CZ294697B6 - Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294697B6 CZ294697B6 CZ19961131A CZ113196A CZ294697B6 CZ 294697 B6 CZ294697 B6 CZ 294697B6 CZ 19961131 A CZ19961131 A CZ 19961131A CZ 113196 A CZ113196 A CZ 113196A CZ 294697 B6 CZ294697 B6 CZ 294697B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- piperazinyl
- compound
- group
- benzofuran
- Prior art date
Links
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZSKCFEMNCFUIEE-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1OC2=C(C1)C=C(C=C2)N2CCN(CC2)C(=O)C(C)(C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1OC2=C(C1)C=C(C=C2)N2CCN(CC2)C(=O)C(C)(C)C ZSKCFEMNCFUIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- ZKLDXJIVWKPASZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N1CCNCC1 ZKLDXJIVWKPASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- YFFLLDHEEWSHQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 YFFLLDHEEWSHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXGTZOQJSQCPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formyl-4-nitrophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O SQXGTZOQJSQCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANWMNLAAFDCKMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1C=O ANWMNLAAFDCKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LZKWLHXJPIKJSJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 LZKWLHXJPIKJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- KAWQPOUWLVOHKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 KAWQPOUWLVOHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQSUQZWOZPLHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ONQSUQZWOZPLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHBGWVHAWGMAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 ATHBGWVHAWGMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UGJBHBXXMCVEIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-ethoxycarbonyl-1-benzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UGJBHBXXMCVEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Derivát benzofuranu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.NH.sub.2.n., 1-piperazinyl nebo 4-R.sup.3.n.-piperazinyl, R.sup.2 .n.H, Cl, Br, OH nebo OA, R.sup.3 .n.benzyl nebo o sobě známou skupinu chránící NH.sub.2.n. skupinu, X CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH.sub.2.n.Ph, COOPy, CONR.sup.4.n.R.sup.5.n. nebo CO-Het, R.sup.4.n. a R.sup.5.n. vždy na sobě nezávisle H, A nebo benzyl, A C.sub.1-4.n.alkyl, Ph fenyl, Het imidazol-1-yl, triazol-1-yl nebo tetrazol-1-yl, Py pyridyl, a jeho farmaceuticky vhodné soli, s výjimkou derivátů benzofuranu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n. skupinu NH.sub.2.n. nebo piperazinylovou a současně X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH.sub.2.n.Ph nebo COOPy, je účinnou látkou pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému a vhodný jakožto meziprodukt pro přípravu dalších farmaceuticky užitečných sloučenin.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu benzofuranu, působícího na centrální nervový systém, způsob jeho přípravy, farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a použitelného jakožto meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky účinných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou z literatury známy; příkladně se uvádějí světový patentový spis číslo WO 95/33720; Journal of Organic Chemistry, Bd 28, Nr 1, 1963, str. 2744 až 2745; Helvetica Chimica Acta Bd. 31, 1948, str. 75 až 77; Collection of Czechoslovack Chemical Communications, Bd. 38, Nr. 1973, str. 1165 až 1167; německý patentový spis číslo DE 4333254; a evropský patentový spis číslo EP 0 648767. Přesto se však věnuje stálé úsilí vyvinout nové sloučeniny, které by byly zvláště vhodné jakožto meziprodukty pro přípravu léčiv i přímo použitelné jakožto účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzofuranu obecného vzorce I
(I), kde znamená
R? skupinu NH2, 1-piperazinylovou nebo 4-R3-piperazinylovou skupinu,
R2 atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu OA,
R3 skupinu benzylovou nebo skupinu chránící aminoskupinu volenou ze souboru zahrnujícího od alifatické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny odvozenou acylovou skupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou a aralkoxykarbonylovou, arylovou, aralkoxymethylovou a aralkylovou,
X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy, CONR4R5 nebo CO-Het,
R4 a R5 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupina A nebo benzylovou skupinu,
A alkyíovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ph fenylovou skupinu,
Het imidazol-l-ylovou, triazol-l-ylovou nebo tetrazol-l-ylovou skupinu,
Py pyridylovou skupinu,
- 1 CZ 294697 B6 a jeho farmaceuticky vhodné soli, s výjimkou derivátů benzofuranu obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu NH2 nebo piperazinylovou a současně X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph nebo COOPy.
S překvapením se totiž zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou důležitými meziprodukty pro výrobu léčiv a současně mají užitečné farmakologické vlastnosti. Vykazují zvláště působení na centrální nervový systém.
Podstatou vynálezu jsou tedy deriváty benzofuranu shora definované obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Skupiny symbolu R1, R2, R3, R4, R5, X, A, Ph, Het a Py v obecných vzorcích I až VI mají vždy shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
V obecných vzorcích znamená A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, zvláště skupinu methylovou nebo ethylovou, dále skupinu propylovou, izopropylovou, dále také skupinu butylovou, izobutylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou.
Symbol Ph znamená fenylovou skupinu.
Symbol Het znamená v poloze 1 substituovanou imidazolovou, triazolovou nebo tetrazolovou skupinu.
Symbol Py znamená s výhodou pyridin-2-ylovou skupinu, dále také pyridin-4-ylovou skupinu.
Symbol X znamená skupinu CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy, CONR4R5 nebo CO-het.
Symbol R1 znamená aminoskupinu, 1-piperazinylovou skupinu nebo v poloze 4 skupinou symbolu R3 substituovanou piperazinylovou skupinu.
Symbol R2 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu OA.
Symbol R3 znamená skupinu benzylovou nebo o sobě známou skupinu chránící aminoskupinu.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminokyseliny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina L je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené do alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová, skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylová jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ) (karbobenzoxykarbonylová zvaná také „Z“ skupina), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) a arylsulfonylová jako 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylová skupina (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále CBZ a FMOC:
-2CZ 294697 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomemích formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
Způsob přípravy derivátů benzofuranu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu vtom, že se redukuje o sobě známým způsobem sloučeniny obecného vzorce I, která má však místo skupiny symbolu R1 nitroskupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, která má však místo skupiny symbolu R1 aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce II
R6N(CH2CH2X1)2 (II), kde znamená
R6 atom vodíku nebo benzylovou skupinu a
X1 atom choru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená
R1 1-piperazinylovou skupinu, zavedením o sobě známé skupiny chránící aminoskupinu, na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ve které znamená R1 4-R3-piperazinylovou skupinu, kde má R3 shora uvedený význam, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X COOA skupinu, kde jná A shora uvedený význam, na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CONR4R5, kde má R4 a R5 shora uvedený význam, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X COOH skupinu, na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CO-Het, kde má Het shora uvedený význam, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 4-R3piperazinylovou, kde R3 má shora uvedený význam, odštěpením chránící skupiny na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R1 1-piperazinylovou skupinu, a/nebo se převádí zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou na svojí sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Metoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Ve sloučenině obecného vzorce II znamená X1 s výhodou atom chloru nebo bromu, může však také znamenat atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, jako je příkladně alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina, p-tolylsulfonyloxyskupina, 1- nebo 2-naňalensulfonyloxyskupina).
Ve sloučenině obecného vzorce II znamená R6 atom vodíku, nebo benzylovou skupinu. Některé sloučeniny obecného vzorce II jsou známy, pokud známy nejsou, mohou se připravovat snadno obdobnými způsoby jako známé sloučeniny.
Pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R1 aminoskupinu, se používá způsobů, které jsou pro alkylaci aminů s literatury známy. Sloučeniny se mohou spolu tavit v nepřítomnosti rozpouštědla, popřípadě v uzavřené trubci nebo v autoklávu.
Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, npropano, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrilyjako acetonitril; sulfoxidyjakodimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Příznivá může být přísada činidla vázajícího kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo jiné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin se slabými kyselinami, s výhodou soli draselné, sodné nebo vápenaté, nebo přísada organických zásad, jako jsou triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek aminové složky. Reakční doba je podle zvolených podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota je 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají místo skupiny symbolu R1 nitroskupinu, se převádějí na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 aminoskupinu, s výhodou plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru přechodového kovu (například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí) v inertním rozpouštědle, jako je methanol a ethanol.
Převádění sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R+ 1-piperazinylovou skupinu, na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 l-R3-piperazinylovou skupinu, se provádí o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) například pro alkylaci nebo acylaci aminů, a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Převádění sloučeniny obecného vzorce i, kde znamená X karboxylovou skupinu, na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy nebo CO-Het skupinu, se provádí o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) pro takové esterifikace nebo amidace, a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Převádění sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu COOA na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu COOH, se provádí například roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě nebo ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo ve směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 100 °C.
Převádění sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X kyanoskupinu, skupinu COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy nebo CO-Het skupinu na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CONR4R5, se provádí například reakcí se sloučeninou obecného vzorce HCONR4R5, kde mají R4 a R5 shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle popřípadě za přísady zásady. Jakožto zásady se používá například alkoholátu draselného nebo sodného, například methylátu, ethylátu nebo terc-butylátu draselného nebo sodného.
-4CZ 294697 B6
Odštěpování skupiny R3 ze sloučeniny obecného vzorce I se provádí podle použité chránící skupiny účelně kyselinou trifluoroctovou nebo peroxychlorovodíkovou, avšak také použitím jiných silných anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo silných organických karboxylových kyselin, jako jsou kyselina trichloroctová nebo jako jsou sulfonové kyseliny, například kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Přítomnost inertního rozpouštědla je možné, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla se hodí s výhodou organické, například karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, dále také alkoholy, jako methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. Kromě toho se může používat směsí uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluroctové se používá s výhodou v nadbytku bez přísady dalšího rozpouštědla, kyseliny peroxychlorovodíkové ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny peroxychlorovodíkové v poměru 9.1. Reakční teplota je s výhodou přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C.
Skupina BOC se odštěpuje s výhodou zpracováním trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako je uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou například reakcí ekvimolárního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle jako v ethanolu a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou použít k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně mohou sloučeniny obecného vzorce I se zásadami (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) poskytovat odpovídající soli s kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo odpovídající amoniové soli.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které jako účinnou látku obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky vhodné soli.
Vynález se rovněž týká použití sloučeniny obecného vzorce I jakožto meziproduktů pro přípravu léčiv. Odpovídající léčiva jsou popsána například v německém patentovém spise DE 4333254.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin obecnin obecného vzorce I jakožto meziproduktů pro přípravu l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho solí, při které se nitruje kyselina 2-(2-formylfenoxy)octová, získaná kyselina 2-(2-formyl-4nitrofenoxy)octová se cyklizuje, takto získaná kyselina 5-nitrobenzofuran-2-karboxylová se esterifíkuje, taktozískaná sloučenina obecného vzorce III
-5 CZ 294697 B6 (III),
kde znamená X skupinu COOA, COOPh nebo COOCH2Ph, se redukuje, takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 aminoskupinu a X skupinu COOA, COOPh nebo COOCH2Ph, se převádí na adiční sůl s kyselinou, tato adiční sůl s kyselinou se nechává reagovat s adiční solí s kyselinou sloučeniny obecného vzorce II
NH(CH2CH2X')2 (Π), kde znamená
X1 atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, z za získání derivátu piperazinu obecného vzorce IV,
kde znamená X skupinu COOA, COOPh nebo COOCH2Ph, takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se převádí na svoji adiční sůl s kyselinou, takto získaná sloučenina se nechává reagovat se sloučeninou, která je vhodná pro zavedení skupiny chránící aminoskupinu, takto získaná sloučenina obecného vzorce V
(V), kde znamená R3 o sobě známou skupinu ke chránění aminoskupiny a X má shora uvedený význam, se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI
kde má R3shora uvedený význam, (VI),
-6CZ 294697 B6 takto získaná sloučenina obecného vzorce VI se odštěpením skupiny chránící aminoskupinu převádí na 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid nebo na jeho adiční sůl s kyselinou a 5(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid nebo jeho adiční sůl s kyselinou se nechává reagovat s 3-(4-chlorbutyl)-5-kyanindolem za získání l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu, který se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou.
3-(4-Chlorbutyl)-5-kyanindol je znám z německého patentového spisu číslo DE 4101686, l-[4(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin je znám z německého patentového spisu číslo DE 4333254.
Vynález se dále také týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto meziproduktů pro syntézu léčiv, která vykazují působení na centrální nervový systém.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I zpracovávají s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě spolu s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami na vhodnou dávkovači formu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu spočívají v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, sirupy, šťáva nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofílizovat a získaných lyofilizátů se může například použít pro přípravu vstřikovaných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro potírání nemocí.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografíí na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu. Teploty se vždy uvádějí ve°C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
-7 CZ 294697 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrogenuje se roztok 2,3 g ethylesteru kyseliny 5-nitrobenzofuran-2-karboxylové v 60 ml methanolu v přítomnosti Raneyova niklu. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí. Po obvyklém zpracování se získá ethylester kyseliny 5-aminobenzofuran-2-karboxylové, Rf 0,1 (systém dichlormethan/ethanol 9,5:0,5), hydrochlorid má teplotu tání 246 až 248 °C.
Příklad 2
Roztok 2,05 g ethylesteru kyseliny 5-aminobenzofuran-2-karboxylové v 80 ml dichlormethanu se smíchá s 1,5 g N,N-bis-(2-chlorethyl)aminu a míchá se po dobu 10 hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se získá ethylester kyseliny 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxylové, Rf 0,55 (systém izopropanol/voda 95:5).
Příklad 3
Roztok 1 g ethylesteru kyseliny 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxylové v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu tří hodin s 1 g di-terc-butyldikarbonátu. Po obvyklém zpracování se získá ethylester kyseliny 5-(4-terc-butyloxakarbonyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxylové o teplotě tání 116 až 118 °C.
Příklad 4
Roztok 3 g ethylesteru kyseliny 5-(4-terc-butyloxykrabonyl-l-piperazinyl)benzofuran-2karboxylové ve 100 ml N-methylpyrrolidonu se míchá s 1 g formamidu a se 3 g natriumalkoholátu po dobu pěti hodin. Po obvyklém zpracování se získá 5-(4-terc-butyloxykarbonyl-lpiperazinyl)benzofuran-2-karboxamid o teplotě tání 198 až 200 °C.
Příklad 5
Roztok 1 g ethylesteru kyseliny 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxylové v 50 ml dichlormethanu se smíchá s 1 g benzylchloridu a míchá se po dobu dvou hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se získá ethylester kyseliny 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxylové o teplotě tání 219 až 222 °C.
Příklad 6
Rozpustí se 1 g 5-(4-terc-butyloxykarbonyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu v 50 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu jedné hodiny. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid o teplotě tání 252 až 255 °C.
Následující příklady blíže objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
-8CZ 294697 B6
Příklad A:
Injekční fíoly
Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriunhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, stejně se zfíltruje a plní se do injekčních fíol a lyofílizuje se za sterilních podmínek, fíoly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vaselíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 g bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barvíva.
Příklad G
-9CZ 294697 B6
Kapsle
Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofílizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát benzofuranu jako účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků pro humánní a veterinární medicínu, zvláště pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému a vhodný jakožto meziprodukt pro přípravu dalších farmaceuticky užitečných sloučenin.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Derivát benzofuranu obecného vzorce I kde znamená
R1 skupinu NH2, 1-piperazinylovou nebo 4-R3-piperazinylovou skupinu,
R2 atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu OA,
R3 skupinu benzylovou nebo skupinu chránící aminoskupinu volenou ze souboru zahrnujícího od alifatické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny odvozenou acylovou skupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou a aralkoxykarbonylovou, arylovou, aralkoxymethylovou a aralkylovou,
X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy, CONR4R5 nebo CO-Het,
R4 a R5 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupina A nebo benzylovou skupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ph fenylovou skupinu,
Het imidazol-l-ylovou, triazol-l-ylovou nebo tetrazol-l-ylovou skupinu,
- 10CZ 294697 B6
Py pyridylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli, s výjimkou derivátů benzofuranu obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu NH2 nebo piperazinylovou a současně X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph nebo COOPy.
2. Derivát benzofuranu podle nároku 1, kterým je
a) ethylester kyseliny 5-(4-terc-butylkarbonyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxylové,
b) 5-(4-terc-butyloxykarbonyl-1 -piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid,
c) 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid.
3. Způsob přípravy derivátů benzofuranu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho solí, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce I, která má však místo skupiny symbolu R1 nitroskupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce II
R6N(CH2CH2X')2 (II), kde znamená
R6 atom vodíku nebo benzylovou skupinu a
X1 atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 1-piperazinylovou skupinu, zavedením o sobě známé skupiny chránící aminoskupinu, na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ve které znamená R1 4-R3-piperazinylovou skupinu, kde má R3 shora uvedený význam, nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X COOA skupinu, kde má A shora uvedený význam, na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CONR4R5, kde má R4 a R5 shora uvedený význam, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X COOH skupinu, na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CO-Het, kde má Het shora uvedený význam, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 4-R3-piperazinylovou, kde R3 má shora uvedený význam, odštěpením chránící skupiny na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R1 1-piperazinylovou skupinu, a/nebo se převádí zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou na svoji sůl.
4. Derivát benzofuranu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli jako léčivo.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát benzofuranu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514567A DE19514567A1 (de) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Benzofurane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ113196A3 CZ113196A3 (en) | 1996-11-13 |
| CZ294697B6 true CZ294697B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=7759973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961131A CZ294697B6 (cs) | 1995-04-20 | 1996-04-19 | Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5723614A (cs) |
| EP (2) | EP1215210B1 (cs) |
| JP (2) | JP3874837B2 (cs) |
| KR (1) | KR100444385B1 (cs) |
| CN (1) | CN1181067C (cs) |
| AT (2) | ATE243689T1 (cs) |
| AU (1) | AU704495B2 (cs) |
| CA (1) | CA2174494C (cs) |
| CZ (1) | CZ294697B6 (cs) |
| DE (3) | DE19514567A1 (cs) |
| DK (2) | DK0738722T3 (cs) |
| ES (2) | ES2201143T3 (cs) |
| HU (1) | HU226684B1 (cs) |
| NO (1) | NO961579L (cs) |
| PL (1) | PL189175B1 (cs) |
| PT (2) | PT738722E (cs) |
| RU (1) | RU2159238C2 (cs) |
| SI (1) | SI0738722T1 (cs) |
| SK (2) | SK285224B6 (cs) |
| TW (1) | TW335396B (cs) |
| UA (1) | UA45958C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA963155B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5942489A (en) * | 1996-05-03 | 1999-08-24 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | HGH-RH(1-29)NH2 analogues having antagonistic activity |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE19958496A1 (de) * | 1999-12-04 | 2001-06-07 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| UA76758C2 (uk) * | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| DE10305739A1 (de) | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE102005019670A1 (de) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| TWI477497B (zh) * | 2009-03-10 | 2015-03-21 | Takeda Pharmaceutical | 苯并呋喃衍生物 |
| RU2446143C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2012-03-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (ЯГТУ) | Способ получения эфиров замещенных 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| US20140350255A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2013153492A2 (en) * | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
| WO2013175499A2 (en) * | 2012-04-20 | 2013-11-28 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of 5-(4-[4-(5-cyano-1h-indol-3- yl)butyl]piperazin-1-yl) benzofuran-2-carboxamide |
| WO2013175361A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CN102702180A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法 |
| WO2013182946A2 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| US9399630B2 (en) | 2012-07-02 | 2016-07-26 | Symed Labs Limited | Process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| ITMI20121576A1 (it) * | 2012-09-21 | 2014-03-22 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di vilazodone |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| WO2014061004A2 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014061000A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014064715A2 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN103044370A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-17 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| IN2013MU02001A (cs) | 2013-06-12 | 2015-05-29 | Lupin Ltd | |
| CN103360373B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-06-15 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法 |
| RU2538982C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение |
| CN103819433A (zh) * | 2013-11-27 | 2014-05-28 | 上海威翼化工有限公司 | 一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN107540646B (zh) * | 2017-08-29 | 2020-12-01 | 连云港恒运药业有限公司 | 维拉佐酮中间体合成方法 |
| CN109438403A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-08 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| CA2168858A1 (en) * | 1994-06-06 | 1995-12-14 | Shinichiro Ono | Novel fused-ring carboxylic acid compound or salt thereof, and medicinal use thereof |
| JP2990042B2 (ja) * | 1994-06-06 | 1999-12-13 | 吉富製薬株式会社 | 新規縮合環カルボン酸誘導体またはその塩、およびその医薬用途 |
-
1995
- 1995-04-20 DE DE19514567A patent/DE19514567A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-04 TW TW085102640A patent/TW335396B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 SI SI9630633T patent/SI0738722T1/xx unknown
- 1996-04-11 AT AT96105701T patent/ATE243689T1/de active
- 1996-04-11 EP EP02006144A patent/EP1215210B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 PT PT96105701T patent/PT738722E/pt unknown
- 1996-04-11 PT PT02006144T patent/PT1215210E/pt unknown
- 1996-04-11 EP EP96105701A patent/EP0738722B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 DK DK96105701T patent/DK0738722T3/da active
- 1996-04-11 DE DE59611393T patent/DE59611393D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 DK DK02006144T patent/DK1215210T3/da active
- 1996-04-11 DE DE59610549T patent/DE59610549D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 ES ES96105701T patent/ES2201143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 AT AT02006144T patent/ATE342893T1/de active
- 1996-04-11 ES ES02006144T patent/ES2275765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 CN CNB961049839A patent/CN1181067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 AU AU50734/96A patent/AU704495B2/en not_active Ceased
- 1996-04-17 RU RU96107419/04A patent/RU2159238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 SK SK117-2003A patent/SK285224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 SK SK486-96A patent/SK284862B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 CA CA002174494A patent/CA2174494C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 JP JP12078196A patent/JP3874837B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 PL PL96313861A patent/PL189175B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 US US08/634,825 patent/US5723614A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-19 UA UA96041563A patent/UA45958C2/uk unknown
- 1996-04-19 NO NO961579A patent/NO961579L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 CZ CZ19961131A patent/CZ294697B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 ZA ZA963155A patent/ZA963155B/xx unknown
- 1996-04-19 HU HU9601033A patent/HU226684B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 KR KR1019960011858A patent/KR100444385B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-29 US US08/960,459 patent/US5977112A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-07 JP JP2006214860A patent/JP4795889B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294697B6 (cs) | Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| CZ291851B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| WO1997008167A1 (en) | 5ht2c and 5ht2b antagonists | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US6531503B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| HU218274B (en) | N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| CZ274495A3 (en) | Derivative of alkyl-5-methylsulfonyl benzoguanidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| KR20020027502A (ko) | 피페리딘 알콜 | |
| KR20010087399A (ko) | 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 | |
| SK283634B6 (sk) | Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy | |
| JPH0673008A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140419 |