CZ303277B6 - Benzoylguanidinová sul - Google Patents

Benzoylguanidinová sul Download PDF

Info

Publication number
CZ303277B6
CZ303277B6 CZ20032210A CZ20032210A CZ303277B6 CZ 303277 B6 CZ303277 B6 CZ 303277B6 CZ 20032210 A CZ20032210 A CZ 20032210A CZ 20032210 A CZ20032210 A CZ 20032210A CZ 303277 B6 CZ303277 B6 CZ 303277B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
formula
diseases
pyrrolylcarbonyl
Prior art date
Application number
CZ20032210A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032210A3 (cs
Inventor
Eickmeier@Christian
Sieger@Peter
Körner@Volkmar
Ulrich Wilhelm Herter@Rolf
Rall@Werner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ20032210A3 publication Critical patent/CZ20032210A3/cs
Publication of CZ303277B6 publication Critical patent/CZ303277B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Hydrochlorid 4-[4-(2-pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidin a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení onemocnení, kde mohou rozvinout terapeutický užitek inhibitory bunecné výmeny Na.sup.+.n./H.sup.+.n..

Description

Benzoylguanidinová sůl
Oblast techniky
Vynález se týká hydrochloridu 4-[4-(2-pyrrolylkarbonyl)-l-piperazinyIj—3—trifluormethylbenzoylguanidinu, způsobu jeho výroby ajeho použití pro výrobu farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Ve stavu techniky je známá celá řada benzoylguanidinových derivátů. Tak například mezinárodní patentová přihláška WO 00/171176 zveřejňuje benzoylguanidinové deriváty, které se vyznačují cennými farmakologickými vlastnostmi. Tyto sloučeniny působí proti arytmiím, které se vyskytují například při hypoxiích. Jsou dále použitelné při onemocněních, která vznikají v souvislosti s ischemiemi (například kardiální, cerebrální, gastrointestinální, jako je mensenteriální trombóza/embólie, pulmonální, renální ischemie, ischemie jater, ischemie kosterního svalstva). Odpovídající onemocnění jsou například koronární onemocnění srdce, srdeční infarkt, angína pektoris, stabilní angína pektoris, ventrikulární arytmie, subsventri ku lární arytmie, srdeční nedostatečnost - dále pro podporu operací bypassu, pro podporu operací otevřeného srdce, pro podporu operací, které vyžadují přerušení zásobení srdce krví, a pro podporu transplantací srdce · embólie v plicním oběhu, akutní nebo selhání ledvin, chronická ledvinová nedostatečnost, mrtvice, reperfuzní poškození při opětném prokrvení mozkových částí po uvolnění uzavřených cév a akutní a chronické poruchy prokrvení mozku. Zde jsou uvedené sloučeniny použitelné také v kombinaci s trombolytickými prostředky, jako je t-PA, streptokináza a urokináza.
Při reperfůzi ischemiekého srdce (například po angíně pektoris nebo srdečním infarktu) se mohou vyskytnout ireverzibilní poškození na kardiomyocytech v postižené oblasti. Sloučeniny působí mezi jiným v takovém případě kardioprotektivně,
Do použití v oblasti ischemie je také třeba zahrnout zabránění poškození transplantátů (např. jako ochrana transplantátu - jako například játra, ledviny nebo plíce - před, během a po implantaci a při skladování transplantátů), která mohou nastat v souvislosti s transplantacemi. Sloučeniny zveřejněné ve WO 00/171176 jsou kromě jiného protektivně působící farmaceutické prostředky při provádění angioplastických operativních zásahů na srdci a periferních cévách.
Při esenciální hypertonii a diabetické nefropatii se zvýší celulámí výměna sodík-protony. Sloučeniny jsou proto vhodné jako inhibitory této výměny pro preventivní léčbu těchto onemocnění.
Sloučeniny se dále vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk. Proto jsou sloučeniny zajímavé jako farmaceutické prostředky při onemocněních, při kterých hraje proliferace buněk primární nebo sekundární roli a mohou se použít jako prostředky proti rakovinovým onemocněním, nezhoubným tumorům nebo například hypertrofii prostaty, atheroskleróze, hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, fibrotickým onemocněním a diabetickým pozdějším komplikacím.
Výše uvedené farmakologický cenné vlastnosti benzoylguanidinových derivátů, uvedených ve stavu techniky, představují základní předpoklady pro účinné použití sloučeniny jako farmaceutický prostředek. Účinná látka musí ovšem ještě vyhovět dalším požadavkům, aby se mohla použít jako farmaceutický prostředek. Tyto parametry jsou z velké části spojeny s fyzikálně-chemickou povahou účinné látky.
Bez omezení je příkladem těchto parametrů účinná stabilita výchozí látky za různých okolních podmínek, stabilita v průběhu výroby farmaceutické formulace a stabilita v konečném složení farmaceutického prostředku. Léčivá účinná látka, použitá pro výrobu farmaceutického prostředku, by proto měla mít vysokou stabilitu, která musí být také zajištěna za různých okolních podmí- 1 CZ 303277 B6 nek. To je bezpodmínečně nutné, aby se zabránilo tomu, že se použije farmaceutický prostředek, který kromě skutečné účinné látky obsahuje například její produkty odbourání. V takovém případe by mohl být ve farmaceutických formulacích zjištěný obsah účinné látky nižší, než specifikovaný.
s
Absorpce vlhkosti snižuje obsah léčivé účinné látky tím, že se zvyšuje hmotnost, způsobená příjmem vody. Farmaceutické prostředky, které mají sklon přijímat vlhkost, se musí během skladování chránit před vlhkostí, například přídavkem vhodného sušidla nebo skladováním farmaceutického prostředku v prostředí chráněném před vlhkostí. Přitom může příjem vlhkostí snížit obsah účinné látky během výroby, pokud se farmaceutický prostředek vystaví prostředí bez ochrany před vlhkostí. Výhodně by proto účinná látka měla být jen v malé míře hydroskopická.
Protože krystalová modifikace účinné látky může mít vliv na účinnost farmaceutického prostředkuje nutné co možná nejlépe objasnit eventuelně existující polymorfizmus účinné látky v krysta15 lické formě. Pokud se vyskytnou různé polymorfní modifikace účinné látky, mělo by se zajistit, aby se krystalové modifikace látky v pozdějším farmaceutickém prostředku nezměnily. V opačném případě by to mohlo nevýhodně ovlivnit reprodukovatelnou účinnost léčiva. Výhodné jsou z tohoto důvodu účinné látky, které se vyznačují jen malým polymorfizmem.
Další kritérium, které má podle volby formulace nebo podle volby způsobu výroby formulace podle okolností prvořadý význam, je rozpustnost účinné látky. Jestliže se například připravují roztoky farmaceutického prostředku (například pro infuze), je dostatečná rozpustnost účinné látky ve fyziologicky přijatelných rozpouštědlech nevyhnutelná. Také pro orálně aplikované farmaceutické prostředky je dostatečná rozpustnost účinné látky velmi důležitá.
Předkládaný vynález si klade za úkol připravit farmaceutický prostředek, který se vyznačuje nejen vysokou farmakologickou účinností, nýbrž dále co možná nejlépe vyhovuje výše uvedeným fyzikálně-chemickým požadavkům.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že se výše uvedený úkol vyřeší sloučeninou 4-[4-(2~pyrrolylkarbonyI)-l-piperazinyl]-3-trifluormethyl-benzoylguanidm-hydrochloridem 1
0 x HCI (1).
Sloučenina vzorce 1 není hydroskopická a je dobře rozpustná ve fyziologicky přijatelných rozpouštědlech. Vyznačuje se dále vysokou mírou stability.
Methansulfonát vzorce Γ, zveřejněný ve WO 00/17176
-2CZ 303277 B6
oproti sloučenině vzorce 1 naopak nevyhovuje výše uvedeným požadavkům.
Podle toho se jeden aspekt předkládaného vynálezu týká sloučeniny vzorce 1 jako takové. Další aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučeniny 1 ve formě jejího hydrátu, výhodné ve formě jejího monohydrátu nebo hem i hydrátu.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká použití sloučeniny vzorce 1 jako farmaceutického io prostředku. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1, případně ve formě jejích hydrátů, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, kde mohou inhibitory celulámí výměny Na+/Ff rozvinout terapeutický užitek. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farma15 ceutického prostředku pro léčbu arytmií, které se například vyskytují u hypoxií. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce l pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, která se vyskytují v souvislosti s isehemiemi (například kardiálnt, cerebrální, gastrointestinální - jako je mensenteriální trombóza/embólie. pulmonální, renální ischemie, ischemie jater, ischemie kosterního svalstva). Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeni20 ny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, která se zvolí ze skupiny, sestávající z koronárního onemocnění srdce, srdečního infarktu, anginy pektoris, stabilní angíny pektoris, ventrikulámích arytmií, subventrikulámích arytmií, srdeční nedostatečnosti dále pro podporu operací bypassu, pro podporu operací na otevřeném srdci, pro podporu operací, které vyžadují přerušení zásobení krví a pro podporu transplantace srdce - embolie v plicním oběhu, akutní nebo chronické selhání ledvin, chronická nedostatečnost ledvin, mozkový infarkt, reperfuzní poškození při opětovném prokrvení mozkových částí pro uvolnění uzávěrů cév a akutní a chronické poruchy prokrvení mozku. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, kde může použití kardioprotektivních účinných látek rozvinout terapeutický užitek. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu rakovinových onemocnění, nezhoubných tumorů nebo například hypertrofie prostaty, aterosklerózy, orgánové hypertrofie a hyperplazie, fibrotických onemocnění a diabetických pozdních komplikací.
Sloučenina vzorce 1 se může použít jako vodný injekční roztok (např. pro intravenózní, intra35 muskulámí nebo subkutánní aplikaci), jako tablety, jako čípky, jako masti, jako náplasti pro transdermální aplikaci, jako aerosol pro použití plícemi nebo jako nosní sprej.
Obsah účinné látky jedné tablety nebo jednoho čípku je 5 až 200 mg, výhodně 10 až 50 mg. Při inhalaci je jednotlivá dávka 0,05 až 20 mg, výhodně 0,2 až 5 mg. Při parenterální injekci je jed40 notlivá dávka 0,1 až 50 mg, výhodně 0,5 až 20 mg. Uvedené dávky, pokud je třeba, se mohou podávat několikrát denně.
Následně je uvedeno několik příkladů farmaceutických preparátů s účinnou látkou.
-3CZ 303277 B6
Příklady provedení vynálezu
Tablety
Sloučenina vzorce I 18,0 mg
Stearan hořečnatý 1,2 mg
Kukuřičný škrob 60,0 mg
Laktóza 90,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg io Injekční roztok
Sloučenina vzorce 1 0,3 g
Chlorid sodný 0,9 g
Injekční voda ad 100 ml
Tento roztok se může sterilizovat za použití standardního postupu.
WO 00/17176 zveřejňuje možné způsoby výroby, které pro syntézu volné báze mohou použít 4[4—(2—pyrrolyIkarbonyl)-l -piperazinyl ]-3-trifluormethylbenzoylguanidin. Následně se objasní možné syntézy sloučeniny vzorce 1, přičemž se vychází z uvedené sloučeniny.
Příklad 1
4-[4-(2-Pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid
Ve 151 ml methanolu se rozplaví 15,1 g 4-[4-(2-pynOlylkarbonyl)-l'-piperazinyl]-3-triťluormethylbenzoylguanidinu a získaná suspenze se ochladí na 10 °C. Ktéto suspenzi se přidá 16 ml nasyceného etherového roztoku HCl a tím se okyselí na hodnotu pH 1 až 2. Za chlazení ledem se potom míchá až do úplné krystalizace. Krystaly se odsají, promyjí studeným methanolem a nás3o ledně studeným diethyletherem.
Výtěžek: 16,19 g
Teplota tání: 223 °C (nekorigovaná)
Příklad 2
4-[4-(2-Pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid— herní hydrát
Předloží se 15,0 kg 4—[4—(2-pyrrolylkarbonyl)-l-pÍperazÍnyl]-3-trÍfluormethylbenzoylguanidinu a smíchá se 120 1 ethylacetátu. Suspenze se zahřeje na 45 °C a smíchá s 30 1 vody. Získaná směs se asi 15 minut míchá a vodná fáze se následně oddělí. K organické fázi se při konstantní teplotě přidá roztok 3,62 kg koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 20 I vody. Během asi 1 až 2 hodin se ochladí na teplotu 25 až 20 °C. Získaný hydrochlorid se oddělí, promyje 50 1 ethylacetátu a suší se ve vakuu při teplotě asi 60 °C.
Výtěžek: 78 %
Teplota tání: 225±5 °C (DSC při rychlosti zahřívání lOK/min)
Příklad 3
4-(4-(2-Pyrrolylkarbonyl}-l-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochIorid55 monohydrát
-4CZ 303277 B6
V 1,5 1 vody se suspenduje 109,4 g 4-[4-pyrrolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidinu a zahřeje na teplotu asi 50 °C. 26,1 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové se zředí 300 ml vody a během asi 20 minut se přikape do předehřáté suspenze. Následně se asi 15 minut míchá při konstantní teplotě. Následně se teplota za míchání během asi 1,5 hodiny sníží na asi 35 °C. Potom se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a míchá další hodinu při této teplotě. Získané krystaly se oddělí, promyjí malým množstvím vody a suší ve vakuu při teplotě asi 50 °C.
io Výtěžek: 116,5 g
Teplota tání: 1 80±5 °C (DSC při rychlosti zahřívání lOK/min)

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-[4_(2-Pyrrolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorÍd
    20 1 o XHCI (1).
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která je vc formě svého hydrátu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku l nebo 2, která je ve formě svého monohydrátu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, která je ve formě svého hemihydrátu.
    30 5. Použití sloučeniny vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, kde mohou rozvinout terapeutický užitek inhibitory buněčné výměny Nar/H'.
CZ20032210A 2001-02-15 2002-02-14 Benzoylguanidinová sul CZ303277B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10106970A DE10106970A1 (de) 2001-02-15 2001-02-15 Neues Benzoylguanidinsalz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032210A3 CZ20032210A3 (cs) 2003-12-17
CZ303277B6 true CZ303277B6 (cs) 2012-07-11

Family

ID=7674094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032210A CZ303277B6 (cs) 2001-02-15 2002-02-14 Benzoylguanidinová sul

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20080025919A1 (cs)
EP (1) EP1362030B1 (cs)
JP (3) JP4408626B2 (cs)
KR (1) KR100862176B1 (cs)
CN (1) CN1222510C (cs)
AT (1) ATE553078T1 (cs)
AU (1) AU2002250939B2 (cs)
BG (1) BG66330B1 (cs)
BR (1) BR0207867A (cs)
CA (1) CA2434829C (cs)
CY (1) CY1112878T1 (cs)
CZ (1) CZ303277B6 (cs)
DE (1) DE10106970A1 (cs)
DK (1) DK1362030T3 (cs)
EA (1) EA006245B1 (cs)
EC (1) ECSP034708A (cs)
EE (1) EE200300393A (cs)
ES (1) ES2385472T3 (cs)
HK (1) HK1064093A1 (cs)
HR (1) HRP20030653B1 (cs)
HU (1) HU230035B1 (cs)
IL (1) IL156934A (cs)
NO (1) NO20033299L (cs)
NZ (1) NZ528081A (cs)
PL (1) PL213300B1 (cs)
PT (1) PT1362030E (cs)
RS (1) RS52014B (cs)
SI (1) SI1362030T1 (cs)
SK (1) SK287830B6 (cs)
UA (1) UA74625C2 (cs)
WO (1) WO2002064563A1 (cs)
ZA (1) ZA200305365B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
JP2011527677A (ja) * 2008-07-08 2011-11-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎｈｅ−１阻害剤として有用なピロリジニル及びピペリジニル化合物
WO2015160820A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 The University Of Memphis Wireless analog passive sensors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000017176A2 (de) * 1998-09-22 2000-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzolylguanidin-abkömmlinge mit vorteilhaften eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimiteln
US6114335A (en) * 1996-01-16 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Kg Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114335A (en) * 1996-01-16 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Kg Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines
WO2000017176A2 (de) * 1998-09-22 2000-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzolylguanidin-abkömmlinge mit vorteilhaften eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimiteln

Also Published As

Publication number Publication date
SI1362030T1 (sl) 2012-07-31
CA2434829C (en) 2009-12-08
US20080025919A1 (en) 2008-01-31
SK10202003A3 (sk) 2004-02-03
DE10106970A1 (de) 2002-08-29
BG108065A (bg) 2005-01-31
HRP20030653A2 (en) 2005-06-30
EP1362030B1 (de) 2012-04-11
HRP20030653B1 (en) 2012-06-30
KR20030075197A (ko) 2003-09-22
ES2385472T3 (es) 2012-07-25
CN1222510C (zh) 2005-10-12
JP2004518721A (ja) 2004-06-24
EA006245B1 (ru) 2005-10-27
AU2002250939B2 (en) 2007-09-06
BR0207867A (pt) 2004-03-23
NO20033299D0 (no) 2003-07-22
KR100862176B1 (ko) 2008-10-09
ECSP034708A (es) 2003-12-24
CY1112878T1 (el) 2016-04-13
PL362129A1 (en) 2004-10-18
JP4408626B2 (ja) 2010-02-03
HU230035B1 (hu) 2015-05-28
JP5745215B2 (ja) 2015-07-08
IL156934A0 (en) 2004-02-08
WO2002064563A1 (de) 2002-08-22
HUP0303027A3 (en) 2010-04-28
UA74625C2 (en) 2006-01-16
PT1362030E (pt) 2012-07-04
JP2013107906A (ja) 2013-06-06
NZ528081A (en) 2005-10-28
EP1362030A1 (de) 2003-11-19
HK1064093A1 (en) 2005-01-21
DK1362030T3 (da) 2012-07-09
SK287830B6 (sk) 2011-11-04
ZA200305365B (en) 2004-04-22
YU61503A (sh) 2006-05-25
EA200300771A1 (ru) 2004-02-26
CN1491213A (zh) 2004-04-21
US20080241077A1 (en) 2008-10-02
PL213300B1 (pl) 2013-02-28
CZ20032210A3 (cs) 2003-12-17
ATE553078T1 (de) 2012-04-15
IL156934A (en) 2005-12-18
RS52014B (sr) 2012-04-30
EE200300393A (et) 2003-12-15
BG66330B1 (bg) 2013-06-28
JP2009235097A (ja) 2009-10-15
CA2434829A1 (en) 2002-08-22
HUP0303027A2 (hu) 2003-12-29
NO20033299L (no) 2003-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2666696C (en) Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same
BRPI0616801A2 (pt) forma polimórfica e a forma amorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3- oxazolidin-5il}-metil)-2-tiofenocarboxamida
KR20220004083A (ko) (e)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1h-피라졸의 고체 형태
US20080241077A1 (en) Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
US20070135446A1 (en) Benzoylguanidlne salt and hydrates thereof
CZ287750B6 (en) Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
WO2024169765A1 (zh) 一种二肽类化合物的盐、其制备方法和用途
JPS61158980A (ja) ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物
MXPA03007192A (en) Novel benzoylguanidine salt
CZ20023651A3 (cs) Stabilizované přípravky 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)-ethoxy]fenoxy)-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen a jejich sole
TW202434612A (zh) 一種二肽類化合物的鹽、其製備方法和用途
CZ20001102A3 (cs) Tabletová formulace pro trvalé uvolňování látky k léčbě Parkinsouovy nemoci

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170214