UA48214C2 - Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA48214C2
UA48214C2 UA98084428A UA98084428A UA48214C2 UA 48214 C2 UA48214 C2 UA 48214C2 UA 98084428 A UA98084428 A UA 98084428A UA 98084428 A UA98084428 A UA 98084428A UA 48214 C2 UA48214 C2 UA 48214C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
carbon atoms
general formula
alkyl
formula
Prior art date
Application number
UA98084428A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Еріх Бюргер
Крістіан Айкмайєр
Отто РООС
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Фарма Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Фарма Кг filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Фарма Кг
Publication of UA48214C2 publication Critical patent/UA48214C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових похідних бензоїлгуанідину, способу їх одержання та фармацевтичної композиції на їх основі. Нові похідні бензоїлгуанідину відповідають загальній формулі (І): де R1 та R2 зазначені як в описі винаходу.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових похідних бензоїлгуанідину, що проявляють біологічну активність, способу їх 2 одержання та фармацевтичних композицій на їх основі.
Відомі похідні бензоїлгуанідину, що проявляють біологічну активність, зокрема, інгібують обмін Ма "/Н" (див. заявку ОЕ4337611, кл. СО7О 239/95, АбІК 31/495, 11.05.1995).
Задача винаходу полягає у розширенні арсеналу похідних бензоїлгуанідину, що проявляють високу / активність інгібування обміну Ма"/Н".
Поставлена задача вирішується пропонуємими похідними бензоїлгуанідину загальної формули (1): о Мн в.о, рі т Мн, н І
В-В-А » де г/л означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю,
А означає групу:
Ск, с
В означає групу (-СНо-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 8, переважно 1, 2, З або 4, о
Ь означає 0, 1 або 2, переважно 1,
ЕК» означає незаміщений або заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, незаміщений феніл, МКзЕа, де Кз І Ку кожен означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, або переважно п'ятичленний гетероцикл формули: - дХ- "г - зва у ' с де М, М, МУ, Х і У означають СН, МН, О або 5. со
Перевагу мають сполуки загальної формули (І), в якій залишки можуть мати такі значення: г/л означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, «
А означає групу: ве
С « ші с В означає групу (-СН»о-)4 або (-СО-)ь, де й а означає ціле число від 0 до 4, 5 означає 0 або 1, "» Ко» означає незаміщений або заміщений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, незаміщений феніл, МКзКа4, де Кз
КА кожен означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, або п'ятичленний гетероцикл формули: я Ж ї У их у 1 (ее) де М, М, МУ, Х і У означають СН, МН, О або 5. о Особливу перевагу мають сполуки загальної формули (І), в якій залишки можуть мати такі значення: -к 70 г/л означає метил,
А означає групу: ле
Ск ' (Ф) В означає групу (-СНо-)а або (-СО-)ь, де г а означає ціле число від 0 до 4, р означає 0 або 1, во Е» означає п'ятичленний гетероцикл формули:
А - у де М, М, МУ, Х і У означають СН, МН, О або 5. бо Загальний спосіб одержання бензоїлгуанідинів загальної формули (1):
в.5о (0) чи 1 2
С н
Ае-В-А "У із відповідних похідних бензойної кислоти полягає в тому, що похідне бензойної кислоти загальної формули (1: ше
С, 1 де гл має наведене вище значення, а т Р означає нуклеофугну групу, що відходить, піддають взаємодії з сполукою загальної формули (1):
КВАС (ЇЇ), де
Р», А і В мають наведені вище значення, 720 О означає групу, що відходить, і заміщується електрофільною групою, і одержане похідне бензойної кислоти загальної формули (ІМ): іде ; 29 зу о , суспендують у придатному, переважно, безводному розчиннику, переважно, диметилформаміді, і змішують з
М-метилморфоліном і карбодіїмідазолом і потім змішують із сумішшю розчину або суспензії основи, переважно, - тідриду натрію, у придатному безводному розчиннику, переважно, диметилформаміді, з сіллю гуанідину, «- переважно, гідрохлоридом гуанідину.
Даний спосіб є додатковим об'єктом винаходу. с
Активовані похідні кислоти можна одержати відомим чином безпосередньо із похідних бензойної кислоти со загальної формули (ІМ):
Го) « в.5о, зд
Р ; (Ш). ч ! ! - 1, Ко, А і В мають наведені вище значення. с Ряд придатних способів одержання активованих похідних карбонової кислоти на основі бензойної кислоти :з» загальної формули (ІМ) наведений в праці У. Магсп, Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Тпіга ЕдаШоп (допйп УМПеу 5
Бопв, 1985), стор. 350.
Взаємодію активованої похідної карбонової кислоти гуанідиновою сіллю здійснюють відомим чином в їз 15 протонному або апротонному полярному, але інертному розчиннику.
Частина похідних бензойної кислоти формули (ІМ) відома і описана в літературі. Досі невідомі сполуки (ее) формули (ІМ) можуть бути одержані відомими із літератури способами. т Відповідні бензойні кислоти одержують, наприклад, шляхом взаємодії відповідно заміщених піперазинів з 4-хлор-3-метилсульфонілбензойною кислотою, при цьому заміщується нуклеофільна група в положенні 4. Для - 70 цього 10ММ 4-хлор-3-метилсульфонілбензойної кислоти і 5ОММ піперазину протягом 4 годин нагрівають при
ГТ» температурі 1207"С в середовищі інертного газу. Кристалізація із метанолу дає відповідним чином заміщені бензойні кислоти. 10мММ відповідної похідної бензойної кислоти суспендують в 40мл безводного диметилформаміду і змішують з 10ММ М-метилморфоліну. До одержаного розчину додають 13мММ карбонілдіїмідазолу і протягом 2 годин перемішують при кімнатній температурі. В другій пробі в середовищі інертного газу 14мММ Ман суспендують в
ГФ) ЗОмл безводного диметилформаміду і змішують з 14мМ гуанідингідрохлориду. Протягом 1 години перемішують 7 при температурі 807С і після охолодження відфільтровують нерозчинні складові. Прозорий розчин гуанідину додають до описаного вище розчину і протягом 12 годин перемішують при кімнатній температурі. Після відгонки диметилформаміду при зниженому тискові залишок очищають шляхом хроматографії на силікагелі з підхожим 60 розчинником. Обробкою ефірною соляною кислотою або іншою фармакологічно прийнятною кислотою перетворюють бензоїлгуанідин у відповідну сіль.
За цією стандартною інструкцією були одержані такі сполуки:
Приклад 1. Точка плавлення: » 25070. б5 о . в,5о, он
ВА-АВ-А з (М) 70 Приклад 2. Точка плавлення 220 - 22270 (розк). оо о
Ма Мн 5 2 / м- га Мн,
Жила
В Х НОЇ
Приклад 3. Точка плавлення: 175-177" (розк).
ІТ , г)
МН
0-5 2 а н- /й Ї шк о Я сч о Хх НС о
Приклад 4. Точка плавлення: 225070. ? (в)
Мн. 0-5 2 ра ме
Мн, ч 4 що - 5 М.Я о Х НС см
Приклад 5. Точка плавлення: 207 - 2107С (розк). со ? о Мн «
Оо-5 2 ра н- я Мн, - « ви 2 о Хх Не: с "з Приклад 6. Точка плавлення: 170 - 17376. п о о - Мн, о-55 6 АОЛЮ
МН, с» ак 2 со мА
Х НС іме) (в; ши 20 Приклад 7. Точка плавлення: 1707 (розк). ті о «с» 0-8 Мн, ра м- мн, /й | го я КІ й неї
Ф) о й іме) Приклад 8. Точка плавлення: 243"7С (розк). о о) бо 0-5 МН, озна
Мн п о м х2 Неї бо Ще одним об'єктом винаходу е фармацевтична композиція, що інгібує клітинний Ма "/Н"-обмін і яка містить похідне бензоїлгуанідину вищеприведеної формули (І) або його кислотно-адитивну сіль, і допоміжні речовини та носії.
Сполуки згідно з винаходом діють проти аритмій, що настають, наприклад, при гіпоксії. Крім того, вони придатні для лікування захворювань, пов'язаних з ішемією (приклади: кардіальна, церебральна, шлунково-кишечна, пульмональна, ренальна ішемія, ішемія печінки, ішемія скелетної мускулатури).
Відповідними захворюваннями є, наприклад, коронарні захворювання серця, стенокардія, емболія в системі легеневого кровообігу, гостра або хронічна ниркова недостатність, інфаркт мозку, реперфузивні ушкодження при відновленні кровообігу ділянок мозку після усунення закупорювання судин, а також гострі і хронічні порушення 7/0 Кровотоку в мозку. Названі сполуки можуть бути застосовані також в комбінації з тромболітичними засобами, такими як активатор тканевого плазміногену, стрептокіназа та урокіназа.
При реперфузії ішемічного серця (наприклад, після нападу стенокардії або інфаркту міокарда) можуть статися незворотні ушкодження кардіоміцетів у відповідній зоні. В таких випадках сполуки згідно з винаходом мають, окрім іншого, кардіопротективну дію.
До лікування ішемії слід віднести також запобігання пошкодження трансплантатів (наприклад, захист трансплантата до, під час і після імплантації, а також при зберіганні трансплантатів), які можуть виникнути у зв'язку з проведенням трансплантації. Крім того, сполуки є лікарськими засобами із захисною дією при проведенні ангіопластичних оперативних втручань на серці та периферійних судинах.
При есенціальній гіпертонії та діабетичній нефропатії зростає клітинний натрій-протонний обмін. Тому,
Вказані сполуки придатні для застосування в ролі інгібіторів цього обміну для профілактики цих захворювань.
Крім того, сполуки згідно з винаходом відрізняються сильною гальмівною дією на проліферацію клітин. Тому ці сполуки цікаві в ролі лікарських засобів при лікуванні захворювань, при яких проліферація клітин грає первинну або вторинну роль, і можуть бути застосовані як засоби проти ракових захворювань, атеросклерозу, гіпертрофії і гіперплазії органів, фібротичних захворюваннях та діабетичних пізніших ускладненнях. сч
Фармакологічні дані: Гальмування Ма"/Н"-обміну в ракових клітинах кишок людини (НТ-29):
Клітини НТ-29 інкубували при температурі 37"С, 595 СО» в живильному середовищі. Через З - 5 днів і) живильне середовище видаляли, клітини промивали і завантажували 7.5мкМ ВСЕСЕ-АМ (рН-чутливий флуоресцентний барвник) при 37"С без СО». Через 30 хвилин клітини промивали і підкислювали таким середовищем: 7/0мММ холінхлориду, 20ММ МНАСІ, їмМ Масі», 1,8мМ Сасі»,5мММ глюкози та 15ММ НЕРЕЗ, рН 7.5. «І
Після інкубування протягом 6 хвилин при температурі 37"С без СО 5 клітини промивали і протягом 5 хвилин інкубували з промивним середовищем: 120мММ холінхлориду, 5ММ КСІ, 1мММ Мдеї», 1,8мМ Сас)», 5мМ глюкози і - 15мММ МОР, рН 7.0. Ге
Промивне середовище видаляли і додавали контрольне середовище з тест-сполукою або без неї: 120мММ масі, 5мм КСеСІ, 1мМ МдсІі», 1,8мМ Сасі», 5ММ глюкози, 15мММ МОРБ, рн 7.0. со
Клітини інкубували протягом 4 хвилин при температурі З7"С без СО 5 і досліджували за допомогою /-«ф флуорометра СуйоБіцог 2350. Флуоресценцію фарбника ВСЕСЕ вимірювали при збудженні на довжині хвилі 485нм (чутлива до рН) і 44Онм (не чутлива до рН), а також при емісійній довжині хвилі 53Онм. Цитоплазматичне значення рН вираховували за відношенням флуоресценції при 485нм і 44Онм. Коефіцієнт флуоресценцій « калібрували нігерицином шляхом вимірювання флуоресцентного сигналу після вирівнювання зовнішнього і внутрішнього значень рН. - -
І»
ЧК»
Активні речовини згідно із загальною формулою (І) можуть бути використані у вигляді водних розчинів для со ін'єкцій (наприклад, для внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного введення), таблеток, свічок, ка мазей, пластирів для трансдермального введення, аерозолів для інгаляційного застосування через легені або
Через ніс. - Вміст активної речовини в таблетці або свічці становить від 5 до 200мг, переважно від 10 до 5Омг. При
Та» інгаляції разова доза становить від 0,05 до 20Омг, переважно від 0,2 до 5мг. При парентеральній ін'єкції разова доза становить від 0,1 до Б5Омг, переважно від 0,5 до 2О0мг. При необхідності вказані дози можуть вводитися кілька разів на день.
Нижче наведено кілька прикладів фармацевтичних препаратів з активною речовиною: о Таблетки: ка Активна речовина загальної формули 1 20,Омг;
Стеарат магнію 1,Омг, во Кукурудзяний крохмаль 562,Омг;
Лактоза 83,Омг;
Полівінілпіролідон 1,бмг.
Розчин для ін'єкцій: бо Активна речовина загальної формули 1 О,Зг,
Хлорид натрію 0,9;
Вода для ін'екцій до 1ООмг.
Розчин може бути стерилізований стандартними способами.
Водний розчин для назального і інгаляційного застосування:
Активна речовина загальної формули 1 О,Зг,
Хлорид натрію 0.9г;
Хлорид бензалконію О,О1мг;
Очищена вода до 10Омл.
Наведений вище розчин придатний для назального введення за допомогою розприскувача або в комбінації з приладом, що продукує аерозоль з розмірами часток переважно від 2 до бмкм, для введення через легені.
Капсули для інгаляції.
Сполуками загальної формули 1 в дрібнодисперсній формі (розмір часток в основному від 2 до бмкм), при необхідності з додаванням дрібнодисперсних носіїв, наприклад, лактози, наповнюються капсули із желатину. В кожній капсулі міститься від 0,2 до 20мг активної речовини загальної формули 1 і 0 - 4Омг лактози.
Аерозоль для інгаляцій:
Активна речовина загальної формули 1 1 частина;
Соєвий лецетин 0,2 частини;
Суміш газів-носіїв до 100 частин.
Препаратом наповнюють аерозольний балон з дозувальним вентилем, хід якого розрахований таким чином, СМ що разова доза становить О,5мг. Для одержання іншої дози вказаного діапазону використовують препарати з (5) більшим або меншим вмістом активної речовини.
Мазь (склад в грамах на 100г мазі):
Активна речовина загальної формули 1 2г; чІ
Димна соляна кислота 0,011г;
Піросульфіт натрію 0О,О5г;
Суміш однакових часток цетилового і стеарилового спиртів 20г, се
Білий вазелін Бг; со
Синтетичне бергамотове масло 0,075Г;
ЗБ Дистильована вода до 100. чІ
Із складових звичайним чином готують мазь.

Claims (5)

Формула винаходу
1. Похідні бензоїлгуанідину загальної формули (1): .
Р. де п
В.5о Гі Тв 1 2 45 їх лі МН, (ее) Н з М) т в-В-А - 70 Ку означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, «з» А означає групу: ше 7 М ж Ф) й , ю В означає групу (-СНо-)а або (-СО-)5, де а означає ціле число від 0 до 8, переважно 1, 2, З або 4, 60 Ь означає 0, 1 або 2, переважно 1, КЕ» означає незаміщений або заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, незаміщений феніл, МЕКзЕ, де Кз і К/ кожен означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, або переважно п'ятичленний гетероцикл формули: б5
Х- // У им у ; де М, М, МУ, Х і У означають СН, МН, О або 5.
2. Похідні бензоїлгуанідину загальної формули (І) згідно з п. 1, де Ку означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, 70 А означає групу: -е М ' В означає групу (-СНо-)а або (-СО-)5, де а означає ціле число від 0 до 4, р означає 0 або 1, КЕ» означає незаміщений або заміщений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, незаміщений феніл, МЕКзЕ, де Кз і К/ кожен означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, або п'ятичленний гетероцикл формули: Х- У ми и с ' о де М, М, МУ, Х і У означають СН, МН, О або 5.
3. Похідні бензоїлгуанідину загальної формули (І) згідно з п. 1, де Ку означає метил, А означає групу: - - «- М с Ск , с В означає групу (-СНо-)а або (-СО-)5, де З а означає ціле число від 0 до 4, р означає 0 або 1, ЕК» означає п'ятичленний гетероцикл формули: « ше 7 с / Ж р . ;» у , де М, М, МУ, Х і У означають СН, МН, О або 5. їх 4. Спосіб одержання похідних бензоїлгуанідину загальної формули (1): де со е) МН в.о, іме) з ю М МН, г» й НО В5-В-А Ку означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, А означає групу: Ф) ік) ше я С -к В означав групу (-СН»о-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 8, переважно 1, 2, З або
4, Ь означає 0, 1 або 2, переважно 1, бо КЕ» означає незаміщений або заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, незаміщений феніл, МЕКзЕ, де Кз і К/
кожен означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, або переважно п'ятичленний гетероцикл формули: Х- // бо , де О, М, МУ, Х і У означають СН, МН, О або 5, який відрізняється тим, що похідне бензойної кислоти загальної формули (ІІ): о он Р ; ХУ, де Ку має наведене вище значення, а Р означає нуклеофугну групу, що відходить, піддають взаємодії з сполукою загальної формули (1): К»ВАО, (І) де Р», А і В мають наведені вище значення, О означає групу, що відходить, і заміщується електрофільною групою, і одержане похідне бензойної кислоти загальної формули (ІМ): с
25 . суспендують у придатному, переважно, безводному розчиннику, о в.о, он « ІМ) й Ве-В--А пи сч переважно, диметилформаміді, і змішують з М-метилморфоліном і карбодімідазолом і потім змішують із со 3з5 сумішшю розчину або суспензії основи, переважно, гідриду натрію, у придатному безводному розчиннику, «ф переважно, диметилформаміді, з сіллю гуанідину, переважно, гідрохлоридом гуанідину.
5. Фармацевтична композиція, що інгібує Ма "/Н"-обмін, і містить сполуку згідно з одним із пунктів 1-3 або її кислотно-адитивну сіль і допоміжні речовини та носії. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - с мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ;» щ» (ее) іме) - 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA98084428A 1996-01-16 1997-01-16 Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі UA48214C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601303A DE19601303A1 (de) 1996-01-16 1996-01-16 Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP1997/000177 WO1997026253A1 (de) 1996-01-16 1997-01-16 Neuartige benzoylguanidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA48214C2 true UA48214C2 (uk) 2002-08-15

Family

ID=7782846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98084428A UA48214C2 (uk) 1996-01-16 1997-01-16 Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6114335A (uk)
EP (1) EP0882031A1 (uk)
JP (1) JP2000503309A (uk)
KR (1) KR19990077304A (uk)
CN (1) CN1072663C (uk)
AR (1) AR005468A1 (uk)
AU (1) AU722619B2 (uk)
BG (1) BG102623A (uk)
BR (1) BR9707002A (uk)
CA (1) CA2240075A1 (uk)
CO (1) CO4761058A1 (uk)
CZ (1) CZ225398A3 (uk)
DE (1) DE19601303A1 (uk)
EE (1) EE9800200A (uk)
HK (1) HK1016981A1 (uk)
HU (1) HUP9900584A3 (uk)
IL (1) IL124779A0 (uk)
NO (1) NO311517B1 (uk)
NZ (1) NZ326347A (uk)
PL (1) PL327854A1 (uk)
RU (1) RU2181720C2 (uk)
SK (1) SK282751B6 (uk)
TR (1) TR199801328T2 (uk)
TW (1) TW426673B (uk)
UA (1) UA48214C2 (uk)
WO (1) WO1997026253A1 (uk)
ZA (1) ZA97277B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19843489B4 (de) * 1998-09-22 2006-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
JP2000219674A (ja) * 1999-01-29 2000-08-08 Daiichi Radioisotope Labs Ltd 新規アラルキルグアニジン化合物
DK1353672T3 (da) * 2000-11-30 2008-01-21 Childrens Medical Center Syntese af 4-amino-thalidomidenantiomerer
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
DE10204989A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Aventis Pharma Gmbh Dihydro-thia-phenanthren-carbonyl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
EP2479172B1 (en) * 2004-09-03 2013-10-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
ES2430545T3 (es) 2005-06-30 2013-11-21 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
EP1962892A4 (en) 2005-11-22 2011-10-12 Univ South Florida INHIBITION OF CELL PROLIFERATION
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
US20110118262A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and Piperidinyl Compounds Useful as NHE-1 Inhibitiors
WO2010025448A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
ES2671608T3 (es) 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250477B (uk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
IL124779A0 (en) 1999-01-26
ZA97277B (en) 1997-07-16
BR9707002A (pt) 1999-07-20
NO983261D0 (no) 1998-07-15
TR199801328T2 (xx) 1998-10-21
AU722619B2 (en) 2000-08-10
NO311517B1 (no) 2001-12-03
AR005468A1 (es) 1999-06-23
BG102623A (en) 1999-03-31
CZ225398A3 (cs) 1998-12-16
CN1072663C (zh) 2001-10-10
RU2181720C2 (ru) 2002-04-27
JP2000503309A (ja) 2000-03-21
US6114335A (en) 2000-09-05
NZ326347A (en) 2001-03-30
EP0882031A1 (de) 1998-12-09
TW426673B (en) 2001-03-21
SK95798A3 (en) 1999-01-11
HK1016981A1 (en) 1999-11-12
HUP9900584A3 (en) 2001-01-29
KR19990077304A (ko) 1999-10-25
NO983261L (no) 1998-07-15
SK282751B6 (sk) 2002-12-03
EE9800200A (et) 1998-12-15
DE19601303A1 (de) 1997-07-17
CA2240075A1 (en) 1997-07-24
CO4761058A1 (es) 1999-04-27
WO1997026253A1 (de) 1997-07-24
AU1442997A (en) 1997-08-11
CN1208409A (zh) 1999-02-17
HUP9900584A2 (hu) 1999-07-28
PL327854A1 (en) 1999-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA48214C2 (uk) Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
RU2116300C1 (ru) Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления
CN105051015B (zh) 吡唑-酰胺化合物和其医药用途
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
JPS63258841A (ja) チロシン誘導体及びその用途
US9868735B2 (en) Benzazepine ketone compounds as glycogen phosphorylase inhibitor, preparation method therefor, and medical uses
CZ290811B6 (cs) Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje
KR102563378B1 (ko) 2-(1-아실옥시-n-펜틸)벤조산 및 염기성 아미노산 또는 아미노구아니딘이 형성하는 염, 이의 제조 방법 및 용도
CN114375193A (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
KR930001835B1 (ko) 신규 히단토인(Hydantoin) 유도체의 제조방법
DE68925270T2 (de) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel
EA014101B1 (ru) Антагонист cd80
EP3315505B1 (en) Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
CA2022112A1 (en) Certain imidazole compounds as transglutaminase inhibitors
HU219228B (en) (n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR102181346B1 (ko) 허혈-재관류계 질환의 치료 화합물
KR900000372B1 (ko) 항정신질환성 벤즈이소티아졸 s-산화물 및 그 제조방법
JPS6049629B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
KR100621821B1 (ko) 유리한 특성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
TW445251B (en) Substituted indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
US7037924B2 (en) Glutamine fructose-y-phosphate amidotransferase (GFAT) inhibitors
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
CA2434829C (en) New benzoylguanidine salt
CA2316853A1 (en) Potassium channel activators