66330B1 (bg) 2013-06-28
HRP20030653A2 (en) 2005-06-30
ECSP034708A (es) 2003-12-24
KR20030075197A (ko) 2003-09-22
CZ20032210A3 (cs) 2003-12-17
AU2002250939B2 (en) 2007-09-06
HU230035B1 (hu) 2015-05-28
JP2009235097A (ja) 2009-10-15
RS52014B (sr) 2012-04-30
BR0207867A (pt) 2004-03-23
ATE553078T1 (de) 2012-04-15
CY1112878T1 (el) 2016-04-13
PL213300B1 (pl) 2013-02-28
NO20033299D0 (no) 2003-07-22
JP4408626B2 (ja) 2010-02-03
HRP20030653B1 (en) 2012-06-30
EP1362030B1 (de) 2012-04-11
CN1222510C (zh) 2005-10-12
SK287830B6 (sk) 2011-11-04
IL156934A0 (en) 2004-02-08
EA006245B1 (ru) 2005-10-27
HUP0303027A2 (hu) 2003-12-29
US20080241077A1 (en) 2008-10-02
DK1362030T3 (da) 2012-07-09
UA74625C2 (en) 2006-01-16
EE200300393A (et) 2003-12-15
CA2434829C (en) 2009-12-08
HK1064093A1 (en) 2005-01-21
CZ303277B6 (cs) 2012-07-11
JP5745215B2 (ja) 2015-07-08
IL156934A (en) 2005-12-18
HUP0303027A3 (en) 2010-04-28
BG108065A (bg) 2005-01-31
SI1362030T1 (sl) 2012-07-31
EP1362030A1 (de) 2003-11-19
EA200300771A1 (ru) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7550507B2 (en) 2-(alpha-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use
ES2610398T3 (es) Sales de derivados de pirrolopirimidinona y procedimiento para su preparación
ES2324329T3 (es) Nitroderivados que tienen una actividad anti-inflamatoria, analgesica y anti-trombotica.
ES2832501T3 (es) Inhibidor del ácido carboxílico URAT1 que contiene estructura de diarilmetano, método de preparación y uso del mismo
ES2933504T3 (es) Sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida o de sus derivados y método para preparar la misma
ES2764451T3 (es) Modificaciones cristalinas del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol
ES2209421T3 (es) Compuestos de pirimididona, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y procedimiento para la preparacion de los mismos.
ES2385472T3 (es) Nueva sal de benzoilguanidina
ES2377286T3 (es) Composición farmacéutica que comprende N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
US20070135446A1 (en) Benzoylguanidlne salt and hydrates thereof
MXPA03007192A (es) Nueva sal de benzoilguanidina
RU2305092C2 (ru) НОВЫЕ 2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
JPS5942385A (ja) キナゾリノン誘導体
ES2294931B1 (es) Sal de l-arginina de esomeprazol, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
JPS5813556A (ja) 新規な光学活性ジペプチド