UA58617C2 - Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA58617C2 UA58617C2 UA2001042724A UA200142724A UA58617C2 UA 58617 C2 UA58617 C2 UA 58617C2 UA 2001042724 A UA2001042724 A UA 2001042724A UA 200142724 A UA200142724 A UA 200142724A UA 58617 C2 UA58617 C2 UA 58617C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- general formula
- piperazinyl
- alkyl
- unbranched
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- -1 nitrogen-substituted piperazine group Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- TXGPVURKRLEGKI-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCNCC1 TXGPVURKRLEGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- LLHGICOEFFAEBO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[4-(1h-pyrrole-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide;methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2NC=CC=2)CC1 LLHGICOEFFAEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 2
- JBBQINPUMAULIV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C(F)(F)F JBBQINPUMAULIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000004893 1,1-dimethylethylamino group Chemical group CC(C)(C)N* 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- RITMXTLCKYLIKW-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNCCN1 RITMXTLCKYLIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DSSFSAGQNGRBOR-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CNCCN1 DSSFSAGQNGRBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSHDHVXDPJOGGS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-n-(diaminomethylidene)-3-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 JSHDHVXDPJOGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYSHKAAWLKLTPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methylbenzoyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC=1C=C(C=CC1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C(F)(F)F WYSHKAAWLKLTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSCOPCOZNANPB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C(F)(F)F SPSCOPCOZNANPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910004709 CaSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010059028 Gastrointestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- 206010043626 Thrombosis mesenteric vessel Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical compound [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 125000005426 adeninyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1N)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 description 1
- AESNMDZSZTVNIL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 AESNMDZSZTVNIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYBOHVMFKZODT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 IRYBOHVMFKZODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MNBCCALLGKBZLB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-(trifluoromethyl)-4-[4-[3-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 MNBCCALLGKBZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIQPOGOKHUMIOV-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[4-(2-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C(=CC(=CC=2)C(=O)NC(N)=N)C(F)(F)F)CC1 BIQPOGOKHUMIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJJPWSEPZMMCZ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[4-(3-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC(=CC=2)C(=O)N=C(N)N)C(F)(F)F)=C1 FNJJPWSEPZMMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLNYTYQBGOUZOY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[4-(4-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 XLNYTYQBGOUZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLITHHHPHBGDA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[4-(4-pyrrol-1-ylbenzoyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)N2C=CC=C2)CC1 WHLITHHHPHBGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZFNIPOBQPERD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N=CC=CC=2)CC1 NLZFNIPOBQPERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B41/00—After-treatment of mortars, concrete, artificial stone or ceramics; Treatment of natural stone
- C04B41/0036—Laser treatment
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B28—WORKING CEMENT, CLAY, OR STONE
- B28D—WORKING STONE OR STONE-LIKE MATERIALS
- B28D1/00—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B28—WORKING CEMENT, CLAY, OR STONE
- B28D—WORKING STONE OR STONE-LIKE MATERIALS
- B28D1/00—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor
- B28D1/22—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor by cutting, e.g. incising
- B28D1/221—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor by cutting, e.g. incising by thermic methods
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]
- Y10T428/31652—Of asbestos
- Y10T428/31663—As siloxane, silicone or silane
Abstract
У заявці описуються похідні гуанідину нового типу загальної формули (І) , спосіб їхнього одержання та їх застосування для виготовлення відповідних лікарських засобів.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних бензоїлгуанідину нового типу загальної формули !, способу їхнього 2 одержання та їхнього застосування у виготовленні лікарських засобів.
У нижченаведеній загальній формулі мн,
Б
70 м ак; Мн,
Ку може означати С.-Св алкіл, гетероарил, незаміщений або одно- чи багатозаміщений розгалуженою або нерозгалуженою С4-С/ алкільною групою, циклоалкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою С.-С, алкоксигрупою,
МН»-групою або первинною чи вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або нітрогрупою або галогеном, с арил, незаміщений або одно- чи багатозаміщений розгалуженою або нерозгалуженою С.і-С; алкільною о групою, розгалуженою або нерозгалуженою С.і-С, алкоксигрупою, МНо-групою або первинною чи вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, гідрокси-, ціано- або нітрогрупою або галогеном, або 5- чи б--ленним гетероарильним залишком, який може містити один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів із групи, що включає азот, кисень або сірку, причому ці гетероатоми можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, і - алкіларил, незаміщений або одно- чи багатозаміщений в арильній і/або алкільній частині цієї структури «- розгалуженою або нерозгалуженою С.-С, алкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою С4-С/ алкоксигрупою, МНо-групою або первинною чи вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або «(0 нітрогрупою або галогеном, со необов'язково, у формі окремих таутомерів або, необов'язково, енантіомерів і їхніх сумішей, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно придатними кислотами. ів)
Бажаними, за даним винаходом, є сполуки загальної формули І, у якій КК. може означати незаміщене фенільне кільце або фенільне кільце, заміщене фтором або метальною, трифторметильною, метоксигрупою або піролільним залишком, або може означати « с с і З ші :з» ' '
Особливо бажані такі сполуки: метансульфонат 4-(4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензоїлгуанідину у о М, со р ее
Ф | М ОтМН ще 1 А
М Мо
Е Е Е о хсНн.ВОНн є. і юю метансульфонат 4-(4 -(4-фторфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензоїлгуанідину 60 б5 о Ме, й: мен
Е яко
Г Е т Е о хсН.ВО,н
С.-С; алкіл, відповідно, С--Свд алкіл, являє собою в основному розгалужений або нерозгалужений вуглеводневий радикал з 1-4, відповідно, 1-8, атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома атомами галогену, бажано фтором, причому атоми галогену можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного. Як приклади можна навести такі вуглеводневі радикали: метил, етил, пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, З,З-диметибутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і 1-етил-2-метилпропіл.
Бажаними, якщо не зазначене інше, є (нижч.)алкільні радикали з 1-4 атомами вуглецю, такі, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил.
Алкокси являє собою, в основному, зв'язану за допомогою атома кисню прямоланцюгову або розгалужену с ов алкільну групу. Бажаною є (нижч.)алкоксигрупа з 1-4 атомами вуглецю. Особливо бажаною є метоксигрупа.
Арил являє собою, в основному, ароматичний радикал із 6-10 атомами вуглецю, у тому числі й у різних і) композиціях (сполуках), при цьому ароматична сполука може бути заміщеною однією або кількома (нижч.)алкільними групами, трифторметильними групами, ціаногрупами, алкоксигрупами, нітрогрупами, аміногрупами і/або одним або кількома атомами галогену, що можуть бути ідентичними або відрізнятися один від М зо Одного; бажаним арильним радикалом є необов'язково заміщений фенільний радикал, при цьому бажані такі замісники: галоген, такий, як фтор, хлор або бром, ціаногрупа, а також гідроксил; бажаним галогеном, за даним -- винаходом, є фтор. Арильний замісник, бажано феніл, може, крім того, бути заміщеним 5- або б--ленним Ге гетероарильним радикалом, який може містити один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів із групи, що включає азот, кисень і сірку, при цьому гетероатоми можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного. со
Аралкіл являє собою, в основному, зв'язаний за допомогою алкіленового ланцюга арильний радикал із 7-14 ю атомами вуглецю, при цьому ароматична сполука може бути заміщеною однією або кількома (нижч.)алкільними групами, алкоксигрупами, нітрогрупами, аміногрупами і/або одним або кількома атомами галогену, що можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного. Бажаними є аралкільні радикали з 1-6 атомами вуглецю в аліфатичному фрагменті і б атомами вуглецю в ароматичному фрагменті. Бажаними аралкільними радикалами «
Є, якщо не зазначене інше, бензил, фенетил і фенілпропіл. з с Галоген, якщо не зазначене інше, являє собою фтор, хлор, бром, йод, бажаними з яких є фтор, хлор або бром. ;» Аміногрупа, якщо не зазначене інше, являє собою функціональну МН о-групу, що необов'язково може бути заміщеною одним або двома С4-Св алкільними, арильними або аралкільними радикалами, що можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного. Відповідно, алкіламіногрупа являє собою, наприклад, метиламіно, с етиламіно, пропіламіно, 1-метиленетиламіно, бутиламіно, 1-метилпропіламіно, 2-метилпропіламіно або 1,1-диметилетиламіно. Діалкіламіногрупа, у свою чергу, являє собою, наприклад, диметиламіно, діетиламіно, бо дипропіламіно, дибутиламіно, ді(1-метилетил)аміно, ді(1-метилпропіл)аміно, ді(2-метилпропіл)аміно,
Ге» етилметиламіно, метилпропіламіно.
Циклоалкіл являє собою, в основному, насичений або ненасичений циклічний вуглеводневий радикал із 5-9 - атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома, атомами галогену, що можуть "М бути ідентичними або відрізнятися один від одного, бажано фтором. Бажаними є циклічні вуглеводневі радикали з 3-6 атомами вуглецю. Як приклади можна навести циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклогептадієніл, циклооктил, циклооктеніл, дв Циклооктадієніл і циклононініл.
Гетероарил, за вищенаведеним визначенням, являє собою, в основному, 5-6--ленне кільце, яке може містити
Ф) у функції гетероатомів кисень, сірку і/або азот і з яким може бути сконденсованим інше ароматичне кільце. ка Бажаними є 5- і б--ленні ароматичні кільця, які містять атом кисню, атом сірки і/або до двох атомів азоту і, необов'язково, є сконденсованими з бензольним ядром. во Як особливі гетероциклічні системи можна навести, наприклад, такі: акридиніл, акридоніл, алкілпіридиніл, антрахіноніл, аскорбіл, азаазуленіл, азабензантраценіл, азабензантреніл, азахризеніл, азапиклазиніл, азаіндоліл, азанафтаценіл, азанафталеніл, азапреніл, азатрифеніленіл, азепініл, азиноіндоліл, азинопіроліл, бензакридиніл, бензазапініл, бензофурил, бензонафтиридиніл, бензопіраноніл, бензопіраніл, бензопіроніл, бензохінолініл, бензохінолізиніл, бензотієпініл, бензотіофеніл, бензилізохінолініл, біпіридиніл, 65 бутиролактоніл, капролактаміл, карбазоліл, карболініл, катехініл, хроменопіроніл, хромонопіраніл, кумариніл, кумароніл, декагідрохінолініл, декагідрохінолоніл, діазаантраценіл, діазафенантреніл, дибензазапініл,
дибензофураніл, дибензотифеніл, дихроміленіл, дигідрофураніл, дигідроізокумариніл, дигідроізохінолініл, дигідропіраніл, дигідропіридиніл, дигідропіридоніл, дигідропіроніл, дигідротіопіраніл, диприленіл, діоксантиленіл, енантолактаміл, флаваніл, флавоніл, флуораніл, флуоресцеїніл, фурандіоніл, фуранохроманіл, фураноніл, фуранохінолініл, фураніл, фуропіраніл, фуропіроніл, гетероазуленіл, гексагідропіразиноізохінолініл, гідрофураніл, гідрофураноніл, гідроіндоліл, гідропіраніл, гідропіридиніл, гідропіроліл, гідрохінолініл, гідротіохроменіл, гідротіофеніл, індолізидиніл, індолізиніл, індолоніл, ізатиніл, ізатогеніл, ізобензофурандіоніл, ізобензфураніл, ізохроманіл, ізофлавоніл, ізоіндолініл, ізоїіндолобензазапініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізохінуклідиніл, лактаміл, лактоніл, малеїімідил, 70 моноазабензонафтеніл, нафталеніл, нафтимідазопіридиндіоніл, нафтиндолізинедіоніл, нафтотодигідропіраніл, нафтофураніл, нафтиридиніл, оксепініл, оксиндоліл, оксоленіл, пергідроазолопіридиніл, пергідроіндоліл, фенантрахіноніл, фталідеїзохінолініл, фталімідил, фталоніл, піперидиніл, піперидоніл, пролініл, паразиніл, піраноазиніл, піраноазоліл, піранопірандіоніл, піранопіридиніл, піранохінолініл, піранопіразиніл, піраніл, піразолопіридиніл, піридинетіоніл, піридинонафталеніл, піридинопіридиніл, піридиніл, піридоколініл, піридоіїндоліл, піридопіридиніл, піридопіримідиніл, піридопіроліл, піридохінолініл, піроніл, піроколініл, піролідиніл, піролізидиніл, піролізиніл, піролодіоазиніл, піролоніл, піролопіримідиніл, піролохінолоніл, піроліл, хінакридоніл, хінолініл, хінолізидиніл, хінолізиніл, хінолоніл, хінуклідиніл, родамініл, спіроцумараніл, сукцинімідил, сульфоланіл, сульфоленіл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідротіапіраніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраноніл, тетрагідротіопіраніл, тетроніл, тіафеніл, тіахроманіл, тіадекалініл, тіанафтеніл, тіапіраніл, тіапіроніл, тіазолопіридиніл, тієнопіридиніл, тієнопіроліл, тієнотіофеніл, тієпініл, тіохроменіл, тіокумариніл, тіопіраніл, триазаантраценіл, триазиноїіндоліл, триазолопіридиніл, тропаніл, ксантеніл, ксантоніл, ксантидроліл, аденініл, алоксаніл, алоксазиніл, антраніліл, азабензантреніл, азабензонафтеніл, азанафтаценіл, азафеноксазиніл, азапуриніл, азиніл, азолоазиніл, азоліл, барбітурова кислота, бензазиніл, сч бензимідазолетіоніл, бензимідазолоніл, бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензоцинолініл, бензодіазоциніл, бензодіоксоланіл, бензодіоксоліл, бензопіридазиніл, бензотіазепініл, бензотіазиніл, бензотіазоліл, (8) бензоксазиніл, бензоксазоліноніл, бензоксазоліл, цинолініл, депсидиніл, діазафенантреніл, діазепініл, діазиніл, дибензоксазепініл, дигідробензимідазоліл, дигідробензотіазиніл, дигідрооксазоліл, дигідропірвдазиніл, дигідропіримідиніл, дигідротіазиніл, діоксаніл, діоксеніл, діоксепініл, діоксиноніл, М зо діоксоланіл, діоксолоніл, діоксопіперазиніл, дипіримідопіразиніл, дитіоланіл, дитіоленіл, дитіоліл, флавініл, фуропіримідиніл, глюкоціамідиніл, гуанініл, гексагідропіразиноізохінолініл, гексагідропіридазиніл, - гідантоїніл, гідроімідазоліл, гідропаразиніл, гідропіразоліл, гідропіридазиніл, гідропіримідиніл, Ге імідазолініл, імідазоліл, імідазохіназолініл, імідазотіазоліл, індазолебензопіразоліл, індоксазеніл, інозиніл, ізоалоксазиніл, ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліноніл, ізоксазолініл, ізоксазолоніл, со ізоксазоліл, лумазиніл, метилтимініл, метилурациліл, морфолініл, нафтимідазоліл, оротицил, оксатіаніл, ю оксатіоланіл, оксазиноніл, оксазолідиноніл, оксазолідиніл, оксазолідоніл, оксазоліноніл, оксазолініл, оксазолоніл, оксазолопіримідиніл, оксазоліл, пергідроцинолініл, пергідропіролоазиніл, пергідропіролотіазиніл, пергідротіазиноніл, перимідиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, феноксазоніл, фталазиніл, піперазиндіоніл, піперазинодіоніл, поліхіноксалініл, птеридиніл, птериніл, пуриніл, піразиніл, « піразолідиніл, піразолідоніл, піразоліноніл, паразолініл, піразолобензодіазепініл, піразолоніл, нта) с піразолопіримідиніл, піразолотриазиніл, піразоліл, піридазиніл, піридазоніл, піридопіразиніл, . піридопіримідиніл, піримідинетіоніл, піримідиніл, піримідіоніл, піримідоазепініл, піримідоптеридиніл, и? піролобензодіазепініл, піролодіазиніл, піролопіримідиніл, хіназолідиніл, хіназоліноніл, хіназолініл, хіноксалініл, сультаміл, сультиніл, сультоніл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідропіразиніл, тетрагідропіридазиніл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідротіазоліл, тіазепініл, тіазиніл, тіазолідиноніл, с тіазолідиніл, тіазоліноніл, тіазолініл, тіазолобензимідазоліл, тіазоліл, тієнопіримідиніл, тіазолідиноніл, тимініл, триазолопіримідиніл, урациліл, ксантиніл, ксилітоліл, азабензонафтеніл, бензофуроксаніл, бо бензотіадіазиніл, бензотриазепіноніл, бензотриазоліл, бензоксадіазиніл, діоксадіазиніл, дитіадазоліл,
Ге» дитіазоліл, фуразаніл, фуроксаніл, гідротриазоліл, гідрокситризиніл, оксадіазиніл, оксадіазоліл, оксатіазиноніл, оксатриазоліл, пентазиніл, пентазоліл, поліоксадіазоліл, сидоніл, тетраоксаніл, тетразепініл, - тетразиніл, тетразоліл, тіадіазиніл, тіадіазолініл, тіадіазоліл, тіадіоксазиніл, тіатриазиніл, тіатриазоліл, "М триазепініл, триазиноїіндоліл, триазиніл, триазоліндіоніл, триазолініл, триазоліл, триоксаніл, трифенодіоксазиніл, трифенодитіазиніл, тритіадіазепініл, тритіаніл або триоксоланіл.
Сполуки цього типу уже відомі з викладеної німецької заявки 19601303.8.
Подібні сполуки, завдяки їхній інгібуючій дії щодо у функції Ма"/Н" - обміну в клітинах, можна застосовувати у функції біологічно активних речовин у лікарських засобах, або як проміжні продукти при одержанні таких іФ) активних речовин. Сполуки за даним винаходом ефективні при аритміях, що виникають, наприклад, як результат ко гіпоксії. Крім того, їх можна застосовувати при хворобах, зумовлених різноманітними типами ішемії (приклади: серцева, мозкова ішемія, ішемія шлунково-кишкового тракту, така, як мензентеріальна тромбоз/емболія, бор легенева, ниркова ішемія, ішемія печінки, ішемія кістякової мускулатури). Прикладами таких хвороб є ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, стенокардія, стійка стенокардія, шлуночкові аритмії, підшлуночкові аритмії, серцева недостатність та ін. Запропоновані сполуки в цих випадках можна застосовувати, крім того, як додаткові засобі при операціях із шунтування (накладення байпасу), при операціях на відкритому серці, при операціях, які вимагають припинення кровопостачання серця, при трансплантаціях серця. До хвороб, 65 Зумовлених різноманітними типами ішемії, відносяться також емболія в системі легеневого кровообігу, гостра або хронічна ниркова недостатність, інфаркт головного мозку, порушення реперфузії при відновленому кровопостачанні відповідних ділянок головного мозку після усунення (лізису) закупорень судин і гострі та хронічні порушення кровотоку в головному мозкові. В цих випадках вищезгадані сполуки ефективні також у комбінації з тромболітичними засобами, такими, як трет.-ПА, стрептокіназа й урокіназа.
При реперфузії судин ішемічного серця (наприклад, після нападу стенокардії або інфаркту міокарда) можуть мати місце необоротні ушкодження кардіоміоцитів в ураженій ділянці У цьому випадку сполуки за даним винаходом виявляють за певних умов кардіозахисну дію.
Функціональне призначення запропонованих сполук у випадках ішемії полягає також у їхній здатності запобігати ушкодженням пересаджуваних органів (наприклад, для захисту такого трансплантата, як, наприклад, 70 печінка, нирка, серце або легеня, до, під час і після імплантації, а також при зберіганні трансплантатів), які можуть мати місце під час операції з пересадження. Крім того, сполуки за даним винаходом виявляють захисну дію як лікарські засоби при проведенні ангіопластичних операцій на серці та на судинах периферичної системи кровообігу.
При есенційній гіпертонії і діабетичній нефропатії рівень обміну протонів натрію в клітинах підвищується, /5 тому запропоновані в даному винаході сполуки можна застосовувати як інгібітори такого обміну для попередження наведених захворювань.
Запропоновані у даному винаході сполуки відрізняються, крім цього, надзвичайно ефективною інгібуючою дією щодо проліферації клітин, тому вони становлять інтерес як лікарські засоби для лікування захворювань, при яких проліферація клітин відіграє первинну або вторинну роль, і їх можна застосовувати у функції засобів 2о проти ракових захворювань, доброякісних пухлин або, наприклад, при гіпертрофії передміхурової залози, атеросклерозу, гіпертрофії та гіперплазії відповідних органів, фіброзах і пізніх діабетичних ускладненнях.
Також відомо, що сполуки цього типу можуть діяти на рівень сироваткових ліпопротеїнів у крові.
Несподіваним чином було встановлено, що сполуки загальної формули І мають у порівнянні з уже відомими з рівня техніки похідними бензоїлгуанідину перевагу, яка полягає в тому, що поряд із підвищеною ефективністю їх сч об Можна вводити, за умови хорошої сумісності, оральним шляхом.
Активні речовини загальної формули І можна застосовувати у формі водних розчинів для ін'єкцій (наприклад, і) для внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного введення), у формі таблеток, супозиторіїв, мазей, пластирів для черезшкірного введення, аерозолів для інгаляції через дихальні шляхи або як аерозоль для носової порожнини. М зо Одна таблетка або один супозиторій містить активну речовину в кількості від 5 до 200мг, бажано від 10 до
БОмг. При інгаляції разова доза містить від 0,05 до 2Омг, у бажаному варіанті від 0,2 до 5бБмг. При - парентеральній ін'єкції разова доза містить від 0,1 до 5Омг, бажано від 0,5 до 2Омг. У разі потреби, Ге зазначені дози можна призначати відповідно для багаторазового введення протягом доби.
Нижче на прикладах наведено склад деяких фармацевтичних препаратів з умістом активної речовини: со
Таблетки ю активна речовина загальної формули ! 20,0мг стеарат магнію 1,0мг кукурудзяний крохмаль 62,Омг « лактоза 83,Омг шщ с полівінілпіролідон 1,6бмг :з» Розчин для ін'єкції активна речовина загальної формули І О,Зг хлорид натрію 0,9 іні вода для ін'єкцій до 100мл (ее)
Цей розчин можна стерилізувати стандартними методами. Водний розчин для введення в носову порожнину ме) або для інгаляції - 50 активна речовина загальної формули І О,Зг що хлорид натрію 0,9 хлорид бензалконію О,О1мг вода очищена до 10О0мл
Представлений розчин придатний для введення у формі аерозолю в порожнину носа або для введення о через дихальні шляхи з використанням інгалятора, за допомогою якого утворюється аерозоль з розміром іме) частинок від 2 до бмкм.
Капсули для інгаляції 60 Зі сполук загальної формули І у мікронізованій формі (розмір частинок здебільшого від 2 до бмкм), необов'язково з домішками мікронізованих субстанцій-носіїв, наприклад, лактози, виготовляють капсули з твердою желатиновою оболонкою. Для інгаляції використовують звичайні інгалятори, призначені для порошкової інгаляції. У кожній капсулі міститься, наприклад, від 0,2 до 20мг активної речовини загальної формули | їі 0 - 4Омг лактози. 65 Інгаляційний аерозоль активна речовина загальної формули І 1 частина соєвий лецитин 0,2 частини суміш пропелентів до 100 частин й й й й й
Цю композицію у бажаному варіанті поміщають в аерозольні балончики з дозуючим клапаном, при цьому розраховано, що за одне натискання видається доза в О0,5мг. При призначенні інших дозувань доцільно застосовувати композиції з більш високим або з більш низьким умістом активної речовини.
Мазь (склад г/100г мазі) активна речовина загальної формули І 2г димляча соляна кислота 0,011г піросульфіт натрію О,оБг суміш з рівних частин цетилового спірту і стеаринового спирту 20г білий вазелін Бг т синтетична бергамотна олія 0,075 г дистильована вода до 100мл
Із зазначених інгредієнтів за звичайною технологією виготовляють відповідну мазь.
Способи одержання сполук за даним винаходом узагалі відомі з рівня техніки; так, наприклад, запропоновані сполуки можна одержувати в такий спосіб:
Ефіри 4-(1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти загальної формули ІЇ
ЕЕ 9) щі | ї (6) (м С, -с, - алкіл 1.74 із Й М й ча (І) уводять у взаємодію зі сполукою загальної формули ЇЇ -
КІС(ООЮ () Ге) де ОС означає відхідну групу, що є заміщеною піперазиновим азотом, необов'язково в присутності допоміжних речовин, бажано карбонілдіїмідазолу, одержуючи в результаті похідну бензойної кислоти загальної формули ІМ со
Ер 6) юю гм су ч тов І з с те :» о 1 со ОХ) яку суспендують у відповідному, бажано безводному, розчинникові, в бажаному варіанті в диметилформаміді,
Ме, і змішують із сумішшю з розчину або суспензії основи, бажано гідриду натрію, у відповідному безводному -ьщ 70 розчинникові, бажано диметилформаміді, й солі гуанідину, бажано гідрохлориду гуанідину, і на завершення виділяють необхідний продукт реакції. "м Нижче даний винахід докладно пояснюється на наведених прикладах.
Приклади
Метиловий ефір 4-фтор-3З-трифторметилбензойної кислоти
До 35,4г (170 ммолей) 4-фтор-3-«трифторметил)бензойної кислоти в 250мл метанолу з паралельним
ГФ! охолодженням льодом протягом 25 хв. при 5"С домішують бдмл ЗОСІ 5. По завершенні процесу додавання реакційну суміш протягом наступних З год. нагрівають зі зворотним холодильником. Потім розчин охолоджують о до кімнатної температури й упарюють в умовах вакууму. Маслянистий залишок розчиняють у 200мл діетилового ефіру й екстрагують водою, МанНсСО»з-розчином і повторно водою. Об'єднані органічні фази сушать над 60 сульфатом магнію й упарюють в умовах вакууму.
Вихід: 29,Ог (7790).
Метиловий ефір 4- (4-бензил-1-піперазиніл) -З3-трифторметилбезойної кислоти 7г (31,5 ммоля) метилового ефіру 4-фтор-З-трифторметилбензойної кислоти розчиняють у бОмл сухого диметилсульфоксиду (ДМСО) і змішують із 5,55г (31,5 ммоля) М-бензилпіперазину й 4,35г (31,5 ммоля) 65 карбонату калію. Цю суміш перемішують протягом 12 год. при 90"С. Після охолодження суміш зливають у 200мл води і тричі екстрагують етиловим ефіром оцтової кислоти (оцтовим ефіром). Об'єднані органічні фази промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і відганяють в умовах вакууму. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші оцтового ефіру й н-гептану.
Вихід: 3,93г (3390).
Метиловий ефір 4-(1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти 20,2г (53,3 ммоля) метилового ефіру 4-(4-бензил-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти розчиняють у 200мл метанолу і змішують із 2г паладію на вугіллі, після чого протягом 1,4 год. гідрують при 707С і тиску водню 5 бар. Потім розчин відфільтровують вакуум-фільтрацією через целіт і відганяють в умовах вакууму.
Вихід: 14,85г (9790). 70 Загальні рекомендації зі здійснення реакції сполучення метилового ефіру 4-(1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти з бензойними кислотами 5 ммолей відповідної карбонової кислоти розчиняють у ЗОмл абсолютного тетрагідрофурану (ТГФ) і в атмосфері захисного газу змішують при 0"С з 810Омг (5 ммолей) карбонілдіімідазолу, перемішуючи протягом 2 год. при кімнатній температурі (приблизно 257С). Потім до суміші додають 1,44г (5 ммолей) метилового ефіру 4-(1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти і продовжують перемішування ще протягом приблизно 12 год. Далі розчин упарюють в умовах вакууму до висихання, й залишок розчиняють за допомогою оцтового ефіру.
Після промивання насиченим Мансо з-розчином, насиченим Масі-розчином і водою органічні фази сушать над
Ма5о, і упарюють в умовах вакууму. Після кристалізації у відповідному розчинникові або після хроматографії на силікагелі з використанням відповідного елюенту одержують такі сполуки: 1. метиловий ефір 4-(4-(3-метоксифенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З-трифторметилбензойної кислоти: хроматографія на колонці: оцтовий ефір/н-гептан (2:1), вихід: 8195; 2. метиловий ефір 4-(4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти: кристалізація з метанолу, сч вихід: 7590, дл, 14975; 3. метиловий ефір 4-(4--4-фторфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти: і) хроматографія на колонці: оцтовий ефір/н-гептан (2:1), вихід: 7790; 4. метиловий ефір 4-(4--2-метоксифенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-тгрифторметилбензойної кислоти: М зо хроматографія на колонці: оптовий ефір/н-гептан (221), вихід: 79965; -- 5. метиловий ефір 4-(4--"З-трифторметилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти: Ге хроматографія на колонці: оцтовий ефір/н-гептан (2:1), вихід: 8390; со 6. метиловий ефір 4-(4-фенілкарбоніл-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти: ю хроматографія на колонці: оцтовий ефір/н-гептан (2:1), вихід: 8790; 7. метиловий ефір 4-(4-(-2-фурилкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти: хроматографія на колонці: оцтовий ефір/н-гептан (2:1), « вихід: 7590; шщ с 8. метиловий ефір 4-(4-(3-метилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти: . хроматографія на колонці: оцтовий ефір/н-гептан (2:1), и? вихід: 79965; 9. метиловий ефір 4-(4-(4-(1-пірил)фенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти: хроматографія на колонці: оцтовий ефір/н-гептан (2:1), с вихід: 8790; 10. метиловий ефір 4-(4-(2-піридилкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти со хроматографія на колонці: оцтовий ефір/н-гептан (2:1),
Ге» вихід: 73905.
Загальні рекомендації з одержання ацилгуанідинів із відповідних метилових ефірів карбонових кислот - 5,09г (127,2 ммоля) 6095-вої НСІ у білому (біленому) маслі двічі промивають простим ефіром і декантують. "М Потім додають 200мл абсолютного ДМФ і при перемішуванні й в атмосфері захисного газу додають невеликими порціями 12,15г (127,2 ммоля) гідрохлориду гуанідину. Після перемішування протягом 1 год. додають 21,2 ммоля відповідного метилового ефіру і продовжують перемішувати ще протягом 2 год. при температурі приблизно дво 1207С. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують, і фільтрат упарюють в умовах вакууму.
Після хроматографії на силікагелі з використанням відповідного елюенту й переведення за допомогою соляної
Ф) кислоти в простому ефірі або інших фармакологічно придатних кислотах у відповідні солі одержують ка нижченаведені сполуки (у наведених структурних формулах атоми водню з метою більшої наочності не зазначені, оскільки вони зв'язані з атомом вуглецю або з атомом азоту, і їхня відсутність не утруднює бо розуміння суті даного винаходу):
Приклад 1
Гідрохлорид 4-(4-(3-метоксифенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензоїлгуанідину б5 о" А,
Щі х НОЇ
КР у Е
ЕЇ о 70 Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(3-метоксифенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти, хроматографія на колонці: оцтовий ефір/метанол (5:1), вихід: 7190, дл.» 200"С, МС (М я Н)" - 450 (вільна основа).
Приклад 2 4-(4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3 -трифторметилбензоїлгуанідинметансульфонат (о) м, й: м"кн т ще чи у вче х СНО
Е о
Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру /4-(4-(2-піролілкарбоніл)- с 1-піперазиніл)-З-трифторметилбензойної кислоти, Ге) хроматографія на колонці: оцтовий ефір/метанол (5:1), вихід: 6690, їдл. 246"С, МС (М я Н)" - 409 (вільна основа).
Приклад З м зо 4-(4-(4-фторфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензоїлгуанідинметансульфонат о «- і г рн тін і
Е ра р (ге) ки | х СНзаЗОзЗН ю
ЕТ
Е о
Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру « 4-(4-(4-фторфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти, з | н 4. хроматографія на колонці: оцтовий ефір/метанол (5:1), с вихід: 4090, дл. 140"С, МС (М я Н)" - 438 (вільна основа). :з» Приклад 4
Гідрохлорид 4-(4-(-2-метоксифенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензоїлгуанідину 1 а 1 ; зо зм З (Фе) ІЗ щ в Ф 4 х НОЇ ай -- пз Ї її БЕ -Ч не
Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4--2-метоксифенілкарбоніл)-1-піперазиніл) -З-трифторметилбензойної кислоти, хроматографія на колонці: оцтовий ефір/метанол (5:1), о вихід: 7190, їдл. 2197 (розклад), МС (М ж Н)" - 450 (вільна основа).
Приклад 5 іме) Гідрохлорид 4-(4-(3 -трифторметилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензоїлгуанідину о т, 60 рак А,
СК тн - ' Е в МАЛА 7 є х НС 65 Е 5)
Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(З-трифторметилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензойної кислоти, хроматографія на колонці: оцтовий ефір/метанол (5:1), вихід: 2590, їдл. 1407 (розклад), МС (М ж Н)" - 488 (вільна основа).
Приклад 6
Гідрохлорид 4-(4-фенілкарбоніл-1 -піперазиніл)-З3-трифторметилбензоїлгуанідину о м, рЯ 70 ай "МОМ ! з ак шк шк ние ки - рани «Т» 1тЕ ва Е х НЕЇ о
Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-фенілкарбоніл-1-піперазиніл)-З-трифторметилбензойної кислоти, хроматографія на колонці: оцтовий ефір/метанол (5:1), вихід: 6490, дл 214"С, МС (М Ж НН)" - 420 (вільна основа).
Приклад 7 4-(4--2-фурилкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензоїлгуанідинметансульфонат о МН, с й х " Н кат ре
ТД
А Ж ї- зо 0 г Е Е Е - 1 0 х СНІЗОзН
Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру ї-о 4-(4-(-2-фуриркарбоніл)-1-піперазиніл)-З-трифторметилбензойної кислоти, (ее) кристалізація з простого ефіру, ою вихід: 1995, їдл. 1902 (розклад), МС (М Ж Н)" 5410 (вільна основа).
Приклад 8 4-4-3 -метилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензоїлгуанідинметансульфонат о» 5 7 си м вн с з . й :з» у ит ги ес ги ! І : - "м А
НС ака а: Е Е х СНІБОЗН
С, 0 (ее) Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(3-метилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З-трифторметилбензойної кислоти, б кристалізація з метанолу/оцтового ефіру, -о 70 вихід: 7696, їпл. 1992С, МС (М хз Н)" - 434 (вільна основа). -ч Приклад 9 4-(4-( 4-(1-піроліл)феніл карбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензоїлгуанідиндиметансульфонат ух
Ф) - о ях 60 "4 х 2 СНУВОЗН що 6Е ГІ т т еЕ о -,
Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(4--1-пірил)фенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З-трифторметилбензойної кислоти, кристалізація з метанолу, вихід: 4890, пл. 1507 (розклад), МС (М ж Н)" - 485 (вільна основа).
Приклад 10 4-(4-(2-піридилкарбоніл)-1-піперазиніл)-З3-трифторметилбензоїлгуанідиндиметансульфонат
Ф
70 Ме, си вх й УА чих
Е Ї І
Е о м, х 2 СНІЗОЗН
Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(2-піридилкарбоніл)-1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти, хроматографія на колонці: оцтовий ефір/метанол (5:1), вихід: 34905, їдл. 1157С (розклад), МС (М Ж Н)" « 421 (вільна основа). с
Фармакологічні характеристики о
Інгібування Ма"/Н"-обміну в ракових клітинах (НТ-29) кишечнику людини
Клітини НТ-29 інкубують при 37"С, 596 СО» у живильному середовищі. Через З - 5 днів живильне середовище видаляють, клітини промивають і потім у них уводять 7,5мМкМ ВСЕСЕ-АМ (чутливий до зміни рН флуоресцентний барвнию) при 372С і без СО». Через 30 хв. клітини промивають і підкислюють середовищем такого складу. 70ММ /ї- хлориду холіну, 20мМ МН/СІЇ їмМ МосСі», 1,3мМ СаСі», 5мМ глюкози та 15мММ НЕРЕ5 «- (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонової кислоти), рН 7,5.
Через 6 хв. інкубації при 37"С без СО» клітини промивають і протягом 5 хв. інкубують у середовищі для (Се) промивання такого складу: 120мММ хлориду холіну, 5ММ КСІ, ММ Масі», 1,8мММ Сасі», 5мММ глюкози та 15мММ со
МОРБ, рН 7,0. Потім промивне середовище видаляють, після чого додають контрольне середовище з випробуваною сполукою, відповідно, без неї, такого складу: 120мМ Масі, 5мМ КС, 1їмММ Масі», 1,8мММ Сасі», ІФ) 5ММ глюкози та 15мММ МОР, рН 7,0. Далі клітини протягом 4 хв. інкубують при 37"С без СО» та досліджують методом флуориметрії (СуюБішог 2350). Флуоресценцію барвника ВСЕСЕ вимірюють при довжині хвилі збудження 485нм (чутливий до зміни рН) і 44Онм (не чутливий до зміни рН) і при довжині хвилі випромінювання « 5ЗОнм. Цитоплазматичний рН розраховують із співвідношення флуоресценції при 485 і 440Онм. Це співвідношення флуоресценції калібрують на основі вимірювання флуоресцентного сигналу після т с зрівноважування зовнішнього й внутрішнього рН за допомогою нігерицину. . і» 4 о, со
Ф 81 - "м Несподівано було встановлено, що сполуки за даним винаходом відрізняються, крім того, дуже доброю біосумісністю і тривалістю періоду напіврозпаду після орального введення, тобто виявляють такі властивості, завдяки яким їх можна з високою ефективністю застосовувати для введення оральним шляхом.
Фармакокінетичні характеристики
ГФ! В експериментальних дослідженнях використовували чоловічі особини пацюків (не натще) вагою приблизно 200г. Для внутрішньовенного й орального введення субстанції розчинювали в підкисленому водному розчині (рн о 3). Окремі ін'єкції болюсу (0,5мг/кг внутрішньовенно, 2,5мг/кг перорально) здійснювали шляхом уведення у хвостову вену (0,2мл/200г) або через канюлю в шлунок (Тмл/200г). Застосовувані розчини аналізували з метою 60 встановлення наявності дози, що вводиться. Аліквоти крові об'ємом по 5мл кожна відбирали з ретроорбітального сплетення вен при короткочасному наркозі галотаном за допомогою гепаринізованих скляних капілярів за такою схемою: після внутрішньовенного введення: через 5 хв., 15 хв., ЗО хв., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год. і 8 год.; після орального введення: через 15 хв., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год., 24 год. і 32 год.. 65 Відібрані зразки центрифугували, і плазму до початку проведення аналізу поміщали на зберігання при -2076.
Підготовку зразків для аналізу здійснювали рідинно-рідинною екстракцією з використанням зовнішнього стандарту. Екстракти плазми аналізували за допомогою РХВР зі зверненою фазою в поєднанні з тандемним мас-спектрометром з іонізацією пучком електронів. Фармакологічні характеристики визначали з відповідних концентрацій плазми неітеративним (безкомпартментним) аналізом за допомогою програми ТорБгїї (Неїпгеї! о.,
УУоіоз2сгак К., Тпотапп Р., Торкрїї 2.0, Рпаптасокіпейіс апа рпагтасодупатіс дайїа апаїувзів, зувіет ог Ше РС, вид-во бизвіам Різспег Мегіад, Штутггарт, Йена, Нью-Йорк, 1993)
ІПриклад|Р (біодоступність) М/2 (внутрішньовенно) | М/2 (перорально) 1о
Заявку ОЕ 19843489, на основі якої клопочуть про пріоритет за даною заявкою, у повному обсязі включено в даний опис як посилання.
Claims (1)
- Формула винаходуЇ. Похідні бензоїлгуанідину загальної формули Е Е ГО ; (0) ав МН с Шк ще о у в якій . «- Ку може позначати С.4-Св алкіл, гетероарил, незаміщений або одно- або багатозаміщений розгалуженою або нерозгалуженою «оС.-Слалкільною групою, циклоалкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою С.-С;алкоксигрупою, со МН»-групою або первинною або вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або нітрогрупою або галогеном, ІС арил, незаміщений або одно- або багатозаміщений розгалуженою або нерозгалуженою С.-С;алкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою С.і-Слалкоксигрупою, МНо-групою або первинною або вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або нітрогрупою або галогеном або 5- або б-членним « гетероарильним залишком, що може містити один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів із групи, що включає азот, кисень або сірку, причому ці гетероатоми можуть бути ідентичними або різними, - с алкіларил, незаміщений або одно- або багатозаміщений в арильній і/або алкільній частині цієї структури ц розгалуженою або нерозгалуженою С.і-С.алкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою "» С.-Слалкоксигрупою, МНо- групою або первинною або вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або нітрогрупою або галогеном, необов'язково у формі окремих таутомерів або необов'язково енантіомерів та їхніх сумішей, а також у 1 вигляді вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами. со 2. Сполуки загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що Кі може позначати незаміщене фенільне кільце або фенільне кільце, що може бути заміщене фтором або метильною, трифторметильною, метоксигрупою Ге) або піролільним залишком, або може являти собою -л 20 М ., до, М. . ще » "І -З. Сполука загальної формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою 4-(4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл)-З-трифторметилбензоїл-гуанідинметансульфонат є. о мно МН бо пом М Мо Е Е Е с хСНАЕОЗН б5 Й 2.4. Сполука загальної формули !/ за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою4-(4-(4-фторфенілкарбоніл)-1-піперазиніл). -З-трифторметилбензоїл-гуанідинметансульфонат о МН, ' ща Е М -- тм ще М. 70 Е Е Е а хснсьН5. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) Е Е Го ; (І) з | МН, Е М-жа г МН 20 о о який відрізняється тим, що ефір 4-(1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойної кислоти загальної формули ЇЇ с 25 Е Е о (1) о Е о ї- зо пт М ще С1-Са - алкіл -- Кт Нн (Се) піддають взаємодії зі сполукою загальної формули ПІ (ее) зв ВСЮ (1) ою в якій 0 позначає заміщену азотом піперазину групу, яку відщеплюють, необов'язково в присутності допоміжних речовин, переважно карбонілдімідазолу, і одержане в результаті похідне бензойної кислоти загальної формули ІМ « Е (М) 40 Е о ші - Е ;» о тм КЕ М. С1-С, - алкіл сл тр 1-4 со о б суспендують у відповідному, переважно безводному, розчиннику, переважно в диметилформаміді, та в -к 70 суміші з розчином або суспензією основи, переважно гідриду натрію, у відповідному безводному розчиннику, -ч переважно в диметилформаміді, змішують із сіллю гуанідину, переважно гідрохлоридом гуанідину, і на завершення продукт реакції виділяють, а при необхідності за допомогою фармакологічно прийнятної кислоти утворюють необхідну кислотно-адитивну сіль.6. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить у своєму складі сполуку за будь-яким 29 зпп,1-4 та її кислотно-адитивні солі разом із звичайними допоміжними речовинами та носіями. о ще Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843498A DE19843498A1 (de) | 1998-09-22 | 1998-09-22 | Oberflächenbehandelte mineralische Werkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1999/006857 WO2000017176A2 (de) | 1998-09-22 | 1999-09-16 | Benzolylguanidin-abkömmlinge mit vorteilhaften eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimiteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58617C2 true UA58617C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=7881880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001042724A UA58617C2 (uk) | 1998-09-22 | 1999-09-16 | Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6740417B1 (uk) |
| EP (1) | EP1124774B1 (uk) |
| AT (1) | ATE229930T1 (uk) |
| AU (1) | AU1150300A (uk) |
| BR (1) | BR9914038A (uk) |
| DE (2) | DE19843498A1 (uk) |
| ES (1) | ES2189531T3 (uk) |
| UA (1) | UA58617C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000017129A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200103166B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2180450B1 (es) * | 2001-07-06 | 2004-10-16 | Universidade De Vigo | Metodo de tratamiento por laser de la superficie de placas de granito o similares. |
| DE10261692A1 (de) | 2002-12-31 | 2004-07-15 | Sievers, Thomas, Dipl.-Ing. | Verbundformstein |
| ITRA20040035A1 (it) * | 2004-07-16 | 2004-10-16 | Keser Diva Design S P A | Metodo per imitare nelle piastrelle e nelle lastre ceramiche il bordo irregolare e consunto delle rocce naturali e dei reperti archeologici |
| DE102005013220A1 (de) | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Weiss, Winfried | Verfahren zur Reinigung und Imprägnierung von Steinflächen und dafür eingesetztes Reinigungs- und Imprägniermittel |
| US20070054058A1 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-08 | Starcevich Lee E | Surface treatment system |
| FR2920108B1 (fr) * | 2007-08-21 | 2011-06-17 | Pierart Sas | Procede de realisation d'un ornement en pierre et ornement en pierre a face flammee et brossee |
| PT104195A (pt) * | 2008-09-29 | 2010-03-29 | Cei Companhia De Equipamentos | Máquina de corte de chapas de pedra por disco com pastilhas de diamante |
| ITBG20110008A1 (it) * | 2011-03-25 | 2011-06-24 | Semea Sas | Massetti di cubetti multipli calibrati in pietra naturale |
| SE537125C2 (sv) * | 2013-03-05 | 2015-02-03 | Natstone Ab | Förfarande vid stenproduktion samt anläggning härför |
| DE102019105025A1 (de) * | 2019-02-27 | 2020-08-27 | Böhm Fertigungstechnik Suhl GmbH | Verfahren und Vorrichtung zur Veredlung von Natursteinplatten |
| US20210078109A1 (en) * | 2019-09-18 | 2021-03-18 | Lincoln Global, Inc. | Surface modification of welding wire drive rolls |
| DE102019219275A1 (de) * | 2019-12-10 | 2021-06-10 | Michael Strasser | Vorrichtung und verfahren zur oberflächenbearbeitung eines werkstücks, insbesondere einer natursteinplatte |
| DE102022000006A1 (de) | 2021-09-23 | 2023-03-23 | Adnan Atilgan | Vorrichtung zur Oberflächenbearbeitung von Werkstücken und Verfahren zur Verwendung der Vorrichtung |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2053110B2 (de) * | 1970-10-29 | 1977-03-10 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur verbesserung des oberflaechenschutzes von porigen materialien |
| DE3371988D1 (en) * | 1983-07-26 | 1987-07-16 | Dainippon Ink & Chemicals | Curable resin composition and its use |
| DE19518270C1 (de) | 1995-05-18 | 1996-08-22 | Fraunhofer Ges Forschung | Rutschfester Fußbodenbelag und Verfahren zu seiner Herstellung |
| EP0912308B1 (en) * | 1996-06-19 | 2003-03-19 | British Nuclear Fuels PLC | Grout or mortar removal by laser |
| JP3810487B2 (ja) * | 1996-08-27 | 2006-08-16 | 常茂 ▲吉▼村 | 墓石の表面保護方法 |
| DE19653993A1 (de) * | 1996-12-21 | 1998-06-25 | Huels Silicone Gmbh | Verfahren zur Herstellung von hochgefüllten Siliconpolymer-Feststoff-Vormischungen |
| DE19715937C1 (de) * | 1997-04-16 | 1998-11-05 | Fraunhofer Ges Forschung | Verfahren zur Herstellung rutschfester Fußbodenbeläge |
| DE19751857A1 (de) | 1997-11-22 | 1999-05-27 | Kronos Titan Gmbh | Phosphonatosiloxanbehandelte anorganische Partikel |
-
1998
- 1998-09-22 DE DE19843498A patent/DE19843498A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-16 UA UA2001042724A patent/UA58617C2/uk unknown
- 1999-09-17 AT AT99969403T patent/ATE229930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 BR BR9914038A patent/BR9914038A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 EP EP99969403A patent/EP1124774B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 ES ES99969403T patent/ES2189531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 AU AU11503/00A patent/AU1150300A/en not_active Abandoned
- 1999-09-17 US US09/787,688 patent/US6740417B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 DE DE59903876T patent/DE59903876D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 WO PCT/DE1999/002966 patent/WO2000017129A1/de active IP Right Grant
-
2001
- 2001-04-18 ZA ZA200103166A patent/ZA200103166B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE229930T1 (de) | 2003-01-15 |
| WO2000017129A1 (de) | 2000-03-30 |
| EP1124774B1 (de) | 2002-12-18 |
| AU1150300A (en) | 2000-04-10 |
| DE19843498A1 (de) | 2000-03-30 |
| ZA200103166B (en) | 2002-07-18 |
| ES2189531T3 (es) | 2003-07-01 |
| EP1124774A1 (de) | 2001-08-22 |
| BR9914038A (pt) | 2001-06-12 |
| DE59903876D1 (de) | 2003-01-30 |
| US6740417B1 (en) | 2004-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4294828A (en) | New derivatives of 4-amino-5-alkyl sulphonyl orthoanisamides, methods of preparing them and their application as psychotropic agents | |
| UA58617C2 (uk) | Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція | |
| KR20210092804A (ko) | Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물 | |
| KR19990077304A (ko) | 신규한 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조 방법및 약제제조에서의 이의 용도 | |
| JP2000302765A (ja) | 新規なジアゼパン誘導体又はその塩 | |
| US3560557A (en) | Diphenyl-ureas,-thioureas,-guanidines and -parabanic acids | |
| EA010392B1 (ru) | Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| Hron et al. | Synthesis of N-aryl and N-arylcarbamoylamino derivatives of 1, 3-diazinane-5-carboxamide and their activity against glioblastoma LN-229 cell line | |
| KR19980703022A (ko) | 3-(비스-치환 페닐메틸렌)옥신돌 유도체 | |
| EA004687B1 (ru) | Новые производные бензоилгуанидина с эффективными свойствами, способ их получения и их применение при изготовлении лекарственных средств | |
| KR101067313B1 (ko) | 피리딜술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 항신생물제로서용도 | |
| ITMI20010426A1 (it) | Donatori di ossido di azoto basati su centri metallici | |
| CA2829240C (en) | Fe(iii) complex compounds for the treatment and prophylaxis of iron deficiency symptoms and iron deficiency anemias | |
| US4065451A (en) | 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts | |
| CN116813691B (zh) | 新的二肽类化合物及其用途 | |
| US6323207B1 (en) | Benzoylguanidine derivatives | |
| CN110167554A (zh) | 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| KR20230170938A (ko) | 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 및 이의 응용 | |
| CA2673065A1 (en) | Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands | |
| KR20060026417A (ko) | 2,4-비스(트리플루오로에톡시)피리딘 화합물 및 이를함유하는 의약. | |
| CN100371328C (zh) | 取代苯甲酰基胍衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| CN116854769A (zh) | 蛋白酶裂解的CDDO-Me衍生物及其医药用途 | |
| MXPA01001900A (en) | Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments | |
| NZ616045B2 (en) | Fe(iii) complexes for the treatment and prophylaxis of iron deficiency symptoms and iron deficiency anaemias | |
| CS250688B2 (cs) | Způsob výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 substituovanou aminoskupinou |