SK284862B6 - Derivát benzofuránu a spôsob jeho prípravy - Google Patents
Derivát benzofuránu a spôsob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK284862B6 SK284862B6 SK486-96A SK48696A SK284862B6 SK 284862 B6 SK284862 B6 SK 284862B6 SK 48696 A SK48696 A SK 48696A SK 284862 B6 SK284862 B6 SK 284862B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- arylalkyl
- compound
- piperazinyl
- benzofuran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Derivát benzofuránu všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 4-R3-piperazinylovú skupinu, R3 skupinu benzylovú alebo skupinu chrániacu aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho od alifatických, arylalifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín odvodenú acylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu a arylalkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkoxymetylovú skupinu a arylalkylovú skupinu, X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh alebo CONR4R5, R4 a R5 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu, A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a jeho farmaceuticky vhodné soli. Vynález sa takisto týka spôsobu výroby tohto derivátu.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu benzofuránu, pôsobiaceho na centrálny nervový systém, ktorý je použiteľný ako medziprodukt na prípravu ďalších farmaceutický účinných zlúčenín, a spôsobu prípravy tohto derivátu.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú z literatúry známe. Príkladne sa uvádzajú svetový patentový spis číslo WO 95/33720; Joumal of Organic Chemistry, Bd. 28, Nr 1, 1963, str. 2744 až 2745; Helvetica Chimica Acta Bd. 31, 1948, str. 75 až 77; Collection of Czechoslovack Chemical Communications, Bd. 38, Nr. 1, 1973, str. 1165 až 1167; nemecký patentový spis číslo DE 4333254; a európsky patentový spis číslo EP 0 648 767. Napriek tomu sa však venuje stále úsilie vývoju nových zlúčenín, ktoré by boli osobitne vhodné ako medziprodukty na prípravu liečiv aj priamo použiteľné ako účinné látky na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzofuránu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 4-R3-piperazinylovú skupinu,
R3 skupinu benzylovú alebo skupinu chrániacu aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho od alifatických, arylalifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín odvodenú acylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu a arylalkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkoxymetylovú skupinu a arylalkylovú skupinu, X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh alebo CONR4R5, R4 a R5 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu,
A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ajeho farmaceutický vhodné soli.
S prekvapením sa totiž zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli sú dôležitými medziproduktmi na výrobu liečiv a súčasne majú užitočné farmakologické vlastnosti, vykazujú najmä pôsobenie na centrálny nervový systém.
Podstatou vynálezu sú teda deriváty benzofuránu hore definovaného všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli.
Skupiny symbolu R1, R3, R4, R5, X, A, Ph, vo všeobecných vzorcoch majú vždy uvedený význam, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Vo všeobecných vzorcoch znamená A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, najmä skupinu metylovú alebo etylovú, ďalej propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, ďalej tiež butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu.
Symbol Ph znamená fenylovú skupinu.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je požadovaná reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po požadovanej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahrnuje acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylovej, aryloxykarbonylovej a predovšetkým aralkoxykarbonylovej. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzylovú alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ) (karbobenzoxykarbonylová nazývaná tiež „Z“ skupina), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórfenylmetoxykarbonylová (FHOC) a arylsulfonylové ako 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová skupina (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej CBZ a FMOC.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v rôznych stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec (I) zahŕňa všetky tieto formy.
Spôsob prípravy derivátov benzofuránu všeobecného vzorca (I) spočíva podľa vynálezu v tom, že sa mení zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 1-piperazinylovú skupinu, zavedením skupiny chrániacej aminoskupinu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej znamená R1 4-R3-piperazinylovú skupinu, kde má R3 uvedený význam, alebo sa mení zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X COOA skupinu, kde má A uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu CONR4RS, kde má R4 a R5 uvedený význam, alebo sa mení zásada všeobecného vzorca (1) spracovaním kyselinou na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a tiež východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa ihneď nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Je však tiež možné nechávať zlúčeniny reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometylétcr alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát. Okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Priaznivá môže byť prísada činidla viažuceho kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo iné soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín so slabými kyselinami, výhodne soli draselné, sodné alebo vápenaté, alebo prísada organických zásad, ako sú trietylamín, dimetylamin, pyridín alebo chinolín alebo nadbytok amínovej zložky. Reakčný čas je podľa zvolených podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú miesto skupiny symbolu R1 nitroskupinu, sa menia na zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde znamená R1 aminoskupinu, výhodne plynovým vodíkom v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu (napríklad hydrogenáciou v prítomnosti Raney-niklu alebo paládia na uhlí) v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol a etanol.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde znamená R1 1-piperazinylovú skupinu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 l-R3-piperazinylovú skupinu, sa uskutočňuje známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) napríklad na alkyláciu alebo acyláciu amínov, a to v reakčných podmienkach, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisovanc varianty.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X karboxylovú skupinu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy alebo CO-Het skupinu, sa uskutočňuje známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thierae Verlag, Stuttgart) pre také esterifikácie alebo amidácie, a to sa reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu COOA na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu COOH, sa vykonáva napríklad roztokom hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vode alebo v zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo v zmesi vody a dioxánu pri teplote 0 až 100 °C.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X kyanoskupinu, skupinu COOH, COOA, COOPh, COOCHjPh, COOPy alebo CO-Het skupinu na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu CONR4R5, sa vykonáva napríklad reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca HCONR4R5, kde majú R4 a R5 hore uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle prípadne za prísady zásady. Ako zásada sa používa napríklad alkoholát draselný alebo sodný, napríklad metylát, etylát alebo terc-butylát draselný alebo sodný.
Odštepovanie skupiny RJ zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa uskutočňuje podľa použitej chrániacej skupiny účelne kyselinou trifluóroctovou alebo peroxychlorovodíkovou, avšak tiež použitím iných silných anorganických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo silných organických karboxylových kyselín, ako sú kyselina trichlóroctová alebo ako sú sulfónové kyseliny, napríklad kyselina benzénsulfónová alebo p-toluénsulfónová. Prítomnosť inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sa hodia výhodne organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako sú kyselina octová, étery, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako metanol, etanol alebo izopropanol, ako tiež voda. Okrem toho sa môžu používať zmes uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa používa výhodne v nadbytku bez prísady ďalšieho rozpúšťadla, kyselina peroxychlorovodíková vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny peroxychlorovodíkovej v pomere 9:1. Reakčná teplota je výhodne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C.
Skupina BOC sa odštepuje výhodne spracovaním trifluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia hore uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou napríklad reakciou ekvimolámeho množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako v etanole a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodiková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Na druhej strane môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zásadami (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) poskytovať zodpovedajúce soli s kovom, najmä s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo zodpovedajúce amóniové soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť ako medziprodukty na prípravu liečiv. Zodpovedajúce liečivá sú opísané napríklad v nemeckom patentovom spise DE 4333254.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné predovšetkým použiť ako medziprodukty na prípravu l-[4-(5-kyánindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínu a jeho soli, pri ktorom sa nitruje kyselina 2-(2-formylfenoxyjoctová, získaná kyselina 2-(2-formyl-4-nitrofenoxy)octová sa cyklizuje, takto získaná kyselina 5-nitrobenzofurán-2-karboxylová sa exterifikuje, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III)
| 0’ 1 | |
| Ο)—χ <1ΙΙ>, | |
| kde znamená X skupinu | COOA, COOPh alebo |
COOCHjPh, sa redukuje, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 aminoskupinu a X skupinu COOA, COOPh alebo COOCH2Ph, sa meni na adičnú soľ s kyselinou, táto adičná soľ s kyselinou sa necháva reagovať s adičnou soľou s kyselinou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
HN(CH2CH2X‘)2 (II), kde znamená
X1 atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylová skupinu alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylová skupinu, za získania derivátu piperazínu všeobecného vzorca (IV)
kde znamená X skupinu COOA, COOPh alebo COOCH2Ph, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa meni na svoju adičnú soľ s kyselinou, takto získaná zlúčenina sa necháva reagovať so zlúčeninou, ktorá je vhodná pre zavedenie skupiny chrániacej aminoskupinu, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V)
kde znamená R3 známu skupinu na chránenie aminoskupiny a X má uvedený význam, sa mení na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI)
kde má R3 hore uvedený význam, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa odštiepením skupiny chrániacej aminoskupinu premieňa na 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid alebo na jeho adičnú soľ s kyselinou a 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid alebo jeho adičná soľ s kyselinou sa necháva reagovať s 3-(4-chlórbutyl)-5-kyánindolom za získania l-[4-(5-kyánindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínu, ktorý sa prípadne mení na adičnú soľ s kyselinou.
3-(4-Chlórbutyl)-5-kyánindol je známy z nemeckého patentového spisu číslo DE 4101686, l-[4-(5-kyánindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín je známy z nemeckého patentového spisu číslo DE 4333254.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť ako medziprodukty na syntézu liečiv, ktoré vykazujú pôsobenie na centrálny nervový systém. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky vhodné soli je možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä nechemickou cestou. Za týmto údelom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spracovávajú s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a pripadne spolu s jednou alebo s niekoľkými ďalšími účinnými látkami na vhodnú dávkovaciu formu.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich farmaceutický prijateľné soli spočívajú v tom, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenteráine alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoiy, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofílizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbiva, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na liečbu chorôb.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatograflou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagéli. Teploty sa vždy uvádzajú v °C.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrogenuje sa roztok 2,3 g etylesteru kyseliny 5-nitrobenzofurán-2-karboxylovej v 60 ml metanolu v prítomnosti Raney-niklu. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa zahustí. Po obvyklom spracovaní sa získa etylester kyseliny 5-aminobenzofurán-2-karboxylovej, Rf 0,1 (systém dichlórmatán/etanol 9,5 : 0,5), hydrochlorid má teplotu topenia 246 až 248 °C.
Príklad 2
Roztok 2,05 g etylesteru kyseliny 5-aminobenzofurán-2-karboxylovej v 80 ml dichlórmetánu sa zmieša s 1,5 g N,N-bis-(2-chlóretyl)amínu a mieša sa počas 10 hodín. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa etylester kyseliny 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxylovej, Rf 0,55 (systém izopropanol/voda 95 : 5).
SK 284862 Β6
Príklad 3
Roztok 1 g etylesteru kyseliny 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxylovej v 50 ml tetrahydrofuránu sa mieša počas troch hodín s 1 g di-terc.-butyldikarbonátu. Po obvyklom spracovaní sa získa etylester kyseliny 5-(4-terc.-butyloxykarbonyl-1 -piperazinyl)-benzofurán-2-karboxylovej s teplotou topenia 116 až 118 °C.
Príklad 4
Roztok 3 g etylesteru kyseliny 5-(4-terc.-butyloxykarbonyl-l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxylovej v 100 ml N-metylpyrolidónu sa mieša s 1 g formamidu a s 3 g nátriumalkoholátu počas piatich hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 5-(4-terc.-butyl-oxykarbonyl-l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid s teplotou topenia 198 až 200 °C.
Príklad 5
Roztok 1 g etylesteru kyseliny 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxylovej v 50 ml dichlórmetánu sa zmieša s 1 g benzylchloridu a mieša sa počas dvoch hodín. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa etylester kyseliny 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxylovej s teplotou topenia 219 až 222 °C.
Príklad 6
Rozpustí sa 1 g 5-(4-terc.-butyloxykarbonyl-l-piperazinyl)-benzofurán-2-karboxamidu v 50 ml metanolickej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas jednej hodiny. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid s teplotou topenia 252 až 255 °C.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad A
Injekčné fioly
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných fiol a lyofilizuje sa za sterilných podmienok, fioly sa uzatvoria sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa potom známym spôsobom opatria povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa plní známym spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinné látky.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a za sterilných podmienok sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát benzofuránu ako účinná látka na výrobu farmaceutických prostriedkov pre humánnu a veterinárnu medicínu, najmä na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému a vhodný ako medziprodukt na prípravu ďalších farmaceutický užitočných zlúčenín.
Claims (3)
1. Derivát, benzofuránu všeobecného vzorca (I) kde znamená
R1 4-R3-piperazinylovú skupinu,
R3 skupinu benzylovú alebo skupinu chrániacu aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho od alifatických, arylalifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín odvodenú acylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu a arylalkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkoxymetylovú skupinu a arylalkylovú skupinu, X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh alebo CONR4R5, R4 a R5 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu, A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a jeho farmaceutický vhodné soli.
2. Derivát benzofuránu podľa nároku 1, ktorým je
a) etylester kyseliny 5-(4-terc-butylkarbonyl-l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxylovej a jej soli,
b) 5-(4-terc-buty]karbonyl-1 -piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid.
3. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu všeobecného vzorca (Γ) podľa nároku 1 a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa mení zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 1-piperazinylovú skupinu, zavedením skupiny chrániacej aminoskupinu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej znamená R1 4-R3-piperazinylovú skupinu, kde má R3 hore uvedený význam, alebo sa mení zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X COOA skupinu, kde má A uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu CONR4R5, kde má R4 a R5 uvedený význam, alebo sa mení zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou na svoju soľ.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514567A DE19514567A1 (de) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Benzofurane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK48696A3 SK48696A3 (en) | 1996-11-06 |
| SK284862B6 true SK284862B6 (sk) | 2006-01-05 |
Family
ID=7759973
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK486-96A SK284862B6 (sk) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Derivát benzofuránu a spôsob jeho prípravy |
| SK117-2003A SK285224B6 (sk) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Derivát benzofuránu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK117-2003A SK285224B6 (sk) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Derivát benzofuránu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5723614A (sk) |
| EP (2) | EP0738722B1 (sk) |
| JP (2) | JP3874837B2 (sk) |
| KR (1) | KR100444385B1 (sk) |
| CN (1) | CN1181067C (sk) |
| AT (2) | ATE243689T1 (sk) |
| AU (1) | AU704495B2 (sk) |
| CA (1) | CA2174494C (sk) |
| CZ (1) | CZ294697B6 (sk) |
| DE (3) | DE19514567A1 (sk) |
| DK (2) | DK0738722T3 (sk) |
| ES (2) | ES2201143T3 (sk) |
| HU (1) | HU226684B1 (sk) |
| NO (1) | NO961579L (sk) |
| PL (1) | PL189175B1 (sk) |
| PT (2) | PT1215210E (sk) |
| RU (1) | RU2159238C2 (sk) |
| SI (1) | SI0738722T1 (sk) |
| SK (2) | SK284862B6 (sk) |
| TW (1) | TW335396B (sk) |
| UA (1) | UA45958C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA963155B (sk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5942489A (en) * | 1996-05-03 | 1999-08-24 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | HGH-RH(1-29)NH2 analogues having antagonistic activity |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| DE19932314A1 (de) * | 1999-07-10 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE19958496A1 (de) * | 1999-12-04 | 2001-06-07 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| UA76758C2 (uk) * | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| DE10305739A1 (de) | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE102005019670A1 (de) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| WO2010104194A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzofuran derivatives |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| WO2013114338A1 (en) * | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| US9969721B2 (en) * | 2012-04-12 | 2018-05-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
| WO2013175499A2 (en) * | 2012-04-20 | 2013-11-28 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of 5-(4-[4-(5-cyano-1h-indol-3- yl)butyl]piperazin-1-yl) benzofuran-2-carboxamide |
| WO2013175361A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CN102702180A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法 |
| WO2013182946A2 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| WO2014006637A2 (en) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Symed Labs Limited | Improved process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| ITMI20121576A1 (it) * | 2012-09-21 | 2014-03-22 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di vilazodone |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| WO2014061000A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014061004A2 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014064715A2 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN103044370A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-17 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| IN2013MU02001A (sk) | 2013-06-12 | 2015-05-29 | Lupin Ltd | |
| CN103360373B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-06-15 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法 |
| CN103819433A (zh) * | 2013-11-27 | 2014-05-28 | 上海威翼化工有限公司 | 一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN107540646B (zh) * | 2017-08-29 | 2020-12-01 | 连云港恒运药业有限公司 | 维拉佐酮中间体合成方法 |
| CN109438403A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-08 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| EP0712844A4 (en) * | 1994-06-06 | 1996-11-06 | Green Cross Corp | NOVEL CARBOXYLIC ACID COMPOUND WITH FUSED CORE OR SALT THEREOF, AND ITS USE IN MEDICINE |
| JP2990042B2 (ja) * | 1994-06-06 | 1999-12-13 | 吉富製薬株式会社 | 新規縮合環カルボン酸誘導体またはその塩、およびその医薬用途 |
-
1995
- 1995-04-20 DE DE19514567A patent/DE19514567A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-04 TW TW085102640A patent/TW335396B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 AT AT96105701T patent/ATE243689T1/de active
- 1996-04-11 EP EP96105701A patent/EP0738722B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 SI SI9630633T patent/SI0738722T1/xx unknown
- 1996-04-11 ES ES96105701T patent/ES2201143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 AT AT02006144T patent/ATE342893T1/de active
- 1996-04-11 ES ES02006144T patent/ES2275765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 DE DE59611393T patent/DE59611393D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 DK DK96105701T patent/DK0738722T3/da active
- 1996-04-11 PT PT02006144T patent/PT1215210E/pt unknown
- 1996-04-11 DE DE59610549T patent/DE59610549D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 DK DK02006144T patent/DK1215210T3/da active
- 1996-04-11 PT PT96105701T patent/PT738722E/pt unknown
- 1996-04-11 EP EP02006144A patent/EP1215210B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 CN CNB961049839A patent/CN1181067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 SK SK486-96A patent/SK284862B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 AU AU50734/96A patent/AU704495B2/en not_active Ceased
- 1996-04-17 RU RU96107419/04A patent/RU2159238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 SK SK117-2003A patent/SK285224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 CA CA002174494A patent/CA2174494C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 JP JP12078196A patent/JP3874837B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 UA UA96041563A patent/UA45958C2/uk unknown
- 1996-04-19 US US08/634,825 patent/US5723614A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-19 HU HU9601033A patent/HU226684B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 PL PL96313861A patent/PL189175B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 ZA ZA963155A patent/ZA963155B/xx unknown
- 1996-04-19 CZ CZ19961131A patent/CZ294697B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 NO NO961579A patent/NO961579L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 KR KR1019960011858A patent/KR100444385B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-29 US US08/960,459 patent/US5977112A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-07 JP JP2006214860A patent/JP4795889B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284862B6 (sk) | Derivát benzofuránu a spôsob jeho prípravy | |
| HUT63624A (en) | Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR100437751B1 (ko) | 벤조니트릴및벤조플루오라이드 | |
| IE910913A1 (en) | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU220061B (hu) | Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| SK9232001A3 (en) | Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands | |
| SK142399A3 (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| EP1572646A1 (de) | N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen | |
| SK287360B6 (sk) | Derivát benzofuránu, jeho použitie na prípravu 1-[4-(5-kyanindol- 3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv | |
| KR20010087399A (ko) | 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 | |
| SK81598A3 (en) | Cyclic sulfone derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140417 |