NO311517B1 - Nye benzoylguanidin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling av dem, farmasöytisk preparat og anvendelse ved fremstilling avmedisiner - Google Patents

Nye benzoylguanidin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling av dem, farmasöytisk preparat og anvendelse ved fremstilling avmedisiner Download PDF

Info

Publication number
NO311517B1
NO311517B1 NO19983261A NO983261A NO311517B1 NO 311517 B1 NO311517 B1 NO 311517B1 NO 19983261 A NO19983261 A NO 19983261A NO 983261 A NO983261 A NO 983261A NO 311517 B1 NO311517 B1 NO 311517B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
general formula
alkyl
compound
group selected
Prior art date
Application number
NO19983261A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983261L (no
NO983261D0 (no
Inventor
Erich Buerger
Christian Eickmeier
Otto Roos
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO983261L publication Critical patent/NO983261L/no
Publication of NO983261D0 publication Critical patent/NO983261D0/no
Publication of NO311517B1 publication Critical patent/NO311517B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzoylguanidin-derivater, frem-gangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse ved fremstillingen av legemidler.De nye benzoylguanidin-derivater tilsvarer den generelle formel (I)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzoylguanidin-derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk preparat og deres anvendelse ved fremstillingen av legemidler.
De nye benzoylguanidin-derivater tilsvarer den generelle formel (I)
hvori
R-| betegner R3 - SO2 -;
A betegner
B angir én eller flere av de følgende grupper i hvilken som helst ønsket rekke-følge: (-CH2-)a eller (-CO)*
hvori a er et heltall fra 1 til 4,
c betegner 0 eller heltallet 1,
R2 er CrC4alkyl, fenyl eller en femleddet heterocyklisk gruppe:
hvori U, som kan være like eller forskjellige, betegner: N, O eller S, og V, W, X og Y er C;
R3 betegner C1-C4 -alkyl;
R7 er H eller CrC4alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Dersom det ikke i hvert enkelt tilfelle angis noe annet, blir de generelle definisjoner brukt i følgende betydning: C-i-C4-alkyl står generelt for en forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonrest med 1 til 4, karbonatom(er).
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med den generelle formel (1) ifølge krav 1, kjennetegnet ved
Ri betegner R3-SO2;
A betegner
B en gruppe valgt fra (CH2)a, og -CO-, hvori a er et heltall fra 1 til 4; R2 betegner en gruppe valgt fra C-i-C4-alkyl eller fenyl;
R3 CrC4-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Det er videre beskrevet forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1 eller 2, kjennetegnet ved
Ri representerer Me-S02-;
A betegner
B en gruppe valgt fra (Chbja, og -CO-, hvori a er et heltall fra 1 til 4; R2 betegner en gruppe valgt fra Ci-C4-alkyl eller
fenyl eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse med den generelle formel (1) ifølge krav 1, 2 eller 3, kjennetegnet ved
Ri representerer Me-S02-;
A betegner
B er en gruppe valgt fra -CH2-, -CH2-CH2- og -CO-,
R2 betegner en gruppe valgt fra C-i-C4-alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Det er videre beskrevet forbindelse med den generelle formel (1) ifølge et av kravene 1 til 4, kjennetegnet ved at
Ri representerer Me-S02;
A betegner
B er-CO-; og
R2 betegner en gruppe valgt fra furanyl, tiofenyl og pyrrolyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med den generelle formel 1 er på grunn av deres virkning som inhibitorer for den cellulære Na<+>/H<+->utbytting anvendbare som virkestoffer i legemidler eller kan finne anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av slike. Forbindelsene 1 i henhold til oppfinnelsen virker mot arytmier, som eksempelvis opptrer ved hypoksier. De er videre anvendbare ved sykdommer som står i sammenheng med ischemier (eksempler: kardial, cerebral, gastrointestinal, pulmonal, renal ischemi, ischemi i leveren, ischemi i skjelettmuskulaturen). Tilsvarende sykdommer er eksempelvis koronar hjertesykdom, angina pectoris, emboli i lungekretsløpet, akutt eller kronisk nyresvikt, kronisk nyreinsuffisiens, hjerneinfarkt, reperfusionsskader ved gjen-gjennomblødning av hjemearealer etter oppløsning av åretillukninger og akutte og kroniske gjennomblødningsforstyrrelser i hjernen. Her er de nevnte forbindelser nyttige også i kombinasjon med trombolyttiske midler som t-PA, streptokinase og urokinase.
Ved reperfusjon av ischemisk hjerte (f.eks. etter angina-pectoris-anfall eller hjerteinfarkt) kan det opptre irreversible skader på kardiomyocyter i den aktuelle region. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen virker blant annet i et slikt tilfelle kardioprotektive.
I anvendelsesområdet ischemi må det også innbefattes forhindring av skader på transplantater (for eksempel som beskyttelse av transplantatet før, under og etter implantasjonen, samt ved lagring av transplantatene), som kan opptre i sammenheng med transplantasjoner. Forbindelsene er dessuten protektivt virkende legemidler ved gjennomføring av angioplastiske operative inngrep i hjertet og perifere årer.
Ved essensiell hypertoni og diabetisk nefropati er den cellulære natrium-proton-utbytting forhøyet. De nevnte forbindelser egner seg derfor som inhibitorer for denne utbytting for forebyggende behandling av disse sykdommer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er videre kjennetegnet ved en sterk inhiberende virkning på proliferasjon av celler. Derfor er forbindelsene interessante som legemidler ved sykdommer hvor celleproliferasjon spiller en primær eller sekundær rolle, og de kan også anvendes som midler mot kreftsykdommer, aterosklesose, organhypertrofier og -hyperplasier, fibrotiske sykdommer og diabetiske senkomplikasjoner.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved et innhold av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 5 og deres syreaddisjonssalter og i tillegg vanlige hjelpe- og bærerstoffer.
Det er videre beskrevet kjemisk forbindelse for anvendelse som legemiddel, kjennetegnet ved at den er en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I), deres stereo-isomerer, samt deres syreaddisjonssalter, for fremstilling av et medikament for terapeutisk behandling av ischaemier.
Farmakologiske data:
Inhibering av Na<+>/H<+->utbytteren i menneskelige tarmkreftceller (HT-29): HT-29-celler ble ved HT-29-celler ble ved 37°C, 5% CO2 inkubert i vekstmedium. Etter 3-5 dager ble vekstmediet fjernet, cellene vasket og ladet med 7.5 uM BCECF-AM (pH-sensitivt fluoresensfarvestoff) ved 37°C uten CO2. Etter 30 min ble cellene vasket og surgjort med det følgende medium: 70 mM cholinklorid, 20 mM NH4CI, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM glukose og 15 mM HEPES, pH 7,5.
Etter 6 min Inkubasjon ved 37°C uten CO2 ble cellene vasket og inkubert i 5 min med vaskemedium: 120 mM cholinklorid, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukose og 15 mM MOPS, pH 7,0.
Vaskemediet ble fjernet og kontrollmedium med eller uten testforbindelse ble tilsatt: 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukose, 15 mM MOPS, pH 7,0.
Cellene ble inkubert 4 min ved 37°C uten CO2 og målt fluorimetrisk (Cyto-Fluor 2350). Fluoresensen for farvestoffet BCECF ble målt ved eksitasjonsbølge-lengdene 485 nm (pH-sensitiv) og 440 nm (ikke pH-sensitiv) og ved emisjons-bølgelengden 530 nm. Den cytoplasmatiske pH ble beregnet ut fra forholdet mellom fluoresensene ved 485 og 440 nm. Fluoresensforholdet ble kalibrert ved måling av fluoresenssignalet etter ekvilibrering av ekstern og intern pH med nigericin.
Virkestoffene ifølge der generelle formel i kan anvendes som vandig injeksjonsløsning (f.eks. for intravenøs, intramuskulær eller subkutan applikasjon), som tablett, som suppositorium, som salve, som plaster for transdermal applikasjon, som aerosol for inhalativ anvendelse gjennom lungen eller som nesespray.
Virkestoffinnholdet i en tablett eller et suppositorium ligger mellom 5 og 200 mg, fortrinnsvis mellom 10 og 50 mg. Ved inhalering ligger enkeltdosen mellom 0,05 og 20 mg, fortrinnsvis mellom 0,2 og 5 mg. Ved en parenteral injeksjon ligger enkeltdosen mellom 0,1 og 50 mg, fortrinnsvis mellom 0,5 og 20 mg. D nevnte doseringer kan om nødvendig gis flere ganger daglig.
I det følgende er det angitt noen eksempler på farmasøytiske preparater med virkestoffet:
Tabletter:
Løsning for injeksjon
Løsningen kan steriliseres under anvendelse av standardfremgangsmåter.
Vandig løsning for nasal eller inhalativ anvendelse
Den ovenfor angitte løsning er egnet for nasal anvendelse i en spray, eller i kombinasjon med et apparat som produserer en aerosol med en partikkelstørrelse fortrinnsvis mellom 2 og 6 fam, for anvendelse gjennom lungen.
Kapsler for inhalering
Forbindelsene med den generelle formel 1 blir i mikronisert form (partikkelstørrelse i det vesentlige mellom 2 og 6 u.m), eventuelt under tilsetning av mikroniserte bærersubstanser, så som laktose, fylt i hardgelatinkapsler. For inhalering anvendes vanlige apparater for pulverinhalering. I hver kapsel fylles det f.eks. mellom 0,2 og 20 mg av virkestoffet med den generelle formel I og 0 til 40 mg laktose.
Inhaleringsaerosol
Preparatet blir fortrinnsvis fylt i aerosolbeholdere med dosieringsventil, idet hvert enkelt trykk dimensjoneres slik at det avgis en dosis på 0,5 mg. For de andre doseringer i det angitte område er det hensiktsmessig å anvende preparater med høyere eller lavere virkestoffandel.
Salve (sammensetning g/100 g salve)
Bestanddelene bearbeides på vanlig måte til en salve.
Den generelle forskrift for fremstilling av benzoylguanidiner med den generelle formel I
fra de tilsvarende benzosyrederivater, består i at man nukleofilt substituerer et benzosyrederivat med den generelle formel II, hvor P betyr en nukleofug avspaltende gruppe, med den ønskede substiuent med den generelle formel III, hvor Q betyr en avspaltende gruppe som er substituerbar med en elektrofil, og at man suspenderer det resulterende benzosyrederivat med den generelle formel IV
i et egnet - fortrinnsvis vannfritt - løsemiddel - foretrukket dimetylformamid - og tilsetter N-metylmorfolin samt karbonyldiimidazol (CDI) og tilsetter en blanding av en løsning eller suspension av en base - fortrinnsvis natriumhydrid i et egnet, vannfritt løsemiddel - fortrinnsvis dimetylformamid - med et guanidinsalt - fortrinnsvis guanidinhydroklorid.
De aktiverte syrederivater lar seg på i og for seg kjent vis fremstille direkte fra de grunnleggende benzosyrederivater med den generelle formel IV:
En rekke egnede metoder for fremstilling av aktiverte karboksylsyre-derivater på basis av benzosyrederivatene med den generelle formel IV er angitt under angivelse av kildelitteratur i J. March, Advanced Organic Chemistry, tredje utgave (John Wiley & Sons, 1985), S. 350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med et guanidinsalt finner sted på i og for seg kjent vis i et protisk eller aprotisk polart, men inert, organisk løsemiddel.
En del av grunnlags-benzosyrederivatene med formelen IV er kjente og er beskrevet i litteraturen. De til nå ukjente forbindelser med formelen IV kan frem-stilles i henhold til metoder som er kjent i litteraturen.
De tilsvarende benzosyrer oppnår man man således eksempelvis ved omsetning av de tilsvarende substituerte piperaziner med 4-klor-3-metylsulfo-nylbenzosyre, idet det substitueres nukleofilt i 4-stilling. For dette formål oppvarmes 10 mM 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre og 50 mM piperazin i 4 timer under inertgass ved 120°C. Krystallisering fra metanol gir de tilsvarende substituerte benzosyrer. 10 mM av det tilsvarende benzosyrederivat suspenderes i 40 ml vannfritt DMF og tilsetteslO mM N-metylmorfolin. Til den oppnådde løsning tilsettes 13 mM karbonyldiimidazol (CDI) og det røres i 2 timer ved romtemperatur. Under inertgass suspenderes i en andre sats 14 mM NaH i 30 ml vannfritt DMF og tilsettes 14 mM guanidinhydroklorid. Man rører i 1 time ved 80°C og filtrerer etter avkjøling fra uløselige bestanddeler. Den klare guanidin-løsning settes til den ovenfor be-skrevne løsning og det røres i 12 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av DMF under forminsket trykk blir resten renset ved kromatografi på silikagel med et egnet løsemiddelsystem. Behandling med eterisk saltsyre eller andre farmakolo-gisk akseptable syrer overfører benzoylguanidinene i de tihørende salter.
I henhold til denne standardforskrift blir følgende forbindelser oppnådd:
Eksempel 1:
Smp.: > 250°C
Eksempel 2:
Smp.: 220-222X (spaltn.)
Eksempel 3:
Smp.: 175-177X (spaltn.) Eksempel 4: Smp.: >250°C
Eksempel 5:
Smp.: 207-210°C (spaltn.)
Eksempel 6: Smp.: 170-173X:
Eksempel 7:
Smp.: 170°C (spaltn.)
Eksempel 8:
Smp.: 243°C (spaltn.)

Claims (9)

1. Benzoylguanidin-derivater, karakterisert ved at de har den generelle formel (I) hvori Ri betegner R3 - SO2 -; A betegner B angir én eller flere av de følgende grupper i hvilken som helst ønsket rekke- følge: (-CH2-)a eller (-CO)c, hvori a er et heltall fra 1 til 4, c betegner 0 eller heltallet 1, R2 er CrC4alkyl, fenyl eller en femleddet heterocyklisk gruppe: hvori U, som kan være like eller forskjellige, betegner: N, O eller S, og V, W, X og Y er C; R3 betegner C1-C4 -alkyl; R7 er H eller CrC4alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri betegner R3-SO2; A betegner B en gruppe valgt fra (CH2)a, og -CO-, hvori a er et heltall fra 1 til 4; R2 betegner en gruppe valgt fra CrC4-alkyl eller fenyl; R3 CrC4-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
3. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1 eller 2 karakterisert ved at Ri representerer Me-S02-; A betegner B en gruppe valgt fra (CH2)a, og -CO-, hvori a er et heltall fra 1 til 4; R2 betegner en gruppe valgt fra CrC4-alkyl eller fenyl eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
4. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1, 2 eller 3 karakterisert ved at Ri representerer Me-S02-; A betegner B er en gruppe valgt fra -CH2-, -CH2-CH2- og -CO-, R2 betegner en gruppe valgt fra CrC4-alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
5. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge ett av kravene 1-4 karakterisert ved at Ri representerer Me-S02; A betegner B er-CO-; og R2 betegner en gruppe valgt fra furanyl, tiofenyl og pyrrolyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori R-i, R2, A og B har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at man nukleofilt substituerer et benzosyrederivat med den generelle formel (II), hvor P betyr en nukleofug avspaltende gruppe, med en substituent med den generelle formel III, hvor Q betyr en avspaltende gruppe som er substituerbar med en elektrofil, og at man suspenderer det resulterende benzosyrederivat med den generelle formel (IV) i et egnet - fortrinnsvis vannfritt - løsemiddel - foretrukket dimetylformamid - og tilsetter N-metylmorfolin samt karbonyldiimidazol (CDI) og tilsetter en blanding av en løsning eller suspensjon av en base - fortrinnsvis natriumhydrid - i et egnet, vannfritt løsemiddel - fortrinnsvis dimketylformamid - med et guanidinsalt - fortrinnsvis guanidinhydroklorid.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved et innhold av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 5 og deres syreaddisjonssalter og i tillegg vanlige hjelpe- og bærerstoffer.
8. Kjemisk forbindelse for anvendelse som legemiddel, karakterisert ved at den er en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1.
9. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I), deres stereo-isomerer, samt deres syreaddisjonssalter, for fremstilling av et medikament for terapeutisk behandling av ischaemier.
NO19983261A 1996-01-16 1998-07-15 Nye benzoylguanidin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling av dem, farmasöytisk preparat og anvendelse ved fremstilling avmedisiner NO311517B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601303A DE19601303A1 (de) 1996-01-16 1996-01-16 Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP1997/000177 WO1997026253A1 (de) 1996-01-16 1997-01-16 Neuartige benzoylguanidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimitteln

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983261L NO983261L (no) 1998-07-15
NO983261D0 NO983261D0 (no) 1998-07-15
NO311517B1 true NO311517B1 (no) 2001-12-03

Family

ID=7782846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983261A NO311517B1 (no) 1996-01-16 1998-07-15 Nye benzoylguanidin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling av dem, farmasöytisk preparat og anvendelse ved fremstilling avmedisiner

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6114335A (no)
EP (1) EP0882031A1 (no)
JP (1) JP2000503309A (no)
KR (1) KR19990077304A (no)
CN (1) CN1072663C (no)
AR (1) AR005468A1 (no)
AU (1) AU722619B2 (no)
BG (1) BG102623A (no)
BR (1) BR9707002A (no)
CA (1) CA2240075A1 (no)
CO (1) CO4761058A1 (no)
CZ (1) CZ225398A3 (no)
DE (1) DE19601303A1 (no)
EE (1) EE9800200A (no)
HK (1) HK1016981A1 (no)
HU (1) HUP9900584A3 (no)
IL (1) IL124779A0 (no)
NO (1) NO311517B1 (no)
NZ (1) NZ326347A (no)
PL (1) PL327854A1 (no)
RU (1) RU2181720C2 (no)
SK (1) SK282751B6 (no)
TR (1) TR199801328T2 (no)
TW (1) TW426673B (no)
UA (1) UA48214C2 (no)
WO (1) WO1997026253A1 (no)
ZA (1) ZA97277B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19843489B4 (de) * 1998-09-22 2006-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
JP2000219674A (ja) * 1999-01-29 2000-08-08 Daiichi Radioisotope Labs Ltd 新規アラルキルグアニジン化合物
PT1353672E (pt) * 2000-11-30 2008-01-11 Childrens Medical Center Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
DE10204989A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Aventis Pharma Gmbh Dihydro-thia-phenanthren-carbonyl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2579291C (en) * 2004-09-03 2011-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
ES2430545T3 (es) * 2005-06-30 2013-11-21 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
WO2007062222A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
EP2321274A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2010025448A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
JP6185490B2 (ja) 2012-02-21 2017-08-23 セルジーン コーポレイション ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
DK0600371T3 (da) * 1992-12-02 1999-09-20 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse
TW250477B (no) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
UA48214C2 (uk) 2002-08-15
BG102623A (en) 1999-03-31
RU2181720C2 (ru) 2002-04-27
CZ225398A3 (cs) 1998-12-16
CA2240075A1 (en) 1997-07-24
ZA97277B (en) 1997-07-16
WO1997026253A1 (de) 1997-07-24
AU722619B2 (en) 2000-08-10
DE19601303A1 (de) 1997-07-17
US6114335A (en) 2000-09-05
HUP9900584A2 (hu) 1999-07-28
EE9800200A (et) 1998-12-15
CN1072663C (zh) 2001-10-10
EP0882031A1 (de) 1998-12-09
JP2000503309A (ja) 2000-03-21
CO4761058A1 (es) 1999-04-27
KR19990077304A (ko) 1999-10-25
TR199801328T2 (xx) 1998-10-21
SK282751B6 (sk) 2002-12-03
HUP9900584A3 (en) 2001-01-29
NO983261L (no) 1998-07-15
TW426673B (en) 2001-03-21
BR9707002A (pt) 1999-07-20
AR005468A1 (es) 1999-06-23
IL124779A0 (en) 1999-01-26
AU1442997A (en) 1997-08-11
PL327854A1 (en) 1999-01-04
CN1208409A (zh) 1999-02-17
SK95798A3 (en) 1999-01-11
NZ326347A (en) 2001-03-30
HK1016981A1 (en) 1999-11-12
NO983261D0 (no) 1998-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311517B1 (no) Nye benzoylguanidin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling av dem, farmasöytisk preparat og anvendelse ved fremstilling avmedisiner
CA2559733C (en) Inhibitors of histone deacetylase
ES2206471T3 (es) N-heteroaroilguanidinas sustituidas en calidad de inhibidores del antiportador celular de sodio-protones, en calidad de antirritmicos y en calidad de inhibidores de la proliferacion de celulas.
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
PL179255B1 (pl) N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
RU2153490C2 (ru) Арилбензоилгуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4221793A (en) N,N&#39;-Disubstituted piperazine derivative
US20080241077A1 (en) Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
NO124430B (no)
NO317993B1 (no) Benzoylguanidin-derivater, farmasoytisk preparat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter
US20060217396A1 (en) Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
US8227492B2 (en) Sulfoxamine derivatives as factor Xa inhibitors
MXPA04011986A (es) Tiofenos sustituidos, metodos para su produccion, su uso como un medicamento o reactivo de diagnostico y un medicamento que los comprende.
ES2248230T3 (es) Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas.
JP2002502414A (ja) 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
SK285130B6 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát [(aminoiminometyl)amino]alkánkarboxamidu, tento derivát a spôsob jeho prípravy a použitie tohto derivátua prostriedku
RU2547096C2 (ru) N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n&#39;-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью
TWI268927B (en) Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
NO133141B (no)
NO162864B (no) Fremgangsmaate til hydrogenering av kull, tungolje, bitumen og lignende.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees