RS52014B - Nova so benzoilgvanidina - Google Patents
Nova so benzoilgvanidinaInfo
- Publication number
- RS52014B RS52014B YU61503A YUP61503A RS52014B RS 52014 B RS52014 B RS 52014B YU 61503 A YU61503 A YU 61503A YU P61503 A YUP61503 A YU P61503A RS 52014 B RS52014 B RS 52014B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- diseases
- heart
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
4-[4-(2-pirolilkarbonil)-l-piperazinil]-3-trifluormetil-benzoilgvanidin-hidrohlorid 1.Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.
Description
Pronalazak se odnosi na hidrohlorid 4-[4-(2-pirolilkarbonil)-l-piperazinil]-3--trifluormetil-benzoilgvanidina, na postupak za njegovo pripremanje kao i na njegovu primenu za pripremanje leka.
Stanje tehnike
Na osnovu stanja tehnike poznat je niz derivata benzoilgvanidina. Tako, na primer, u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 00/17176, prikazani su derivati benzoilgvanidina za koje su karakteristična dragocena farmakološka svojstva. Ova jedinjenja deluju protiv aritmija, do kojih dolazi, na primer, pri hipoksijama. Ona se dalje mogu primeniti kod oboljenja koja su u vezi sa ishemijama (na primer: kardijalna, cerebralna, gastrointestinalna - kao menzenterijalna tromboza/- embolija-, pulmonalna, renalna ishemija, ishemija jetre, ishemija skeletne muskulature). Odgovarajuća oboljenja su, na primer, koronama oboljenja srca, srčani infarkt, angina pektoris, stabilna angina pektoris, ventrikularne aritmije, subventrikularne aritmije, srčana insuficijencija - zatim, kao pomoć kod bajpas-operacija, kao pomoć kod operacija na otvorenom srcu, kao pomoć kod operacija, kod kojih je potreban prekid u snabdevanju srca krvlju i kao pomoć pri transplantacijama srca - embolija u krvotoku pluća, akutno ili hronično otkazivanje bubrega, hronična insuficijencija bubrega, infarkt mozga, reperfuziona oštećenja pri uspostavljanju krvotoka u moždanim oblastima posle otklanjanja začepljenja krvnog suda i kod akutnih i hroničnih smetnji u proticanju krvi u mozgu. Ovde su pomenuta jedinjenja od koristi takođe u kombinaciji sa trombolitskim sredstvima, kao što su t-PA, streptokinaza i urokinaza.
Kod reperfuzije ishemičnog srca (npr. posle angina-pektoriskog napada ili srčanog infarkta) može doći do ireverzibilnog oštećenja kardiomiocita u pogođenoj oblasti. U takvom slučaju, izmađu ostalog, jedinjenja deluju kardioprotektivno.
U ishemijskoj oblasti primene u obzir dolazi takođe i otklanjanje oštećenja na transplantatima (npr. kao zaštita transplantata - kao, na primer, jetre, bubrega, srca ili pluća - pre, za vreme i posle inplantacije, kao i pri čuvanju transplantata), koja mogu da nastupe u vezi sa transplantacijama. Jedinjenja prikazana u WO 00/17176 osim toga su lekovi koji zaštitno deluju kod izvođenja angioplastičnih operativnih zahvata na srcu i perifernim krvnim sudovima.
Kod esencijalne hipertonije i dijabetske nefropatije povećana je ćelijska natrijum--protonska razmena. Zbog toga su jedinjenja pogodna kao inhibitori takve razmene za preventivno lečenje ovih oboljenja.
Osim toga jedinjenja se odlikuju jakim inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija. Zbog toga su jedinjenja interesantna kao lekovi kod oboljenja kod kojih proliferacija ćelija igra primarnu ili sekundarnu ulogu, pa mogu da se upotrebe kao sredstvo protiv kanceroznih oboljenja, dobroćudnih tumora, ili na primer, hipertrofije prostate, ateroskleroze, hipertrofija i hiperplazija organa, fibroznih oboljenja i dijabetskih poznih komplikacija.
Prethodno navedena dragocena farmakološka svojstva derivata benzoilgvanidina, poznata na osnovu stanja tehnike, predstavljaju osnovnu pretpostavku za delotvornu primenu nekog jedinjenja kao leka. Razume se da jedna delotvorna supstanca mora da ispunjava još u druge zahteve da bi mogla da se upotrebi kao lek. Takvi parametri su velikim delom povezani sa fizičko-hemijskim osobinama delotvorne supstance.
Ne ograničavajući se na to, primeri ovih parametara jesu, delotvorna stabilnost polaznog materijala, pod različitim uslovima sredine, stabilnost u toku proizvodnje farmaceutske formulacije, kao i stabilnost završnog sastava leka. Zbog toga, za pripremanje lekovitog preparata, upotrebljena delotvorna lekovita supstanca trebalo bi da ima veliku stabilnost koja pod različitim uslovima sredine mora biti očuvana. To je bezuslovno neophodno, kako bi se sprečilo da se pri upotrebi lekovitog preparata, pored stvarno delotvorne supstance, u njemu nalaze i njegovi proizvodi razlaganja. U takvom slučaju bi u farmaceutskim formulacijama nađena količina delotvorne supstance mogla da bude manja nego što je specificirano.
Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj delotvorne lekovite supstance zbog priraštaja mase (težine) usled vezivanja vode. Lekovi koji su skloni vezivanju vlage moraju za vreme skladištenja da budu zaštićeni od vlage, na primer, dodavanjem pogodnih sredstava za sušenje ili skladištenjem leka u sredini zaštićenoj od vlage. Osim toga, vezivanje vlage za vreme proizvodnje može da smanji sadržaj lekovite delotvorne supstance, ako je lek bez neke zaštite izložen vlazi iz okoline. Zbog toga bi, prvenstveno, delotvorna supstanca leka trebalo da je samo u maloj meri higroskopna.
S obzirom da kristalna modifikacija neke delotvorne supstance može da ima uticaja na delotvornost leka, neophodno je, što je bolje moguće razjasniti eventualno postojeći polimorfizam delotvorne supstance koja je u kristalnom obliku. Ukoliko se javljaju različite polimorfne modifikacije neke delotvorne supstance trebalo bi biti siguran da se kristalna modifikacija supstance pri kasnijem pripremanju leka neće promeniti. U suprotnom, to bi moglo negativno da utiče na delotvornost koju ima medikament. Zbog toga prednost imaju delotvorne supstance za koje je karakterističan samo mali polimorfizam.
Dalji kriterijum, čiji značaj potiče od uslova prema kojima je odabran način formulisanja ili izbor postupka proizvodnje formulacije, jeste rastvorljivost delotvorne supstance. Ako se, na primer, pripremaju rastvori lekova (na primer za infuzije), neophodna je dovoljna rastvorljivost delotvorne supstance u fiziološki podnošljivim rastvaračima. Takođe je i za lekove koji se oralno primenjuju od velikog značaja dovoljna rastvorljivost delotvorne supstance.
Zadatak ovog pronalaska je pripremanje delotvorne supstance za lek, za koju nije karakteristična samo velika farmakološka efikasnost, već i što je moguće bolje zadovoljavanje prethodno navedenih fizičko-hemijskih zahteva.
Detaljan opis pronalaska
Utvrđeno je, da prethodno pomenuti zadatak može da se reši pomoću jedinjenja 4-[4-(2-pirolilkarbonil)4-pi<p>erazinil]-3-tirfluormetil-benzoil<g>vanidin-hidrohlorida 1
Jedinjenje formule 1 nije higroskopno i dobro se rastvara u fiziološki podnošljivim rastvaračima. Osim toga za njega je u velikoj meri karakteristična stabilnost.
Metansulfonat, formule V, prikazan u WO 00/17176
ne zadovoljava, međutim, na početku iznete zahteve, u odnosu na jedinjenje formule 1.
Prema tome, jedan od aspekata ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule 1, kao takvo. Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule 1 u obliku njegovih hidrata, prvenstveno u obliku njegovog monohidrata ili njegovog poluhidrata.
Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja formule 1, kao leka. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule 1, u datom slučaju, u obliku njegovog hidrata, za pripremanje leka za lečenje oboljenja u kojima inhibitori ćelijske Na+/H+-razmene mogu da budu od terapeutske koristi. Ovaj se pronalazak dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule 1 za pripremanje leka za lečenje kardiovaskularnih oboljenja. Ovaj se pronalazak dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule I za pripremanje leka za lečenje aritmija, koje se na primer javljaju pri hipoksijama. Ovaj se pronalazak dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule I za pripremanje leka za lečenje oboljenja koja su u vezi sa ishemijama (primeri: kardijalna, cerebralna, gastrointestinalna - kao menzenterijalna tromboza/embolija -, pulmonalna, renalna ishemija, ishemija jetre, ishemija skeletne muskulature). Ovaj se pronalazak dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule 1 za pripremanje leka za lečenje oboljenja koja su odabrana iz grupe koju čine koronarna oboljenja srca, srčani infarkt, angina pektoris, stabilna angina pektoris, ventrikularne aritmije, subventrikularne aritmije, srčana insuficijencija - zatim, kao pomoć kod bajpas-operacija, kao pomoć kod operacija na otvorenom srcu, kao pomoć kod operacija, kod kojih je potreban prekid u snabdevanju srca krvlju i kao pomoć pri transplantacijama srca - embolija u krvotoku pluća, akutno ili hronično otkazivanje bubrega, hronična insuficijencija bubrega, infarkt mozga, reperfuziona oštećenja pri uspostavljanju krvotoka u moždanim oblastima posle otklanjanja začepljenja krvnog suda i kod akutnih i hroničnih smetnji u proricanju krvi u mozgu. Ovaj se pronalazak dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule 1 za pripremanje leka za lečenje oboljenja u kojima upotreba kardioprotektivnih delotvornih supstanci može da bude od terapeutske koristi. Ovaj se pronalazak dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule 1 za pripremanje leka za lečenje karcinomnih oboljenja, dobroćudnih tumora, ili na primer, hipertrofije prostate, ateroskleroze, hipertrofija i hiperplazija organa, fibroznih oboljenja i dijabetskih poznih komplikacija.
Jedinjenje formule 1 može da se upotrebi kao vodeni rastvor za injekcije (npr. za intravensku, intramuskularnu ili subkutanu primenu), kao tableta, kao supozito-rija, kao mast, kao flaster za transdermalnu primenu, kao aerosol za inhalativnu primenu preko pluća ili kao nazalni sprej.
Sadržal delotvorne supstance, u jednoj tableti ili supozitoriji, kreće se između 5 i 200 mg, prvenstveno između 10 i 50 mg. Kod inhaliranja pojedinačna doza iznosi između 0,05 i 20 mg, prvenstveno između 0,2 i 5 mg. Kod parenteralne injekcije pojedinačna doza iznosi između 0,1 i 50 mg, prvenstveno između 0,5 i 20 mg. Navedene doze mogu, ako je potrebno, da se daju više puta dnevno.
U narednom je dato nekoliko primera farmaceutskih preparata sa delotvornom supstancom:
Tablete:
Rastvor za injekcije:
Ovaj rastvor može da se steriliše primenom standamih postupaka.
U WO 00/17176 prikazani su mogući postupci pripremanja koji mogu da se primene za sintezu slobodne baze 4-[4-(2-pirolilkarbonil)-l-piperazinii]-3-trifluor -metil-benzoilgvanidina. Polazeći od ovog jedinjenja, kao primeri će biti dati sledeći mogući sintetički postupci za dobijanje jedinjenja formule 1.
Primer 1: 4-[ 4-( 2- pirolilkarbonil)- l- piperazinil]- 3- trilfuormetil- benzoilgvanidin-
hidrohlorid
U 151 ml metanola uneto je 15,1 g 4-[4-(2-pirolilkarbonil)-l-piperazinil]-3-trifluor-metil-benzoilgvanidina pa je dobijena suspenzija ohlađena na oko 10 °C. U ovu suspenziju je dodato 16 ml zasićenog etarskog rastvora HC1 i time je zakiseljeno na pH 1-2. Uz hlađenje ledom mešano je do potpune kristalizacije. Kristali su odsisani, oprani sa hladnim metanolom pa zatim sa hladnim dietiletrom.
Prinos: 16,19 g; t.t.: 223 °C (nekorigovano).
Primer 2: 4-[ 4-( 2- pirolilkarbonil) 4- piperazinil]- 3- 1rifluormetil- benzoilgvanidin-
hidrohlorid- hemihidrat
U 120 lit. etilacetata uneto je 15,0 kg 4-[4-(2-pirolilkarbonil)-l-piperazinil]-3-triflu-ormetil-benzoilgvanidina. Suspenzija je zagrejana na oko 45 °C pa je dodato 30 lit. vode. Dobijena smeša je mešana oko 15 minuta pa je onda vodena faza odvojena. U organsku fazu je, pri konstantnoj temperaturi, dodat rastvor 3,62 kg konc. sone kiseline, u 20 lit. vode. U toku 1-2 sata ohlađeno je na 25 - 20 °C. Dobijeni hidrohlorid je odvojen, opran sa 50 lit. etilacetata, pa je osušen u vakuumu na oko 60 °C.
Prinos: 78 %; t.t.: 225 + 5 °C (DSC pri brzini zagrevanja od 10 K/min).
Primer 3: 444-( 2- pirolilkarboniin- piperazinil]- 3- trifl^
hidrohlorid- monohidrat
U 1,5 lit. vode suspendovano je 109,4 g 4-[4-(2-pirolilkarbonil)-l-piperazinil]-3-triflu-ormetil-benzoilgvanidina pa je zagrejano na oko 50 °C. Sa 300 ml vode razblaieno je 26,1 ml koncentrovanog vodenog rastvora sone kiseline, pa je u toku oko 20 minuta dokapano u prethodno zagrejanu suspenziju. Oko 15 minuta mešano je na konstantnoj temperaturi. Zatim je uz mešanje, u toku oko 1,5 sata, temperatura snižena na oko 35 °C. Posle toga je ohlađeno na 5-10 °C pa je još jedan sat mešano na toj temperaturi. Dobijeni kristali su odvojeni, oprani sa malo vode, pa osušeni u vakuumu na oko 50 °C.
Prinos: 116,5 g; t.t: 180 ± 5 °C (DSC pri brzini zagrevanja od 10 K/min).
Claims (6)
1) 4-[4-(2-pirolilkarbonil)-l-piper^
hidrohlorid 1
2) Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačeno time, što se nalazi u obliku nekog svog hidrata.
3) Jedinjenje, prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što se nalazi u obliku svoga monohidrata.
4) Jedinjenje, prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što se nalazi u obliku svoga hemihidrata.
5) Upotreba jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 4, kao leka.
6) Upotreba jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 4, za pripremanje leka za lečenje oboljenja u kojima od terapeutske koristi mogu biti inhibitori ćelijske Na<+>/H<+->razmene.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106970A DE10106970A1 (de) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Neues Benzoylguanidinsalz |
| PCT/EP2002/001535 WO2002064563A1 (de) | 2001-02-15 | 2002-02-14 | Neues benzoylguanidinsalz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU61503A YU61503A (sh) | 2006-05-25 |
| RS52014B true RS52014B (sr) | 2012-04-30 |
Family
ID=7674094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU61503A RS52014B (sr) | 2001-02-15 | 2002-02-14 | Nova so benzoilgvanidina |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080025919A1 (sr) |
| EP (1) | EP1362030B1 (sr) |
| JP (3) | JP4408626B2 (sr) |
| KR (1) | KR100862176B1 (sr) |
| CN (1) | CN1222510C (sr) |
| AT (1) | ATE553078T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002250939B2 (sr) |
| BG (1) | BG66330B1 (sr) |
| BR (1) | BR0207867A (sr) |
| CA (1) | CA2434829C (sr) |
| CY (1) | CY1112878T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ303277B6 (sr) |
| DE (1) | DE10106970A1 (sr) |
| DK (1) | DK1362030T3 (sr) |
| EA (1) | EA006245B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP034708A (sr) |
| EE (1) | EE200300393A (sr) |
| ES (1) | ES2385472T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20030653B1 (sr) |
| HU (1) | HU230035B1 (sr) |
| IL (1) | IL156934A (sr) |
| NO (1) | NO20033299D0 (sr) |
| NZ (1) | NZ528081A (sr) |
| PL (1) | PL213300B1 (sr) |
| PT (1) | PT1362030E (sr) |
| RS (1) | RS52014B (sr) |
| SI (1) | SI1362030T1 (sr) |
| SK (1) | SK287830B6 (sr) |
| UA (1) | UA74625C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002064563A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200305365B (sr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10106970A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neues Benzoylguanidinsalz |
| DE10144030A1 (de) * | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin |
| US6982256B2 (en) | 2001-09-07 | 2006-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration |
| EP2321274A1 (en) * | 2008-07-08 | 2011-05-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors |
| WO2015160820A1 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | The University Of Memphis | Wireless analog passive sensors |
| US12369831B1 (en) | 2018-04-30 | 2025-07-29 | Bashir I. Morshed | Apparatus and method to capture body signals with conjugate coils and paired coils |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
| US6323207B1 (en) * | 1998-09-22 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine derivatives |
| DE19843489B4 (de) * | 1998-09-22 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| US6730678B2 (en) * | 2001-02-15 | 2004-05-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof |
| DE10106970A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neues Benzoylguanidinsalz |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106970A patent/DE10106970A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-02-14 BR BR0207867-8A patent/BR0207867A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-14 PT PT02719831T patent/PT1362030E/pt unknown
- 2002-02-14 RS YU61503A patent/RS52014B/sr unknown
- 2002-02-14 HR HRP20030653AA patent/HRP20030653B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 AU AU2002250939A patent/AU2002250939B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 PL PL362129A patent/PL213300B1/pl unknown
- 2002-02-14 WO PCT/EP2002/001535 patent/WO2002064563A1/de not_active Ceased
- 2002-02-14 EP EP02719831A patent/EP1362030B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 SI SI200230982T patent/SI1362030T1/sl unknown
- 2002-02-14 CZ CZ20032210A patent/CZ303277B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 NZ NZ528081A patent/NZ528081A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 DK DK02719831.6T patent/DK1362030T3/da active
- 2002-02-14 CN CNB028049926A patent/CN1222510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 UA UA2003098454A patent/UA74625C2/uk unknown
- 2002-02-14 IL IL15693402A patent/IL156934A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 CA CA002434829A patent/CA2434829C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 EA EA200300771A patent/EA006245B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 AT AT02719831T patent/ATE553078T1/de active
- 2002-02-14 SK SK1020-2003A patent/SK287830B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 HU HU0303027A patent/HU230035B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 EE EEP200300393A patent/EE200300393A/xx unknown
- 2002-02-14 KR KR1020037010723A patent/KR100862176B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 JP JP2002564496A patent/JP4408626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 ES ES02719831T patent/ES2385472T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305365A patent/ZA200305365B/en unknown
- 2003-07-22 NO NO20033299A patent/NO20033299D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-29 EC EC2003004708A patent/ECSP034708A/es unknown
- 2003-08-06 BG BG108065A patent/BG66330B1/bg unknown
-
2007
- 2007-08-21 US US11/842,941 patent/US20080025919A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-06 US US12/134,245 patent/US20080241077A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-15 JP JP2009166773A patent/JP5745215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-07-06 CY CY20121100605T patent/CY1112878T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-08 JP JP2013047091A patent/JP2013107906A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA48214C2 (uk) | Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі | |
| JP5745215B2 (ja) | 新規ベンゾイルグアニジン塩 | |
| CN104341481B (zh) | 一种磺酰胺化合物的合成和应用 | |
| EP3315505B1 (en) | Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof | |
| US6730678B2 (en) | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof | |
| NO317993B1 (no) | Benzoylguanidin-derivater, farmasoytisk preparat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter | |
| MXPA03007192A (en) | Novel benzoylguanidine salt | |
| EP4190773B1 (en) | Thiobenzopyran compound and application thereof in preparation of drug for treating rheumatoid arthritis | |
| CN114191440A (zh) | 塞来昔布组合物及其制备方法 | |
| HK1064093B (en) | Benzoylguanidine salt | |
| HK1135095A (en) | Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same | |
| BRPI0713394A2 (pt) | sais de derivados de pirrolopirimidinona e processo para preparação dos mesmos |