RU2181720C2 - Производные бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2181720C2
RU2181720C2 RU98115533/04A RU98115533A RU2181720C2 RU 2181720 C2 RU2181720 C2 RU 2181720C2 RU 98115533/04 A RU98115533/04 A RU 98115533/04A RU 98115533 A RU98115533 A RU 98115533A RU 2181720 C2 RU2181720 C2 RU 2181720C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
group
general formula
benzoylguanidine
alkyl
Prior art date
Application number
RU98115533/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98115533A (ru
Inventor
Эрих БЮРГЕР (DE)
Эрих БЮРГЕР
Христиан АЙКМАЙЕР (DE)
Христиан АЙКМАЙЕР
Отто РООС (DE)
Отто РООС
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхайм Фарма Кг filed Critical Берингер Ингельхайм Фарма Кг
Publication of RU98115533A publication Critical patent/RU98115533A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2181720C2 publication Critical patent/RU2181720C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным бензоилгуанидина общей формулы (I), где R1 означает алкил с 1-8 атомами углерода, А означает группу, представленную в формуле изобретения, В означает (-СН2-)a или (-СO-)b, а означает целое число 0 - 8, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, b означает 0,1 или 2, предпочтительно 1, R2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный фенил, NR3R4 или предпочтительно пятичленный гетероцикл, представленный в формуле изобретения, в котором U, V, W, Х и Z могут означать СН, NH, О или S, R3 и R4 означают алкил с 1-8 атомами углерода. Изобретение расширяет арсенал производных бензоилгуанидина, обладающих высокой ингибирующей активностью в отношении Na+/H+ обмена. Также раскрыты способ получения этих соединений и фармацевтическая композиция на основе новых производных бензоилгуанидина. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.
Figure 00000001

Figure 00000002

Description

Данное изобретение относится к новым производным гуанидина, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным бензоилгуанидина, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе.
Известны производные бензоилгуанидина, обладающие биологической активностью, в частности обладающие ингибирующей активностью в отношении Na+/H+ обмена (см. заявку DE 4337611, кл. С 07 D 239/95, А 61 К 31/495, 11.05.1995 г. ).
Задачей изобретения является расширение арсенала производных бензоилгуанидина, обладающих высокой ингибирующей активностью в отношении Na+/H+ обмена.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными бензоилгуанидина общей формулы (I)
Figure 00000005

где R1 означает алкил с 1-8 атомами углерода,
А означает группу
Figure 00000006

В означает группу (-CH2-)a или (-СО-)b, где
а означает целое число от 0 до 8, предпочтительно 1, 2, 3 или 4,
b означает 0, 1 или 2, предпочтительно 1,
R2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный фенил, NR3R4, где R3 и R4 каждый означает алкил с 1-8 атомами углерода, или предпочтительно пятичленный гетероцикл
Figure 00000007

в котором U, V, W, Х и Y означают СН, NH, О или S.
Предпочитаются производные бензоилгуанидина общей формулы (I), у которых
R1 означает алкил с 1 - 4 атомами углерода,
А означает группу
Figure 00000008

В означает группу (-СН2-)а или (-СО-)b, где
а означает целое число от 0 до 4,
b означает 0 или целое число 1,
R2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный фенил, NR3R4, где R3 и R4 каждый означает алкил с 1-4 атомами углерода, или предпочтительно пятичленный гетероцикл
Figure 00000009

в котором U, V, W, Х и Y означают СН, NH, О или S.
В частности предпочитаются производные бензоилгуанидина общей формулы (I),
у которых
R1 означает метил,
А означает группу
Figure 00000010

В означает одну группу (-СН2-)а или (-СО-)b, где
а означает целое число от 0 до 4,
b означает 0 или целое число 1,
R2 означает пятичленный гетероцикл
Figure 00000011

в котором U, V, W, Х и Y означают СН, NH, О или S.
Производные бензоилгуанидина общей формулы (I) можно получать за счет того, что производное бензойной кислоты общей формулы (II)
Figure 00000012

где R1 имеет вышеуказанное значение, а
Р означает уходящую нуклеофугную группу,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III),
B2BAQ, (III)
где R2, А и В имеют вышеуказанное значение, а
Q означает уходящую, замещаемую электрофилом группу, и образующееся производное бензойной кислоты общей формулы (IV)
Figure 00000013

суспендируют в подходящем, преимущественно безводном, растворителе, предпочтительно диметилформамиде, смешивают с N-метилморфолином и с карбонилдиимидазолом и затем смешивают со смесью раствора или суспензии основания, предпочтительно гидрида натрия, в подходящем безводном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, с солью гуанидина, предпочтительно гуанидингидрохлоридом.
Данный способ является дополнительным объектом изобретения.
Активированные производные кислоты можно получать само по себе известным способом прямо из производных бензойной кислоты общей формулы (IV):
Figure 00000014

где R1, R2, А и В имеют вышеуказанное значение.
Ряд подходящих методов для получения активированных производных карбоновых кислот на основе производных бензойной кислоты общей формулы (IV) приведен в библиографических данных в работе J. March, Advanced Organic Chemistry, 3-е издание (John Wiley and Sons, 1985), стр. 350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты с солью гуанидина происходит само по себе известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе.
Часть производных бензойной кислоты формулы (IV) известна и описана в литературе. Неизвестные до сих пор соединения формулы (IV) можно получить известными в литературе методами.
Так, соответствующие бензойные кислоты получают, например, взаимодействием соответствующим образом замещенных пиперазинов с 4-хлор-3-метил-сульфонилбензойной кислотой, при этом замещается нуклеофильная группа в положении 4. Для этого 10 мМ 4-хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты и 50 мМ пиперазина нагревают 4 ч при 120oС в атмосфере инертного газа. Кристаллизацией из метанола выделяют соответствующим образом замещенные бензойные кислоты.
Суспендируют 10 мМ соответствующего производного бензойной кислоты в 40 мл безводного диметилформамида и смешивают с 10 мМ N-метилморфолина. К полученному раствору добавляют 13 мМ карбонилдиимидазола и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Суспендируют 14 мМ гидрида натрия в 30 мл безводного диметилформамида в атмосфере инертного газа и смешивают с 14 мМ гуанидингидрохлорида. Перемешивают 1 ч при 80oС и после охлаждения отфильтровывают от нерастворимых компонентов. Прозрачный гуанидиновый раствор прибавляют к вышеописанному раствору и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. После отгонки диметилформамида под пониженным давлением остаток очищают хроматографией на силикагеле с подходящей системой растворителей. Обработка эфирным раствором соляной кислоты или другими фармакологически переносимыми кислотами превращает бензоилгуанидины в соответствующие соли.
По вышеприведенным данным получены следующие соединения:
Пример 1
Figure 00000015

Т.пл.>250oC
Пример 2
Figure 00000016

Т.пл220-222oC (разл.)
Пример 3
Figure 00000017

Т.пл.175-177oC (разл.)
Пример 4
Figure 00000018

Т.пл.>250oC
Пример 5
Figure 00000019

Т.пл.207-210oC(разл.)
Пример 6
Figure 00000020

Т.пл.170-173oC
Пример 7
Figure 00000021

Т.пл.170oC (разл.)
Пример 8
Figure 00000022

Т.пл.243oC (разл.)
Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении Na+/H+ обмена, которая содержит производное бензоилгуанидина вышеприведенной формулы (I) или его соль, являющуюся продуктом присоединения кислоты, и вспомогательное вещество и носитель.
Соединения согласно изобретению активны против аритмий, которые возникают при гипоксиях. Кроме того, их можно применять при заболеваниях, которые связаны с ишемиями (примеры: сердечная, мозговая, желудочно-кишечная, легочная, почечная ишемия, ишемия печени, ишемия скелетной мускулатуры). Соответствующими заболеваниями являются, например, коронарная болезнь сердца, стенокардия, эмболия в системе легочного кровообращения, острая или хроническая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфаркт головного мозга, реперфузионные поражения при восстановленном кровоснабжении участков головного мозга после ликвидации закупорки сосудов и острые и хронические нарушения кровоснабжения головного мозга. Упомянутые соединения могут также использоваться в комбинации с тромболитическими средствами, такими, как активатор тканевого плазминогена, стрептокиназа и урокиназа.
При реперфузии ишемического сердца (например, после приступа стенокардии или инфаркта сердца) в пораженной области могут появиться необратимые поражения кардиомиоцитов. В таком случае соединения согласно изобретению действуют и как кардиопротекторы.
При применении в области ишемии следует также учитывать предотвращение повреждения трансплантатов (например, в качестве защиты трансплантата до, во время и после имплантации, а также при хранении трансплантатов), которое может появиться в связи с трансплантациями. Кроме того, соединения являются лекарственными средствами с защитным действием при проведении ангиопластических оперативных вмешательств на сердце и на периферических сосудах.
При эссенциальной гипертонии и диабетической нефропатии усиливается Na+/H+-обмен в клетках. Поэтому указанные соединения пригодны в качестве ингибиторов этого обмена для профилактической терапии названных заболеваний.
Далее, соединения согласно изобретению отличаются высокой ингибирующей активностью в отношении пролиферации клеток. Поэтому соединения представляют интерес в качестве лекарственных средств при заболеваниях, при которых пролиферация клеток играет первичную или вторичную роль, и могут применяться в качестве средств против онкологических заболеваний, атеросклероза, гипертрофий и гиперплазии органов, фиброзных заболеваний и поздних осложнений, являющихся последствием диабета.
Фармакологические данные:
Ингибирование Na+/H+-обмена в раковых клетках кишечника человека (НТ-29):
Клетки НТ-29 инкубируют при 37oС, 5% углекислого газа в среде для роста. Через 3-5 дней среду для роста удаляют, клетки промывают и добавляют к ним 7.5 мкМ BCECF-AM (чувствительный к рН флуоресцентный краситель) при 37oС в отсутствие углекислого газа. Через 30 мин клетки промывают и подкисляют следующей смесью: 70 мМ холинхлорида, 20 мМ хлористого аммония, 1 мМ хлористого магния, 1.8 мМ хлористого кальция, 5 мМ глюкозы и 15 мМ N-2- гидроксиэтилпиперазин -N'-2-этансульфоновой кислоты, рН 7.5.
После 6 мин инкубации при 37oС в отсутствие углекислого газа клетки промывают и в течение 5 мин инкубируют со средой для роста: 120 мМ холинхлорида, 5 мМ хлористого калия, 1 мМ хлористого магния, 1,8 мМ хлористого кальция, 5 мМ глюкозы и 15 мМ 4-морфолинпропансульфокислоты, рН 7.0.
Среду для роста удаляют и добавляют контрольную среду, содержащую или не содержащую испытуемое соединение: 120 мМ хлористого натрия, 5 мМ хлористого калия, 1 мМ хлористого магния, 1.8 мМ хлористого кальция, 5 мМ глюкозы и 15 мМ 4-морфолинпропансульфокислоты, рН 7.0.
Клетки инкубируют 4 мин при 37oС в отсутствие углекислого газа и измеряют флуориметрически (цитофтор 2350). Флуоресценцию красителя BCECF измеряют при длинах волн возбуждения 485 нм (чувствительны к рН) и 440 нм (нечувствительны к рН) и при длине волны излучения 530 нм. Рассчитывают рН цитоплазмы исходя из соотношения флуоресценций при 485 и 440 нм. Коэффициент флуоресценции калибруют нигерицином путем измерения сигнала флуоресценции после уравновешивания внешнего и внутреннего рН.
Пример - ИК50/10-6 моль л-1
1 - 0.500
3 - 0.029
4 - 0.031
Биологически активные вещества согласно общей формуле (I) могут применяться в виде водного раствора для инъекций (например, для внутривенного, внутримышечного или подкожного применения), в виде таблеток, свечей, мазей, пластырей для трансдермального применения, в виде аэрозоля для ингаляций через легкие или в виде спрея для носа.
Содержание биологически активного вещества в одной таблетке или свече находится между 5 и 200 мг, предпочтительно между 10 и 50 мг. При ингаляции разовая доза находится между 0,05 и 20 мг, предпочтительно между 0,2 и 5 мг. При парентеральной инъекции разовая доза находится между 0,1 и 50 мг, предпочтительно между 0,5 и 20 мг. В случае необходимости, указанные дозы можно назначать несколько раз в день.
Ниже приведены примеры фармацевтических препаратов с биологически активным веществом:
Таблетки
Биологически активное вещество согласно общей формуле (I) - 20,0 мг
Стеарат магния - 1,0 мг
Кукурузный крахмал - 62,0 мг
Лактоза - 83,0 мг
Поливинилпирролидон - 1,6 мг
Раствор для инъекции
Биологически активное вещество согласно общей формуле (I) - 0,3 г
Хлористый натрий - 0,9 г
Вода для инъекций - До 100 мл
Раствор можно стерилизовать с использованием стандартных методов.
Водный раствор для применения через нос или для ингаляции
Биологически активное вещество согласно общей формуле (I) - 0,3 г
Хлористый натрий - 0,9 г
Бензальконий хлорид - 0,01 мг
Вода очищенная - До 100 мл
Приведенный выше раствор пригоден для применения через нос в виде спрея или в комбинации с аппаратом, который производит аэрозоль с величиной частиц предпочтительно между 2 и 6 мкм, для применения через легкие.
Капсулы для ингаляции
Веществом общей формулы (I) в микронизированной форме (величина частиц, в основном, между 2 и 6 мкм), при необходимости, с добавкой микронизированного носителя, например, лактозы, наполняют твердые желатиновые капсулы. Для ингаляции используют обычные приборы для порошковой ингаляции. В каждую капсулу вносят, например, между 0,2 и 20 мг биологически активного вещества общей формулы (I) и от 0 до 40 мг лактозы.
Аэрозоль для ингаляции
Биологически активное вещество согласно общей формуле (I) - 1 часть
Лецитин сои - 0,2 части
Смесь рабочих газов - До 100 частей
Композицией предпочтительно наполняют емкость для аэрозолей с клапаном-дозатором, один ход которого так рассчитан, что выдается доза в 0,5 мг. Для других дозировок в указанном диапазоне целесообразно применять композиции с более высоким или более низким содержанием биологически активного вещества.
Мазь (состав г/100 г мази)
Биологически активное вещество согласно общей формуле (I) - 2 г
Дымящая соляная кислота - 0,011 г
Смесь из равных частей цетилового и стеарилового спиртов - 20 г
Белый вазелин - 5 г
Искусственное бергамотное масло - 0,075 г
Дистиллированная вода - До 100 гн

Claims (5)

1. Производное бензоилгуанидина общей формулы (I)
Figure 00000023

где R1 означает алкил с 1 - 8 атомами углерода;
А означает группу
Figure 00000024

В означает группу (-СН2-)a, или (-СО-)b, где а означает целое число 0 - 8, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, b означает 0,1 или 2, предпочтительно 1,
R2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный фенил, NR3R4, где R3 и R4 каждый означает алкил 1 - 8 атомами углерода, или предпочтительно пятичленный гетероцикл
Figure 00000025

в котором U, V, W, Х и Y означают СН, NH, О или S.
2. Производные бензоилгуанидина общей формулы (I) по п. 1, в которой R1 означает алкил с 1 - 4 атомами углерода, А означает группу
Figure 00000026

В означает группу (-СН2-)a или (-СО-)b, где а означает целое число 0 - 4, b означает 0 или целое число 1, R2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный фенил, NR3R4, где R3 и R4 каждый означает алкил с 1 - 4 атомами углерода, или пятичленный гетероцикл
Figure 00000027

в котором U, V, W, Х и Y означают СН, NH, О или S.
3. Производные бензоилгуанидина общей формулы (I) по п. 1, в которой R1 означает метил, А означает группу
Figure 00000028

В означает одну группу (-СН2-)а, или (-СО-)b, где а означает целое число 0 - 4, b означает 0 или целое число 1, R2 означает пятичленный гетероцикл
Figure 00000029

в котором U, V, W, Х и Y означают СН, NH, О или S.
4. Способ получения производных бензоилгуанидина общей формулы (I)
Figure 00000030

где R1 означает алкил с 1 - 8 атомами углерода;
А означает группу
Figure 00000031

В означает группу (-СН2-)а, или (-СО-)b, где а означает целое число 0 - 8, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, b означает 0,1 или 2, предпочтительно 1;
R2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный фенил, NR3R4, где R3 и R4 каждый означает алкил 1 - 8 атомами углерода, или предпочтительно пятичленный гетероцикл
Figure 00000032

в котором U, V, W, X и Y означают СН, NH, О или S,
отличающееся тем, что производное бензойной кислоты общей формулы (II)
Figure 00000033

где R1 имеет вышеуказанное значение;
Р означает уходящую нуклеофугную группу,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
R2ВАQ, (III)
где R2, А и В имеют вышеуказанное значение;
Q означает уходящую, замещаемую электрофилом, группу,
и образующееся производное бензойной кислоты общей формулы (IV)
Figure 00000034

суспендируют в подходящем, преимущественно безводном, растворителе, предпочтительно диметилформамиде, смешивают с N-метилморфолином и с карбонилдиимидазолом и затем смешивают со смесью раствора или суспензии основания, предпочтительно гидрида натрия, в подходящем безводном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, с солью гуанидина, предпочтительно гуанидингидрохлоридом.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении Na+/H+ обмена, которая содержит соединение по одному из пп. 1-3 или его соль, являющуюся продуктом присоединения кислоты и вспомогательное вещество и носитель.
RU98115533/04A 1996-01-16 1997-01-16 Производные бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2181720C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601303.8 1996-01-16
DE19601303A DE19601303A1 (de) 1996-01-16 1996-01-16 Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98115533A RU98115533A (ru) 2000-05-20
RU2181720C2 true RU2181720C2 (ru) 2002-04-27

Family

ID=7782846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98115533/04A RU2181720C2 (ru) 1996-01-16 1997-01-16 Производные бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6114335A (ru)
EP (1) EP0882031A1 (ru)
JP (1) JP2000503309A (ru)
KR (1) KR19990077304A (ru)
CN (1) CN1072663C (ru)
AR (1) AR005468A1 (ru)
AU (1) AU722619B2 (ru)
BG (1) BG102623A (ru)
BR (1) BR9707002A (ru)
CA (1) CA2240075A1 (ru)
CO (1) CO4761058A1 (ru)
CZ (1) CZ225398A3 (ru)
DE (1) DE19601303A1 (ru)
EE (1) EE9800200A (ru)
HK (1) HK1016981A1 (ru)
HU (1) HUP9900584A3 (ru)
IL (1) IL124779A0 (ru)
NO (1) NO311517B1 (ru)
NZ (1) NZ326347A (ru)
PL (1) PL327854A1 (ru)
RU (1) RU2181720C2 (ru)
SK (1) SK282751B6 (ru)
TR (1) TR199801328T2 (ru)
TW (1) TW426673B (ru)
UA (1) UA48214C2 (ru)
WO (1) WO1997026253A1 (ru)
ZA (1) ZA97277B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19843489B4 (de) * 1998-09-22 2006-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
JP2000219674A (ja) * 1999-01-29 2000-08-08 Daiichi Radioisotope Labs Ltd 新規アラルキルグアニジン化合物
PT1353672E (pt) * 2000-11-30 2008-01-11 Childrens Medical Center Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
DE10204989A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Aventis Pharma Gmbh Dihydro-thia-phenanthren-carbonyl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2579291C (en) * 2004-09-03 2011-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
ES2430545T3 (es) * 2005-06-30 2013-11-21 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
WO2007062222A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
EP2321274A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2010025448A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
JP6185490B2 (ja) 2012-02-21 2017-08-23 セルジーン コーポレイション ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
DK0600371T3 (da) * 1992-12-02 1999-09-20 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse
TW250477B (ru) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
UA48214C2 (ru) 2002-08-15
BG102623A (en) 1999-03-31
CZ225398A3 (cs) 1998-12-16
CA2240075A1 (en) 1997-07-24
ZA97277B (en) 1997-07-16
WO1997026253A1 (de) 1997-07-24
AU722619B2 (en) 2000-08-10
DE19601303A1 (de) 1997-07-17
US6114335A (en) 2000-09-05
HUP9900584A2 (hu) 1999-07-28
EE9800200A (et) 1998-12-15
CN1072663C (zh) 2001-10-10
EP0882031A1 (de) 1998-12-09
JP2000503309A (ja) 2000-03-21
CO4761058A1 (es) 1999-04-27
NO311517B1 (no) 2001-12-03
KR19990077304A (ko) 1999-10-25
TR199801328T2 (xx) 1998-10-21
SK282751B6 (sk) 2002-12-03
HUP9900584A3 (en) 2001-01-29
NO983261L (no) 1998-07-15
TW426673B (en) 2001-03-21
BR9707002A (pt) 1999-07-20
AR005468A1 (es) 1999-06-23
IL124779A0 (en) 1999-01-26
AU1442997A (en) 1997-08-11
PL327854A1 (en) 1999-01-04
CN1208409A (zh) 1999-02-17
SK95798A3 (en) 1999-01-11
NZ326347A (en) 2001-03-30
HK1016981A1 (en) 1999-11-12
NO983261D0 (no) 1998-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2181720C2 (ru) Производные бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP1203767B1 (en) Heterocyclic-substituted alkylamide acat inhibitors
US9162991B2 (en) Cinnamoyl inhibitors of transglutaminase
CA2904985C (en) Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor
EP0613894B1 (en) N-Heteroaryl-N'-phenylurea derivatives, their production and use
US5104889A (en) Thiazole derivatives
KR20160047598A (ko) 신규의 생리적으로 유용한 니트록실 도너로서 ｎ-히드록실술폰아미드 유도체
CS413791A3 (en) Pyrrole-amidine antitumor preparations
KR19990036271A (ko) 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질
CA1284329C (en) [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1h-fluoren-7-yl) oxy] ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a- substituted-1h-fluoren-7-yl) oxy]-ethanimidic acid hydrazides,their derivatives and their salts
EP3398942B1 (en) Substituted oxadiazole chemical compound and composition containing said chemical compound and use thereof
TW383298B (en) Amino-substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
RU2282627C2 (ru) Кумариновые производные с подавляющей комт активностью
US4835313A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
US4675341A (en) [(5,6-dichloro-3-oxo-9a-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy]ethanol and its derivatives
US4719310A (en) Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts
CA2010184A1 (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
CA2238812A1 (en) 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives
US4754061A (en) Substituted (2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4782073A (en) Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof
RU2039051C1 (ru) Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
EP0555351B1 (en) Oxysulfonyl carbamates
US6143931A (en) Synthesis and use of α-ketoamide derivatives and arrays

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040117