BG108065A - Нова бензоилгуанидинова сол - Google Patents

Нова бензоилгуанидинова сол Download PDF

Info

Publication number
BG108065A
BG108065A BG108065A BG10806503A BG108065A BG 108065 A BG108065 A BG 108065A BG 108065 A BG108065 A BG 108065A BG 10806503 A BG10806503 A BG 10806503A BG 108065 A BG108065 A BG 108065A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
active substance
preparation
pyrrolylcarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
BG108065A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66330B1 (bg
Inventor
Christian Eickmeier
Peter Sieger
Volkmar Korner
Rolf Herter
Werner Rall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG108065A publication Critical patent/BG108065A/bg
Publication of BG66330B1 publication Critical patent/BG66330B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Abstract

Изобретението се отнася до хлорид на 4-[ 4 - (2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил ] -3-трифлуорметил-бензоилгуанидин, до метод за неговото получаване и до приложението му за получаване на лекарствено средство. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася за хидрохлорида на 4-(4-(2пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифлуорметилбензоилгуанидин, метод за неговото получаване както и неговото приложение за получаването на едно лекарство.
Предшестващо състояние на техниката
От състоянието на техниката са известни редица производни на бензоилгуанидина. Така например международната заявка за патент WO/17176 представя бензоилгуанидинови производни, които се характеризират с ценни фармакологични свойства. Тези съединения действат срещу аритмии, които настъпват например при хипоксии. Понататък те са приложими при болести, които са във взаимовръзка с исхемии (примери: кардиална, церебрална, гастроинтестинална - като мензентерална тромбоза/емболия -, пулмонална, ренална исхемия, исхемия на черния дроб, исхемия на скелетната мускулатура). Съответстващи болести са например коронарна сърдечна болест, сърдечен инфаркт, ангина пекторис, стабилна ангина пекторис, вентрикуларни аритмии, субвентрикуларни аритмии, сърдечна недостатъчност - по-нататък за поддържане при байпас-операции, за поддържане при операции върху открито сърце, за поддържане при операции, изискващи прекъсване на кръвоснабдяването на сърцето и за поддържане при сърдечни имплантации -, емболия в белодробния кръговрат, акутно и хронично отказване на действие на бъбреците, хронична бъбречна недостатъчност, мозъчен инфаркт, реперфузионни • · • · • · · ·
увреждания при подновяване кръвоснабдяването на мозъчни ареали след отстраняване на съдови запушвания и акутни и хронични смущения на кръвообращението на мозъка. Тук * посочените съединения са от полза също в комбинация с тромболитични средства като t-PA, стрептокиназа и урокиназа.
При реперфузията на исхемично сърце (например след пристъп на ангина пекторис или сърдечен инфаркт) могат да настъпят необратими увреждания на кардиомиоцити в засегнатата област. Между другото в такъв случай съединенията действат кардиозащитно.
В областта на приложение исхемия се включва също предотвратяването на увреждания на трансплантати (например като защита на трансплантата - като например черен дроб, бъбрек, сърце или бял дроб - преди, по време и след имплантацията и при съхранението на трансплантата), които могат да настъпят във връзка с трансплантации. Представените в WO 00/17176 съединения са освен това защитно действащи лекарствени средства при извършването на ангиопластични оперативни интервенции на сърцето и на периферни съдове.
При есенциалната хипертония и диабетната нефропатия клетъчният обмен натрий - протони е повишен. Затова съединенията са подходящи като инхибитори на този обмен за профилактично лечение на тези заболявания.
По-нататък съединенията се отличават със силно инхибиращо действие върху пролиферацията на клетки. Затова съединенията са интересни като лекарствено средство при болести, при които клетъчната пролиферация играе първична или вторична роля и могат да се използват като средства срещу ракови заболявания, доброкачествени тумори, • » • · · · · ·
или например хипертрофия на простатата, атеросклероза, хипертрофия на органи и хиперплазии, фиброзни заболявания и диабетни усложнения при напреднал стадий на заболяването.
Посочените по-горе фармакологично ценни свойства на представените според състоянието на техниката производни на бензоилгуанидин представляват основната предпоставка за ефективно приложение на едно съединение като лекарствено средство. Едно активно вещество обаче трябва да съответства и на други изисквания, за да може да бъде прилагано като лекарствено средство. Тези параметри са свързани в голямата си част с физико-химичното естество на активното вещество.
Без ограничение примери за тези параметри са стабилността на действието на изходното вещество при различни условия на средата, стабилността в хода на произвеждането на фармацевтичния препарат, както и стабилността на крайния състав на лекарственото средство. Следователно, използваното за получаването на лекарствени състави активно вещество трябва да има висока стабилност, която трябва да бъде гарантирана също при различни условия на средата. Това е наложително необходимо, за да се избегне приложението на лекарствени състави, в които освен реалното активно вещество например се съдържат и негови продукти на разпад. В такъв случай би могло установеното във фармацевтични препарати съдържание на активното вещество да бъде по-ниско от специфицираното.
Абсорбирането на влага намалява съдържанието на лекарственото активно вещество поради причиненото от поемането на вода увелечаване на теглото. Склонни към поемане на влага лекарствени средства трябва по време на • · • · · 0
0000 00 · 0 0000 0 000 0 · · съхраняването да бъдат защитени от влага например чрез добавка на подходящи изсушители или чрез складиране на лекарството в защитена от влага среда. Освен това поемането на влага може да намали съдържанието на лекарственото активно вещество по време на производството, когато лекарственото средство е подложено на действието на средата без защита срещу влагата. Следователно, едно лекарствено активно вещество трябва да бъде само слабо хигроскопично.
Тъй като кристалната модификация на едно активно вещество може да има влияние върху ефективността на лекарственото средство, е необходимо по най-добър начин да се изясни евентуално съществуващ полиморфизъм на кристално наличното активно вещество. Доколкото се явяват различни полиморфни модификации на едно активно вещество, трябва да се гарантира, че кристалната модификация на субстанцията не се променя в по-късния лекарствен препарат. В противен случай може да бъде повлияно неблагоприятно възпроизводимото действие на медикамента. По тази причина се предпочитат активни вещества, които се характеризират с нищожен полиморфизъм.
Друг критерий, който в зависимост от избора на препарата или избора на производствения метод на препарата може при дадени условия да бъде от съществено значение, е разтворимостта на активното вещество. Ако например се изготвят лекарствени разтвори (например за инфузии), е неизбежна достатъчната разтворимост на активното вещество във физиологично поносими разтворители. Също и за орално приложимити лекарствени средства достатъчната разтворимост на активното вещество е от голяма важност.
• · • · • ·
Техническа същност на изобретението
В основата на настоящото изобретение лежи задачата да се изготви лекарствено активно вещество, което се характеризира не само с висока фармакологична ефективност, но също така удовлетворява по най-добрия начин посочените по-горе физико-химични изисквания.
Детайлирано описание на изобретението
Бе установено, че по-горе посочената задача се решава от съединението 4-[4-(2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3трифлуорметил-бензоилгуанидин-хидрохлорид 1
Съединението с формула 1 не е хигроскопично и е добре разтворимо във физиологично поносими разтворители. Освен това се характеризира с висока степен на стабилност.
Представеният в WO 00/17176 метансулфонат с формула 1'
• · • · • · · ·
за разлика от съединението с формула 1 не отговаря на посочените по-горе изисквания.
Съответно един аспект на настоящото изобретение се 1 отнася за съединението с формула 1 като такова. Друг аспект на настоящото изобретение се отнася за съединението с формула 1 под формата на неговите хидрати, за предпочитане под формата на неговия монохидрат или неговия полухидрат.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася за приложението на съединението с формула 1 като лекарствено средство. По-нататък настоящото изобретение се отнася за съединението с формула 1, в дадени случаи под формата на неговите хидрати, за получаването на лекарствени средства за лечение на заболявания, при които инхибитори на клетъчния №7Н+-обмен могат да окажат терапевтична полза. Настоящото изобретение се отнася по-нататък за приложението на съединението с формула 1 за получаването на лекарствено средство за лечение на кардиваскуларни заболявания. Настоящото изобретение се отнася по-нататък за приложението на съединението с формула 1 за получаването w на лекарствено средство за лечение на аритмии, които се появяват например при хипоксии. Настоящото изобретение се отнася по-нататък за приложението на съединението с формула 1 за получаването на лекарствено средство за лечение на болести, които са свързани с исхемии (примери: кардиална, церебрална, гастроинтестинална - като мензентерална тромбоза/емболия -, пулмонална, ренална исхемия, исхемия на черния дроб, исхемия на скелетната мускулатура). Настоящото изобретение се отнася по-нататък за приложението на съединението с формула 1 за получаването на лекарствено средство за лечение на болести, • · · · които са избрани от групата състояща се от коронарно сърдечно заболяване, сърдечен инфаркт, ангина пекторис, стабилна ангина пекторис, вентрикуларни аритмии, субвентрикуларни аритмии, сърдечна недостатъчност - понататък за поддържане при байпас-операции, за поддържане при операции върху открито сърце, за поддържане при операции, изискващи прекъсване на кръвоснабдяването на сърцето и за поддържане при сърдечни трансплантации -, емболия в белодробния кръговрат, акутно и хронично атказване на действието на бъбреците, хронична бъбречна недостатъчност, мозъчен инфаркт, реперфузионни увреждания при подновяване кръвоснабдяването на мозъчни ареали след отстраняване на съдови запушвания и акутни и хронични смущения на кръвообращението на мозъка. Настоящото изобретение се отнася по-нататък за приложението на съединението с формула 1 за получаването на лекарствено средство за лечение на заболявания, при които прилагането на кардиозащитни активни вещества може да окаже терапевтична полза. Настоящото изобретение се отнася понататък за приложението на съединението с формула 1 за получаването на лекарствено средство за лечение на ракови заболявания, доброкачествени тумори, или например хипертрофия на простатата, атеросклероза, хипертрофия на органи и хиперплазии, фиброзни заболявания и диабетни усложнения при напреднал стадий на заболяването.
Съединението с формула 1 може да се прилага като воден инжекционен разтвор (например за интравенозно, интрамускуларно или подкожно прилагане), като таблетка, като супозиторий, като мехлем, като пластир за трансдермално • · ·· · · ·· · · · · · ··· · · · · · · · • ···· · ··· · · · прилагане, като аерозол за инхалационно прилагане или като спрей за носа.
Съдържанието на активно вещество в една таблетка или супозиторий лежи между 5 и 200 mg, за предпочитане между 10 и 50 mg. При инхалирана единична доза лежи между 0.05 и 20 mg, за предпочитане между 0.2 и 5 mg. При парентерална инжекция единичната доза лежи между 0.1 и 50 mg, за предпочитане между 0.5 и 20 mg. Посочените дози, ако е необходимо, могат да се дават неколкократно дневно.
Примери за изпълнение на изобретението
По-долу са дадени няколко примера за фармацевтични препарати с активното вещество:
Таблетки:
Съединение с формула 1 18.0 mg
Магнезиев стеарат 1.2 mg
Царевично нишесте 60.0 mg
Лактоза 90.0 mg
Поливинилпиролидон 1.5 mg
Разтвор за инжекция:
Съединение с формула 1 0.3 g
Натриев хлорид 0.9 g
Вода за инжекции ad 100 ml
Този разтвор може да се стерилизира прилагайки
обичайни методи.
WO 00/17176 представя възможни методи за получаване, които могат да доведат до синтеза на свободната база 4-[4-(2пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифлуорметилбензоилгуанидин за приложение. Изхождайки от това • · · · · · · · · ··· * · · · · · · • ···· · ··· · · · съединение по-долу се разглеждат примерно възможни начини за синтез на съединението с формула 1.
Пример 1: 4-[4-(2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3трифлуорметил-бензоилгуанидин-хидрохлорид
15.1 g 4-[4-(2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3трифлуорметил-бензоилгуанидин се поставят в 151 ml метанол и получената суспенсия се охлажда до 10 °C. Към тази суспенсия се прибавят 16 ml наситен етерен HCI-разтвор и по този начин тя се подкиселява до pH 1-2. Разбърква се при ледено охлаждане до пълна кристализация. Кристалите се отделят, промиват се със студен метанол и след това със студен диетилетер.
Добив: 16.19 д; т.т.: 223 °C (некорегирана)
Пример 2: 4-[4-(2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3трифлуорметил-бензоилгуанидин-хидрохлорид -хемихидрат
15.0 kg 4-[4-(2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3трифлуорметил-бензоилгуанидин се сипват и смесват с 120 L етилацетат. Суспенсията се загрява до 45 °C и се смесва с 30 L вода. Получената смес се разбърква 15 min и след това се отделя водната фаза. Към органичната фаза при константна температура се прибавя разтвор от 3.62 kg концентрирана солна киселина в 20 L вода. След 1-2 часа се охлажда до 25-20 °C. Полученият хидрохлорид се отделя, промива се с 50 L етилацетат и се изсушава във вакуум при 60 °C.
Добив: 78%; т.т.: 225 + 5 °C (DSC при рата на загряването 10 K/min).
Пример 3: 4-[4-(2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3трифлуорметил-бензоилгуанидин-хидрохлорид-монохидрат
109.4 g 4-[4-(2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3трифлуорметил-бензоилгуанидин се суспендират в 1.5 L вода и • · • · · · се загряват до 50 °C. 26.1 ml концентрирана водна солна киселина се разреждат с 300 ml вода и в рамките на 20 min се накапват в предварително загрятата суспенсия. При константна температура се разбърква 15 min. След това при разбъркване в рамките на 1.5 часа температурата се понижава до 35 °C. След това се охлажда до 5-10 °C и се разбърква при тази температура още 1 час. Получените кристали се отделят, промиват се с вода и се изсушават във вакуум при 50 °C.
Добив: 116.5 д; т.т.: 180 + 5 °C (DSC при рата на загряването 10 K/min).
·· • в • · • в • еввв
• · • • · в В • В •
• · ··· • · • 9 В в •
• в • « в» 9 9 • в в ·
Патентни претенции

Claims (6)

  1. Патентни претенции
    1. 4-[4-(2-пиролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3трифлуорметил-бензоилгуанидин-хидрохлорид 1 t
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е под формата на неговия хидрат.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че е под формата на неговия монохидрат.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че е под формата на неговия хемихидрат.
  5. 5. Приложение на съединението с формула 1 съгласно една от претенциите 1 до 4 като лекарствено средство.
  6. 6. Приложение на съединението с формула 1 съгласно една от претенциите 1 до 4 за получаването на лекарствено средство за лечението на заболявания, при които инхибитори на клетъчния Иа7Н+-обмен могат да оказват терапевтична полза.
BG108065A 2001-02-15 2003-08-06 Бензоилгуанидинова сол Active BG66330B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10106970A DE10106970A1 (de) 2001-02-15 2001-02-15 Neues Benzoylguanidinsalz
PCT/EP2002/001535 WO2002064563A1 (de) 2001-02-15 2002-02-14 Neues benzoylguanidinsalz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108065A true BG108065A (bg) 2005-01-31
BG66330B1 BG66330B1 (bg) 2013-06-28

Family

ID=7674094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108065A Active BG66330B1 (bg) 2001-02-15 2003-08-06 Бензоилгуанидинова сол

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20080025919A1 (bg)
EP (1) EP1362030B1 (bg)
JP (3) JP4408626B2 (bg)
KR (1) KR100862176B1 (bg)
CN (1) CN1222510C (bg)
AT (1) ATE553078T1 (bg)
AU (1) AU2002250939B2 (bg)
BG (1) BG66330B1 (bg)
BR (1) BR0207867A (bg)
CA (1) CA2434829C (bg)
CY (1) CY1112878T1 (bg)
CZ (1) CZ303277B6 (bg)
DE (1) DE10106970A1 (bg)
DK (1) DK1362030T3 (bg)
EA (1) EA006245B1 (bg)
EC (1) ECSP034708A (bg)
EE (1) EE200300393A (bg)
ES (1) ES2385472T3 (bg)
HK (1) HK1064093A1 (bg)
HR (1) HRP20030653B1 (bg)
HU (1) HU230035B1 (bg)
IL (1) IL156934A (bg)
NO (1) NO20033299D0 (bg)
NZ (1) NZ528081A (bg)
PL (1) PL213300B1 (bg)
PT (1) PT1362030E (bg)
RS (1) RS52014B (bg)
SI (1) SI1362030T1 (bg)
SK (1) SK287830B6 (bg)
UA (1) UA74625C2 (bg)
WO (1) WO2002064563A1 (bg)
ZA (1) ZA200305365B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
CA2730116A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2015160820A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 The University Of Memphis Wireless analog passive sensors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
DE19843489B4 (de) * 1998-09-22 2006-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CY1112878T1 (el) 2016-04-13
US20080241077A1 (en) 2008-10-02
SI1362030T1 (sl) 2012-07-31
EA006245B1 (ru) 2005-10-27
HUP0303027A3 (en) 2010-04-28
IL156934A (en) 2005-12-18
EA200300771A1 (ru) 2004-02-26
PT1362030E (pt) 2012-07-04
NO20033299L (no) 2003-07-22
DK1362030T3 (da) 2012-07-09
SK287830B6 (sk) 2011-11-04
JP5745215B2 (ja) 2015-07-08
PL213300B1 (pl) 2013-02-28
US20080025919A1 (en) 2008-01-31
JP2004518721A (ja) 2004-06-24
KR20030075197A (ko) 2003-09-22
IL156934A0 (en) 2004-02-08
BR0207867A (pt) 2004-03-23
RS52014B (sr) 2012-04-30
BG66330B1 (bg) 2013-06-28
CN1491213A (zh) 2004-04-21
EE200300393A (et) 2003-12-15
HK1064093A1 (en) 2005-01-21
ZA200305365B (en) 2004-04-22
CZ303277B6 (cs) 2012-07-11
HU230035B1 (hu) 2015-05-28
HUP0303027A2 (hu) 2003-12-29
SK10202003A3 (sk) 2004-02-03
EP1362030B1 (de) 2012-04-11
JP2009235097A (ja) 2009-10-15
NO20033299D0 (no) 2003-07-22
HRP20030653A2 (en) 2005-06-30
WO2002064563A1 (de) 2002-08-22
AU2002250939B2 (en) 2007-09-06
ATE553078T1 (de) 2012-04-15
EP1362030A1 (de) 2003-11-19
YU61503A (sh) 2006-05-25
KR100862176B1 (ko) 2008-10-09
CZ20032210A3 (cs) 2003-12-17
CA2434829A1 (en) 2002-08-22
CA2434829C (en) 2009-12-08
PL362129A1 (en) 2004-10-18
JP4408626B2 (ja) 2010-02-03
ES2385472T3 (es) 2012-07-25
NZ528081A (en) 2005-10-28
CN1222510C (zh) 2005-10-12
ECSP034708A (es) 2003-12-24
DE10106970A1 (de) 2002-08-29
HRP20030653B1 (en) 2012-06-30
UA74625C2 (en) 2006-01-16
JP2013107906A (ja) 2013-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2038282B1 (en) Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same
KR20080003599A (ko) 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법
US20080241077A1 (en) Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
US20070135446A1 (en) Benzoylguanidlne salt and hydrates thereof
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
AU690556B2 (en) Use of benzenesulphonylindole derivatives for the preparation of medicines
MXPA03007192A (en) Novel benzoylguanidine salt
KR20100125124A (ko) 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법
KR20050045436A (ko) 결정성 랄록시펜 인산염 일수화물을 포함하는 약학 조성물
KR20080003604A (ko) 피롤로피리미디논 유도체의 헤미타르트레이트 염 및 이의제조방법