CZ303277B6 - Benzoylguanidine salt - Google Patents
Benzoylguanidine salt Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303277B6 CZ303277B6 CZ20032210A CZ20032210A CZ303277B6 CZ 303277 B6 CZ303277 B6 CZ 303277B6 CZ 20032210 A CZ20032210 A CZ 20032210A CZ 20032210 A CZ20032210 A CZ 20032210A CZ 303277 B6 CZ303277 B6 CZ 303277B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- formula
- diseases
- pyrrolylcarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
Abstract
Description
Benzoylguanidinová sůlBenzoylguanidine salt
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká hydrochloridu 4-[4-(2-pyrrolylkarbonyl)-l-piperazinyIj—3—trifluormethylbenzoylguanidinu, způsobu jeho výroby ajeho použití pro výrobu farmaceutického prostředku.The present invention relates to 4- [4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine hydrochloride, to a process for its preparation and to its use in the manufacture of a pharmaceutical composition.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Ve stavu techniky je známá celá řada benzoylguanidinových derivátů. Tak například mezinárodní patentová přihláška WO 00/171176 zveřejňuje benzoylguanidinové deriváty, které se vyznačují cennými farmakologickými vlastnostmi. Tyto sloučeniny působí proti arytmiím, které se vyskytují například při hypoxiích. Jsou dále použitelné při onemocněních, která vznikají v souvislosti s ischemiemi (například kardiální, cerebrální, gastrointestinální, jako je mensenteriální trombóza/embólie, pulmonální, renální ischemie, ischemie jater, ischemie kosterního svalstva). Odpovídající onemocnění jsou například koronární onemocnění srdce, srdeční infarkt, angína pektoris, stabilní angína pektoris, ventrikulární arytmie, subsventri ku lární arytmie, srdeční nedostatečnost - dále pro podporu operací bypassu, pro podporu operací otevřeného srdce, pro podporu operací, které vyžadují přerušení zásobení srdce krví, a pro podporu transplantací srdce · embólie v plicním oběhu, akutní nebo selhání ledvin, chronická ledvinová nedostatečnost, mrtvice, reperfuzní poškození při opětném prokrvení mozkových částí po uvolnění uzavřených cév a akutní a chronické poruchy prokrvení mozku. Zde jsou uvedené sloučeniny použitelné také v kombinaci s trombolytickými prostředky, jako je t-PA, streptokináza a urokináza.A variety of benzoylguanidine derivatives are known in the art. For example, International Patent Application WO 00/171176 discloses benzoylguanidine derivatives which possess valuable pharmacological properties. These compounds counteract arrhythmias which occur, for example, in hypoxia. They are further useful in diseases that are associated with ischemia (for example, cardiac, cerebral, gastrointestinal, such as mensenterial thrombosis / embolism, pulmonary, renal ischemia, liver ischemia, skeletal muscle ischemia). Corresponding diseases are, for example, coronary heart disease, heart attack, angina pectoris, stable angina pectoris, ventricular arrhythmia, subventricular arrhythmia, cardiac insufficiency - to support bypass operations, to support open heart operations, to support operations that require disruption of heart supply blood and for heart transplantation · pulmonary embolism, acute or renal failure, chronic renal insufficiency, stroke, reperfusion injury in re-perfusion of the cerebral parts following the release of closed vessels, and acute and chronic cerebral perfusion disorders. The compounds are also useful herein in combination with thrombolytic agents such as t-PA, streptokinase and urokinase.
Při reperfůzi ischemiekého srdce (například po angíně pektoris nebo srdečním infarktu) se mohou vyskytnout ireverzibilní poškození na kardiomyocytech v postižené oblasti. Sloučeniny působí mezi jiným v takovém případě kardioprotektivně,Irreversible damage to cardiomyocytes in the affected area may occur when the ischemia heart is reperfused (for example, after angina pectoris or heart attack). The compounds act, inter alia, in a cardioprotective manner,
Do použití v oblasti ischemie je také třeba zahrnout zabránění poškození transplantátů (např. jako ochrana transplantátu - jako například játra, ledviny nebo plíce - před, během a po implantaci a při skladování transplantátů), která mohou nastat v souvislosti s transplantacemi. Sloučeniny zveřejněné ve WO 00/171176 jsou kromě jiného protektivně působící farmaceutické prostředky při provádění angioplastických operativních zásahů na srdci a periferních cévách.Prevention of transplant damage (eg, to protect the transplant - such as the liver, kidneys or lungs - before, during and after implantation, and in the storage of transplants) that may occur in connection with transplants should also be included in ischemia applications. The compounds disclosed in WO 00/171176 are, inter alia, protective-acting pharmaceutical compositions in carrying out angioplastic surgical interventions on the heart and peripheral vessels.
Při esenciální hypertonii a diabetické nefropatii se zvýší celulámí výměna sodík-protony. Sloučeniny jsou proto vhodné jako inhibitory této výměny pro preventivní léčbu těchto onemocnění.In essential hypertension and diabetic nephropathy, cellular sodium-proton exchange is increased. The compounds are therefore useful as inhibitors of this exchange for the preventive treatment of these diseases.
Sloučeniny se dále vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk. Proto jsou sloučeniny zajímavé jako farmaceutické prostředky při onemocněních, při kterých hraje proliferace buněk primární nebo sekundární roli a mohou se použít jako prostředky proti rakovinovým onemocněním, nezhoubným tumorům nebo například hypertrofii prostaty, atheroskleróze, hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, fibrotickým onemocněním a diabetickým pozdějším komplikacím.The compounds are further characterized by a potent inhibitory effect on cell proliferation. Therefore, the compounds are of interest as pharmaceutical compositions in diseases in which cell proliferation plays a primary or secondary role and can be used as agents against cancer, benign tumors or, for example, prostate hypertrophy, atherosclerosis, hypertrophy and hyperplasia of organs, fibrotic diseases and diabetic late complications.
Výše uvedené farmakologický cenné vlastnosti benzoylguanidinových derivátů, uvedených ve stavu techniky, představují základní předpoklady pro účinné použití sloučeniny jako farmaceutický prostředek. Účinná látka musí ovšem ještě vyhovět dalším požadavkům, aby se mohla použít jako farmaceutický prostředek. Tyto parametry jsou z velké části spojeny s fyzikálně-chemickou povahou účinné látky.The above-mentioned pharmacologically valuable properties of the benzoylguanidine derivatives disclosed in the prior art are essential for the effective use of the compound as a pharmaceutical composition. However, the active ingredient still has to meet other requirements in order to be used as a pharmaceutical. These parameters are largely associated with the physicochemical nature of the active ingredient.
Bez omezení je příkladem těchto parametrů účinná stabilita výchozí látky za různých okolních podmínek, stabilita v průběhu výroby farmaceutické formulace a stabilita v konečném složení farmaceutického prostředku. Léčivá účinná látka, použitá pro výrobu farmaceutického prostředku, by proto měla mít vysokou stabilitu, která musí být také zajištěna za různých okolních podmí- 1 CZ 303277 B6 nek. To je bezpodmínečně nutné, aby se zabránilo tomu, že se použije farmaceutický prostředek, který kromě skutečné účinné látky obsahuje například její produkty odbourání. V takovém případe by mohl být ve farmaceutických formulacích zjištěný obsah účinné látky nižší, než specifikovaný.Without limitation, these parameters include effective stability of the starting material under various environmental conditions, stability during manufacture of the pharmaceutical formulation, and stability in the final formulation of the pharmaceutical composition. The active drug substance used for the manufacture of the pharmaceutical composition should therefore have a high stability, which must also be ensured under various ambient conditions. This is absolutely necessary to prevent the use of a pharmaceutical composition which, in addition to the actual active substance, contains, for example, its degradation products. In such a case, the active substance content found in the pharmaceutical formulations could be lower than specified.
swith
Absorpce vlhkosti snižuje obsah léčivé účinné látky tím, že se zvyšuje hmotnost, způsobená příjmem vody. Farmaceutické prostředky, které mají sklon přijímat vlhkost, se musí během skladování chránit před vlhkostí, například přídavkem vhodného sušidla nebo skladováním farmaceutického prostředku v prostředí chráněném před vlhkostí. Přitom může příjem vlhkostí snížit obsah účinné látky během výroby, pokud se farmaceutický prostředek vystaví prostředí bez ochrany před vlhkostí. Výhodně by proto účinná látka měla být jen v malé míře hydroskopická.Moisture absorption reduces the drug content by increasing the weight caused by water intake. Pharmaceutical compositions that tend to absorb moisture must be protected from moisture during storage, for example by adding a suitable desiccant or by storing the pharmaceutical composition in a moisture-protected environment. In doing so, moisture uptake can reduce the active ingredient content during manufacture if the pharmaceutical composition is exposed to an environment without moisture protection. Preferably, therefore, the active ingredient should be only slightly hygroscopic.
Protože krystalová modifikace účinné látky může mít vliv na účinnost farmaceutického prostředkuje nutné co možná nejlépe objasnit eventuelně existující polymorfizmus účinné látky v krysta15 lické formě. Pokud se vyskytnou různé polymorfní modifikace účinné látky, mělo by se zajistit, aby se krystalové modifikace látky v pozdějším farmaceutickém prostředku nezměnily. V opačném případě by to mohlo nevýhodně ovlivnit reprodukovatelnou účinnost léčiva. Výhodné jsou z tohoto důvodu účinné látky, které se vyznačují jen malým polymorfizmem.Since the crystal modification of the active ingredient can have an effect on the efficacy of the pharmaceutical composition, it is necessary to best explain the possible polymorphism of the active ingredient in crystalline form as much as possible. If different polymorphic modifications of the active substance occur, it should be ensured that the crystal modifications of the substance in the later pharmaceutical composition do not change. Otherwise, this could adversely affect the reproducible efficacy of the drug. Active substances which are characterized by only a small polymorphism are therefore preferred.
Další kritérium, které má podle volby formulace nebo podle volby způsobu výroby formulace podle okolností prvořadý význam, je rozpustnost účinné látky. Jestliže se například připravují roztoky farmaceutického prostředku (například pro infuze), je dostatečná rozpustnost účinné látky ve fyziologicky přijatelných rozpouštědlech nevyhnutelná. Také pro orálně aplikované farmaceutické prostředky je dostatečná rozpustnost účinné látky velmi důležitá.Another criterion which is of paramount importance, depending on the choice of formulation or method of manufacture of the formulation according to circumstances, is the solubility of the active ingredient. For example, when solutions of the pharmaceutical composition are prepared (for example for infusion), sufficient solubility of the active ingredient in physiologically acceptable solvents is unavoidable. Also, for orally administered pharmaceutical compositions, sufficient solubility of the active ingredient is very important.
Předkládaný vynález si klade za úkol připravit farmaceutický prostředek, který se vyznačuje nejen vysokou farmakologickou účinností, nýbrž dále co možná nejlépe vyhovuje výše uvedeným fyzikálně-chemickým požadavkům.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition which is characterized not only by high pharmacological activity but also as best as possible in accordance with the aforementioned physico-chemical requirements.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Zjistilo se, že se výše uvedený úkol vyřeší sloučeninou 4-[4-(2~pyrrolylkarbonyI)-l-piperazinyl]-3-trifluormethyl-benzoylguanidm-hydrochloridem 1It has been found that the above object is solved with 4- [4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanide hydrochloride 1
0 x HCI (1). 0 x HCl (1).
Sloučenina vzorce 1 není hydroskopická a je dobře rozpustná ve fyziologicky přijatelných rozpouštědlech. Vyznačuje se dále vysokou mírou stability.The compound of formula 1 is not hygroscopic and is well soluble in physiologically acceptable solvents. It is further characterized by a high degree of stability.
Methansulfonát vzorce Γ, zveřejněný ve WO 00/17176The methanesulfonate of formula zveřej, disclosed in WO 00/17176
-2CZ 303277 B6-2GB 303277 B6
oproti sloučenině vzorce 1 naopak nevyhovuje výše uvedeným požadavkům.in contrast to the compound of formula 1, it does not meet the above requirements.
Podle toho se jeden aspekt předkládaného vynálezu týká sloučeniny vzorce 1 jako takové. Další aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučeniny 1 ve formě jejího hydrátu, výhodné ve formě jejího monohydrátu nebo hem i hydrátu.Accordingly, one aspect of the present invention pertains to a compound of Formula 1 as such. Another aspect of the present invention relates to Compound 1 in the form of its hydrate, preferably in the form of its monohydrate or its hydrate.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká použití sloučeniny vzorce 1 jako farmaceutického io prostředku. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1, případně ve formě jejích hydrátů, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, kde mohou inhibitory celulámí výměny Na+/Ff rozvinout terapeutický užitek. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farma15 ceutického prostředku pro léčbu arytmií, které se například vyskytují u hypoxií. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce l pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, která se vyskytují v souvislosti s isehemiemi (například kardiálnt, cerebrální, gastrointestinální - jako je mensenteriální trombóza/embólie. pulmonální, renální ischemie, ischemie jater, ischemie kosterního svalstva). Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeni20 ny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, která se zvolí ze skupiny, sestávající z koronárního onemocnění srdce, srdečního infarktu, anginy pektoris, stabilní angíny pektoris, ventrikulámích arytmií, subventrikulámích arytmií, srdeční nedostatečnosti dále pro podporu operací bypassu, pro podporu operací na otevřeném srdci, pro podporu operací, které vyžadují přerušení zásobení krví a pro podporu transplantace srdce - embolie v plicním oběhu, akutní nebo chronické selhání ledvin, chronická nedostatečnost ledvin, mozkový infarkt, reperfuzní poškození při opětovném prokrvení mozkových částí pro uvolnění uzávěrů cév a akutní a chronické poruchy prokrvení mozku. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, kde může použití kardioprotektivních účinných látek rozvinout terapeutický užitek. Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu rakovinových onemocnění, nezhoubných tumorů nebo například hypertrofie prostaty, aterosklerózy, orgánové hypertrofie a hyperplazie, fibrotických onemocnění a diabetických pozdních komplikací.Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of Formula 1 as a pharmaceutical as well as a composition. The present invention further relates to the use of a compound of formula 1, optionally in the form of its hydrates, for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases, wherein Na + / Ff cell exchange inhibitors may develop therapeutic benefit. The present invention further relates to the use of a compound of formula 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cardiovascular diseases. The present invention further relates to the use of a compound of formula 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of arrhythmias, for example in hypoxia. The present invention further relates to the use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases that are associated with isehemias (e.g. cardiac, cerebral, gastrointestinal - such as mensenterial thrombosis / embolism) pulmonary, renal ischemia, liver ischemia, skeletal muscle ischemia ). The present invention further relates to the use of a compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for treating a disease selected from the group consisting of coronary heart disease, heart attack, angina pectoris, stable angina pectoris, ventricular arrhythmias, subventricular arrhythmias, cardiac insufficiency. support for bypass operations, to support open heart operations, to support operations that require disruption of blood supply, and to support heart transplantation - embolism in the pulmonary circulation, acute or chronic renal failure, chronic renal insufficiency, cerebral infarction, reperfusion injury in re-perfusion parts for vascular occlusion relief and acute and chronic cerebral blood flow disorders. The present invention further relates to the use of a compound of formula 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of a disease, wherein the use of cardioprotective active ingredients can develop therapeutic benefit. The present invention further relates to the use of a compound of formula 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer diseases, benign tumors or, for example, prostate hypertrophy, atherosclerosis, organ hypertrophy and hyperplasia, fibrotic diseases and diabetic late complications.
Sloučenina vzorce 1 se může použít jako vodný injekční roztok (např. pro intravenózní, intra35 muskulámí nebo subkutánní aplikaci), jako tablety, jako čípky, jako masti, jako náplasti pro transdermální aplikaci, jako aerosol pro použití plícemi nebo jako nosní sprej.The compound of formula 1 can be used as an aqueous injection solution (eg for intravenous, intra35 muscular or subcutaneous administration), as tablets, as suppositories, as ointments, as patches for transdermal administration, as aerosol for use by the lungs or as a nasal spray.
Obsah účinné látky jedné tablety nebo jednoho čípku je 5 až 200 mg, výhodně 10 až 50 mg. Při inhalaci je jednotlivá dávka 0,05 až 20 mg, výhodně 0,2 až 5 mg. Při parenterální injekci je jed40 notlivá dávka 0,1 až 50 mg, výhodně 0,5 až 20 mg. Uvedené dávky, pokud je třeba, se mohou podávat několikrát denně.The active ingredient content of one tablet or suppository is 5 to 200 mg, preferably 10 to 50 mg. For inhalation, the single dose is 0.05 to 20 mg, preferably 0.2 to 5 mg. For parenteral injection, a single dose is 0.1 to 50 mg, preferably 0.5 to 20 mg. Said doses may, if desired, be administered several times a day.
Následně je uvedeno několik příkladů farmaceutických preparátů s účinnou látkou.The following are examples of pharmaceutical formulations of the active ingredient.
-3CZ 303277 B6-3GB 303277 B6
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
TabletyTablets
Sloučenina vzorce I 18,0 mgCompound of Formula I 18.0 mg
Stearan hořečnatý 1,2 mgMagnesium stearate 1.2 mg
Kukuřičný škrob 60,0 mgCorn starch 60.0 mg
Laktóza 90,0 mgLactose 90.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg io Injekční roztokPolyvinylpyrrolidone 1.5 mg io Solution for injection
Sloučenina vzorce 1 0,3 gCompound of Formula 1 0.3 g
Chlorid sodný 0,9 gSodium chloride 0.9 g
Injekční voda ad 100 mlInjection water ad 100 ml
Tento roztok se může sterilizovat za použití standardního postupu.This solution can be sterilized using standard procedures.
WO 00/17176 zveřejňuje možné způsoby výroby, které pro syntézu volné báze mohou použít 4[4—(2—pyrrolyIkarbonyl)-l -piperazinyl ]-3-trifluormethylbenzoylguanidin. Následně se objasní možné syntézy sloučeniny vzorce 1, přičemž se vychází z uvedené sloučeniny.WO 00/17176 discloses possible production methods which may use 4- [4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine for the synthesis of the free base. The possible syntheses of the compound of formula (1) are then explained, starting from said compound.
Příklad 1Example 1
4-[4-(2-Pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid4- [4- (2-Pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine hydrochloride
Ve 151 ml methanolu se rozplaví 15,1 g 4-[4-(2-pynOlylkarbonyl)-l'-piperazinyl]-3-triťluormethylbenzoylguanidinu a získaná suspenze se ochladí na 10 °C. Ktéto suspenzi se přidá 16 ml nasyceného etherového roztoku HCl a tím se okyselí na hodnotu pH 1 až 2. Za chlazení ledem se potom míchá až do úplné krystalizace. Krystaly se odsají, promyjí studeným methanolem a nás3o ledně studeným diethyletherem.15.1 g of 4- [4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1'-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine are precipitated in 151 ml of methanol and the suspension obtained is cooled to 10 ° C. 16 ml of saturated ethereal HCl solution are added to this suspension, which is acidified to a pH of 1 to 2. It is then stirred under ice-cooling until complete crystallization. The crystals were aspirated, washed with cold methanol and then with cold cold diethyl ether.
Výtěžek: 16,19 gYield: 16.19 g
Teplota tání: 223 °C (nekorigovaná)Melting point: 223 ° C (uncorrected)
Příklad 2Example 2
4-[4-(2-Pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid— herní hydrát4- [4- (2-Pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine hydrochloride - game hydrate
Předloží se 15,0 kg 4—[4—(2-pyrrolylkarbonyl)-l-pÍperazÍnyl]-3-trÍfluormethylbenzoylguanidinu a smíchá se 120 1 ethylacetátu. Suspenze se zahřeje na 45 °C a smíchá s 30 1 vody. Získaná směs se asi 15 minut míchá a vodná fáze se následně oddělí. K organické fázi se při konstantní teplotě přidá roztok 3,62 kg koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 20 I vody. Během asi 1 až 2 hodin se ochladí na teplotu 25 až 20 °C. Získaný hydrochlorid se oddělí, promyje 50 1 ethylacetátu a suší se ve vakuu při teplotě asi 60 °C.15.0 kg of 4- [4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine are introduced and mixed with 120 l of ethyl acetate. The suspension is heated to 45 ° C and mixed with 30 L of water. The resulting mixture was stirred for about 15 minutes and the aqueous phase was subsequently separated. A solution of 3.62 kg of concentrated hydrochloric acid in 20 L of water was added to the organic phase at a constant temperature. Cool to 25 to 20 ° C over about 1-2 hours. The hydrochloride obtained is separated, washed with 50 l of ethyl acetate and dried under vacuum at about 60 ° C.
Výtěžek: 78 %Yield: 78%
Teplota tání: 225±5 °C (DSC při rychlosti zahřívání lOK/min)Melting point: 225 ± 5 ° C (DSC at 10 / min heating rate)
Příklad 3Example 3
4-(4-(2-Pyrrolylkarbonyl}-l-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochIorid55 monohydrát4- (4- (2-Pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine hydrochloride 55 monohydrate
-4CZ 303277 B6-4GB 303277 B6
V 1,5 1 vody se suspenduje 109,4 g 4-[4-pyrrolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidinu a zahřeje na teplotu asi 50 °C. 26,1 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové se zředí 300 ml vody a během asi 20 minut se přikape do předehřáté suspenze. Následně se asi 15 minut míchá při konstantní teplotě. Následně se teplota za míchání během asi 1,5 hodiny sníží na asi 35 °C. Potom se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a míchá další hodinu při této teplotě. Získané krystaly se oddělí, promyjí malým množstvím vody a suší ve vakuu při teplotě asi 50 °C.109.4 g of 4- [4-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine are suspended in 1.5 l of water and heated to about 50 ° C. Dilute 26.1 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid with 300 ml of water and add dropwise to the preheated suspension over about 20 minutes. It is then stirred at constant temperature for about 15 minutes. Subsequently, the temperature is lowered to about 35 ° C with stirring over about 1.5 hours. It is then cooled to 5-10 ° C and stirred for an additional hour at this temperature. The crystals obtained are separated, washed with a little water and dried under vacuum at about 50 ° C.
io Výtěžek: 116,5 gYield: 116.5 g
Teplota tání: 1 80±5 °C (DSC při rychlosti zahřívání lOK/min)Melting point: 1 80 ± 5 ° C (DSC at 10 / min heating rate)
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106970A DE10106970A1 (en) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | New benzoylguanidine salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032210A3 CZ20032210A3 (en) | 2003-12-17 |
| CZ303277B6 true CZ303277B6 (en) | 2012-07-11 |
Family
ID=7674094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032210A CZ303277B6 (en) | 2001-02-15 | 2002-02-14 | Benzoylguanidine salt |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080025919A1 (en) |
| EP (1) | EP1362030B1 (en) |
| JP (3) | JP4408626B2 (en) |
| KR (1) | KR100862176B1 (en) |
| CN (1) | CN1222510C (en) |
| AT (1) | ATE553078T1 (en) |
| AU (1) | AU2002250939B2 (en) |
| BG (1) | BG66330B1 (en) |
| BR (1) | BR0207867A (en) |
| CA (1) | CA2434829C (en) |
| CY (1) | CY1112878T1 (en) |
| CZ (1) | CZ303277B6 (en) |
| DE (1) | DE10106970A1 (en) |
| DK (1) | DK1362030T3 (en) |
| EA (1) | EA006245B1 (en) |
| EC (1) | ECSP034708A (en) |
| EE (1) | EE200300393A (en) |
| ES (1) | ES2385472T3 (en) |
| HK (1) | HK1064093A1 (en) |
| HR (1) | HRP20030653B1 (en) |
| HU (1) | HU230035B1 (en) |
| IL (1) | IL156934A (en) |
| NO (1) | NO20033299D0 (en) |
| NZ (1) | NZ528081A (en) |
| PL (1) | PL213300B1 (en) |
| PT (1) | PT1362030E (en) |
| RS (1) | RS52014B (en) |
| SI (1) | SI1362030T1 (en) |
| SK (1) | SK287830B6 (en) |
| UA (1) | UA74625C2 (en) |
| WO (1) | WO2002064563A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200305365B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10106970A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | New benzoylguanidine salt |
| DE10144030A1 (en) * | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Composition containing 4-piperazino-benzoylguanidine derivative, useful e.g. for treating cardiac infarction, containing component to improve local tolerance, e.g. beta-cyclodextrin derivative or polymer |
| US6982256B2 (en) | 2001-09-07 | 2006-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration |
| WO2010005783A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors |
| WO2015160820A1 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | The University Of Memphis | Wireless analog passive sensors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000017176A2 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments |
| US6114335A (en) * | 1996-01-16 | 2000-09-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6323207B1 (en) * | 1998-09-22 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine derivatives |
| DE10106970A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | New benzoylguanidine salt |
| US6730678B2 (en) * | 2001-02-15 | 2004-05-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106970A patent/DE10106970A1/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-02-14 CA CA002434829A patent/CA2434829C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 IL IL15693402A patent/IL156934A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 BR BR0207867-8A patent/BR0207867A/en active Pending
- 2002-02-14 KR KR1020037010723A patent/KR100862176B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 UA UA2003098454A patent/UA74625C2/en unknown
- 2002-02-14 CN CNB028049926A patent/CN1222510C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 EP EP02719831A patent/EP1362030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 AT AT02719831T patent/ATE553078T1/en active
- 2002-02-14 PL PL362129A patent/PL213300B1/en unknown
- 2002-02-14 SI SI200230982T patent/SI1362030T1/en unknown
- 2002-02-14 EE EEP200300393A patent/EE200300393A/en unknown
- 2002-02-14 HU HU0303027A patent/HU230035B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 EA EA200300771A patent/EA006245B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 AU AU2002250939A patent/AU2002250939B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 CZ CZ20032210A patent/CZ303277B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 RS YU61503A patent/RS52014B/en unknown
- 2002-02-14 DK DK02719831.6T patent/DK1362030T3/en active
- 2002-02-14 JP JP2002564496A patent/JP4408626B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 PT PT02719831T patent/PT1362030E/en unknown
- 2002-02-14 NZ NZ528081A patent/NZ528081A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 SK SK1020-2003A patent/SK287830B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 WO PCT/EP2002/001535 patent/WO2002064563A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-14 ES ES02719831T patent/ES2385472T3/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305365A patent/ZA200305365B/en unknown
- 2003-07-22 NO NO20033299A patent/NO20033299D0/en not_active Application Discontinuation
- 2003-07-29 EC EC2003004708A patent/ECSP034708A/en unknown
- 2003-08-06 BG BG108065A patent/BG66330B1/en active Active
- 2003-08-13 HR HRP20030653AA patent/HRP20030653B1/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106807A patent/HK1064093A1/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-21 US US11/842,941 patent/US20080025919A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-06 US US12/134,245 patent/US20080241077A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-15 JP JP2009166773A patent/JP5745215B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-07-06 CY CY20121100605T patent/CY1112878T1/en unknown
-
2013
- 2013-03-08 JP JP2013047091A patent/JP2013107906A/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6114335A (en) * | 1996-01-16 | 2000-09-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines |
| WO2000017176A2 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0616801A2 (en) | polymorphic form and the amorphous form of 5-chloro-n - ({(5s) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5yl} methyl ) -2-thiophenecarboxamide | |
| CA2666696C (en) | Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same | |
| US20080241077A1 (en) | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof | |
| US20070135446A1 (en) | Benzoylguanidlne salt and hydrates thereof | |
| CZ287750B6 (en) | Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS61158980A (en) | 8 alpha-acylaminoergolines, manufacture and medicinal composition | |
| CZ290615B6 (en) | Derivative of alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which the derivative is comprised | |
| MXPA03007192A (en) | Novel benzoylguanidine salt | |
| CZ20023651A3 (en) | Stabilized compositions of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)-ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene and salts thereof | |
| CZ20001102A3 (en) | Tablet formulation for permanent release of substance for treating parkinsonism |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170214 |