CN116854769A - 蛋白酶裂解的CDDO-Me衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种CDDO‑Me衍生物，还涉及包含该CDDO‑Me衍生物的药物组合物，还涉及该CDDO‑Me衍生物用于治疗和/或预防疾病的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及CDDO-Me衍生物的，还涉及包含该衍生物的药物组合物，还涉及该衍生物用于治疗疾病的用途。
背景技术
CDDO-Me(Bardoxolone methyl)是由Reata制药和AbbVie联合开发的口服抗氧化和炎症调节剂。其通过有效激活Keap1-Nrf2通路和抑制NF-κB炎症途径发挥作用。由于具有抗氧化应激和抗炎双重作用机制，CDDO-Me在与氧化应激和炎症相关肾脏疾病中具有很好的应用前景。已完成的临床试验结果显示，虽然CDDO-Me可有效增加估计肾小球滤过率，改善慢性肾脏疾病患者肾功能，但其引起的心脏毒性也较大，因此，开发活性高、毒性低的CDDO-Me衍生物至关重要。
发明内容
本发明提供式III所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，
其中：
X为H，HOOC-(CH2)mO(CH2)n-，HOOC-(CH2)mO(CH2)n-C(O)-，HOOC-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)n-，HOOC-(CH2CH2O)m-(CH2)n-C(O)-，HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)n-C(O)-，HOOC-(OCH2CH2)m-，HOOC-(CH2)m-，HOOC-(CH2)p-(OCH2CH2)q-O-(CH2)r-C(O)-，HOOC-(CH2)h-C(O)NH-CH((CH2)i-NHC(O)-(CH2CH2O)j-CH3)-C(O)-或HOOC-(CH2)k-C(O)-；
Z为H，-(CH2)mO(CH2)n-CH3，-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)n-CH3，-(CH2CH2O)m-CH3，-(CH2)m-(CH2CH2O)n-CH3，-(OCH2CH2)m-CH3，-(CH2)m-CH3或-(CH2)p-C(O)NH-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-CH3；
每个m各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个n各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
p为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
q为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
r为1、2、3、4、5、6、7、8或9：
h为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
i为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
j为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
k为1、2、3、4、5、6、7、8或9。
在某些实施方案中，式III中每个m各自独立地为1、2、3、4、5或6(例如2、4)。
在某些实施方案中，式III中每个n各自独立地为1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式III中p为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6，进一步优选为1、2、3、4或5(例如2)。
在某些实施方案中，式III中q为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6，进一步优选为1、2、3或4(例如4)。
在某些实施方案中，式III中r为1、2、3、4、5或6，优选为1、2、3或4(例如2)。
在某些实施方案中，式III中h为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6或7，进一步优选为1、2、3或4(例如3)。
在某些实施方案中，式III中i为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6(例如4)。
在某些实施方案中，式III中j为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6(例如4)。
在某些实施方案中，式III中k为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5、6或7，进一步优选为1、2、3、4。
在某些实施方案中，式III中X为H，HOOC-(CH2)p-(OCH2CH2)q-O-(CH2)r-C(O)-，HOOC-(CH2)h-C(O)NH-CH((CH2)i-NHC(O)-(CH2CH2O)j-CH3)-C(O)-，HOOC-(CH2)k-C(O)-，其中p、q、r、h、i、j、k的定义如本发明所述。
在某些实施方案中，式III中L为
在某些实施方案中，式III中Z为-(CH2CH2O)m-CH3，其中m的定义如本发明所述。
在某些实施方案中，所述式III所示化合物选自：
本发明还提供所述式III所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗炎症或氧化应激相关疾病的药物的用途。
在某些实施方案中，所述的炎症或氧化应激相关疾病为皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、肿瘤、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病、糖尿病、急性肺损伤、肺动脉高压、糖尿病肾病、肥胖或表现出肥胖症的多种症状。
本发明还提供一种药物组合物，包括所述式III所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋型剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物中式III所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以有效量存在。
在某些实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂或纳米制剂。
本发明中，术语“药学上可接受的”用于修饰某种物质，表示该物质在生物学或其它方面不是不符合需要的，该物质与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的个体在化学和/或毒理学上相容。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”指保留某化合物的生物有效性和性质的盐，它们用于药物中在生物学或其它方面不是不符合需要的。在许多情况下，本文所公开的化合物能够借助氨基和/或竣基或类似基团的存在形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸组成。可以衍生形成盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生形成盐的有机酸包括，例如，醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱组成。可以衍生形成盐的无机碱包括，比如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、猛、铝等；特别优选的是铵，钾，钠，钙和镁盐。可以衍生形成盐的有机碱包括，例如，伯，仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺和乙醇胺。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本申请的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明中，所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。其中所述的载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明的化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。
本发明的化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.001mg至1000mg的本发明化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
本发明中，术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。
本发明的有益效果：
本发明的发明人发现CDDO-Me中的α-氰基-α，β-不饱和酮(a-cyano-substitutedα，β-unsaturated ketone，CUK)部分具有高活性，可以通过迈克尔加成反应与许多生物大分子中的硫醇官能团共价结合，这可能是引起CDDO-Me副作用的关键因素。发明人对CDDO-Me中的CUK片段进行结构改造，令人惊讶地发现将依赖组织蛋白酶B裂解的连接子缬氨酸-丙氨酸-对氨基苄醇(Val-Ala-PAB，VA-PAB)片段与CUK片段连接，所获得的CDDO-Me衍生物与CDDO-Me相比，实现了毒副作用的降低且表现出与CDDO-Me相当的抗氧化应激和抗炎活性。
本发明提供的CDDO-Me衍生物结构新颖，制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。
本发明提供的CDDO-Me衍生物可显著抑制促炎介质一氧化氮的释放并激活Nrf2-ARE信号通路以及抑制NF-κB信号通路。且在hERG毒性实验中，CDDO-Me衍生物比CDDO-Me显示出较弱的抑制作用，表现出较弱的副作用。
附图说明
图1显示了化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6及CDDO-Me抑制RAW264.7细胞释放NO的效果。结果显示，6个化合物均可明显抑制RAW264.7细胞释放NO，其中化合物III-4的抑制活性与阳性化合物CDDO-Me相当，表现出非常好的抑制效果。
图2显示了化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6及CDDO-Me在HEK293T细胞上对Keap1-Nrf2-ARE信号传导的激活能力。结果显示，6个化合物均具有激活Nrf2信号传导的能力，其中化合物III-4的活性与阳性化合物CDDO-Me相当，表现出较好的激活效果。
图3显示了化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6及CDDO-Me在HEK293T细胞上对NF-κB炎症途径的抑制效果。结果显示，6个化合物均具有抑制NF-κB活化的能力，其中化合物III-4的活性与阳性化合物CDDO-Me相当，表现出较好的抑制效果。
图4显示了hERG电流刺激参数的记录流程。
图5显示了化合物III-4和CDDO-Me对hERG离子通道的抑制作用。结果显示化合物I1I-4和CDDO-Me均具有较低的hERG抑制活性，但化合物III-4的IC50值(20.94μM)明显高于CDDO-Me的ICs0值(13.60μM)，表明III-4显示出比CDDO-Me更少的hERG抑制作用，具有更好的安全性。
图6显示了化合物III-4和CDDO-Me对细胞的增殖抑制活性。结果显示，化合物III-4和CDDO-Me在BT474-HDR细胞株上均具有细胞增殖抑制活性，式化合物III-4的增殖抑制活性(IC50＝0.29μM)弱于CDDO-Me(ICs0＝0.08μM)，表明化合物III-4的细胞毒性降低，具有更好的安全性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：化合物III-1的制备
(1)III-1a的制备：将R-1(4.00g，9.74mmol)加入到250mL茄形瓶中，采用DCM/MeOH(1∶1(v/v)，120mL)的混合溶液全部溶解后，加入对氨基苄醇(PAB)(1.80g，14.62mmol)和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)(4.82g，19.49mmol)，室温搅拌反应16h。反应结束后，反应液产生大量沉淀，过滤，向滤饼加入适量无水乙醚超声10min，过滤，重复三次，滤饼真空干燥后得到白色粉末状固体III-1a(3.90g，78％yield)，直接用于下一步反应。
(2)III-1b的制备：将III-1a(1.00g，1.94mmol)加入到50mL茄形瓶中，采用无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)全部溶解后，冰浴15min，将PBr3(520mg，1.94mmol)用无水二氯甲烷(DCM)稀释后缓慢滴入上述反应液，冰浴下搅拌反应20min。反应结束后，加入冰的饱和NaHCO3水溶液(6mL)淬灭反应，并加入适量冰水稀释，后用冰的DCM萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗2次，无水MgsO4干燥2h。有机相减压浓缩，无水乙醚打浆纯化，得到白色粉末状固体III-1b(680mg，61％yield)。由于本品不稳定，直接用于下一步反应。
(3)III-1c的制备：将CDDO-Me(200mg，0.40mmol)加入到50mL茄形瓶中，采用DMF(5mL)全部溶解后加入K2CO3(109mg，0.79mmol)和H2O(71mg，3.94mmol)，氮气保护，室温搅拌8h，然后加入III-1b(272mg，0.47mmol)，室温下继续搅拌反应1h。反应结束后，向反应液中加入1M HCl(2.5mL)淬灭，加入适量水稀释后，DCM萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥过夜。将有机相旋干，拌样，采用硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷/甲醇20：1(v/v))，产物用乙醚打浆，真空干燥后得到白色粉末状固体III-1c(225mg，55％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75(t，J＝6.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49-7.37(m，4H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，5.77(d，J＝4.5Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.38-5.24(m，2H)，4.43(t，J＝7.0Hz，1H)，4.34-4.19(m，4H)，3.95-3.89(m，1H)，3.64(s，3H)，2.90-2.77(m，2H)，2.07-1.40(m，12H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(d，J＝12.9Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.12(d，J＝9.4Hz，2H)，1.07(d，J＝9.9Hz，6H)，1.01(s，3H)，0.95(s，3H)，0.88(dd，J＝12.8，6.1Hz，12H).MS(ESI)m/z：1021.54[M+H]+；1043.52[M+Na]+.
(4)III-1d的制备：将III-1c(1.02g，1.00mmol)加入到25mL茄形瓶中，采用无水DMF(12mL)全部溶解后，加入哌啶0.6mL，室温搅拌反应10min。反应结束后，将反应液进行减压浓缩，拌样，采用硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷/甲醇20：1(v/v))，真空干燥之后得到白色粉末状固体III-1d(639mg，80％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.19(d，J＝7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，5.77(s，1H)，5.50(d，J＝6.7Hz，1H)，5.38-5.25(m，2H)，4.47(t，J＝6.9Hz，1H)，4.31(d，J＝6.7Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.00(d，J＝5.0Hz，1H)，2.90-2.78(m，2H)，2.00-1.33(m，15H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26(d，J＝13.5Hz，2H)，1.16(s，3H)，1.14(s，1H)，1.08(s，6H)，1.01(s，3H)，0.95(s，3H)，0.93-0.82(m，9H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：799.48[M+H]+；821.46[M+Na]+.
(5)III-1的制备：将PEG4-双丙酸(276mg，0.82mmol)加入到25mL茄形瓶中，采用无水DMF(10mL)全部溶解后，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHs)(24mg，0.21mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(54mg，0.28mmol)，氩气保护，室温避光搅拌反应3.5h。接着，将III-1d(150mg，0.19mmol)加入到反应液中，氩气保护，室温搅拌反应6h。反应结束后，反应液减压浓缩，残渣经DCM复溶后水洗1次，饱和食盐水洗2次，无水Na2SO4干燥过夜。有机相减压浓缩，拌样，采用硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷/甲醇25：1(v/v))，真空干燥之后得到白色粉末状固体III-1(105mg，49％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，10.02(s，1H)，8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，5.77(s，1H)，5.50(d，J＝6.8Hz，1H)，5.38-5.24(m，2H)，4.39(t，J＝7.0Hz，1H)，4.31(d，J＝6.5Hz，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.64(s，3H)，3.62-3.37(m，20H)，2.91-2.78(m，2H)，2.48-2.34(m，4H)，2.00-1.83(m，3H)，1.77-1.33(m，10H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(d，J＝17.3Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s，1H)，1.08(s，6H)，1.01(s，3H)，0.95(s，3H)，0.92-0.66(m，12H).MS(ESI)m/z：1141.63[M+Na]+.
实施例2：化合物III-2的制备
(1)III-2a的制备：将R-2(2.32g，6.30mmol)加入到100mL茄形瓶中，采用无水DCM(40mL)全部溶解后，将R-3(2.10g，6.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.10mL，6.30mmol)用DCM稀释后滴入上述反应液中，氩气保护，室温搅拌反应过夜。反应结束后，反应液补加80mL DCM，40mL 0.7M HCl洗1次，水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水Na2SO4干燥过夜。有机相减压浓缩，拌样，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇20∶1(v/v))，真空干燥后得到浅黄色油状物III-2a(2.99g，81％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，2H)，7.84(t，J＝5.5Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.3Hz，2H)，7.33(td，J＝7.4，1.2Hz，2H)，4.32-4.19(m，3H)，3.94-3.86(m，1H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，3.54-3.38(m，12H)，3.22(s，3H)，3.02(d，J＝6.4Hz，2H)，2.29(t，J＝6.5Hz，2H)，1.74-1.54(m，2H)，1.45-1.25(m，4H).MS(ESI)m/z：585.30[M-H]-.
(2)III-2b的制备：将III-2a(560mg，0.96mmol)加入到50mL茄形瓶中，采用无水四氢呋喃(THF)(20mL)全部溶解后，加入N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)(157mg，1.24mmol)和NHS(132mg，1.15mmol)，氩气保护，室温下搅拌反应4h。反应结束后，过滤除去不溶性副产物，滤液进行减压浓缩，拌样，采用硅胶柱层析进行纯化(Flash柱，二氯甲烷/甲醇20：1(v/v))，真空干燥之后得到浅黄色油状物III-2b(479mg，73％yield)。由于本品不稳定，直接用于下一步反应。
(3)III-2c的制备：将III-2b(124mg，0.18mmol)加入到25mL茄形瓶中，采用无水DMF(10mL)全部溶解后，加入III-1d(145mg，0.18mmol)，氩气保护，室温下搅拌反应过夜。反应结束之后，反应液进行减压浓缩，拌样，采用硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷/甲醇25∶1(v/v))，真空干燥后得到浅黄色粉末状固体III-2c(212mg，85％yield)，直接用于下一步反应。
(4)III-2d的制备：将III-2c(212mg，0.16mmol)加入到25mL茄形瓶中，采用无水THF(8mL)全部溶解后，加入哌啶(0.4mL，4.37mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束后，反应液减压浓缩，拌样，采用硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷/甲醇20∶1(v/v))，真空干燥之后得到白色粉末状固体III-2d(150mg，85％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.35(d，J＝6.7Hz，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.81(t，J＝5.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，5.77(s，1H)，5.51(d，J＝6.8Hz，1H)，5.37-5.24(m，2H)，4.39(p，J＝6.9Hz，1H)，4.31(d，J＝6.6Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.64(s，3H)，3.57(t，J＝6.5Hz，2H)，3.51-3.34(m，12H)，3.23(s，3H)，3.15(dd，J＝7.4，4.6Hz，1H)，3.00(t，J＝6.3Hz，2H)，2.90-2.79(m，2H)，2.28(t，J＝6.5Hz，2H)，2.01-1.85(m，3H)，1.80-1.32(m，16H)，1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，1.27(d，J＝3.9Hz，2H)，1.23(s，3H)，1.16(s，3H)，1.12(s，1H)，1.08(s，6H)，1.00(s，3H)，0.95(s，3H)，0.90-0.86(m，6H)，0.85(s，1H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：1145.71[M+H]+；1167.69[M+Na]+.
(5)III-2的制备：将III-2d(137mg，0.12mmol)加入到25mL茄形瓶中，采用无水THF(6mL)全部溶解后，加入戊二酸酐(27mg，0.24mmol)，氩气保护，室温搅拌反应8h。反应结束后，反应液减压浓缩，拌样，采用硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷/甲醇20∶1(v/v))，真空干燥之后得到白色粉末状固体III-2(120mg，80％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，10.08(s，1H)，8.25(d，J＝6.7Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(t，J＝5.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，5.77(s，1H)，5.51(d，J＝6.7Hz，1H)，5.38-5.24(m，2H)，4.38(t，J＝6.9Hz，1H)，4.32(d，J＝6.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.9Hz，1H)，4.18(t，J＝7.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.60-3.30(m，14H)，3.23(s，3H)，3.00(q，J＝6.1Hz，2H)，2.90-2.77(m，2H)，2.28(t，J＝6.5Hz，2H)，2.24-2.06(m，4H)，2.05-1.33(m，19H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，1.24(s，5H)，1.16(s，3H)，1.08(s，6H)，1.01(s，3H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)，0.89-0.61(m，9H).MS(ESI)m/z：1281.72[M+Na]+.
(6)化合物III-3的制备
采用与化合物III-2类似的制备方法制备化合物III-3。
III-3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，10.05(s，1H)，8.18(d，J＝6.5Hz，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，5.77(s，1H)，5.50(d，J＝6.7Hz，1H)，5.38-5.24(m，2H)，4.38(t，J＝6.9Hz，1H)，4.31(d，J＝6.4Hz，1H)，4.24(s，1H)，4.16(d，J＝7.7Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.49(d，J＝12.2Hz，30H)，3.23(s，3H)，3.00(s，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.47-2.23(m，7H)，2.09-1.32(m，18H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)，1.27(d，J＝19.1Hz，5H)，1.16(s，3H)，1.08(s，6H)，1.01(s，3H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)，0.89-0.67(m，9H).MS(ESI)m/z：1421.82[M+H]+.
实施例3：化合物III-6的制备
(1)III-5a的制备：将CDDO-Me(100mg，0.20mmol)加入到25mL茄形瓶中，采用DMF(5mL)全部溶解后加入K2CO3(55mg，0.40mmol)和R-6(330mg，1.58mmol)，氩气保护，室温搅拌反应过夜，然后加入III-1b(126mg，0.22mmol)，室温下搅拌反应6h。反应结束后，向反应液中加入1M HCl(1.2mL)淬灭反应，加入适量水稀释后，DCM萃取3次，合并有机层，饱和NaHCO3溶液洗1次，饱和食盐水洗2次，无水Na2SO4干燥过夜。有机相旋干，拌样，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇100∶1(v/v))，真空干燥后得到浅黄色蜡状固体III-5a(92mg，38％yield)，直接用于下一步反应。
(2)III-4的制备：将III-5a(284mg，0.29mmol)加入到25mL茄形瓶中，采用无水DMF(6mL)全部溶解后，加入哌啶(0.3mL，3.28mmol)，室温搅拌反应15min。反应结束后，反应液减压浓缩，拌样，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇25：1(v/v))，真空干燥后得到浅黄色蜡状固体III-4(269mg，86％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，5.84(s，1H)，5.47-5.32(m，2H)，4.47(t，J＝6.7Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.84(dt，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.60-3.41(m，18H)，3.23(s，3H)，3.00(d，J＝5.0Hz，1H)，2.89-2.79(m，2H)，1.95-1.41(m，13H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26(d，J＝17.7Hz，2H)，1.17(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)，0.98(d，J＝5.7Hz，6H)，0.94-0.81(m，9H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：989.67[M+H]+.
(3)III-6的制备：将III-4(255mg，0.26mmol)加入到25mL茄形瓶中，采用无水DMF(5mL)全部溶解后，加入丁二酸酐(28mg，0.28mmol)，氩气保护，室温搅拌反应10min。反应结束后，反应液减压浓缩，拌样，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇25∶1(v/v))，真空干燥后得到白色粉末状固体III-6(258mg，92％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，9.94(s，1H)，8.17(d，J＝6.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，5.84(s，1H)，5.44-5.33(m，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.18(dd，J＝8.4，6.6Hz，1H)，3.84(dt，J＝9.9，5.5Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.60-3.37(m，16H)，3.23(s，3H)，2.90-2.79(m，2H)，2.46-2.37(m，4H)，2.02-1.34(m，13H)，1.32(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝17.6Hz，2H)，1.17(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)，0.99(d，J＝5.8Hz，6H)，0.96-0.85(m，9H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：1089.62[M+H]+；1111.60[M+Na]+.
(4)化合物III-5的制备
采用与化合物III-6类似的制备方法制备化合物III-5。
III-5：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06(s，1H)，9.95(s，1H)，8.18(d，J＝6.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，5.84(s，1H)，5.43-5.35(m，2H)，4.38(p，J＝7.1Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.18(dd，J＝8.5，6.6Hz，1H)，3.84(dt，J＝10.0，4.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.57(dt，J＝10.1，5.0Hz，1H)，3.47-3.34(m，8H)，3.22(s，3H)，2.89-2.80(m，2H)，2.43(d，J＝2.2Hz，4H)，2.00-1.45(m，12H)，1.32(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝18.2Hz，2H)，1.17(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)，0.99(d，J＝5.9Hz，6H)，0.95-0.86(m，9H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：999.59[M-H]-；1001.60[M+H]+；1023.58[M+Na]+.
实验例1 CDDO-Me衍生物抑制促炎介质NO释放实验
本实施例评估了式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6及CDDO-Me(购自上海喀露蓝科技有限公司)对促炎介质NO产生的抑制作用。
试验方法：
1)细胞悬液制备
a)从培养瓶收集RAW264.7细胞(购自ATCC)；
b)只选用存活率大于90％的细胞用于检测；
c)以约5×104细胞/孔的密度将细胞悬浮液(100μL)接种于96孔细胞培养板中；
2)化合物处理
a)将化合物III.1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6和CDDO-Me在DMSO中配制成10mM的溶液，然后进行3倍连续稀释，起始浓度为10mM，每个化合物10个浓度；
b)用含有5ng/mL脂多糖(LPS)、10％胎牛血清(Invitrogen，货号：10099)和1％青霉素/链霉素溶液的DMEM(Invitrogen，货号：10569010)培养基将步骤a中制备的化合物溶液稀释1000倍；
c)准备溶媒对照(含有0.1％(v/v)DMSO的上述培养基)；
d)将系列稀释液(在步骤b中制备)添加到96孔细胞板中，起始浓度为10μM(复孔)，每个化合物共10个浓度；
e)在37℃，5％CO2培养箱中孵育24h；
3)检测
a)根据Griess试剂盒(Thermo Scientific，货号：G7921)说明书准备Gries试剂；
b)将试剂与上述细胞培养上清液混合；
c)在25℃下避光孵育30min；
d)使用酶标仪读取548nm的吸光度；
4)数据分析
a)Z′factor＝1-3＊(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
b)CVMax＝(SDMax/MeanMax)＊100％；
c)CVMin＝(SDMin/MeanMin)＊100％；
d)S/B＝Singal/Background；
e)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物IC50值：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)＊HillSlope))
X：化合物浓度log值；Y：Activation％or Inhibition％
结果如图1所示，化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6及CDDO-Me均可明显抑制RAW264.7细胞释放NO，其中化合物III-4的抑制活性与阳性化合物CDDO-Me相当，表现出非常好的抑制效果。
实验例2CDDO-Me衍生物激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路实验
本实施例评估了化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6及CDDO-Me对促Keap1-Nrf2-ARE信号通路的激活效应。用Nrf2/ARE荧光素酶报告基因转染HEK293T细胞，然后将化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6和CDDO-Me与HEK293T细胞共孵育，通过测定细胞中荧光强度来反应细胞中Nrf2的活性。
试验方法：
1)细胞悬液制备
a)从培养瓶收集HEK293T细胞(购自ATCC)；
b)只选用存活率大于90％的细胞用于检测；
c)以约2.5×106细胞/孔的密度将细胞悬浮液(8mL)接种于60mm细胞培养皿中；
d)将细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育16h；
2)细胞转染
a)将TransIT-293转染试剂(购自MIRUS BIO，货号：MIR2705)恢复至室温，之后将试剂混合物加入到细胞中；
b)将细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育；
c)以约6000cells/well的密度将转染好的HEK293T细胞接种到384微孔测定板中，并在37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜；
3)化合物处理
a)将化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6和CDDO-Me配制成10mM DMSO储备液，并从10mM开始进行3倍连续稀释，每个化合物共10个浓度；
b)用含有10％胎牛血清(Invitrogen，货号：10099)和1％青霉素/链霉素溶液的DMEM(Invitrogen，货号：10569010)培养基将步骤a制备的化合物溶液稀释至1000倍，取25nL稀释的上述化合物加入到384微孔测定板中，起始浓度为10μM(复孔)，每个化合物共10个浓度；同时设置阳性对照组和溶媒对照组，阳性对照化合物为CDDO-Im(MCE，货号：HY-15725)，溶媒对照组添加相同体积的含有0.1％(v/v)DMSO的上述培养基；
c)在37℃，5％CO2培养箱中孵育48h；
4)检测：读取荧光
a)在384微孔测定板的每个孔中添加25μL Steady-GloTM荧光素酶检测试剂(购自Promega)；
b)按照说明书孵育一定时间后，在Envision 2104多标记微孔板检测仪上读取荧光数值；
5)数据分析
a)计算每个孔的RLU信号(LUMcmpd)；
b)％Activity计算如下：
整个测定板上阳性对照的平均RLU；
整个测定板上阴性对照的平均RLU；
c)计算各化合物的EC50值和效应剂量曲线：
使用GraphPad Prism 8.0进行数据分析，通过将％Activity和化合物浓度的log值进行非线性回归拟合(剂量响应-可变斜率)来计算ECs0值。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogECs0-X)＊HillSlope))
X：化合物的浓度log值；Y：％Activity
结果如图2所示，6个化合物均具有激活Nrf2信号传导的能力，其中，化合物III-4的活性与阳性化合物CDDO-Me相当，表现出较好的激活效果。
实验例3CDDO-Me衍生物抑制NF-κB信号通路实验
本实施例评估了化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6及CDDO-Me对NF-κB信号通路的抑制作用。用NF-κB荧光素酶报告质粒转染HEK293T细胞，然后测试化合物III-1、III-2、III-3、III-4、I1I-5、1II-6及CDDO-Me对TNF-α刺激的NF-κB活化和荧光素酶活性的影响。
试验过程如下所述：
1)细胞悬液制备
a)从培养瓶收集HEK293T细胞；
b)只选用存活率大于90％的细胞用于检测；
c)以约2.5×106细胞/孔的密度将细胞悬浮液(8mL)接种于60mm细胞培养皿中；
d)将细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育16h；
2)细胞转染
a)将3000转染试剂(购自Invitrogen)恢复至室温，之后将试剂混合物加入到细胞中；
b)将细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育；
c)以约6000 cells/well的密度将转染好的HEK293T细胞接种到384微孔测定板中，并在37℃，5％CO2培养箱中孵育，在有或没有TNF-a(10ng/mL)的条件下预处理6h；
3)化合物处理
a)将化合物III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6及CDDO-Me配制成10mM DMSO储备液，并从10mM开始进行3倍连续稀释，每个化合物共10个浓度；
b)用含有10％胎牛血清(Invitrogen，货号：10099)和1％青霉素/链霉素溶液的DMEM(Invitrogen，货号：10569010)培养基将步骤a制备的化合物溶液稀释至1000倍，取25nL稀释的上述化合物加入到384微孔测定板中，起始浓度为10μM(复孔)，每个化合物共10个浓度；同时设置阳性对照组和溶媒对照组，阳性对照化合物为CDDO-Im(MCE，货号：HY-15725)，溶媒对照组添加相同体积的含有0.1％(v/v)DMSO的上述培养基；
c)在37℃，5％CO2培养箱中孵育48h；
4)检测：读取荧光
a)在384微孔测定板的每个孔中添加25μL Steady-GloTM荧光素酶检测试剂(购自Invitrogen)；
b)按照说明书孵育一定时间后，在Envision 2104多标记微孔板检测仪上读取荧光数值；
5)数据分析
a)计算每个孔的RLU信号(LUMcmpd)；
b)％Activity计算如下：
整个测定板上阳性对照的平均RLU；
整个测定板上阴性对照的平均RLU；
c)计算各化合物的IC50值和效应剂量曲线：
使用GraphPad Prism 8.0进行数据分析，通过将％Activity和化合物浓度的log值进行非线性回归拟合(剂量响应-可变斜率)来计算IC50值。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogICs0-X)＊HillSlope))
X：化合物的浓度log值；Y：％Activity。
本实验通过测定细胞中荧光强度来反应细胞中NF-κB活化程度，结果如图3所示，6个化合物均具有抑制NF-κB活化的能力，其中，化合物III-4的活性与阳性化合物CDDO-Me相当，表现出较好的抑制效果。
实验例4CDDO-Me衍生物的hERG毒性实验
本实施例评估了化合物III-4和CDDO-Me的hERG毒性。
试验过程如下所述：
1)电生理溶液的配制
a)细胞外液(mM)：
将N-2-hydroxyethylpiperazine-N’-2-ethanesulfonic acid(HEPES，10g)、NaCl(145g)、KCl(4g)、CaCl2(2g)、MgCl(1g)和Glucose(10g)混合，用5M NaOH调pH至7.3～7.4；用蔗糖或纯水(或无需添加)调节渗透压至290-310msom；最后用0.22μM的滤膜过滤后置2～8℃保存，有效期为15天。
b)电极内液(mM)：
将KCl(120g)、KOH(31.25g)、CaCl2(5.37g)、MgCl2(1.75g)、Ethylene glycol-bis(β-aminoethyl ether)-N，N，N′，N-tetraacetic acid(EGTA，10g)、HEPES(10g)、ATP-Na2(4g)混合，用2M KOH调节pH至7.2～7.3；用蔗糖或纯水(或无需添加)调节渗透压至290-310msom；最后用0.22μM的滤膜过滤后分装，置-20℃保存，有效期为3个月。
2)化合物的配制
分别称取一定量的化合物III-4和CDDO-Me，将其溶于DMSO中，配制成10mM的储备溶液，实验前用DMSO将上述储液按照3倍逐级稀释，然后进一步用细胞外液稀释至30、10、3、1和0.3μM，细胞外液中的DMSO最终浓度为0.5％。采取从低浓度至高浓度连续灌流的操作方式开展实验。
3)细胞悬液制备
a)将HEK-293-hERG细胞(由军事医学研究院提供)传代培养至合适状态后，从培养瓶收集后置2-8℃保存备用；
b)膜片钳记录之前，将细胞加于培养皿中，并确保细胞处于一定密度且细胞呈单个分离状态。
4)电生理实验
a)采用全细胞膜片钳技术对hERG电流进行记录。将细胞悬液滴加于小的培养皿中，并置于显微镜载物台。待细胞贴壁生长后，用细胞外液进行灌流。充灌电极内液之后其入水的电阻值为2-5MΩ；
b)待建立起全细胞记录模式之后，将钳制电位保持在-80mV。之后给予去极化电压至+60mV，并使之持续850ms，然后再将其复极化至-50mV，并维持1275ms，最后引出hERG尾电流(见图4)。此脉冲程序每15s重复进行一次，贯穿整个实验过程。
c)实验中电流稳定之后，以低浓度至高浓度细胞外连续灌流给药的方式进行实验。实验从低浓度开始，将低浓度药物持续灌流直至药效趋于稳定，然后再进行另一浓度的药物灌流。此实验将分别测试化合物III-4和CDDO-Me对hERG尾电流的阻断效应(n＝3)。
5)数据的采集与分析
a)使用PatchMaster软件来进行刺激的发放以及信号的采集；信号的放大采用膜片钳放大器进行放大，滤波为10KHz；
b)通过FitMaster软件对数据进行进一步的分析，所得数据均以均值±标准差表示。不同浓度下化合物III-4和CDDO-Me的抑制作用采用尾电流的抑制率进行表示。抑制率计算公式如下：
抑制率％＝100×(给待测物前尾电流的峰值-给待测物后尾电流的峰值)/给待测物前尾电流的峰值；
将所有细胞各个待测物浓度抑制率的SD≤15作为可以接受的标准(异常数据除外)。
实验结果如图5所示。化合物III-4最终浓度为0.3、1、3、10和30μM，细胞外液中DMSO最终浓度为0.5％。在本实验条件下，化合物III-4在3、10和30μM时对hERG钾通道电流有明显抑制作用，且具有浓度依赖性。由Hill方程拟合得出化合物III-4对hERG电流抑制作用的IC50值为20.94μM，Hill系数为1.06(n＝3)。CDDO-Me最终浓度为0.3、1、3、10和30μM，细胞外液中DMSO最终浓度为0.5％。在本实验条件下，CDDO-Me在10和30μM时对hERG钾通道电流有抑制作用，且具有浓度依赖性。由Hill方程拟合得出CDDO-Me对hERG电流抑制作用的IC50值为13.60μM，Hill系数为1.61(n＝3)。
由上述实验结果可知，化合物III-4和CDDO-Me均具有较低的hERG抑制活性，但化合物III-4的IC50值(20.94μM)明显高于CDDO-Me的IC50值(13.60μM)，表明III-4显示出比CDDO-Me更少的hERG抑制作用，具有更好的安全性。
实验例5化合物III-4和CDDO-Me体外细胞毒性研究
本实施例评估了实施例3制备的化合物III-4的体外细胞毒性。具体地，评估了化合物III-4和CDDO-Me的体外细胞毒性。测试的细胞系为BT474-HDR，购自ATCC。
试验过程中所用的试剂、仪器和消耗品如下表所述：
试验过程如下所述：
1)细胞解冻
a)在37℃的水浴中轻轻晃动小瓶进行解冻；b)内容物全部解冻后，从水浴中取出小瓶，通过浸入或用70％乙醇喷洒进行净化消毒；c)将小瓶内容物转移到含有9mL完全培养基(细胞系BT474-HDR使用DMEM培养基，下文所述的培养基与此处相同)的离心管中，并以约200×g转速离心5分钟；d)用培养基重悬细胞沉淀并分配到75cm2培养瓶中；e)将培养物在37℃，5％CO2培养箱中进行培养。
2)展开细胞
a)细胞在含有10％FBS(热灭活)和1％青霉素/链霉素溶液(Penicillin-Streptomycin)的培养基中以1∶4的比例每周传代三次；b)对于传代细胞，首先用0.05％的胰蛋白酶/EDTA溶液(3mL)冲洗贴壁细胞，然后加入胰蛋白酶/EDTA(3mL)并涡旋以均匀涂覆细胞。培养物在37℃下培养直到细胞分离(在显微镜下验证细胞已分离)。加入等体积的细胞培养基灭活胰蛋白酶，收集分离的细胞，并采用200×g离心细胞5分钟，之后重新悬于新鲜培养基中。
3)准备受试药
a)以1∶3比例串联稀释受试药以产生9点稀释(受试药母液为浓度约为5mM的DMSO溶液)，采用含有10％FBS(热灭活)和1％青霉素/链霉素溶液(Penicillin-Streptomycin)的DMEM培养基进行稀释，细胞系BT474-HDR测试点初始最大终浓度约为5μM)；b)空白对照组(well without compounds treatment)加入等体积含有10％FBS(热灭活)和1％青霉素/链霉素溶液(Penicillin-Streptomycin)的DMEM培养基。
4)细胞播种
a)收获细胞并计数细胞数量；b)将100μL细胞密度为约80000个/毫升的细胞悬液加入到96孔板中，盖上盖子，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜；c)去除96孔板中的细胞培养基，向其中加入3)步骤中准备的受试药，空白对照组加入等体积的细胞培养基，盖上盖子，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育72小时。
5)读板
a)96小时后，从培养箱中取出平板并在室温下平衡10分钟；b)CellTiter Glo试剂在实验前在37℃孵育；c)将100μL的CellTiter-Glo试剂加入待检测的每个孔中；d)然后将板放置在室温下30分钟，然后在EnSpire阅读器上阅读，进行细胞计数。
6)实验结果
测试结果如图6所示。结果显示，化合物III-4和CDDO-Me在BT474-HDR细胞株上均具有细胞增殖抑制活性。化合物III-4的增殖抑制活性(IC50＝0.29μM)弱于CDDO-Me(IC50＝0.08μM)，表明化合物III-4的细胞毒性降低，具有更好的安全性。
上述实验结果表明，本发明提供的CDDO-Me衍生物(例如化合物III-4)与CDDO-Me相比，实现了毒副作用的降低且表现出与CDDO-Me相当的抗氧化应激和抗炎活性。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (7)
1.式III所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，
其中：
X为H，HOOC-(CH2)mO(CH2)n-，HOOC-(CH2)mO(CH2)n-C(O)-，HOOC-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)n-，HOOC-(CH2CH2O)m-(CH2)n-C(O)-，HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)n-C(O)-，HOOC-(OCH2CH2)m-，HOOC-(CH2)m-，HOOC-(CH2)p-(OCH2CH2)q-O-(CH2)r-C(O)-，HOOC-(CH2)h-C(O)NH-CH((CH2)i-NHC(O)-(CH2CH2O)j-CH3)-C(O)-或HOOC-(CH2)k-C(O)-；
L为
Z为H，-(CH2)mO(CH2)n-CH3，-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)n-CH3，-(CH2CH2O)m-CH3，-(CH2)m-(CH2CH2O)n-CH3，-(OCH2CH2)m-CH3，-(CH2)m-CH3或-(CH2)p-C(O)NH-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-CH3；
每个m各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5或6(例如2、4)；
每个n各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5、6、7或8，进一步优选为1、2、3、4、5或6，进一步优选为1、2、3、4或5(例如2)；
q为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5、6、7或8，进一步优选为1、2、3、4、5或6，进一步优选为1、2、3或4(例如4)；
r为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5或6，进一步优选为1、2、3或4(例如2)；
h为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5、6、7或8，进一步优选为1、2、3、4、5或6或7，进一步优选为1、2、3或4(例如3)；
i为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5、6、7或8，进一步优选为1、2、3、4、5或6(例如4)；
j为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5、6、7或8，进一步优选为1、2、3、4、5或6(例如4)；
k为1、2、3、4、5、6、7、8或9，优选为1、2、3、4、5、6、7或8，进一步优选为1、2、3、4、5、6或7，进一步优选为1、2、3、4。
2.权利要求1所述的化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其特征在于以下i)～iii)中的任意一项或多项：
i)X为H，HOOC-(CH2)p-(OCH2CH2)q-O-(CH2)r-C(O)-，HOOC-(CH2)h-C(O)NH-CH((CH2)i-NHC(O)-(CH2CH2O)j-CH3)-C(O)-，HOOC-(CH2)k-C(O)-，其中p、q、r、h、i、j、k的定义如权利要求1所述；
ii)L为
iii)Z为-(CH2CH2O)m-CH3，其中m的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物选自：
4.权利要求1-3任一项所述的化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗炎症或氧化应激相关疾病的药物的用途。
5.根据权利4要求所述的用途，其中所述的炎症或氧化应激相关疾病为皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、肿瘤、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病、糖尿病、急性肺损伤、肺动脉高压、糖尿病肾病、肥胖或表现出肥胖症的多种症状。
6.一种药物组合物，包括权利要求1-3任一项所述的化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋型剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂或纳米制剂。
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