CZ225398A3

CZ225398A3 - Benzoylguanidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ225398A3
Application number: CZ982253A
Authority: CZ
Inventors: Erich Burger; Christian Eickmeier; Otto Roos
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1996-01-16
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 1998-12-16
Also published as: AU722619B2; DE19601303A1; JP2000503309A; HUP9900584A2; EE9800200A; US6114335A; HK1016981A1; HUP9900584A3; NO983261L; ZA97277B; UA48214C2; IL124779A0; CA2240075A1; BR9707002A; CN1072663C; NO311517B1; CN1208409A; KR19990077304A; TR199801328T2; RU2181720C2

Description

Benzoylguanidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká benzoylguanidinových derivátů, které je možno použít zejména při ischemických stavech, například při onemocnění srdce a cév, ischemii centrální nervové soustavy, plic, ledvin, jater, kosterních svalů a podobně. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku, který uvedené látky obsahuje.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezů tvoří benzoylguanidinové deriváty obecného vzorce I

kde

R₁ znamená R_o-S0„-, R_o-IÍH-S0„-, F, Cl nebo CF_O, o ά o á o

A znamená dvojvaznou skupinu, vázanou přes atom dusíku na benzoylguanidinový systém, • ·

m 2m nr₄^m^₂m NR₄-C_pH_2p - NR₄

- ^NR4 - ^Cm^H2m ’ ^NR4'

N i

N.

NR₄-

• · • ·

m	znamená	0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
n	znamená	0 nebo 1,
P	znamená	0, 1, 2, 3 nebo 4,

Β je nejméně jedna ze skupin (-CH_O), (-CHOH-), , (-C0-)

a. o c (-CS-)_d a/nebo (-NR^^-) v libovolném pořadí,

a znamená	0	až	8, s výhodou 1, 2, 3 nebo 4,
b znamená	0,	1	nebo 2, s výhodou 1,
c znamená	0,	1	nebo 2, s výhodou 1,
d znamená	o,	1	nebo 2, s výhodou 1,

R, znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný, aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný, skupinu -NR₅R_g nebo s výhodou heterocyklickou skupinu o 5 nebo 6 členech

i 1 1 popřípadě kondenzovanou s systémy, přičemž jedním nebo dvěma fenylovými

U, V, W, X, Y a Z, stejné nebo různé znamenají Cl·^, CH, CO, NR₇, N, 0, nebo S, přičemž v těch skupinách, které obsahují vodík nebo v substituentu R?, v případě že znamená vodík, je tento vodík popřípadě • · • · substituován skupinou B,

Rg znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo fenylovým zbytkem, přičemž fenylový zbytek může obsahovat až tři substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, ^R4 ^{a R}4' ’ nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit fenyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

^R5	znamená atom vodíku, alkyl aryl nebo aralkyl,	o	1	až	8	atomech	uhlíku,
^R6	znamená atom vodíku, alkyl aryl nebo aralkyl,	0	1	až	8	atomech	uhlíku,
^R7	znamená atom vodíku, alkyl	o	1	až	4	atomech	uhlíku,

aryl nebo aralkyl.

Výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, v nichž znamená Rg-SOg- nebo Rg-NH-SOg-,

A znamená dvojvaznou skupinu, vázanou na benzoylguanidinový systém přes atom dusíku

-CmKm-NRr -C_m^_m - NR,-CpHjp - NR„'- ' ^NF^' ^NF4

• · · · m znamená celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, n znamená celé číslo 0 nebo 1, p znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, znamená jednu nebo větší počet následujících skupin v jakémkoliv pořadí: (-CH_O-) . (-CH0H-), , (-C0-) .

c, 3. D C (-CS-)_d a/nebo (-NR^-), a

b c

d znamená celé číslo o až 4, znamená 0 nebo 1, znamená 0 nebo 1, znamená 0 nebo 1,

R₂ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl o až 4 atomech uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, skupinu -NR^Rg nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu

J í >

popřípadě kondenzovanou s jedním nebo dvěma fenylovými systémy, přičemž U, V, W, X, Y a Z, stejné nebo různé, znamenají CH₂, CH, CO, NR?, N, 0 nebo S, přičemž kterýkoliv z těchto zbytků obsahující dusík nebo skupina R , v případě, že znamená atom vodíku, mojou být substituovány skupinou B,

• · ··· · • ·

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

O

R^ a R^' , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo společně tvoří fenyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

R_r znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, b

aryl, nebo aralkyl,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, o

aryl nebo aralkyl,

R? znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo aralkyl.

Zvláště výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, v nichž R₁ znamená skupinu CHg-SC^-,

A znamená skupinu

B znamená nejméně jednu z následujících skupin v jakémkoliv požadovaném pořadí: (-CH_O-) , (-CHOH-), , (-C0-) .

c- 9. 0 C (-CS-)_d a /nebo (-NR·^-), a znamená celé číslo 0 až 4, b znamená 0 nebo 1, c znamená 0 nebo 1, d znamená 0 nebo 1, ··· φ

- Ί Rg znamená 5-člennou heterocyklickou skupinu φ

φφ φ

J popřípadě kondenzovanou s jednou nebo dvěma fenylovými systémy, přičemž U, V, W, X a Y, stejné nebo různé, znamenají některou ze skupin CHg, CH, NR?, N, 0 nebo S, přičemž kterákoliv ze skupin, nesoucí atom vodíku nebo skupina R? v případě, že znamená atom vodíku, mohou být substituovány skupinou B a současně je v kruhovém systému přítomen pouze jeden heteroatom,

R₃ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R^ a _R< , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

^R5	znamená atom vodíku, aryl nebo aralkyl,	alkyl	1	až	4	atomech	uhlíku,
^R6	znamená atom vodíku, aryl nebo aralkyl,	alkyl	1	až	4	atomech	uhlíku,
^R7	znamená atom vodíku, aryl nebo aralkyl.	alkyl	1	až	4	atomech	uhlíku,

Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají obecná vymezení jednotlivých skupin následující význam:

alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 1 až 8 atomech uhlíku znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující uvedený počet uhlíkových atomů a popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu, s výhodou fluoru, přičemž tyto substituenty • · ·· ···· mohou být stejné nebo různé. Jako příklad je možno uvést některou z následujících skupin: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl,

1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-l-methylpropyl a 1-ethyl-2-methylpropyl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují nižší alkylové skupiny 1 až 4 atomy uhlíku a může tedy jít o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl

Alkoxyskupina obecně znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku, vázanou přes atom kyslíku. Výhodná je nižší alkoxyskupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště methoxyskupina.

Aryl obvykle znamená aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku včetně takových skupin, v nichž je aromatická skupina substituována nejméně jednou nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a/nebo nejméně jedním atomem halogenu, přičemž tyto atomy mohou být stejné nebo různé. Výhodnou arylovou skupinou je fenyl, popřípadě substituovaný, v němž substituentem může být atom halogenu, jako fluoru, chloru nebo bromu, dále kyanoskupina nebo hydroxylová skupina.

Aralkyl znamená arylovou skupinu, obsahující 7 až 14 atomů uhlíku avázaný přes alkylenový řetězec, přičemž φ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φ φ φφφ φ · · φ φ · φ • φ « · φ φφφ • φφφφ φ • φφφ φφ ·· φφ • · · φ φ φ φ φφφ aromatická skupina je popřípadě substituována jednou nebo větším počtem nižších alkylových skupin, alkoxyskupin, nitroskupin, aminoskupin a/nebo nejméně jedním atomem halogenu, přičemž tyto atomy mohou být stejné nebo různé. Výhodné jsou zejména aralkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alifatické části a 6 atomů uhlíku v aromatické části

Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou výhodnými aralkylovými skupinami benzyl, fenethyl a fenylpropyl.

Atomem halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou chloru nebo bromu.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, znamená aminoskupina skupinu NH₂, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 8 atomech uhlíku, arylovými skupinami nebo aralkylovými skupinami, přičemž tyto skupiny mohou být stejné nebo různé.

Alkylaminoskupina je například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, 1-methylenethylaminoskupina, butylaminoskupina, 1-methylpropylaminoskupina, 2-methylpropylaminoskupina nebo 1,1-dimethylethylaminoskupina.

Dialkylaminoskupina je například dimethylaminoskupina, diethylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, di-(1-methylethyl)amino-, di-(1-methylpropyl)amino-, di-2-methylpropylamino-, ethylmethylamino- nebo methylpropylaminoskupina.

Cykloalkyl obecně znamená nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek, obsahující 3 až 9 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu, s výhodou fluoru, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé. Výhodné jsou zejména cykloalkylové skupiny o 3 až

444 4

4

4 4 ·4

- 7/ — atomech uhlíku. Jako příklad těchto skupin je možno uvést: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooktyl, cykloktenyl, cyklooktadienyl, neno cyklononinyl.

Heteroaryl obvykle označuje obecně 5- až 6-členný kruh, který může obsahovat jako heteroatomy kyslík, síru a/nebo dusík, který je popřípadě kondenzován s dalším aromatickým kruhem. Výhodné jsou zejména 5- a 6-členné aromatické kruhy, které obsahují atom kyslíku, atom síry a/nebo až 2 atomy dusíku, popřípadě kondenzované s benzenovým kruhem.

Jako příklady heterocyklických systémů je možno uvést:

akridinyl, akridonyl, alkylpyridinyl, antrachinonyl, askorbyl, azaazulenyl, azabenzanthracenyl, azabenzanthrenyl, azachrysenyl, azacyklazinyl, azaindolyl, azanaftacenyl, azanaftalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azepinyl, azinoindolyl, azinopyrrolyl, benzakridinyl, benzazapinyl, benzofuryl, benzonaftyridinyl, benzopyranonyl, benzopyranyl, benzopyronyl, benzochinolinyl, benzochinolizinyl, benzotjiepinyl, benzothiofenyl, benzylisochinolinyl, bipyridinyl, butyrolaktonyl, kaprolaktamyl, karbazolyl, karbolinyl, katechinyl, chromenopyronyl, chromonopyranyl, kumarinyl, kumaronyl, dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaanthracenyl, diazafenonthrenyl, dibenzazapinyl, dibenzofuranyl, dibenzothifenyl, dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydroisokumarinyl, dihydroisochinolinyl, dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl, dihydropyronyl, dihydrothiopyranyl, diprylenyl, dioxanthylenyl, oenantholaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanochinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoisochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindolyl, hydropyranyl, hydropyridinyl, ·· · . φ φ ·

I Φ ··

ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ Φ·

- 12 hydropyrrolyl, hydrochinolinyl, hydrothiochromenyl, hydrothiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, isatinyl, isatogenyl, isobenzofurandionyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoflavonyl, isoindolinyl, isoindolobenzazapinyl, isoindolyl, isochinolinyl, isochinuklidinyl, laktamyl, laktonyl, maleimidyl, monoazabenzonaftenyl, naftalenyl, naftimidazopyridindionyl, naftindolizindionyl, naftodihydropyranyl, naftofuranyl, naftyrinidyl, oxepinyl, oxindolyl, oxolenyl, perhydroazolopyridinyl, perhydroindolyl, fenanthrachinonyl, ftalidisochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, parazinyl, pyranoazinyl, pyranoazolyl, pyranopyrandionyl, pyranopyridinyl, pyranochinolinyl, pyranopyrazinyl, pyranyl, pyrazolopyridinyl, pyridinthionyl, pyridinonaftalenyl, pyridinopyridinyl, pyridinyl, pyridokolinyl, pyridoindolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrrolyl, pyridochinolinyl, pyronyl, pyrrokolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolizidinyl, pyrrolizinyl, pyrrolodioazinyl, pyrrolonyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrrolochinolonyl, pyrrolyl, chinakridonyl, chinolinyl, chinolizidinyl, chinolizinyl, chinolonyl, chinuklidinyl, rhodaminyl, spirokumaranyl, sukcinimidy, sulfolanyl, sulfolenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydropyraby1, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranonyl, tetrahydrothiopyranyl, tetronyl, thiafenyl,thiachromanyl, thiadekalinyl, thianaftenyl, thiapyranyl, thiapyronyl, thiazolopyridinyl, thienopyridinyl, thienopyrrolyl, thienothiofenyl, thiepinyl, thiochromenyl, thiokumarinyl, thiopyranyl, triazaanthracenyl, triazinoindolyl, triazolopyridinyl, tropanyl, xanthenyl, xanthonyl, xanthydrolyl, adeninyl, alloxanyl, alloxazinyl, anthranilyl, azabenzanthrenyl, azabenzoneftenyl, azanaftacenyl, azafenoxazinyl, azapyrinyl, azinyl, azoloazinyl, azolyl, kyselina barbiturová, benzazinyl, benzimidazolthionyl, benzimidazolonyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzosinnolinyl, benzodiazocinyl, benzodioxolanyl, benzodioxolyl, benzopyrim »···

44

4 4 4

4 44

4 4 4

4 4

44

- 13 dazinyl, benzothiazepinyl, benzothiazinyl, benzothiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinonyl, benzoxazolyl, cinnolinyl, depsidinyl, diazafenanthrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrothiazinyl, dioxanyl, dioxenyl, dioxepinyl, dioxinonyl, dioxolanyl, dioxolonyl, dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl, dithiolanyl, dithiolenyl, dithiolyl, flavinyl, furopyrimidinyl, glykocyamidinyl, guaninyl, hexahydropyrazinoisochinolinyl, hexahydropyridazinyl, hydantoinyl, hydroimidazolyl, hydroparazinyl, hydropyrazolyl, hydropyridazinyl, hydropyrimidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazochinazolinyl, imidazothiazolyl, indazolbenzopyrazolyl, indoxazenyl, inosinyl, isoalloxazinyl, isothiazolyl,isoxazolidinyl, isoxazolinonyl, isoxazolinyl, isoxazolonyl, isoxazolyl, lumazinyl, methylthyminyl, methyluracilyl, morfolinyl, naftimidazolyl, oroticyl, oxathianyl, oxathiolanyl, oxazinonyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidonyl, oxazolinonyl, oxazolinyl, oxazolonyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolyl, perhydrocinnolinyl, perhydropyrroloazinyl, perhydropyrrolothiazinyl, perhydrothiazinonyl, perimidinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxanthiinyl, fenoxazinyl, fenoxazonyl, ftalazinyl, piperazindionyl, piperazindionyl, polychinoxalinyl, pteridinyl, pterinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidonyl, pyrazolinonyl, parazolinyl, pyrazolobenzodiazepinyl, pyrazolonyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolotriazenyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazonyl, pyridopyrazinyl, pyridopyrimidinyl, pyrimidinthionyl, pyrimidinyl, pyrimidionyl, pyrimidoazepinyl, pyrimidopteridinyl, pyrrolobenzodiazepinyl, pyrrolodiazinyl, pyrrolopyrimidinyl, chinazolidinyl, chinazolinonyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyrazinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydrochinoxalinyl, tetrahydrothiazolyl, thiazepinyl, thiazinyl, thiazolidinonyl, thiazolidinyl, thiazolinonyl, thiazolinyl, thiazolobenzimidazolyl, •Μ ··«· • · · • · ·* « · • · ·« ·· • » · · • · · · • · · ··· • » · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · *· · · · • · ·

- 14 thiazolyl, thienopyrimidinyl, thiazolidinonyl, thyminyl, triazolopyrimidinyl, uracilyl, xanthinyl, xylitolyl, azabenzonaftenyl, benzofuroxanyl, benzothiadiazinyl, benzotriazepinonyl, benzotriazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, dithiadazolyl, dithiazolyl, furazonyl, furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytriazinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyl, oxathiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, petrazinyl, polyoxadiazolyl, sydonyl, tetraoxanyl, tetrazepinyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, thiadiazolinyl, thiadiazolyl, thiadioxazinyl, thiatriazinyl, thiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazenyl, triazolindionyl, triazolinyl, triazolyl, trioxanyl, trifenodioxazinyl, trifenodithiazinyl, trithiadiazepinyl, trithianyl nebo trioxolanyl.

Svrchu uvedené látky způsobují inhibici výměny Na⁺/H⁺v buňkách a mohou tedy být použity ve farmaceutických prostředcích jako účinná složka. Uvedený farmaceutický prostředek bude určen například v případě nepravidelné srdeční činnosti, vyvoalné hypoxií. Zlepšení je možno očekávat také u jiných' stavů, spojených s ischemii například v oblasti srdečního a cévního systému, v mozku, zažívací soustavě, plicích, ledvinách, játrech nebo kosterních svalech. Může tedy jít například o onemocnění koronárních cév, angínu pektoris, plicní embolii, akutní nebo chronické selhání ledvin, chronickou nedostatečnost ledvin, mozkovou mrtvici, poškození po reperfuzi, to znamená při obnovení krevního oběhu v úsecích mozku po odstranění uzávěru cévy a v případě akutní a chronické nedostatečnosti oběhového systému v mozku. V těchto případech je možno deriváty podle vynálezu užít také spolu s antithrombotickými látkami, jako jsou t-PA, streptokináza a urokináza.

V průběhu reperfuze ischemického srdečního svalu, například po záchvatu angíny pektoris nebo po srdečním infarktu

4«

9 9

999 9

9 •4 ···· • 9 9 • ·4·

9 • ·

99

9 9

99

999 9 9 • 9 9

99

-15 může dojít k nevratnému poškození srdečního svalu v uvedené oblasti. Sloučeniny podle vynálezu mohou mít v těchto případech ochranný účinek na svalové buňky.

Léčení ischemických stavů zahrnuje také prevenci poškození transplantátů před transplantací, v jejím průběhu, po jejím ukončení a v průběhu skladování orgánu pro transplantaci. Uvedené deriváty je možno použít jako ochranné látky také při chirurgické angioplastice v oblasti srdce i na periferních krevních cévách.

Při vysokém krevním tlaku a při diabetické nafropathi je zvýšena buněčná výměna sodíkových protonů. Deriváty podle vynálezu jsou jako inhibitory této výměny vhodné k prevenci uvedených onemocnění.

Deriváty podle vynálezu mají také silný inhibiční úči nek na proliferaci buněk. V důsledku toho je možno je použít v případě chorob, u nichž hraje primární nebo sekundární úlo hu proliferace buněk. Jde například o zhoubné nádory, arteriosklerosu, hyperplasie různých orgánů, fibrotická onemocnění a pozdní komplikace cukrovky.

Farmakologické údaje:

Inhibice výměny Na⁺/H⁺ v buňkách lidského střevního karcinomu HT-29.

Buňky HT-29 byly inkubovány v živném prostředí při teplotě 37 °C v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Po 3 až 5 dnech bylo živné prostředí odstraněno, buňky byly promyty a uvedeny do styku se 7,5 ^uM BCECF-AM (jde o fluorescenční barvivo, citlivé na pH) při 37 °C bez oxidu uhličitého. Po 30 minutách byly buňky promyty a okyseleny při použití následujícího prostředí: 70 mM cholinchloridu, • ·

- 16 20 mM chloridu amonného, 1 mM chloridu hořečnatého, 1,8 mM chloridu vápenatého, 5 mM glukosy a 15 mM HEPES o pH 7,5.

Po 6 minutách inkubace při 37 °C bez CI₂, byly buňky promyty a inkubovány 5 minut v promývacím prostředí s obsahem 120 mM cholinchloridu, 5 mM KOI, 1 mM MgCl₂, 1,8 mM CaClg, 5 mM glukosy a 15 mM MOPS při pH 7,0. Pak bylo promývací prostředí odstraněno a bylo přidáno čerstvé prostředí se složením 120 mM NaCl, 5 mM KOI, 1 mM MgCl_2> 1,8 mM CaCl₂, 5 mM glukosy a 15 mM MOPS o pH 7,0 bez nebo s přidáním zkoumané látky.

Buněčný materiál byl pak inkubován 4 minuty při 37 °C bez C0₂, načež byla prováděna fluorometrie (CytoFluor 2350). Fluorescence barviva BCECF byla měřena při excitační vlnové délce 485 nm (citlivé na pH) a 440 nm (necitlivé na pH) a při emisní vlnové délce 530 nm. Hodnota pH cytoplasmy byla vypočítána na základě poměru fluorescence při 485 až 440 nm. Tento poměr byl kalibrován měřením fluorescenčního signálu po ekvilibraci externího a vnitřního pH při použití nigericinu.

příklad

IC_cn/10 ⁶ mol/1

OU

0,500

0,029

0,031

Účinné látky obecného vzorce I mohou být použity ve formě vodného injekčního roztoku, například pro nitrožilní, nitrosvalové nebo podkožní podání, dále ve formě tablety, čípků, mazání, náplasti pro transdermální podání nebo aerosolu pro inhalaci nebo jako sprej do nosu.

• · • · • ·

• · ··· ·

Obsah účinné látky v tabletě nebo čípku se může pohybovat v rozmezí 5 až 200 mg, s výhodou 10 až 50 mg. Jednotlivá dávka při inhalaci je 0,05 až 20, s výhodou 0,2 až 5 mg. Při parenterálních injekcích je jednotlivá dávka 0,1 až 50, s výhodou 0,5 až 20 mg. V případě potřeby je tyto dávky možno podat několikrát denně.

Dále budou uvedeny příklady složení některých typů farmaceutických prostředků.

Tablety:

derivát vzorce I 20,0 mg stearan hóřečnatý 1,0 mg kukuřičný škrob 62,0 mg laktosa 83,0 mg polyvinylpyrrolidon 1,6 mg

Roztok pro injekční podání:

derivát vzorce I 0,3 g chlorid sodný 0,9 g voda pro injekční podání do 100 ml.

Roztok je možno sterilizovat běžným způsobem.

Vodný roztok pro inhalaci do nosu:

derivát vzorce I 0,3 g chlorid sodný 0,9 g benzalkoniumchlorid 0,01 mg čištěná voda do

100 ml.

• 0

000· · ·

000 • · · · 0000 000 ··

- 18 Svrchu popsaný roztok je vhodný pro nosní podání ve formě spreje nebo je určen pro uložení do nádobky pro dávkování aerosolu s velikostí částic s výhodou 2 až 6 mikrometrů pro podání do plic.

Kapsle pro inhalaci:

K tomuto účelu se deriváty vzorce I připraví v mikronizované formě s velikostí částic 2 až 6 mikrometrů, popřípadě spolu s mikronizovaným nosičem, například laktosou a směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny. Z těchto kapslí se účinná látka aplikuje inhalací běžným způsobem. Každá kapsle může obsahovat například 0,2 až 20 mg účinného derivátu vzor ce I a 0 až 40 mg laktosy.

Aerosol pro inhalaci:

derivát vzorce I sojový lecithin směs hnacích plynů do díl

0,2 dílu 100 dílů.

Prostředek se s výhodou plní do aerosolových nádobek s odměrným ventilem, nastavený tak, aby při každém stlačení ventilu byla uvolněna dávka 0,5 mg. V případě potřeby jiných dávek je možno zvýšit nebo snížit obsah účinné látky.

Mazání: (složení v	g/100 g)
derivát vzorce I		2 g
dýmavá kyselina chlorovodíková	0,011
pyrosulfit sodný		0,05
směs stejných dílů a stearylalkoholu	cetylalkoholu	20,0

·· ·· • · · » · · · • · · · <

• · « • · · · • · · • ··· • ·« · ···

- 19 bílá vaselina umělý bergamotový olej destilovaná voda do g

0,075 g

100.

Složky se promísí obvyklým způsobem za vzniku mazání.

Obecný způsob výroby benzoylguanidinových derivátů obecného vzorce I

(I) z odpovídajících derivátů kyseliny benzoové spočívá v tom, že se uskuteční nukleofilní substituce derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II

(II) kde P znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, odpovídajícím substituentem ze sloučeniny obecného vzorce III

R₂BAQ (III) kde Q je odštěpitelná skupina, popřípadě substituovaná.elektrofilní skupinou, • · a výsledný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce IV

(IV) se uvede do suspenze ve vhodném, s výhodou bezvodém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu a smísí se s N-methylmorfolinem a karbonyldiimidazolem CDI, načež se přidá směs roztoku nebo suspenze baze, s výhodou hydridu sodíku ve vhodném bezvodém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu s guanidinovou solí, s výhodou guanidinhydrochloridem.

Aktivované deriváty kyseliny je možno připravit přímo známým způsobem z derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce IV

(IV)

Celá řada vhodných postupů pro přípravu aktivovaných derivátů na bázi kyseliny benzoové vzorce IV je uvedena například v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry,

3. vydání, John Wiley and Sons, 1985, str. 350, spolu s příslušnými literárními citacemi.

• · · • · • · · · · · * · 9 9 • •99 ·

9 9 9 • · · • · · · 9 9 9

- 21 Reakci aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny spolu s guanidinovou solí je možno uskutečnit známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, avšak inertním organickém rozpouštědle.

Některé z derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce IV jsou známé látky, popsané v literatuře. Dosud neznámé deriváty vzorce IV je možno připravit při použití postupů, známých z literatury.

Odpovídající benzoové kyseliny je možno připravit například tak, že se nechají reagovat odpovídajícím způsobem substituované piperazinové sloučeniny s kyselinou 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoovou, přičemž k nukleofílní substituci dochází v poloze 4. K tomuto účelu se zahřívá 10 mM kyseliny 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové a 50 mM piperazinu 4 hodiny na 120 °C v inertním plynu. Krystalizací z methanolu se získají substituované deriváty kyseliny benzoové.

mM odpovídajícího derivátu kyseliny benzoové se uvede do suspenze ve 40 ml bezvodého DMF a přidá se 10 mM N-methylmorfolinu. Ke vzniklému roztoku se přidá 13 mM karbonyldiimidazolu CDI a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Ve druhé směsi se 14 mM hydridu sodíku uvede do suspenze ve 30 ml bezvodého DMF a přidá se 14 mM guanidinhydrochloridu v atmosféře inertního plynu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 80 °C a po zchlazení se zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu. Čirý guanidinový roztok se přidá ke svrchu připravenému roztoku a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování DMF za sníženého tlaku se odparek čistí chromatografií na silikagelu při použití vhodného systému rozpouštědel. Působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin je možno převést získané benzoylguanidinové deriváty na příslušné soli.

• · · ♦ · · • ·

• ·

- 22 Při použití svrchu uvedeného obecného postupu je mož no připravit následující sloučeniny, uvedené v příkladech provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Teplota tání: vyšší než 250 °C.

Příklad 2

Teplota tání: 220 až 222 °C (rozklad)

44

4 ·

4 4 · · · • ·

- 23 Příklad 3

Teplota tání

4 4 4 • 4 4 4 44 • · »

4 4

4 · • ···

175 až 177 °C (rozklad).

• · 4·

Příklad 4

Teplota tání: vyšší než 250 °C.

Příklad 5

XHCI • · ··· · » · · • · ··

9 • 9

9 ··

- 24 Teplota tání: 207 až 210 °C (rozklad).

Příklad 6

Teplota tání: 170 až 173 °C.

Příklad 7

Teplota tání: 170 °C (rozklad).

Teplota tání: 243 °C (rozklad).

Zastupuje

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzoylguanidinové deriváty obecného vzorce I (l) kde znamená R₃-SO₂~, R₃-NH-SO₂~, F, Cl nebo CF₃,

A znamená dvojvaznou skupinu, vázanou přes atom dusíku na benzoylguanidinový systém,

-^cmH_2m-NR₄^mH_2m-NR₄-C_pH_2p-NR/NR, ^Cm^H2m

NR, ·· ··♦»

88 ·· • · · · ♦ · • ··* ? t ·

9 9 · 9 I ·· • 9 8 9

9 999 989 99 99 ·♦ ♦· m znamená O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, n znamená O nebo 1, p znamená O, 1, 2, 3 nebo 4, je nejméně jedna ze skupin (-CH₂)_a, (-CO-)_Q, (-CS-)_d a/nebo (-NR.^-) v libovolném pořadí,

a znamená 0 až 8, s b znamená 0, 1 nebo c znamená 0, 1 nebo d znamená 0, 1 nebo

výhodou 1, 2, 3 nebo 4, 2, s výhodou 1,
2, s výhodou 1,

2, s výhodou 1, • · » ·«« ·♦·

- 28 R₂ znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný, aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný, skupinu -NRgRg nebo s výhodou heterocyklickou skupinu o 5 nebo 6 členech popřípadě kondenzovanou s jedním nebo dvěma fenylovými systémy, přičemž

U, V, W, X, Y a Z, stejné nebo různé znamenají CH₂,

CH, CO, NR?, N, 0, nebo S, přičemž v těch skupinách, které obsahují vodík nebo v substituentu R?, v případě že znamená vodík, je tento vodík popřípadě substituován skupinou B,

Rg znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo fenylovým zbytkem, přičemž fenylový zbytek může obsahovat až tři substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R₄ a R^' , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit fenyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

R_c znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,

O aryl nebo aralkyl,

44 44

4 4 4 ·

4 4 44

44 4 4 4

4 4 4

44 44

4 4

4 4

44 ·44· • 4 4

4 4 4«

4 4

4 4

4444 444

^R6 znamená atom vodíku, aryl nebo aralkyl, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, ^R7 znamená atom vodíku, aryl nebo aralkyl. alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, podle 2. Benzoylguanidinové nároku 1, v nichž deriváty obecného vzorce I

R₁ znamená Rg-SOg- nebo Rg-NH-SOg-,

A znamená dvojvaznou skupinu, vázanou na benzoylguanidinový systém přes atom dusíku

-C^-NR.- -C_mH_2m-NR₄-C_pH_2p-NR;•^N^-^Cm^H2m-^N^ m znamená celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, n znamená celé číslo 0 nebo 1, p znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, znamena jednu nebo větší počet následujících skupin v jakémkoliv pořadí: (-CH₂-)_a, (-CH0H-)_b, (-C0-) , (-CS—a/nebo (—NR^^—),

99 99

9 9 9 4

4 4 44

44 4 4 4

4 4 4 • 4 44

44 444* • 4 • ···

44 ·· » 4 4 · ) 4 4 4 » 9 999 »4 4

4« ·*

- 30 a znamená celé číslo o až 4, b znamená 0 nebo 1, c znamená 0 nebo 1, d znamená 0 nebo 1, í?2 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl o

1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, skupinu -NRgRg nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu

X — U // JK ^Y\ /^vU

J } ) popřípadě kondenzovanou s jedním nebo dvěma fenylovými systémy, přičemž U, V, W, X, Y a Z, stejné nebo různé, znamenají CH_2> CH, CO, NR?, N, 0 nebo S, přičemž kterýkoliv z těchto zbytků obsahující dusík nebo skupina R?, v případě, že znamená atom vodíku, mojou být substituovány skupinou B,

Rg znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ^R4 ^a ^4' ’ ^steJⁿé nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo společně tvoří fenyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

R_ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, b

aryl, nebo aralkyl,

99 99 » 9 · 1 » * 99

999 9 <

• · 4

99 99

99 99

9 9 9 9 9 9

9 999 9 99 9

9 9 9 9 9 999 9

99 9999

- 31 R_ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

O aryl nebo aralkyl,

R? znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo aralkyl.
3. Benzoylguanidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R, znamená skupinu CH₃-S0₂~, znamená skupinu

B znamená nejméně jednu z následujících skupin v jakémkoliv požadovaném pořadí: (-CH_O-) , (-CHOH-), , (-C0-) d a. D c (—CS—a /nebo (-NR^-), a znamená celé číslo 0 až 4, b znamená 0 nebo 1, c znamená 0 nebo 1, d znamená 0 nebo 1,

R, znamená 5-člennou heterocyklickou skupinu // // popřípadě kondenzovanou s jednou nebo dvěma fenylovými systémy, přičemž U, V, W, X a Y, stejné nebo různé, • · · ·· · ·· ···· • · • ···

- 32 znamenají některou ze skupin CHg, CH, NR?, N, 0 nebo S, přičemž kterákoliv ze skupin, nesoucí atom vodíku nebo skupina R? v případě, že znamená atom vodíku, mohou být substituovány skupinou B a současně je v kruhovém systému přítomen pouze jeden heteroatom,

Rg znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ^R4 ^{a R}4' ’ ^steJⁿé nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

znamená atom vodíku, aryl nebo aralkyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo aralkyl, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo aralkyl.
4. Způsob výroby benzoylguanidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 (I) vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát kyseliny benzoové obecného vzorce II kde P znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu, za podmínek, umožňujících nukleofilní substituci se sloučeninou obecného vzorce III r₂baq (III) kde Q znamená odštěpítelnou skupinu, která může být nahrazena elektrofilní skupinou, a výsledný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce IV '(IV) se uvede do suspenze ve vhodném, s výhodou bezvodém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu a smísí se s N-methylmorfolinem a karbonyldiimidazolem CDI, načež se přidá směs roztoku nebo suspenze baze, s výhodou hydridu sodíku ve vhodném bezvodém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu s guanidinovou solí, s výhodou guanidinhydrochloridem.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc i se t i m , že jako svou účinnou složku obsahuje benzoylguanidinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho adiční sůl s kyselinou spolu s

4 4 4 444

4 4 • 444

44 44 4» 44

4 44 4 4 44 4

4 4 4 4 4 4 44

444 4 444 4 4444 4

4 4 4 4 4 4 4

44 44 44 ··

- 34 faramceuticky přijatelnými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči.
6. Použití benzoylguanidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, pro výrobu farmaceutického prostředku.
7. Použití benzoylguanidinových derivátů podle nároku 6 pro výrobu farmaceutického prostředku s inhibičním účinkem na výměnu Na⁺/H⁺.
8. Použití benzoylguanidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho stereoisomerů a adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení ischemických stavů.