JP3874837B2 - ベンゾフラン化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の製造に直接に使用することができ、かつまた医薬の合成における中間体として使用することができる、新規ベンゾフラン化合物およびそれらの塩、ならびにこれらの化合物を含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
類似化合物は、ＤＥ４３３３２５４に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬の製造に中間体として使用することができかつまた医薬の製造に直接使用することができる新規化合物を見出すことにあった。
本発明のもう一つの課題は、特に中枢神経系に対する効果を示す医薬の製造に使用することができる新規化合物を見出すことにあった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明により、下記式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物が上記課題の解決に有用であることが見出された。
従って、本発明は下記式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物およびそれらの塩に関する：
【化６】
【０００５】
式中、
Ｒ1は、ＮＨ2、１−ピペラジニルまたは４−Ｒ3−ピペラジニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＡであり、
Ｒ3は、ベンジルまたはそれ自体公知のアミノ保護基であり、
Ｘは、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙ、ＣＯＮＲ4Ｒ5またはＣＯ−Ｈｅｔであり、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ａは、Ｃ原子１〜４個を有するアルキルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
Ｈｅｔは、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イルまたはテトラゾール−１−イルであり、そして
Ｐｙは、ピリジルである。
【０００６】
上記式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩が、医薬製造における中間体として重要であると同時に、薬理学的性質を有することが見出された。すなわち、これらの化合物は、例えば中枢神経系に対する効果を示す。
従って、本発明は式Ｉで表わされるベンゾフラン誘導体およびそれらの塩に関する。
【０００７】
本明細書全体をとおして、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｘ1、Ａ、Ｐｈ、ＨｅｔおよびＰｙは、別段の記載がないかぎり、式Ｉ〜ＶＩについて記載の意味を有するものとする。
上記各式において、ＡはＣ原子１〜４個、好ましくは１個、２個または３個を有する。Ａは好ましくは、メチルまたはエチルであり、さらにまたプロピルまたはイソプロピルであり、さらにまたブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであることができる。
基Ｐｈは、フェニルである。
基Ｈｅｔは、その１−位置に置換基を有するイミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾールである。
【０００８】
基Ｐｙは好ましくは、ピリジン−２−イル基であり、さらにまたピリジン−４−イル基であることができる。
基Ｘは、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙ、ＣＯＮＲ4Ｒ5またはＣＯ−Ｈｅｔである。
基Ｒ1は、ＮＨ2、１−ピペラジニル基またはその４位置に置換基としてＲ3を有する１−ピペラジニル基である。
基Ｒ2、は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＡである。
基Ｒ3は、ベンジルであるが、好ましくはそれ自体公知のアミノ保護基である。
【０００９】
この「アミノ保護基」の用語は周知であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離することができる基に関する用語である。この種の基の代表的例には、特に未置換のアシル基、アリール基、アラルコキシメチル基またはアラルキル基がある。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に分離されるから、それらの種類および大きさに別段の制限はない。しかしながら、好ましい基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基が挙げられる。本発明の化合物および本発明の方法に係わり、「アシル基」の用語は、最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族または複素環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた特にアラルコキシカルボニル基が包含される。
【００１０】
この種のアシル基の例には、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）または２−ヨウドエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ（カルボベンゾキシカルボニル、この基はまた「Ｚ」と称する）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルまたはＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらにまたＣＢＺまたはＦＭＯＣである。
式Ｉで表わされる化合物は１個または２個以上のキラル中心を有し、従って種々の立体異性体形態で存在する。式Ｉはこれらの形態の全部を包含するものとする。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物およびそれらの塩の製造方法に関し、この方法は、Ｒ1がニトロ基である式Ｉに対応する化合物を、慣用の方法により還元する；あるいは
Ｒ1がＮＨ2基である式Ｉに対応する化合物を、式ＩＩ
Ｒ6Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2 （ＩＩ）
式中、Ｒ6は、Ｈまたはベンジルであり、そして
Ｘ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に官能性に修飾されているＯＨ基である、
で表わされる化合物と反応させる、あるいは
Ｒ1が１−ピペラジニル基である式Ｉに対応する化合物を、それ自体公知のアミノ保護基の導入により、Ｒ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基（ここでＲ3は上記意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいは
【００１２】
ＸがＣＯＯＡ基（ここでＡは上記意味を有する）である式Ｉに対応する化合物を、ＸがＣＯＮＲ4Ｒ5基（ここでＲ4およびＲ5は上記意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいは
ＸがＣＯＯＨ基である式Ｉに対応する化合物を、ＸがＣＯ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔは上記意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいは
Ｒ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基（ここでＲ3は上記意味を有する）である式Ｉに対応する化合物を、その保護基を分離することによって、Ｒ1が１−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる化合物に変換する；そして（または）
式Ｉで表わされる塩基化合物を、酸で処理することによって、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とする方法である。
【００１３】
式Ｉで表わされる化合物およびまたこれらの化合物を製造するための出発物質は、刊行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgart）に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、すなわち前記反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この場合に、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用することもできる。 所望により、出発物質はまた、これらを反応混合物から単離することなく、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。
【００１４】
式ＩＩで表わされる化合物において、基Ｘ1は好ましくは、ＣｌまたはＢｒである；しかしながら、基Ｘ1はまた、Ｉ、ＯＨまたは反応的に修飾されているＯＨ基、例えばＣ原子１〜６個を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）またはＣ原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ、１−または２−ナフタレンスルホニルオキシ）であることもできる。
式ＩＩで表わされる化合物において、基Ｒ6はＨまたはベンジルである。式ＩＩで表わされる化合物は、いくつかの場合については公知である；未知の化合物は公知化合物と同様にして容易に製造することができる。
式ＩＩで表わされる化合物と式Ｉにおいて、Ｒ1がＮＨ2である化合物との反応は、アミン化合物のアルキル化に係わり刊行物から公知の方法などの方法により行う。すなわち、これらの成分を、必要に応じて、閉鎖管またはオートクレーブ内において、溶媒を存在させることなく、相互に縮合させることができる。
しかしながら、これらの化合物はまた、不活性溶媒の存在の下に反応させることもできる。
【００１５】
適当な不活性溶媒には、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはメチルグリコール）あるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類；およびまた場合により、前記溶媒の相互混合物または水との混合物がある。
【００１６】
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはまた弱酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩の添加、あるいはまたトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加、あるいはまたアミン成分の過剰使用は好ましいものとして採用することができる。この反応時間は、使用条件に応じて数分〜１４日間であることができ、そして反応温度は、０〜１５０゜、通常２０〜１３０゜である。
【００１７】
Ｒ1がニトロ基である式Ｉで表わされる化合物のＲ1がアミノ基である式Ｉで表わされる化合物への変換は、好ましくは遷移金属触媒の存在の下に水素ガスを使用して（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中においてＰｄ−カーボンまたはラネイニッケル上で水素添加することによって）行なう。
Ｒ1が１−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる化合物のＲ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる化合物への変換は、例えばアミン化合物のアルキル化またはアシル化に係わり公知の方法、例えば刊行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgart）に記載の方法に従い、すなわち前記反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この場合に、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用することもできる。
【００１８】
Ｘがカルボキシル基である式Ｉで表わされる化合物のＸがＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙまたはＣＯ−Ｈｅｔである式Ｉで表わされる化合物への変換は、この種のエステル化またはアミド化に係わり公知の方法、例えば刊行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgart）に記載の方法に従い、すなわち前記反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この場合に、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用することもできる。
【００１９】
ＸがＣＯＯＡである式Ｉで表わされる化合物のＸがＣＯＯＨである式Ｉで表わされる化合物への変換は、例えば水、水−ＴＨＦまたは水−ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００゜の温度で行なう。
ＸがＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙまたはＣＯ−Ｈｅｔである式Ｉで表わされる化合物のＸがＣＯＮＲ4 Ｒ5基である式Ｉで表わされる化合物への変換は、例えば前記のような不活性溶媒中で、必要に応じて塩基を添加して、ＨＣＯＮＲ4Ｒ5を用いて行う。使用される塩基は、例えばカリウムまたはナトリウムアルコキシド、例えばカリウムまたはナトリウムメトキシド、エトキシドまたはｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００２０】
式Ｉで表わされる化合物からの基Ｒ3の分離は使用されている保護基に応じて、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡ（三フッ化酢酸）または過塩素酸を用いて行われるが、また別の強酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えば三塩化酢酸あるいはスルホン酸、例えばベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて行うこともできる。追加の不活性溶媒を存在させることもできるが、これは常時必要ではない。適当な不活性溶媒は好ましくは、酢酸などの有機カルボン酸類、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類；ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類およびまた水であることができる。前記溶媒の混合物もまた適当である。ＴＦＡは、追加の溶媒を添加することなく、過剰量で使用すると好ましく、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸との９：１混合物の形態で使用すると好ましい。この反応温度は、有利には約０〜約５０゜である。この反応は、１５〜３０゜で行うと好ましい。
【００２１】
ＢＯＣ基は好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、あるいはジオキサン中の約３〜５Ｎ塩酸を用いて、１５〜３０゜で分離することができる。
水素添加分解により分離することができる保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、水素で処理することによって分離することができる。この場合に適当な溶媒は、前記溶媒であり、特別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類である。一般に、この水素添加分解は、約０〜１００゜の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０バールの圧力において行われる。
【００２２】
式Ｉで表される塩基化合物は酸を用いて、例えば等量の塩基と酸とを、エタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発させることによって対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は特に、生理学的に許容される塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸（例えば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えばオルトリン酸）、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸あるいは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルピン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびまたラウリル硫酸を使用することができる。
【００２３】
生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉで表わされる化合物の単離および（または）精製に使用することができる。
他方、式Ｉで表わされる化合物は、塩基（例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物または炭酸塩）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは相当するアンモニウム塩に変換することができる。
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を含有する医薬に関する。
本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化合物を医薬合成のための中間体として使用することに関する。相当する医薬は、例えばＤＥ４３３３２５４に記載されている。
【００２４】
従って、本発明は特に、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンおよびその塩合成における使用に関し、この使用は、 ２−（２−ホルミルフェノキシ）酢酸をニトロ化し、このようにして得られる２−（２−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）酢酸を環化し、このようにして得られる５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸をエステル化し、このようにして得られる式ＩＩＩ
【化７】
式中、Ｘは、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2Ｐｈである、
で表わされる化合物を還元し、
【００２５】
このようにして得られるＲ1がＮＨ2であり、そしてＸがＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2Ｐｈである式Ｉで表わされる化合物を、その酸付加塩に変換し、次いでこの生成物を式ＩＩ
ＨＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2 ＩＩ
式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に官能性に修飾されているＯＨ基である、
で表わされる化合物の酸付加塩と反応させて、式ＩＶ
【化８】
式中、ＸはＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2Ｐｈである、
で表わされるピペラジン誘導体を生成させ、
【００２６】
このようにして得られる式ＩＶで表わされる化合物をその酸付加塩に変換し、次いでこの生成物をアミノ保護基の導入に適する化合物と反応させ、このようにして得られる式Ｖ
【化９】
式中、Ｒ3はそれ自体公知のアミノ保護基であり、そしてＸは上記意味を有する、で表わされる化合物を、式ＶＩ
【００２７】
【化１０】
式中、Ｒ3は上記意味を有する、
で表わされる化合物に変換し、
【００２８】
このようにして得られる式ＶＩで表わされる化合物を、そのアミノ保護基の分離によって、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドまたはその酸付加塩に変換し、次いでこの５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドまたは対応する塩を、３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと反応させ、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを生成させ、所望により次いで、その酸付加塩に変換することを特徴とするものである。
【００２９】
３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールは、ＤＥ４１０１６８６に記載されている。１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンは、ＤＥ４３３３２５４に記載されている。
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物の、中枢神経系に対する効果を示す医薬を合成するための中間体としての使用に関する。
本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化合物および（または）それらの生理学的に許容される塩の、特に非化学的経路による医薬製剤の調製への使用に関する。この場合に、これらの化合物を、少なくとも１種の固体、液体および（または）半液体状態の賦形剤または助剤とともに、所望により１種または２種以上の別の活性成分と組み合わせて、適当な剤型にすることができる。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および（または）それらの生理学的に許容される塩の１種の少なくとも１種を含有する医薬製剤に関する。
これらの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸投与（例えば経口投与）または非経口投与または局所投与に適しており、かつまた本発明の新規化合物と反応しない、有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクあるいは石油ゼリーである。
【００３１】
錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたは滴剤は、特に経口投与に使用され、座薬は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され、そして軟膏、クリームまたは粉末は局所投与に使用される。本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができる。上記製剤は、殺菌することができ、そして（または）助剤、例えば滑剤、保存剤、安定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色剤、風味付与剤および（または）数種の追加の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、病気の制御に使用することができる。
【００３２】
【実施例】
本明細書の全体をとおして、温度はいずれも、℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、下記の意味を有するものとする：
必要に応じて、水を添加し、必要に応じて、この溶液のｐＨを最終生成物の構成に応じて、２〜１０に調整し、次いで酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、次いでシリカゲル上におけるクロマトグラフイによりおよび（または）結晶化により精製する。Ｒf値は、シリカゲル上での数値である。
【００３３】
例１
メタノール６０ｍｌ中のエチル ５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート２．３ｇの溶液を、ラネイニッケルの存在の下に水素添加する。触媒を濾別し、この溶液を濃縮する。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチル ５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレートが得られる；Ｒf：０．１（ジクロロメタン／エタノール ９．５：０．５）；塩酸塩の融点：２４６〜２４８゜。
【００３４】
例２
ジクロロメタン８０ｍｌ中のエチル ５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレート２．０５ｇの溶液を、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン１．５ｇで処理し、１０時間撹拌する。この混合物を慣用の仕上げ処理に付し、エチル５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得る；Ｒf：０．５５（イソプロパノール／水 ９５：５）。
【００３５】
例３
ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチル ５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート１ｇの溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１ｇとともに、３時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチル ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートが得られる；融点：１１６〜１１８゜。
【００３６】
例４
Ｎ−メチルピロリドン１００ｍｌ中のエチル ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート３ｇの溶液を、ホルムアミド１ｇおよびナトリウムアルコキシド３ｇとともに５時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが得られる；融点：１９８〜２００゜。
【００３７】
例５
ジクロロメタン５０ｍｌ中のエチル ５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート１ｇの溶液を、ベンジルクロライド１ｇで処理し、２時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチル ５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートが得られる；融点：２１９〜２２２゜。
【００３８】
例６
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド１ｇをメタノール性ＨＣｌ ５０ｍｌに溶解し、１時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが得られる；融点：２５２〜２５５゜。
【００３９】
以下の例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのバアイルを、無菌条件の下にシールする。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに溶融し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００４０】
例Ｃ：溶液
二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐＨを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００４１】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤を得る。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅに記載のとおりに錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の方法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【００４２】
例Ｇ：カプセル剤
硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
例Ｈ：アンプル
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに充填し、殺菌条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件の下にシールする。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の製造に直接に使用することができ、かつまた医薬の合成における中間体として使用することができる、新規ベンゾフラン化合物およびそれらの塩、ならびにこれらの化合物を含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
類似化合物は、ＤＥ４３３３２５４に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬の製造に中間体として使用することができかつまた医薬の製造に直接使用することができる新規化合物を見出すことにあった。
本発明のもう一つの課題は、特に中枢神経系に対する効果を示す医薬の製造に使用することができる新規化合物を見出すことにあった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明により、下記式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物が上記課題の解決に有用であることが見出された。
従って、本発明は下記式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物およびそれらの塩に関する：
【化６】
【０００５】
Ｒ1は、ＮＨ2、１−ピペラジニルまたは４−Ｒ3−ピペラジニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＡであり、
Ｒ3は、ベンジルまたはそれ自体公知のアミノ保護基であり、
Ｘは、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙ、ＣＯＮＲ4Ｒ5またはＣＯ−Ｈｅｔであり、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ａは、Ｃ原子１〜４個を有するアルキルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
Ｈｅｔは、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イルまたはテトラゾール−１−イルであり、そして
Ｐｙは、ピリジルである。
【０００６】
上記式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩が、医薬製造における中間体として重要であると同時に、薬理学的性質を有することが見出された。すなわち、これらの化合物は、例えば中枢神経系に対する効果を示す。
従って、本発明は式Ｉで表わされるベンゾフラン誘導体およびそれらの塩に関する。
【０００７】
本明細書全体をとおして、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｘ1、Ａ、Ｐｈ、ＨｅｔおよびＰｙは、別段の記載がないかぎり、式Ｉ〜ＶＩについて記載の意味を有するものとする。
上記各式において、ＡはＣ原子１〜４個、好ましくは１個、２個または３個を有する。Ａは好ましくは、メチルまたはエチルであり、さらにまたプロピルまたはイソプロピルであり、さらにまたブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであることができる。
基Ｐｈは、フェニルである。
基Ｈｅｔは、その１−位置に置換基を有するイミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾールである。
【０００８】
基Ｐｙは好ましくは、ピリジン−２−イル基であり、さらにまたピリジン−４−イル基であることができる。
基Ｘは、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙ、ＣＯＮＲ4Ｒ5またはＣＯ−Ｈｅｔである。
基Ｒ1は、ＮＨ2、１−ピペラジニル基またはその４位置に置換基としてＲ3を有する１−ピペラジニル基である。
基Ｒ2、は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＡである。
基Ｒ3は、ベンジルであるが、好ましくはそれ自体公知のアミノ保護基である。
【０００９】
この「アミノ保護基」の用語は周知であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離することができる基に関する用語である。この種の基の代表的例には、特に未置換のアシル基、アリール基、アラルコキシメチル基またはアラルキル基がある。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に分離されるから、それらの種類および大きさに別段の制限はない。しかしながら、好ましい基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基が挙げられる。本発明の化合物および本発明の方法に係わり、「アシル基」の用語は、最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族または複素環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた特にアラルコキシカルボニル基が包含される。
【００１０】
この種のアシル基の例には、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）または２−ヨウドエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ（カルボベンゾキシカルボニル、この基はまた「Ｚ」と称する）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルまたはＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらにまたＣＢＺまたはＦＭＯＣである。
式Ｉで表わされる化合物は１個または２個以上のキラル中心を有し、従って種々の立体異性体形態で存在する。式Ｉはこれらの形態の全部を包含するものとする。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物およびそれらの塩の製造方法に関し、この方法は、Ｒ1がニトロ基である式Ｉに対応する化合物を、慣用の方法により還元する；あるいは
Ｒ1がＮＨ2基である式Ｉに対応する化合物を、式ＩＩ
Ｒ6Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2 （ＩＩ）
式中、Ｒ6は、Ｈまたはベンジルであり、そして
Ｘ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に官能性に修飾されているＯＨ基である、
で表わされる化合物と反応させる、あるいは
Ｒ1が１−ピペラジニル基である式Ｉに対応する化合物を、それ自体公知のアミノ保護基の導入により、Ｒ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基（ここでＲ3は上記意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいは
【００１２】
ＸがＣＯＯＡ基（ここでＡは上記意味を有する）である式Ｉに対応する化合物を、ＸがＣＯＮＲ4Ｒ5基（ここでＲ4およびＲ5は上記意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいは
ＸがＣＯＯＨ基である式Ｉに対応する化合物を、ＸがＣＯ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔは上記意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいは
Ｒ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基（ここでＲ3は上記意味を有する）である式Ｉに対応する化合物を、その保護基を分離することによって、Ｒ1が１−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる化合物に変換する；そして（または）
式Ｉで表わされる塩基化合物を、酸で処理することによって、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とする方法である。
【００１３】
式Ｉで表わされる化合物およびまたこれらの化合物を製造するための出発物質は、刊行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgart）に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、すなわち前記反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この場合に、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用することもできる。 所望により、出発物質はまた、これらを反応混合物から単離することなく、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。
【００１４】
式ＩＩで表わされる化合物において、基Ｘ1は好ましくは、ＣｌまたはＢｒである；しかしながら、基Ｘ1はまた、Ｉ、ＯＨまたは反応的に修飾されているＯＨ基、例えばＣ原子１〜６個を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）またはＣ原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ、１−または２−ナフタレンスルホニルオキシ）であることもできる。
式ＩＩで表わされる化合物において、基Ｒ6はＨまたはベンジルである。式ＩＩで表わされる化合物は、いくつかの場合については公知である；未知の化合物は公知化合物と同様にして容易に製造することができる。
式ＩＩで表わされる化合物と式Ｉにおいて、Ｒ1がＮＨ2である化合物との反応は、アミン化合物のアルキル化に係わり刊行物から公知の方法などの方法により行う。すなわち、これらの成分を、必要に応じて、閉鎖管またはオートクレーブ内において、溶媒を存在させることなく、相互に縮合させることができる。
しかしながら、これらの化合物はまた、不活性溶媒の存在の下に反応させることもできる。
【００１５】
適当な不活性溶媒には、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはメチルグリコール）あるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類；およびまた場合により、前記溶媒の相互混合物または水との混合物がある。
【００１６】
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはまた弱酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩の添加、あるいはまたトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加、あるいはまたアミン成分の過剰使用は好ましいものとして採用することができる。この反応時間は、使用条件に応じて数分〜１４日間であることができ、そして反応温度は、０〜１５０゜、通常２０〜１３０゜である。
【００１７】
Ｒ1がニトロ基である式Ｉで表わされる化合物のＲ1がアミノ基である式Ｉで表わされる化合物への変換は、好ましくは遷移金属触媒の存在の下に水素ガスを使用して（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中においてＰｄ−カーボンまたはラネイニッケル上で水素添加することによって）行なう。
Ｒ1が１−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる化合物のＲ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる化合物への変換は、例えばアミン化合物のアルキル化またはアシル化に係わり公知の方法、例えば刊行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgart）に記載の方法に従い、すなわち前記反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この場合に、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用することもできる。
【００１８】
Ｘがカルボキシル基である式Ｉで表わされる化合物のＸがＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙまたはＣＯ−Ｈｅｔである式Ｉで表わされる化合物への変換は、この種のエステル化またはアミド化に係わり公知の方法、例えば刊行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgart）に記載の方法に従い、すなわち前記反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この場合に、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用することもできる。
【００１９】
ＸがＣＯＯＡである式Ｉで表わされる化合物のＸがＣＯＯＨである式Ｉで表わされる化合物への変換は、例えば水、水−ＴＨＦまたは水−ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００゜の温度で行なう。
ＸがＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙまたはＣＯ−Ｈｅｔである式Ｉで表わされる化合物のＸがＣＯＮＲ4 Ｒ5基である式Ｉで表わされる化合物への変換は、例えば前記のような不活性溶媒中で、必要に応じて塩基を添加して、ＨＣＯＮＲ4Ｒ5を用いて行う。使用される塩基は、例えばカリウムまたはナトリウムアルコキシド、例えばカリウムまたはナトリウムメトキシド、エトキシドまたはｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００２０】
式Ｉで表わされる化合物からの基Ｒ3の分離は使用されている保護基に応じて、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡ（三フッ化酢酸）または過塩素酸を用いて行われるが、また別の強酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えば三塩化酢酸あるいはスルホン酸、例えばベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて行うこともできる。追加の不活性溶媒を存在させることもできるが、これは常時必要ではない。適当な不活性溶媒は好ましくは、酢酸などの有機カルボン酸類、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類；ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類およびまた水であることができる。前記溶媒の混合物もまた適当である。ＴＦＡは、追加の溶媒を添加することなく、過剰量で使用すると好ましく、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸との９：１混合物の形態で使用すると好ましい。この反応温度は、有利には約０〜約５０゜である。この反応は、１５〜３０゜で行うと好ましい。
【００２１】
ＢＯＣ基は好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、あるいはジオキサン中の約３〜５Ｎ塩酸を用いて、１５〜３０゜で分離することができる。
水素添加分解により分離することができる保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、水素で処理することによって分離することができる。この場合に適当な溶媒は、前記溶媒であり、特別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類である。一般に、この水素添加分解は、約０〜１００゜の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０バールの圧力において行われる。
【００２２】
式Ｉで表される塩基化合物は酸を用いて、例えば等量の塩基と酸とを、エタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発させることによって対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は特に、生理学的に許容される塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸（例えば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えばオルトリン酸）、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸あるいは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルピン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびまたラウリル硫酸を使用することができる。
【００２３】
生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉで表わされる化合物の単離および（または）精製に使用することができる。
他方、式Ｉで表わされる化合物は、塩基（例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物または炭酸塩）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは相当するアンモニウム塩に変換することができる。
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を含有する医薬に関する。
本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化合物を医薬合成のための中間体として使用することに関する。相当する医薬は、例えばＤＥ４３３３２５４に記載されている。
【００２４】
従って、本発明は特に、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンおよびその塩合成における使用に関し、この使用は、 ２−（２−ホルミルフェノキシ）酢酸をニトロ化し、このようにして得られる２−（２−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）酢酸を環化し、このようにして得られる５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸をエステル化し、このようにして得られる式ＩＩＩ
【化７】
で表わされる化合物を還元し、
【００２５】
このようにして得られるＲ1がＮＨ2であり、そしてＸがＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2Ｐｈである式Ｉで表わされる化合物を、その酸付加塩に変換し、次いでこの生成物を式ＩＩ
ＨＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2 ＩＩ
式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に官能性に修飾されているＯＨ基である、
で表わされる化合物の酸付加塩と反応させて、式ＩＶ
【化８】
で表わされるピペラジン誘導体を生成させ、
【００２６】
このようにして得られる式ＩＶで表わされる化合物をその酸付加塩に変換し、次いでこの生成物をアミノ保護基の導入に適する化合物と反応させ、このようにして得られる式Ｖ
【化９】
【００２７】
【化１０】
で表わされる化合物に変換し、
【００２８】
このようにして得られる式ＶＩで表わされる化合物を、そのアミノ保護基の分離によって、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドまたはその酸付加塩に変換し、次いでこの５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドまたは対応する塩を、３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと反応させ、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを生成させ、所望により次いで、その酸付加塩に変換することを特徴とするものである。
【００２９】
３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールは、ＤＥ４１０１６８６に記載されている。１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンは、ＤＥ４３３３２５４に記載されている。
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物の、中枢神経系に対する効果を示す医薬を合成するための中間体としての使用に関する。
本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化合物および（または）それらの生理学的に許容される塩の、特に非化学的経路による医薬製剤の調製への使用に関する。この場合に、これらの化合物を、少なくとも１種の固体、液体および（または）半液体状態の賦形剤または助剤とともに、所望により１種または２種以上の別の活性成分と組み合わせて、適当な剤型にすることができる。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および（または）それらの生理学的に許容される塩の１種の少なくとも１種を含有する医薬製剤に関する。
これらの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸投与（例えば経口投与）または非経口投与または局所投与に適しており、かつまた本発明の新規化合物と反応しない、有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクあるいは石油ゼリーである。
【００３１】
錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたは滴剤は、特に経口投与に使用され、座薬は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され、そして軟膏、クリームまたは粉末は局所投与に使用される。本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができる。上記製剤は、殺菌することができ、そして（または）助剤、例えば滑剤、保存剤、安定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色剤、風味付与剤および（または）数種の追加の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、病気の制御に使用することができる。
【００３２】
【実施例】
本明細書の全体をとおして、温度はいずれも、℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、下記の意味を有するものとする：
必要に応じて、水を添加し、必要に応じて、この溶液のｐＨを最終生成物の構成に応じて、２〜１０に調整し、次いで酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、次いでシリカゲル上におけるクロマトグラフイによりおよび（または）結晶化により精製する。Ｒf値は、シリカゲル上での数値である。
【００３３】
例１
メタノール６０ｍｌ中のエチル ５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート２．３ｇの溶液を、ラネイニッケルの存在の下に水素添加する。触媒を濾別し、この溶液を濃縮する。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチル ５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレートが得られる；Ｒf：０．１（ジクロロメタン／エタノール ９．５：０．５）；塩酸塩の融点：２４６〜２４８゜。
【００３４】
例２
ジクロロメタン８０ｍｌ中のエチル ５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレート２．０５ｇの溶液を、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン１．５ｇで処理し、１０時間撹拌する。この混合物を慣用の仕上げ処理に付し、エチル５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得る；Ｒf：０．５５（イソプロパノール／水 ９５：５）。
【００３５】
例３
ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチル ５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート１ｇの溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１ｇとともに、３時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチル ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートが得られる；融点：１１６〜１１８゜。
【００３６】
例４
Ｎ−メチルピロリドン１００ｍｌ中のエチル ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート３ｇの溶液を、ホルムアミド１ｇおよびナトリウムアルコキシド３ｇとともに５時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが得られる；融点：１９８〜２００゜。
【００３７】
例５
ジクロロメタン５０ｍｌ中のエチル ５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート１ｇの溶液を、ベンジルクロライド１ｇで処理し、２時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチル ５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートが得られる；融点：２１９〜２２２゜。
【００３８】
例６
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド１ｇをメタノール性ＨＣｌ ５０ｍｌに溶解し、１時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが得られる；融点：２５２〜２５５゜。
【００３９】
以下の例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのバアイルを、無菌条件の下にシールする。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに溶融し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００４０】
例Ｃ：溶液
二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐＨを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００４１】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤を得る。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅに記載のとおりに錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の方法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【００４２】
例Ｇ：カプセル剤
硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
例Ｈ：アンプル
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに充填し、殺菌条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件の下にシールする。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
Claims (8)
- 下記式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物またはそれらの塩：
Ｒ1は、１−ピペラジニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＡであり、
Ｘは、ＣＯＮＲ 4 Ｒ 5 であり、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、そして
Ａは、Ｃ原子１〜４個を有するアルキルである。 - ｆ）５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド。
- 請求項１に記載の式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物の製造方法であって、
式Ｉにおいて、Ｘに対応する基がＣＯＯＡ基（ここでＡは上記意味を有する）である、式Ｉで表される化合物の類縁化合物を、ＸがＣＯＮＲ 4 Ｒ 5 基（ここでＲ 4 およびＲ 5 は上記意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に変換することを特徴とする、前記製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物の製造方法であって、
Ｒ 1 が４−Ｒ 3 −ピペラジニル基（ここでＲ 3 はベンジルまたはアミノ保護基である）である式Ｉに対応する化合物を、その保護基の分離によって、Ｒ 1 が１−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる化合物に変換することを特徴とする、前記製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされるベンゾフラン化合物の塩の製造方法であって、
式Ｉで表わされる塩基化合物を、酸で処理することによって、その塩の１種に変換することを特徴とする、前記製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の医薬合成のための中間体としての使用。
- 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の中枢神経系に対する効果を示す医薬合成のための中間体としての使用。
- 病気を制御するための請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
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