UA74625C2 - 4-[4-(2-pyrrolylcarbonyl)-l-piperazinyl]-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine hydrochloride, and a pharmaceutical composition - Google Patents

4-[4-(2-pyrrolylcarbonyl)-l-piperazinyl]-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine hydrochloride, and a pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
UA74625C2
UA74625C2 UA2003098454A UA2003098454A UA74625C2 UA 74625 C2 UA74625 C2 UA 74625C2 UA 2003098454 A UA2003098454 A UA 2003098454A UA 2003098454 A UA2003098454 A UA 2003098454A UA 74625 C2 UA74625 C2 UA 74625C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyrrolylcarbonyl
formula
piperazinyl
trifluoromethyl
benzoylguanidine
Prior art date
Application number
UA2003098454A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA74625C2 publication Critical patent/UA74625C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до гідрохлориду 2 4-І4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл|-3-трифторметил-бензоїлгуанідину, до способу його одержання, а також до його застосування для виготовлення ліків.
Обгрунтування винаходу
З рівня техніки відомий ряд похідних бензоїлгуанідину. Так, наприклад, у міжнародній патентній заявці УМО 00/17176 опубліковані похідні бензоїлгуанідину, що володіють корисними фармакологічними властивостями. Ці 70 сполуки ефективні при аритміях, що виникають при гіпоксіях. Крім того, їх можна застосовувати при захворюваннях, що зв'язані з ішемією (приклади: кардіальна, церебральна, шлунково-кишкова - така як мезентеріальна тромбоз/емболія, легенева, ниркова ішемія, ішемія печінки, ішемія скелетної мускулатури). До зазначених хвороб відносяться, наприклад, коронарне захворювання серця, інфаркт міокарду, стенокардія, стабільна стенокардія, шлуночкові аритмії, надшлуночкові аритмії, серцева недостатність - далі для підтримки 12 операцій коронарного шунтування, для підтримки операцій на відкритому серці, для підтримки операцій, пов'язаних з перериванням кровопостачання серця і для підтримки трансплантації серця - емболія в легеневому кровообігу, гостра або хронічна ниркова недостатність, інфаркт мозку, ушкодження, пов'язані з реперфузіею кровообігу в ареалах мозку після усунення закупорки судин, і гострі і хронічні порушення кровообігу мозку. У цьому випадку названі сполуки корисні й у комбінації з тромболітичними засобами, такими як І-РА, стрептокіназа й урокіназа.
При реперфузії в ішемізованому серці (наприклад, після нападу стенокардії або інфаркту міокарду) можуть відбуватися незворотні ушкодження кардіоміоцитів у постраждалій ділянці. Сполуки діють у цьому випадку, крім всього іншого, кардіопротективно.
До такої області застосування як ішемія, варто також приєднати і запобігання ушкоджень трансплантатів с 29 (наприклад, в якості захисту трансплантата - наприклад, печінки, нирки, серця або легені - перед, під час і Ге) після імплантації, а також при зберіганні трансплантатів, що можуть виникати у зв'язку з трансплантацією.
Сполуки, опубліковані в МУО 00/17176, крім того, є протекторами при здійсненні ангіопластичних оперативних втручань на серці і периферичних судинах.
При суттєвій гіпертензії і діабетичній нефропатії підвищений клітинний натрій-протоновий обмін. Сполуки о придатні в цьому випадку для інгібування цього обміну, для профілактики цих захворювань. с
Ці сполуки виявляють також сильну інгібувальну дію на проліферацію клітин. Тому ці сполуки становлять інтерес як лікарські засоби у випадку хвороб, при яких проліферація клітин грає первинну або вторинну роль, і ее, можуть бути використані як засоби проти ракових захворювань, доброякісних пухлин або, наприклад, гіпертрофії «ф простати, атеросклерозу, гіпертрофії органів і гіперплазій, фіброзних захворювань і пізніх діабетичних ускладнень. -
Вищезгадані фармакологічні властивості похідних бензоїлгуанідину, згадані в рівні техніки, висувають основну попередню вимогу для ефективного застосування сполуки як лікарського засобу. Однак активна речовина повинна також відповідати й іншим вимогам, для того, щоб використовувати и як лікарський засіб. Ці « вимоги в більшій частині зв'язані з фізико-хімічними властивостями активної речовини. З 50 Не обмежуючись цим, прикладами цих властивостей є стабільність ефективності вихідної речовини при с різних навколишніх умовах, стабільність у ході приготування готової фармацевтичної форми, а також
Із» стабільність у кінцевому складі лікарського засобу. Активна лікарська речовина, використовувана для одержання композицій лікарських засобів, повинна мати високу стабільність, що гарантована і при різних навколишніх умовах. Це необхідно для того щоб уникнути використання композицій лікарських речовин, що, поряд з діючою активною речовиною, містять, наприклад, продукти розпаду активної речовини. У такому випадку заданий вміст і активної речовини у фармацевтичній готовій формі може виявитися нижчим, ніж зазначено в специфікації. «» Абсорбція вологи зменшує відносний вміст активної лікарської речовини, тому що поглинання води приводить до збільшення ваги. Лікарські засоби, схильні до поглинання вологи, повинні бути захищені при б зберіганні від вологи, наприклад, до них додають осушувачі або лікарські засоби зберігають у приміщенні, ка 20 захищеному від вологи. Крім того, поглинання вологи зменшує вміст активної лікарської речовини при виготовленні, якщо лікарський засіб ніяк не захищений від навколишньої вологи. Переважно, щоб активна сл лікарська речовина мала дуже невелику гігроскопічність.
У зв'язку з тим, що кристалічна модифікація активної речовини впливає на ефективність лікарського засобу, необхідно установити можливий існуючий поліморфізм активної речовини, що знаходиться в кристалічній формі. 29 Оскільки можливі різні поліморфні модифікації однієї активної речовини, необхідно гарантувати, що кристалічна
ГФ) модифікація речовини не зміниться в складі лікарського засобу на його основі. У противному випадку ефективність медикаменту не буде відтворюватися. У зв'язку з цим переважні такі активні речовини, що о характеризуються невеликим поліморфізмом.
Іншим критерієм, який в залежності від вибору готової форми або в залежності від способу виготовлення 60 готової форми при визначених обставинах має велике значення, є розчинність активної речовини. При виготовленні, наприклад, розчинів лікарських засобів (наприклад, для інфузій), необхідна достатня розчинність активної речовини у фізіологічно прийнятних розчинниках. У випадку орально застосовуваних лікарських засобів достатня розчинність активної речовини також має велике значення.
Задача даного винаходу полягає в одержанні активної лікарської речовини, що характеризується не тільки 62 високою фармакологічною ефективністю, але й відповідає, по-можливості, вищезгаданим фізико-хімічним вимогам.
Було виявлено, що поставлена вище задача вирішується сполукою 1, гідрохлоридом 4-І4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл|-3-трифторметил-бензоїлгуанідину а щ- т МН гі й ? хХнСІ 1.
Сполука формули 1 є негігроскопічною і легко розчиняється у фізіологічно прийнятних розчинниках. Крім того, вона характеризується високим ступенем стабільності.
Метансульфонат формули 1' с
МН, о м- на Мн, ою
Мч с чу: Е їй
З чІ
Й че х о СНназЗОозЗнН 392-3 5 опублікований у УУО 00/17176, на відміну від сполуки формули 1, не відповідає вимогам, що приведені вище.
Відповідно до цього, один аспект даного винаходу відноситься до сполуки формули 1, як такій. ІншИЙ - с аспект даного винаходу відноситься до сполуки формули 1 у формі гідрату, переважно, у формі о моногідрату ч» або напівгідрату. " Ще один аспект даного винаходу відноситься до застосування сполуки формули 1 як лікарського засобу.
Даний винахід відноситься, крім того, до застосування сполуки формули 1, при необхідності, у формі гідратів, для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороб, при яких інгібітори клітинного Маж/Н-- обміну -і виявляють терапевтичний ефект. Даний винахід далі відноситься до застосування сполуки формули 1 для їх виготовлення лікарського засобу для лікування серцево-судинних захворювань. Даний винахід, крім того, відноситься до застосування сполуки формули 1 для виготовлення лікарського засобу для лікування аритмій, (о) що з'являються, наприклад, при гіпоксії. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули 1. 7 50 для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороб, що пов'язані з ішеміями (приклади: кардіальна, церебральна, шлунково-кишкова - така як мезентеріальна тромбоз/емболія, легенева, ниркова ішемія, ішемія сл печінки, ішемія скелетної мускулатури). Даний винахід далі відноситься до застосування сполуки формули 1. для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороб, вибраних із групи, що включає коронарні захворювання серця, інфаркт міокарду, стенокардію, стабільну стенокардію, шлуночкові аритмії, надшлуночкові аритмії, серцеву недостатність, а також для підтримки операцій по шунтуванню, для підтримки операцій на о відкритому серці, для підтримки операцій, пов'язаних з перериванням кровопостачання серця, і для підтримки трансплантації серця, емболії в легеневому кровообігу, гостру або хронічну ниркову недостатність, інфаркт ко мозку, ушкодження, пов'язані з реперфузією при відновленні кровообігу в ареалах мозку після усунення закупорки судин і гострі і хронічні порушення кровообігу мозку. Даний винахід також відноситься до бо застосування сполуки формули 1 для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороб, при яких застосування кардіопротективних активних речовин може приводити до терапевтичного ефекту. Даний винахід, крім того, відноситься до застосування сполуки формули 1. для виготовлення лікарського засобу для лікування ракових захворювань, доброякісних пухлин або, наприклад, гіпертрофії простати, атеросклерозу, гіпертрофії органів і гіперплазій, фіброзних захворювань і пізніх діабетичних ускладнень. 65 Сполуки формули 1 застосовують у виді розчину для ін'єкції (наприклад, для внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного застосування), у виді таблетки, супозиторію, мазі, пластиру для трансдермального застосування, у виді аерозолю для інгаляційного введення або у виді назальних спреїв.
Вміст активної речовини в одній таблетці або в одному супозиторії складає від 5 до 200мг, переважно, від 10 до 5Омг. При інгаляції одноразова доза складає від 0,05 до 2Омг, переважно, від 0,2 до 5мг. При парентеральній ін'єкції одноразова доза складає від 0,1 до 5Омг, переважно, від 0,5 до 2Омг. Названі дози приймають, якщо це необхідно, кілька разів у день.
Далі приведені кілька прикладів прописів фармацевтичних препаратів з активною речовиною:
Таблетка 70 Сполука формули 1 18,0мг
Стеарат магнію 1,2мг
Кукурудзяний крохмаль 60,0мг
Лактоза 90,Омг
Полівінілпіролідон 1,Бмг
Розчин для ін'єкції
Сполука формули 1 О,Зг
Хлорид натрію 0,9
Вода для ін'єкцій до 100мл
Цей розчин стерилізують при стандартних умовах.
Для синтезу вільної основи 4-(4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл|-З3-трифторметил-бензоїлгуанідину використовують відомі способи одержання, опубліковані в МО 00/17176. Нижче як приклади показані можливі шляхи синтезу сполуки формули 1. с 29 Приклад 1: Гідрохлорид 4-І4-(2-піролілкаобоніл)-1-піперазиніл|-3-трифторметил-бензоїлгуанідину ге) 15,1г. 4-І4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл|-3-трифторметил-бензоїлгуанідину поміщають у 151мл метанолу й отриману суспензію охолоджують до 1020. До цієї суспензії додають 1бмл насиченого розчину НСЇІ в ефірі і таким чином підкислюють до рН 1-2. Перемішують при охолодженні льодом до повної кристалізації. З кристалів відсмоктують рідину, потім їх промивають холодним метанолом і вкінці промивають холодним діетиловим о ефіром. Вихід: 16,19г; температура плавлення: 22390. Ге
Приклад 2: гідоохлооид-напівгідрат 4-І4-(2-піролілкаобоніл)-1-піпеоазиніл1-З-тоифтоометил-бензоїлгуанідину
У реакційну судину поміщають 15,Окг шо 4-І4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл|-3-трифторметил-бензоїлгуанідину і додають 120л етилацетату. Суспензію «Ж нагрівають до 452 і додають ЗО0л води. Отриману суміш перемішують близько 15 хвилин і в кінці відокремлюють водну фазу. До органічної фази додають при постійній температурі розчин 3,62кг концентрованої соляної ге кислоти в 20л води. Протягом 1-2 годин охолоджують до 25-2020С. Отриманий гідрохлорид відокремлюють, промивають 50л етилацетату і сушать під вакуумом при 6020.
Вихід: 7895; температура плавлення: 225-592 (ДСК при швидкості нагрівання 1ОК/хв). «
Приклад 3: гідрохлорид-моногідрат 4-(4-(2-піоолілкарбоніл)-1-піпеоазиніл|-3-трифторметил-бензоїлгуанідину з с 109,4г 4-І4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл|-3-трифторметил-бензоїлгуанідину суспендують у 1,5л води і нагрівають до 502С. 26,1мл концентрованої водної соляної кислоти розбавляють З0Омл води і протягом 20 ;» хвилин додають краплями до нагрітої суспензії. Перемішують 15 хвилин при постійній температурі. На закінчення температуру знижують при перемішуванні протягом 1,5 годин до 3520. Після цього охолоджують на 5-10 і перемішують ще одну годину при цій температурі. Отримані кристали відокремлюють, промивають -і невеликою кількістю води і сушать у вакуумі при 5026. їх Вихід: 116,5г; температура плавлення 180-522 (ДСК при швидкості нагрівання 1ОК/хв). (22) ю 50

Claims (5)

  1. Формула винаходу сл 1. Гідрохлорид 4-І4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл|-3-трифторметилбензоїлгуанідину формули о . мн, 52 м--
    є. нак мн іме) ри - М 60 Н а х НС
  2. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена у формі одного з гідратів.
  3. 3. Сполука за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона представлена у формі моногідрату.
  4. 4. Сполука за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона представлена у формі напівгідрату. 65
  5. 5. Фармацевтична композиція, яка проявляє властивості інгібітора клітинного Ма "/Н"- обміну та містить активну речовину на основі похідного бензоїлгуанідину та фармакологічно прийнятні домішки, яка відрізняється тим, що вона як похідне бензоїлгуанідину містить гідрохлорид І4-(2-піролілкарбоніл)-Тпіперазиніл|-3-трифторметилбензоїлгуанідину формули (І) о мн, м-е мн, / Й гм Моя СЕЗ М Н о х НС або його гідратні форми у ефективній кількості. с о ІС) сч (Се)
    «
    м. ші с ;» -І щ» (22) з 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA2003098454A 2001-02-15 2002-02-14 4-[4-(2-pyrrolylcarbonyl)-l-piperazinyl]-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine hydrochloride, and a pharmaceutical composition UA74625C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10106970A DE10106970A1 (de) 2001-02-15 2001-02-15 Neues Benzoylguanidinsalz
PCT/EP2002/001535 WO2002064563A1 (de) 2001-02-15 2002-02-14 Neues benzoylguanidinsalz

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74625C2 true UA74625C2 (en) 2006-01-16

Family

ID=7674094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098454A UA74625C2 (en) 2001-02-15 2002-02-14 4-[4-(2-pyrrolylcarbonyl)-l-piperazinyl]-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine hydrochloride, and a pharmaceutical composition

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20080025919A1 (uk)
EP (1) EP1362030B1 (uk)
JP (3) JP4408626B2 (uk)
KR (1) KR100862176B1 (uk)
CN (1) CN1222510C (uk)
AT (1) ATE553078T1 (uk)
AU (1) AU2002250939B2 (uk)
BG (1) BG66330B1 (uk)
BR (1) BR0207867A (uk)
CA (1) CA2434829C (uk)
CY (1) CY1112878T1 (uk)
CZ (1) CZ303277B6 (uk)
DE (1) DE10106970A1 (uk)
DK (1) DK1362030T3 (uk)
EA (1) EA006245B1 (uk)
EC (1) ECSP034708A (uk)
EE (1) EE200300393A (uk)
ES (1) ES2385472T3 (uk)
HK (1) HK1064093A1 (uk)
HR (1) HRP20030653B1 (uk)
HU (1) HU230035B1 (uk)
IL (1) IL156934A (uk)
NO (1) NO20033299L (uk)
NZ (1) NZ528081A (uk)
PL (1) PL213300B1 (uk)
PT (1) PT1362030E (uk)
RS (1) RS52014B (uk)
SI (1) SI1362030T1 (uk)
SK (1) SK287830B6 (uk)
UA (1) UA74625C2 (uk)
WO (1) WO2002064563A1 (uk)
ZA (1) ZA200305365B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
EP2321274A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2015160820A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 The University Of Memphis Wireless analog passive sensors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19843489B4 (de) * 1998-09-22 2006-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz

Also Published As

Publication number Publication date
JP5745215B2 (ja) 2015-07-08
NO20033299D0 (no) 2003-07-22
CN1491213A (zh) 2004-04-21
KR100862176B1 (ko) 2008-10-09
DE10106970A1 (de) 2002-08-29
HUP0303027A3 (en) 2010-04-28
US20080241077A1 (en) 2008-10-02
PL213300B1 (pl) 2013-02-28
US20080025919A1 (en) 2008-01-31
CY1112878T1 (el) 2016-04-13
SI1362030T1 (sl) 2012-07-31
PT1362030E (pt) 2012-07-04
CA2434829A1 (en) 2002-08-22
RS52014B (sr) 2012-04-30
CA2434829C (en) 2009-12-08
YU61503A (sh) 2006-05-25
ECSP034708A (es) 2003-12-24
BR0207867A (pt) 2004-03-23
AU2002250939B2 (en) 2007-09-06
EA006245B1 (ru) 2005-10-27
HRP20030653B1 (en) 2012-06-30
HU230035B1 (hu) 2015-05-28
EA200300771A1 (ru) 2004-02-26
EP1362030B1 (de) 2012-04-11
IL156934A (en) 2005-12-18
IL156934A0 (en) 2004-02-08
HRP20030653A2 (en) 2005-06-30
JP2009235097A (ja) 2009-10-15
HUP0303027A2 (hu) 2003-12-29
KR20030075197A (ko) 2003-09-22
BG66330B1 (bg) 2013-06-28
EE200300393A (et) 2003-12-15
CZ303277B6 (cs) 2012-07-11
JP4408626B2 (ja) 2010-02-03
NO20033299L (no) 2003-07-22
WO2002064563A1 (de) 2002-08-22
JP2013107906A (ja) 2013-06-06
ATE553078T1 (de) 2012-04-15
CN1222510C (zh) 2005-10-12
HK1064093A1 (en) 2005-01-21
JP2004518721A (ja) 2004-06-24
DK1362030T3 (da) 2012-07-09
NZ528081A (en) 2005-10-28
ES2385472T3 (es) 2012-07-25
PL362129A1 (en) 2004-10-18
ZA200305365B (en) 2004-04-22
SK10202003A3 (sk) 2004-02-03
EP1362030A1 (de) 2003-11-19
SK287830B6 (sk) 2011-11-04
CZ20032210A3 (cs) 2003-12-17
BG108065A (bg) 2005-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5268902B2 (ja) ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
KR20220004083A (ko) (e)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1h-피라졸의 고체 형태
JP5745215B2 (ja) 新規ベンゾイルグアニジン塩
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
US20070135446A1 (en) Benzoylguanidlne salt and hydrates thereof
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
JPH11302254A (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
JP2798005B2 (ja) 平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤
AU690556B2 (en) Use of benzenesulphonylindole derivatives for the preparation of medicines
JP2019531348A (ja) アセトフェノン系化合物、その調製方法及び血中脂質調整への使用
MXPA03007192A (en) Novel benzoylguanidine salt
JPH09255661A (ja) デカヒドロキノリンカルボン酸誘導体