WO1997026253A1 - Neuartige benzoylguanidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Neuartige benzoylguanidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimitteln Download PDF

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WO1997026253A1
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Christian Eickmeier
Otto Roos
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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to novel benzoylguanidine derivatives, processes for their preparation and their use in the manufacture of medicaments.
  • novel benzoylguanidine derivatives correspond to the general formula (I)
  • R 1 R 3 - SO 2 - or R 3 - NH - SO 2 -, F, Cl or CF 3 ;
  • n 1 + 2 + 3 + 4 + 6
  • n is an integer 0 or 1
  • p is an integer 0, 1, 2, 3 or 4;
  • a is an integer from 0 to 8, preferably 1, 2, 3 or 4, b is 0, 1 or 2, preferably 1,
  • d 0, 1 or 2, preferably 1;
  • R 2 unsubstituted or substituted C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted
  • R 3 is C 1 -C 8 alkyl, halogen- or phenyl-substituted C 1 -C 8 alkyl, the
  • Phenyl radical can have up to three substituents from the group halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy,
  • R 4 and R 4 ' which may be the same or different, are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, R 4 and R 4 ' are also phenyl, benzyl and C 3 -C 7 cycloalkyl,
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 8 alkyl, aryl, aralkyl,
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 8 alkyl, aryl, aralkyl,
  • R 7 can denote hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl or aralkyl
  • Preferred compounds of the general formula I are those in which
  • n is an integer 0 or 1
  • p is an integer 0, 1, 2, 3 or 4;
  • a is an integer from 0 to 4,
  • R 2 unsubstituted or substituted C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted
  • R 7 may optionally be substituted by B;
  • R 3 is C 1 -C 4 alkyl;
  • R 4 and R 4 ' which may be the same or different, are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, R 4 and R 4 ' are also phenyl, benzyl and C 3 -C 7 cycloalkyl;
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, aryl, aralkyl
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, aryl, aralkyl
  • R 7 can mean C 1 -C 4 alkyl, aryl or aralkyl.
  • a is an integer from 0 to 4,
  • R 2 is a 5-membered heterocycle which may optionally be fused by one or two phenyl systems and in which U, V, W, X, Y and optionally Z: CH 2 , CH, NR 7 , N, O or S, where in the hydrogen-bearing members a hydrogen or R 7 can optionally be substituted by B and only one hetero atom is present in the ring system;
  • R 3 is C 1 -C 4 alkyl
  • R 4 and R 4 ' which may be the same or different, are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl;
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, aryl, aralkyl
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, aryl, aralkyl
  • R 7 can denote hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl or aralkyl.
  • C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 8 alkyl generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical with 1 to 4 or 8 Carbon atom (s), which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which may be the same or different from one another.
  • halogen atoms preferably fluorine
  • lower alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms such as methyl; Ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 8 bonded via an oxygen atom Carbon atom (s).
  • a lower alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the methoxy group is particularly preferred.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10
  • Alkoxy group (s), nitro group (s), amino group (s) and / or one or more halogen atom (s) - with one another the same or different - can be substituted;
  • the preferred aryl radical is an optionally substituted phenyl radical, halogen - such as fluorine, chlorine or bromine - cyano and hydroxyl being preferred as substituents.
  • Aralkyl generally represents an aryl radical having 7 to 14 carbon atoms bonded via an alkylene chain, the aromatic having one or more
  • Lower alkyl group (s), alkoxy group (s), nitro group (s), amino group (s) and / or one or more halogen atom (s) - can be substituted for one another, identically or differently.
  • Aralkyl radicals with 1 to 6 are preferred
  • Carbon atom (s) in the aliphatic part and 6 carbon atoms in the aromatic part are carbon atoms in the aromatic part.
  • aralkyl radicals are benzyl, phenethyl and phenylpropyl.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine, iodine and preferably chlorine and bromine.
  • amino represents an NH 2 function which, if appropriate, can be substituted by one or two C 1 -C 8 -alkyl, aryl or aralkyl radicals, the same or different.
  • alkylamino represents methylamino, ethylamino, propylamino, 1-methylenethylamino, butylamino, 1-methylpropylamino, 2-methylpropylamino or 1, 1-dimethylethylamino.
  • Dialkylamino stands for example for dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, di- (1-methylethyl) amino, di- (1-methylpropyl) amino, di-2-methylpropylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino.
  • Cycloalkyl generally represents a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon radical having 5 to 9 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which may be identical or different from one another. Cyclic hydrocarbons having 3 to 6 carbon atoms are preferred.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, cyclooctyl, cyclooctenyl,
  • Heteroaryl in the context of the definition given above generally represents a 5- to 6-membered ring which can contain oxygen, sulfur and / or nitrogen as heteroatoms and to which a further aromatic ring can be fused.
  • 5- and 6-membered aromatic rings are preferred, the one
  • heterocyclic systems examples include acridinyl, acridonyl, alkylpyridinyl, anthraquinonyl, ascorbyl, azaazulenyl, azabenzanthracenyl,
  • Diazaphenanthrenyl dibenzazapinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiphenyl,
  • Flavonyl Fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanoquinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl,
  • Isobenzofurandionyl isobenzfuranyl, isochromanyl, isoflavonyl, isoindolinyl, isoindolobenzazapinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isoquinuclidinyl, lactamyl, lactonyl, maleimidyl, naphthimidylhythidylhythidylhyphid Oxepinyl, oxindolyl, Oxolenyl, Perhydroazolopyridinyl, perhydroindolyl, Phenanthrachinonyl, Phthalideisoquinolinyl, phthalimidyl, Phthalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, Parazinyl, Pyranoazinyl, Pyranoazolyl, Pyranopyrandionyl, Pyranopyridinyl, Pyranochinoliny
  • Triazinoindolyl triazolopyridinyl, tropanyl, xanthenyl, xanthonyl, xanthydrolyl, adeninyl, alloxanyl, alloxazinyl, anthranilyl, azabenzanthrenyl,
  • Benzothiazepinyl benzothiazinyl, benzothiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinonyl, benzoxazolyl, cinnolinyl, depsidinyl, diazaphenanthrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrooxyridiazyridyldiazidyl
  • Benzotriazepinonyl benzotriazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, dithiadazolyl, dithiazolyl, furazanyl, furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytrizinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyl, oxathiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, petra
  • the compounds of the general formula I can be used as active ingredients in pharmaceuticals or can be used as intermediates for the preparation of such active ingredients.
  • the compounds according to the invention act against arrhythmias which occur, for example, in hypoxia. They can also be used for diseases which are related to ischemia (examples: cardiac, cerbral, gastrointestinal, pulmonary, renal ischemia, ischemia of the liver, ischemia of the skeletal muscles).
  • Corresponding diseases are, for example, coronary heart disease, angina pectoris, embolism in the pulmonary circulation, acute or chronic kidney failure, chronic renal failure, cerebral infarction, reperfusion damage in the re-perfusion of areas of the brain after dissolution of vascular occlusions and acute and chronic circulatory disorders in the brain.
  • the compounds mentioned are also useful in combination with thrombolytic agents such as t-PA, streptokinase and urokinase.
  • the compounds according to the invention have a cardioprotective effect in such a case.
  • the ischemia field of application also includes the prevention of damage to grafts (e.g. as protection of the graft before, during and after the implantation and during the storage of the grafts), which can occur in connection with transplants.
  • the compounds are also protective Medicines used to perform angioplasty surgery on the heart and peripheral vessels.
  • the compounds according to the invention are furthermore distinguished by a strongly inhibiting effect on the proliferation of cells. That is why they are
  • HT-29 cells were incubated at 37 ° C, 5% CO 2 in growth medium. After 3-5 days, the growth medium was removed, the cells were washed and loaded with 7 5 ⁇ M BCECF-AM (pH-sensitive fluorescent dye) at 37 ° C. without CO 2 . After 30 mm, the cells were washed and acidified with the following medium: 70 mM choline chloride, 20 mM NH 4 CI, 1 mM MgCl 2 , 1.8 mM CaCl 2 , 5 mM glucose and 15 mM HEPES, pH 7.5.
  • BCECF-AM pH-sensitive fluorescent dye
  • the cells were washed and incubated for 5 mm with washing medium 120 mM choline chloride, 5 mM KCI, 1 mM MgCl 2 , 1.8 mM CaCl 2 , 5 mM glucose and 15 mM MOPS, pH 7.0 .
  • the washing medium was removed and control medium with or without test compound was added: 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 1 mM MgCl 2 , 1.8 mM CaCl 2 , 5 mM glucose, 15 mM MOPS, pH 7.0.
  • the cells were incubated for 4 min at 37 ° C. without CO 2 and measured fluorimetrically (CytoFluor 2350).
  • the fluorescence of the BCECF dye was measured at the excitation wavelengths 485 nm (pH sensitive) and 440 nm (not pH sensitive) and at the emission wavelength 530 nm.
  • the cytoplasmic pH was calculated from the ratio of the fluorescence at 485 and 440 nm.
  • the fluorescence ratio was calibrated by measuring the fluorescence signal after equilibration of external and internal pH with Nigericin.
  • the active compounds according to general formula I can be aqueous
  • Injection solution e.g. for intravenous, intramuscular or subcutaneous application
  • a tablet e.g., as a suppository, as an ointment, as a plaster for transdermal application, as an aerosol for inhalation via the lungs or as a nasal spray.
  • the active substance content of a tablet or a suppository is between 5 and 200 mg, preferably between 10 and 50 mg.
  • the single dose is between 0.05 and 20 mg, preferably between 0.2 and 5 mg.
  • the single dose is between 0.1 and 50 mg, preferably between 0.5 and 20 mg. If necessary, the doses mentioned can be given several times a day.
  • the solution can be sterilized using standard procedures.
  • the solution outlined above is suitable for nasal application in a spray, or in combination with a device that produces an aerosol with a particle size preferably between 2 and 6 ⁇ m, for use via the lungs.
  • the compounds of general formula 1 are in micronized form
  • micronized carrier substances such as lactose
  • hard gelatin capsules Particle size essentially between 2 and 6 ⁇ M
  • micronized carrier substances such as lactose
  • the usual devices for powder inhalation are used for inhalation. In every capsule for example between 0.2 and 20 mg of the active ingredient of the general formula I and 0 to 40 mg of lactose.
  • the preparation is preferably filled into an aerosol container with a metering valve, and the individual stroke is dimensioned such that a dose of 0.5 mg is dispensed. Preparations with a higher or lower active ingredient content are expediently used for the other dosages in the specified range.
  • the corresponding benzoic acid derivatives consist in that a benzoic acid derivative of the general formula II in which P is a nucleofuge
  • the activated acid derivatives can be obtained in a manner known per se directly from the underlying benzoic acid derivatives of the general formula IV
  • Carboxylic acid derivatives based on the benzoic acid derivatives of the general formula IV are given, citing source literature, in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350.
  • An activated carboxylic acid derivative is reacted with a guanidine salt in a manner known per se in a protic or aprotic polar but inert organic solvent.
  • the corresponding benzoic acids are obtained, for example, by reacting the correspondingly substituted piperazines with 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoic acid, nucleophilic substitution in the 4-position.
  • 10 mM 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoic acid and 50 mM piperazine are heated at 120 ° C. for 4 hours under an inert gas. Crystallization from methanol gives the correspondingly substituted benzoic acids.
  • 10 mM of the corresponding benzoic acid derivative are suspended in 40 ml of anhydrous DMF and mixed with 10 mM N-methylmorpholine.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln. Die neuartigen Benzoylguanidin-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel (I).

Description

Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln.
Die neuartigen Benzoylguanidin-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin
R1 R3 - SO2 - oder R3 - NH - SO2 -, F, Cl oder CF3;
A für eine der zweibindigen, stets über ein Stickstoffatom an das
Benzoylguanidinsystem gebundenen Gruppen
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
und
m eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6
n eine ganze Zahl 0 oder 1
p eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3 oder 4;
B eine oder mehrere der folgenden Gruppe in beliebiger Reihenfolge
(-CH2-)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d und/oder (-NR11-) und
a eine ganze Zahl von 0 bis 8, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4, b 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1 ,
c 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1 ,
d 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1 ;
R2 unsubstitiuiertes oder substituiertes C1-C8-Alkyl, unsubstitiuiertes,
substituiertes Aryl, -NR5R6 oder einen - vorzugsweise 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
der gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylsysteme anelliert sein kann und in dem U, V, W, X, Y und gegebenenfalls Z
CH2, CH, CO, NR7, N, O oder S, wobei bei den Wasserstoff tragenden
Gliedern ein Wasserstoff oder R7 gegebenenfalls durch B substituiert sein kann,
R3 C1-C8-Alkyl, halogen- oder phenylsubstituiertes C1-C8-Alkyl, wobei der
Phenylrest bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy aufweisen kann,
R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, R4 und R4' auch Phenyl, Benzyl und C3-C7-Cycloalkyl,
R5 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl, Aryl, Aralkyl,
R6 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl, Aryl, Aralkyl,
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten können
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 R3-SO2 - oder R3 - NH - SO2 -;
A für eine der zweibmdigen, stets über ein Stickstoffatom an das
Benzoylguanidinsystem gebundenen Gruppen
Figure imgf000006_0001
m eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6
n eine ganze Zahl 0 oder 1
p eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3 oder 4;
B eine oder mehrere der folgenden Gruppe in beliebiger Reihenfolge
(-CH2-)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d und/oder (-NR11-) und
a eine ganze Zahl von 0 bis 4,
b 0 oder die ganze Zahl 1 ,
c 0 oder die ganze Zahl 1 ,
d 0 oder die ganze Zahl 1 ,
R2 unsubstitiuiertes oder substituiertes C1-C4-Alkyl, unsubstitiuiertes,
substituiertes Aryl, -NR5R6 oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus
Figure imgf000006_0002
der gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylsysteme anelliert sein kann und in dem U, V, W, X, Y und gegebenenfalls Z:
CH2, CH, CO, NR7, N, O oder S, wobei bei den Wasserstoff tragenden
Gliedern ein Wasserstoff oder R7 gegebenenfalls durch B substituiert sein kann; R3 C1-C4-Alkyl;
R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, R4 und R4' auch Phenyl, Benzyl und C3-C7-Cycloalkyl;
R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R7 C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 CH3-SO2-;
A für
Figure imgf000007_0001
;
B eine oder mehrere der folgenden Gruppe in beliebiger Reihenfolge
(-CH2-)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d und/oder (-NR1 1-) und
a eine ganze Zahl von 0 bis 4,
b 0 oder die ganze Zahl 1 ,
c 0 oder die ganze Zahl 1 ,
d 0 oder die ganze Zahl 1 ,
R2 einen 5-gliedrigen Heterocyclus
Figure imgf000007_0002
der gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylsysteme anelliert sein kann und in dem U, V, W, X, Y und gegebenenfalls Z: CH2, CH, NR7, N, O oder S, wobei bei den Wasserstoff tragenden Gliedern ein Wasserstoff oder R7 gegebenenfalls durch B substituiert sein kann und im Ringsystem nur ein Heteroatom vorhanden ist;
R3 C1-C4-Alkyl;
R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten können.
Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht: C1-C4-Alkyl bzw. C1-C8-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw.8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylproypyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl pentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl; Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1- Dimethylethyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en). Bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en). - Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen - auch in Zusammensetzungen, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n),
Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - Cyano sowie Hydroxyl bevorzugt sind.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei der Aromat mit einer oder mehreren
Niederalkylgruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden, substituiert sein kann. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en) im aliphatischen Teil und 6 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil.
Als bevorzugte Aralkylreste seien - sofern nicht anders angegeben - Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl genannt.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom, lod und vorzugsweise für Chlor und Brom.
Amino steht - sofern nicht anders angegeben - für eine NH2-Funktion, die gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-C8-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste - gleich oder verschieden - substituiert sein kann.
Alkylamino steht im Beispiel für Methylamino, Ethylamino, Propylamino, 1-Methylenethylamino, Butylamino, 1-Methylpropylamino, 2-Methylpropylamino oder 1 ,1-Dimethylethylamino.
Dialkylamino steht beispielsweise für Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Di-(1-methylethyl)amino, Di-(1 -methylpropyl)amino, Di-2-methylpropylamino, Ethylmethylamino, Methylpropylamino. Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctyl, Cyclooctenyl,
Cyclooctadienyl und Cyclononinyl genannt.
Heteroaryl im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den ein weiterer aromatischer Ring ankondensiert sein kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen
Sauerstoff, einen Schwefel und/oder bis zu zwei Stickstoffatomen enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind.
Als besondere heterocyclische Systeme seien beispielsweise Acridinyl, Acridonyl, Alkylpyridinyl, Anthrachinonyl, Ascorbyl, Azaazulenyl, Azabenzanthracenyl,
Azabenzanthrenyl, Azachrysenyl, Azacyclazinyl, Azaindolyl, Azanaphthacenyl, Azanaphthalenyl, Azaprenyl, Azatriphenylenyl, Azepinyl, Azinoindolyl, Azinopyrrolyl, Benzacridinyl, Benzazapinyl, Benzofuryl, Benzonaphthyridinyl, Benzopyranonyl, Benzopyranyl, Benzopyronyl, Benzochinolinyl, Benzochinolizinyl, Benzothiepinyl, Benzothiophenyl, Benzylisoquinolinyl, Bipyridinyl, Butyrolactonyl, Caprolactamyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Catechinyl, Chromenopyronyl, Chromonopyranyl, Cumarinyl, Cumaronyl, Decahydrochinolinyl, Decahydrochinolonyl, Diazaanthracenyl,
Diazaphenanthrenyl, Dibenzazapinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiphenyl,
Dichromylenyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisocumarinyl, Dihydroisochinolinyl,
Dihydropyranyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyridonyl, Dihydropyronyl,
Dihydrothiopyranyl, Diprylenyl, Dioxanthylenyl, Oenantholactamyl, Flavanyl,
Flavonyl, Fluoranyl, Fluoresceinyl, Furandionyl, Furanochromanyl, Furanonyl, Furanochinolinyl, Furanyl, Furopyranyl, Furopyronyl, Heteroazulenyl,
Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hydrofuranyl, Hydrofuranonyl, Hydroindolyl, Hydropyranyl, Hydropyridinyl, Hydropyrrolyl, Hydrochinolinyl, Hydrothiochromenyl, Hydrothiophenyl, Indolizidinyl, Indolizinyl, indolonyl, Isatinyl, Isatogenyl,
Isobenzofurandionyl, Isobenzfuranyl, Isochromanyl, Isoflavonyl, Isoindolinyl, Isoindolobenzazapinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isochinuclidinyl, Lactamyl, Lactonyl, Maleimidyl, Monoazabenzonaphthenyl, Naphthalenyl, Naphthimidazopyridindionyl, Naphthindolizinedionyl, Naphthodihydropyranyl, Naphthofuranyl, Naphthyridinyl, Oxepinyl, Oxindolyl, Oxolenyl, Perhydroazolopyridinyl, Perhydroindolyl, Phenanthrachinonyl, Phthalideisoquinolinyl, Phthalimidyl, Phthalonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Prolinyl, Parazinyl, Pyranoazinyl, Pyranoazolyl, Pyranopyrandionyl, Pyranopyridinyl, Pyranochinolinyl, Pyranopyrazinyl, Pyranyl, Pyrazolopyridinyl, Pyridinethionyl, Pyridinonaphthalenyl, Pyridinopyridinyl, Pyridinyl, Pyridocolinyl, Pyridoindolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridopyrrolyl, Pyridochinolinyl, Pyronyl, Pyrrocolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolizidinyl, Pyrrolizinyl, Pyrrolodioazinyl, Pyrrolonyl, Pyrrolopyrmidinyl, Pyrrolochinolonyl, Pyrrolyl, Chinacridonyl, Chinolinyl, Chinolizidinyl, Chinolizinyl, Chinolonyl, Chinuclidinyl, Rhodaminyl, Spirocumaranyl, Succinimidyl, Sulpholanyl, Sulpholenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiapyranyl,
Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothipyranonyl, Tetrahydrothipyranyl, Tetronyl, Thiaphenyl, Thiachromanyl, Thiadecalinyl, Thianaphthenyl, Thiapyranyl,
Thiapyronyl, Thiazolopyridinyl, Thienopyridinyl, Thienopyrrolyl, Thienothiophenyl, Thiepinyl, Thiochromenyl, Thiocumarinyl, Thiopyranyl, Triazaanthracenyl,
Triazinoindolyl, Triazolopyridinyl, Tropanyl, Xanthenyl, Xanthonyl, Xanthydrolyl, Adeninyl, Alloxanyl, Alloxazinyl, Anthranilyl, Azabenzanthrenyl,
Azabenzonaphthenyl, Azanaphthacenyl, Azaphenoxazinyl, Azapurinyl, Azinyl, Azoloazinyl, Azolyl, Barbituric Acid, Benzazinyl, Benzimidazolethionyl,
Benzimidazolonyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzocinnolinyl,
Benzodiazocinyl, Benzodioxolanyl; Benzodioxolyl, Benzopyridazinyl,
Benzothiazepinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolinonyl, Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Depsidinyl, Diazaphenanthrenyl, Diazepinyl, Diazinyl, Dibenzoxazepinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrothiazinyl, Dioxanyl, Dioxenyl,
Dioxepinyl, Dioxinonyl, Dioxolanyl, Dioxolonyl, Dioxopiperazinyl,
Dipyrimidopyrazinyl, Dithiolanyl, Dithiolenyl, Dithiolyl, Flavinyl, Furopyrimidinyl, Glycocyamidinyl, Guaninyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hexahydropyridazinyl, Hydantoinyl, Hydroimidazolyl, Hydroparazinyl, Hydropyrazolyl, Hydropyridazinyl, Hydropyrimidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazoquinazolinyl, Imidazothiazolyl, Indazolebenzopyrazolyl, Indoxazenyl, Inosinyl, Isoalloxazinyl, Isothiazolyl,
Isoxazoiidinyl, Isoxazolinonyl, Isoxazolinyl, Isoxazolonyl. Isoxazolyl, Lumazinyl, Methylthyminyl, Methyluracilyl, Morpholinyl, Naphthimidazolyl, Oroticyl, Oxathianyl, Oxathiolanyl, Oxazinonyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazoiidonyl, Oxazolinonyl, Oxazolinyl, Oxazolonyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Perhydrocinnolinyl,
Perhydropyrroloazinyl, Perhydropyrrolothiazinyl, Perhydrothiazinonyl, Perimidinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenoxazonyl,
Phthalazinyl, Piperazindionyl, Piperazinodionyl, Polyquinoxalinyl, Pteridinyl, Pterinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl,. Pyrazolidonyl, Pyrazolinonyl, Parazolinyl,
Pyrazolobenzodiazepinyl, Pyrazolonyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolotriazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridazonyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyrimidinyl,
Pyrimidinethionyl, Pyrimidinyl, Pyrimidionyl, Pyrimidoazepinyl, Pyrimidoptehdinyl, Pyrrolobenzodiazepinyl, Pyrrolodiazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Chinazolidinyl,
Chinazolinonyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Sultamyl, Sultinyl, Sultonyl,
Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydropyrazinyl, Tetrahydropyridazinyl,
Tetrahydroquinoxalinyl, Tetrahydrothiazolyl, Thiazepinyl, Thiazinyl, Thiazolidinonyl, Thiazolidinyl, Thiazolinonyl, Thiazolinyl, Thiazolobenzimidazolyl, Thiazolyl,
Thienopyrimidinyl, Thiazolidinonyl, Thyminyl, Thazolopyrimidinyl, Uracilyl, Xanthinyl, Xylitolyl, Azabenzonapththenyl, Benzofuroxanyl, Benzothiadiazinyl,
Benzotriazepinonyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazinyl, Dioxadiazinyl, Dithiadazolyl, Dithiazolyl, Furazanyl, Furoxanyl, Hydrotriazolyl, Hydroxytrizinyl, Oxadiazinyl, Oxadiazolyl, Oxathiazinonyl, Oxatriazolyl, Pentazinyl, Pentazolyl, Petrazinyl,
Polyoxadiazolyl, Sydonyl, Tetraoxanyl, Tetrazepinyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl,
Thiadiazinyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiadioxazinyl, Thiatriazinyl, Thiatriazolyl, Thiatriazolyl, Triazepinyl, Thazinoindolyl, Triazinyl, Triazolinedionyl, Triazolinyl, Triazolyl, Trioxanyl, Triphenodioxazinyl, Triphenodithiazinyl, Trithiadiazepinyl, Trithianyl, oder Trioxolanyl genannt.
Die Verbindungen der allgmeinen Formel I sind infolge ihrer Wirkung als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austausches als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen Arrhythmien, die beispielsweise bei Hypoxien auftreten. Sie sind ferner anwendbar bei Krankheiten, die im Zusammenhang mit Ischämien stehen (Beispiele: cardiale, cerbrale, gastrointestinale, pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmuskulatur). Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzerkrankung, Angina pectoris, Embolie im Lungenkreislauf, akutes oder chronisches Nierenversagen, chronische Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, Reperfusionsschäden bei der Wiederdurchblutung von Hirnarealen nach Auflösung von Gefäßverschlüssen und akute und chronische Durchblutungsstörungen des Hirns. Hier sind die genannten Verbindungen auch in Kombination mit thrombolytischen Mitteln wie t-PA, Streptokinase und Urokinase nützlich.
Bei der Reperfusion des ischämischen Herzens (z. B. nach einem Angina-pectoris- Anfall oder einem Herzinfarkt) können irreversible Schädigungen an Cardio myocyten in der betroffenen Region auftreten Die erfindungsgemaßen Verbindungen wirken u. a. in einem solchen Fall cardioprotektiv.
In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die Verhinderung von Schaden an Transplantaten einzubeziehen (z. B. als Schutz des Transplantates vor, wahrend und nach der Implantation sowie bei der Lagerung der Transplantate), die im Zusammenhang mit Transplantationen auftreten können Die Verbindungen sind ausserdem protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe am Herzen und an peripheren Gefäßen.
Bei der essentiellen Hypertonie und diabetischen Nephropathie ist der zellulare Natrium-Protonen-Austausch erhöht. Die genannten Verbindungen eignen sich daher als Inhibitoren dieses Austausches zur vorbeugenden Behandlung dieser Krankheiten.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine stark inhibierende Wirkung auf die Proliferation von Zellen aus. Deshalb sind die
Verbindungen als Arzneimitteln bei Krankheiten interessant, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Rolle spielt und können als Mittel gegen Krebserkrankungen, Atherosklesose, Organhypertrophien und -hyperplasien, fibrotische Erkrankungen und diabetische Spätkomplikationen verwendet werden.
Pharmakologische Daten:
Inhibition des Na+/H+-Austauschers in humanen Darmkrebszellen (HT-29):
HT-29-Zellen wurden bei 37°C, 5% CO2 in Wachstumsmedium inkubiert. Nach 3-5 Tagen wurde das Wachstumsmedium entfernt, die Zellen gewaschen und mit 7 5 μM BCECF-AM (pH-sensitiver Fluoreszenzfarbstoff) bei 37°C ohne CO2 beladen. Nach 30 mm wurden die Zellen gewaschen und mit folgendem Medium angesäuert 70 mM Cholinchlorid, 20 mM NH4CI, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM Glucose und 15 mM HEPES, pH 7.5.
Nach 6 min Inkubation bei 37°C ohne CO2 wurden die Zellen gewaschen und für 5 mm mit Waschmedium inkubiert 120 mM Cholinchlorid, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM Glucose und 15 mM MOPS, pH 7.0. Das Waschmedium wurde entfernt und Kontrollmedium mit oder ohne Testverbindung wurde zugegeben: 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM Glucose, 15 mM MOPS, pH 7.0.
Die Zellen wurden 4 min bei 37°C ohne CO2 inkubiert und fluorimetrisch (CytoFluor 2350) vermessen. Die Fluoreszenz des Farbstoffes BCECF wurde bei den Anregungswellenlängen 485 nm (pH-sensitiv) und 440 nm (nicht pH-sensitiv) und bei der Emissionswellenlänge 530 nm gemessen. Der cytoplasmatische pH wurde aus dem Verhältnis der Fluoreszenzen bei 485 und 440 nm berechnet. Das Fluoreszenzverhältnis wurde durch Messung des Fluoreszenzsignals nach Äquilibrierung von externem und internem pH mit Nigericin kalibriert.
Figure imgf000014_0001
Die Wirkstoffe gemäß der allgemeinen Formel I können als wässrige
Injektionslösung (z.B. für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation), als Tablette, als Suppositorium, als Salbe, als Pflaster für transdermale Applikation, als Aerosol für inhalative Anwendung über die Lunge oder als Nasenspray eingesetzt werden.
Der Wirkstoffgehalt einer Tablette oder eines Suppositoriums liegt zwischen 5 und 200 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 50 mg. Bei Inhalation liegt die Einzeldosis zwischen 0,05 und 20 mg, vorzugsweise zwischen 0,2 und 5 mg. Bei einer parenteralen Injektion liegt die Einzeldosis zwischen 0,1 und 50 mg, vorzugsweise zwischen 0,5 und 20 mg. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
Im folgenden sind einige Beispiele für pharmazeutische Präparate mit dem Wirkstoff angegeben: Tabletten:
Figure imgf000015_0001
Lösung zur Injektion
Figure imgf000015_0002
Die Lösung kann unter Verwendung von Standardverfahren sterilisiert werden.
Wäßrige Lösung zur nasalen oder inhalativen
Applikation
Figure imgf000015_0003
Die oben ausgeführte Lösung ist geeignet für die nasale Applikation in einem Spray, oder in Kombination mit einem Gerät, das ein Aerosol mit einer Partikelgröße vorzugsweise zwischen 2 und 6 μm produziert, zur Anwendung über die Lunge.
Kapseln für die Inhalation
Die Verbindungen der allgemeinen Formele 1 werden in mikronisierter Form
(Partikeigröße im wesentlichen zwischen 2 und 6 μM), gegebenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägersubstanzen, etwa Laktose, in Hartgelatinekapseln gefüllt. Zur Inhalation dienen übliche Geräte für die Pulverinhalation. In jede Kapsel werden z.B. zwischen 0,2 und 20 mg des Wirkstoffs der allgemeinen Formel I und 0 bis 40 mg Laktose eingefüllt.
Inhalationsaerosol
Figure imgf000016_0002
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter gefüllt mit Dosierventil abgefüllt, der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 0,5 mg abgegeben wird. Für die anderen Dosierungen des angegeben Bereichs verwendet man zweckmäßig Zubereitungen mit höherem oder niedrigerem Wirkstoffanteil.
Salbe (Zusammensetzung g/100 g Salbe)
Figure imgf000016_0001
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet. Die allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoylguanidinen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000017_0001
aus den entsprechenden Benzoesäurederivaten besteht darin, daß man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II, in der P eine nucleofuge
Abgangsgruppe bedeutet
Figure imgf000017_0002
mit dem gewünschten Substiuenten der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000017_0003
in der Q eine durch ein Elektrophil substituierbare Abgansgruppe bedeutet, nucleophil substituiert und das resultierende Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000017_0004
in einem geeigneten - vorzugsweise wasserfreien - Lösungsmittel - bevorzugt Dimethylformamid - suspendiert und mit N-Methylmorpholin sowie
Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und mit der Mischung einer Lösung oder
Suspension einer Base - vorzugsweise Natriumhydrid in einem geeigenten, wasserfreiem Lösungsmittel - vorzugsweise Dimetylformamid - mit einem Guanidinsalz vozugsweise Guanidinhydrochlorid - versetzt.
Die aktivierten Säurederivate lassen sich in in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel IV
herstellen:
Figure imgf000018_0001
Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten
Carbonsäurederivaten auf der Basis der Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel IV sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivats mit einem Guanidinsalz erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel.
Ein Teil der zugrundeliegenden Benzoesäurederivate der Formel IV sind bekannt und in der Literatur beschrieben. Die bislang unbekannten Verbindungen der Formel IV können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die entsprechenden Benzoesäuren erhält man so beispielsweise durch Umsetzung der entsprechend substituierten Piperazine mit 4-Chlor-3- methylsulfonylbenzoesäure, wobei in 4-Stellung nucleophil substituiert wird. Dazu werden 10 mM 4-Chlor-3-methylsulfonylbenzoesäure und 50 mM Piperazin 4 h unter Inertgas bei 120°C erhitzt. Kristallisation aus Methanol ergibt die entsprechend substituierten Benzoesäuren. 10 mM des entsprechenden Benzoesäurederivates werden in 40 ml wasserfreiem DMF suspendiert und mit 10 mM N-Methylmorpholin versetzt. Zur erhaltenen Lösung werden 13mM Carbonyldiimidazol (CDI) hinzugefügt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Inertgas werden in einem zweiten Ansatz 14 mM NaH in 30 ml wasserfreiem DMF suspendiert und mit 14mM Guanidinhydrochlohd versetzt. Man rührt 1 h bei 80°C und filtriert nach Abkühlen von unlöslichen Bestandteilen ab. Die klare Guanidin-Lösung wird zu der oben beschriebenen Lösung gegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des DMF unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit einem geeigneten Lösungsmittelsystem gereinigt. Behandlung mit ethehscher Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren überführt die Benzoylguanidine in die entsprechenden Salze.
Nach dieser Standardvorschrift werden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 1 : Schmp.: > 250°C
Figure imgf000019_0001
Beispiel 2:
Schmp.: 220-222°C (Zers.)
Figure imgf000020_0003
Beispiel 3:
Schmp. : 175-177°C (Zers.)
Figure imgf000020_0001
Beispiel 4:
Schmp.: >250°C
Figure imgf000020_0002
Beispiel 5:
Schmp.: 207-210°C (Zers.)
Figure imgf000021_0001
Beispiel 6:
Schmp.: 170-173X:
Figure imgf000021_0002
Beispiel 7:
Schmp.: 170°C (Zers.)
Figure imgf000021_0003
Beispiel 8:
Schmp.: 243°C (Zers.)
Figure imgf000022_0001

Claims

Patentansprüche
1. Benzoylguanidin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000023_0001
worin
R1 R3 - SO2 - oder R3 - NH - SO2 -, F, Cl oder CF3;
A für eine der zweibindigen, stets über ein Stickstoff atom an das
Benzoylguanidinsystem gebundenen Gruppen
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
und m eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6
n eine ganze Zahl 0 oder 1
p eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3 oder 4;
B eine oder mehrere der folgenden Gruppe in beliebiger Reihenfolge (-CH2-)a. (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d und/oder (-NR11-) und a eine ganze Zahl von 0 bis 8, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4, b 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1 ,
c 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1 ,
d 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1 ;
R2 unsubstitiuiertes oder substituiertes C1-C8-Alkyl, unsubstitiuiertes, substituiertes Aryl, -NR5R6 oder einen - vorzugsweise 5- oder 6- gliedrigen -Heterocyclus
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
der gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylsysteme anelliert sein kann und in dem U, V, W, X, Y und gegebenenfalls Z:
CH2, CH, CO, NR7, N, O oder S, wobei bei den Wasserstoff tragenden Gliedern ein Wasserstoff oder R7 gegebenenfalls durch B substituiert sein kann;
R3 C1-C8-Alkyl, halogen- oder phenylsubstituiertes C1-C8-Alkyl, wobei der Phenylrest bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1- C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy aufweisen kann,
R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4- Alkyl, R4 und R4' auch Phenyl, Benzyl und C3-C7-Cycloalkyl;
R5 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R6 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten können.
2. Benzoylguanidin-Derivate der allgemeinen FRormel (I) gemäß Anspruch 1 , worin
R1 R3-SO2 - oder R3 - NH - SO2 -;
A für eine der zweibindigen, stets über ein Stickstoffatom an das
Benzoylguanidinsystem gebundenen Gruppen
Figure imgf000026_0001
m eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6
n eine ganze Zahl 0 oder 1
p eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3 oder 4;
B eine oder mehrere der folgenden Gruppe in beliebiger Reihenfolge
(-CH2-)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d und/oder (-NR11-) und a eine ganze Zahl von 0 bis 4,
b 0 oder die ganze Zahl 1 ,
c 0 oder die ganze Zahl 1 ,
d 0 oder die ganze Zahl 1 ,
R2 unsubstitiuiertes oder substituiertes C1-C4-Alkyl, unsubstitiuiertes, substituiertes Aryl, -NR5R6 oder einen 5- oder 6-gliedrigen
Heterocyclus
Figure imgf000026_0002
der gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylsysteme anelliert sein kann und in dem U, V, W, X, Y und gegebenenfalls Z:
CH2, CH, CO, NR7, N, O oder S, wobei bei den Wasserstoff tragenden Gliedern ein Wasserstoff oder R7 gegebenenfalls durch B substituiert sein kann; R3 C1-C4-Alkyl;
R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4- Alkyl, R4 und R4' auch Phenyl, Benzyl und C3-C7-Cycloalkyl;
R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R7 C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten können.
3. Benzoylguanidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , wohn R1 CH3-SO2-; A für
Figure imgf000027_0001
;
B eine oder mehrere der folgenden Gruppe in beliebiger Reihenfolge
(-CH2-)a. (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d und/oder (-NR11-) und a eine ganze Zahl von 0 bis 4,
b 0 oder die ganze Zahl 1 ,
c 0 oder die ganze Zahl 1,
d 0 oder die ganze Zahl 1 ,
R2 einen 5-gliedrigen Heterocyclus
Figure imgf000027_0002
der gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylsysteme anelliert sein kann und in dem U, V, W, X, Y und gegebenenfalls Z: CH2, CH, NR7, N, O oder S, wobei bei den Wasserstoff tragenden Gliedern ein Wasserstoff oder R7 gegebenenfalls durch B substituiert sein kann und im Ringsystem nur ein Heteroatom vorhanden ist;
R3 C1-C4-Alkyl;
R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4- Alkyl;
R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl;
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten können.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000028_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II, in der P eine nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet
Figure imgf000028_0002
mit einem Substiuententen der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000029_0002
in der Q eine durch das Elektrophil substituierbare Abgansgruppe bedeutet, nucleophil substituiert und das resultierende Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000029_0001
in einem geeigneten - vorzugsweise wasserfreien - Lösungsmittel - bevorzugt Dimethylformamid - suspendiert und mit N-Methylmorpholin sowie
Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und mit der Mischung einer Lösung oder Suspension einer Base - vorzugsweise Natriumhydrid in einem geeigenten, wasserfreiem Lösungsmittel - vorzugsweise Dimetylformamid - mit einem Guanidinsalz - vozugsweise Guanidinhydrochlohd - versetzt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und deren Säureadditionssalze neben üblichen Hilfs- und Trägersstoffen.
6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als
Arzneimittel.
7. Verwendung von Verbindungen nach Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 6 als Arzneimittel mit einer ihibitorischen Wirkung bezüglich des Na+/H+-Austauschs
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Stereoisomere sowie deren Säureadditionssalze zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung von Ischaemien.
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