ES2275765T3 - Bemzofuranos. - Google Patents

Bemzofuranos. Download PDF

Info

Publication number
ES2275765T3
ES2275765T3 ES02006144T ES02006144T ES2275765T3 ES 2275765 T3 ES2275765 T3 ES 2275765T3 ES 02006144 T ES02006144 T ES 02006144T ES 02006144 T ES02006144 T ES 02006144T ES 2275765 T3 ES2275765 T3 ES 2275765T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
acid
group
contemplated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02006144T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr. Bathe
Bernd Dr. Helfert
Henning Dr. Bottcher
Kurt Dr. Schuster
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2275765T3 publication Critical patent/ES2275765T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Los benzofuranos de la fórmula I donde R1 es NH2 o 1-piperazinilo, R2 es H, Cl, Br, OH u OA, X es CONR4R5 o CO-Het, R4 y R5 es H, A o bencilo, independientemente entre sí, A es alquilo con 1 a 4 átomos de C, Het es imidazol-1-ilo, triazol-1-ilo o tetrazol-1-ilo, así como sus sales.

Description

Benzofuranos.
La invención se refiere a los benzofuranos de la fórmula I
1
donde
R^{1}
es NH_{2} o 1-piperazinilo,
R^{2}
es H, Cl, Br, OH u OA,
X
es CONR^{4}R^{5} o CO-Het,
R^{4} y R^{5} es H, A o bencilo, independientemente entre sí,
A
es alquilo con 1 a 4 átomos de C,
Het
es imidazol-1-ilo, triazol-1-ilo o tetrazol-1-ilo, así como sus sales.
En la patente DE 43 33 254 se describen compuestos similares.
La invención tenía por finalidad encontrar nuevos compuestos que pudieran emplearse en particular como productos intermedios en la síntesis de medicamentos, pero también que pudieran utilizarse directamente para la preparación de medicamentos.
Se observó que los compuestos de la fórmula I y sus sales representan importantes productos intermedios en la preparación de medicamentos y, al mismo tiempo, poseen propiedades farmacológicas. Así, por ejemplo, tienen efectos sobre el sistema nervioso central.
Objeto de la presente invención son los derivados de benzofurano de la fórmula I y sus sales.
En todo el presente documento, los residuos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, X^{1}, X^{2}, A y Het, tienen el significado mencionado en las fórmulas I a VI, a menos que se indique otra cosa.
En las fórmulas precedentes, A tiene entre 1 y 4 átomos de C, y de preferencia, 1, 2 ó 3 de estos átomos. A significa de preferencia metilo o etilo, así como propilo, isopropilo, al igual que butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo.
El residuo Het es un imidazol, triazol o tetrazol sustituido en la posición 1.
El residuo X es CONR^{4}R^{5} o CO-Het.
El residuo R^{1} es NH_{2} o 1-piperazinilo.
El residuo R^{2} es H, Cl, Br, OH u OA.
El residuo R^{3} es bencilo, aunque de preferencia es un grupo protector de aminos conocido.
El término "grupo protector de aminos" es ampliamente conocido y se refiere a los grupos capaces de proteger (bloquear) a un grupo amino contra transformaciones químicas, pero que pueden retirarse fácilmente realizando la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Algunos grupos típicos de este tipo son en particular los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reacción (o serie de reacciones) deseadas, por lo demás su tipo y tamaño no son críticos, si bien se prefieren aquellos con 1 a 20 átomos de C, y en particular aquellos con 1 a 8 átomos de C. La expresión "grupo acilo" debe comprenderse en el sentido más amplio posible en relación con los presentes procedimientos y compuestos. Comprende los grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como en especial los grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, sobre todo aralcoxicarbonilo. Algunos ejemplos de este tipo de grupos acilo son los alcanoilos, como el acetilo, el propionilo, el butirilo; los aralcanoilos, como el fenilacetilo; los aroilos, como el benzoilo o el toluilo; los ariloxialcanoilos, como el fenoxiacetilo; los alcoxicarbonilos, como el metoxicarbonilo, el etoxicarbonilo, el 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ter-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo; los aralquiloxicarbonilos, como el CBZ (carbobenzoxicarbonilo, también llamado "Z"), el 4-metoxi-benciloxicarbonilo, el FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); los arilsulfonilos, como el Mtr (4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo). Los grupos protectores de amino preferidos son el BOC y el Mtr, así como el CBZ o el FMOC.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por consiguiente, pueden presentarse en diversas formas estereoisoméricas. La fórmula I comprende todas estas formas.
Objeto de la presente invención es asimismo un procedimiento para la preparación de los benzofuranos de la fórmula I, así como de sus sales,
que se caracteriza porque se reduce de forma habitual un compuesto que corresponde a la fórmula I,
en el que R^{1} se ha sustituido por un grupo nitro,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
un compuesto, que corresponde a la fórmula I,
en el que R^{1} es un grupo NH_{2},
reacciona con un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
IIR^{6}N(CH_{2}CH_{2}X^{1})_{2}
donde
R^{6}
es H o bencilo y
X^{1}
es Cl, Br, I, OH o un grupo OH modificado funcionalmente apto para la reacción,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
un compuesto que corresponde a la fórmula I, en el X se ha sustituido por un grupo COOA, donde A tiene el significado indicado, se transforma en otro compuesto de la fórmula I, en el que X es CONR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
un compuesto, que corresponde a la fórmula I, en el que X se ha sustituido por un grupo COOH, se transforma
en otro compuesto de la fórmula I, en el que X es CO-Het, donde Het tiene el significado indicado,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
un compuesto que corresponde a la fórmula I, en el que R^{1} se ha sustituido por un grupo 4-R^{3}-piperazinilo, donde R^{3} tiene el significado indicado, se transforma
mediante disociación del grupo protector en un compuesto de la fórmula I, en el que R^{1} es 1-piperazinilo
\vskip1.000000\baselineskip
y/o
una base de la fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
Por otra parte, los compuestos contemplados de la fórmula I y las sustancias de partida para su preparación se elaboran por medio de métodos conocidos y de frecuente utilización, como los que se describen en la bibliografía especializada (por ejemplo, en obras de consulta como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para estas transformaciones. Para ello se pueden utilizar también variantes conocidas, que no mencionaremos aquí.
Si así se desea, las sustancias de partida pueden elaborarse in situ, de forma que no sea necesario aislarlas de la mezcla de reacción, sino que puedan aplicarse inmediatamente a los compuestos de la fórmula I.
En los compuestos de la fórmula II, el residuo X^{1} es de preferencia Cl o Br, si bien puede ser I, OH o un grupo OH modificado apto para la reacción, como el alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de C (de preferencia metilsulfoniloxi) o bien el arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de C (de preferencia fenilsulfoniloxi, p-tolilsulfoniloxi, 1- ó 2-naftalinsulfoniloxi).
En los compuestos de la fórmula II, el residuo R^{6} es H o bencilo. Algunos de los compuestos de la fórmula II ya son conocidos, los compuestos no conocidos pueden prepararse fácilmente de forma análoga a los conocidos.
La reacción de los compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula I, en los que R^{1} es NH_{2}, se lleva a cabo por medio de métodos conocidos en la bibliografía, como los empleados para la alquilación de aminas. Los componentes pueden unirse entre sí sin la presencia de un disolvente, dado el caso en un tubo cerrado o en autoclave.
Pero también posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte.
Como disolvente inerte pueden utilizarse, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres, como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuros de carbono; nitrocompuestos, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, en caso necesario incluso mezclas de estos disolventes entre sí o mezclas con agua.
Puede resultar favorable la adición de un medio neutralizante, como por ejemplo, un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos o de otras sales de ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, de preferencia potasio, sodio o calcio, o la adición de una base orgánica como trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina o un exceso de componentes amino. El tiempo de reacción se sitúa, dependiendo de las condiciones empleadas, entre unos minutos y 14 días; y la temperatura de reacción entre 0º y 150º, normalmente entre 20º y 130º.
La transformación de un compuesto de la fórmula I, en el que R^{1} ha sido sustituido por un grupo nitro, en un compuesto de la fórmula I, en el que R^{1} es un grupo amino, se realiza de preferencia con hidrógeno gaseoso mediante catálisis de metales de transición (por ejemplo, por hidrogenación de níquel Raney o carbono paladio en un disolvente inerte, como metanol o etanol).
La transformación de un compuesto de la fórmula I, en la que X es un grupo carboxilo, en un compuesto de la fórmula I, en el que X es CO-Het, se efectúa mediante métodos conocidos, como los descritos en la bibliografía especializada para este tipo de esterificaciones o amidaciones (por ejemplo, en obras de consulta, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;), en particular bajo condiciones de reacción conocidas y apropiadas para tales transformaciones. Para ello también se pueden utilizar variantes conocidas, que no mencionaremos aquí.
La transformación de compuestos de la fórmula I, en los que X es COOA, COOPh, COOCH_{2}Ph o CO-Het, en compuestos de la fórmula I, en los que X es CONR^{4}R^{5}, se lleva a cabo, por ejemplo, con HCONR^{4}R^{5} en un disolvente inerte, como los antes mencionados, en su caso con adición de una base. Como base puede utilizarse, por ejemplo, un alcoholato de potasio o sodio, como metilato, etilato o ter-butilato de potasio o sodio.
La disociación de un residuo R^{3} se efectúa - dependiendo del grupo protector utilizado - por ejemplo, con ácidos fuertes, como TFA (trifluoroacético) o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como el ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos, como el ácido bencenosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre resulta necesaria. Como disolvente inerte pueden utilizarse de preferencia ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como dimetilformamida, hidrocarburos halogenados como diclorometano, al igual que alcoholes, como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Pueden utilizarse igualmente mezclas de estos disolventes. De preferencia se utiliza TFA en exceso sin adición de otro disolvente, ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9 : 1. Las temperaturas de reacción convenientes se sitúan aproximadamente entre 0º y 50º, y de preferencia se trabaja entre 15º y 30º.
El grupo BOC se disocia de preferencia con TFA en diclorometano o con ácido clorhídrico aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a temperaturas entre 15º y 30º.
Los grupos protectores que pueden eliminarse mediante hidrogenólisis (por ejemplo, CBZ o bencilo) pueden disociarse, por ejemplo, mediante un tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metales nobles, como paladio, de preferencia sobre un soporte como carbono). Como disolvente pueden utilizarse los antes mencionados, en particular por ejemplo alcoholes como el metanol o el etanol, o amidas como DMF. Por regla general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente 0º y 100º y a presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, y de preferencia a temperaturas entre 20º y 30º, y presiones entre 1 y 10 bar.
Una base de la fórmula I con un ácido puede convertirse en la sal ácida de adición correspondiente, por ejemplo, transformando cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como etanol, y mediante evaporación posterior. Para esta transformación se utilizan sobre todo ácidos que ofrecen sales fisiológicamente compatibles. De esta manera pueden utilizarse ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, así como ácidos orgánicos, en particular ácidos carbóxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos mono o polibásicos, como por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotíonico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, acido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenmonosulfónicos y naftalendisulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Las sales de ácidos fisiológicamente no compatibles, como por ejemplo los picratos, pueden utilizarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse utilizando bases (por ejemplo, hidróxido o carbonato de sodio o potasio) en las correspondientes sales metálicas, en particular sales de metales alcalinos o alcalinotérreos o bien en las correspondientes sales de amonio.
Objeto de la presente invención son igualmente los medicamentos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles.
Asimismo, objeto de la presente invención es el empleo de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos. Los medicamentos correspondientes se describen, por ejemplo, en la patente DE 4333254.
Por consiguiente, objeto de la presente invención es, en particular, el empleo de los compuestos de la fórmula I contemplados en la reivindicación 1 para la síntesis de 1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y sus sales, que se caracterizan porque
se nitrura el ácido 2-(2-formilfenoxi)-acético,
se cicliza el ácido 2-(2-formil-4-nitrofenoxi)-acético así obtenido,
se esterifica el ácido 5-nitrobenzofuran-2-carboxílico así obtenido,
se reduce el compuesto así obtenido de la fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{2} es COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
se transforma
el compuesto así obtenido de la fórmula I,
en la que R^{1} es NH_{2} y X se ha sustituido por un grupo COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
en su sal ácida de adición correspondiente y ésta se trasforma, mediante una sal ácida de adición de un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
IIHN(CH_{2}CH_{2}X^{1})_{2}
donde X^{1} es Cl, Br, I, OH o un grupo OH modificado funcionalmente apto para la reacción,
en un derivado de piperazina de la fórmula IV
3
en la que X^{2} es COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
el compuesto de la fórmula IV así obtenido
se transforma en su sal ácida de adición,
se combina ésta con un compuesto que permita la introducción de un grupo protector de aminos,
el compuesto así obtenido de la fórmula V
4
donde R^{3} es un grupo protector de aminos conocido y X^{2} tiene el significado indicado, se transforma
en un compuesto de la fórmula VI
5
en la que R^{3} tiene el significado antes mencionado,
se transforma el compuesto de la fórmula VI así obtenido mediante la disociación del grupo protector de aminos en 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida o una sal ácida de adición, y
se mezcla 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida o una sal correspondiente con 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol para obtener 1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y, en caso necesario, se transforma posteriormente en una sal ácida de adición.
En la patente DE 4101686 se describe el compuesto 3-(4-clorbutil)-5-ciano-indol, y en la patente DE 4333254 se describe el compuesto 1-[4-(5-cianoindol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina.
Asimismo, objeto de la presente invención es el empleo de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos que tienen efectos sobre el sistema nervioso central.
Objeto de la presente invención es igualmente el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la producción de preparaciones farmacéuticas, en particular por vías no químicas. Para ello pueden mezclarse con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, en su caso, combinarse con uno o varios principios activos diferentes en una forma de dosificación adecuada.
Objeto de la presente invención son asimismo las preparaciones farmacéuticas que contengan al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles.
Estas preparaciones pueden utilizarse, en forma de medicamentos, en medicina humana o veterinaria. Como excipiente pueden utilizarse sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, como por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, carbohidratos como la lactosa o el almidón, estearato de magnesio, talco o vaselina. Para la administración oral pueden servir en particular comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la administración rectal pueden emplearse supositorios, para la administración parenteral se pueden utilizar soluciones, de preferencia oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, para la administración tópica se pueden usar ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también pueden someterse a liofilización y el producto liofilizado obtenido puede emplearse para la elaboración de preparaciones inyectables. Las preparaciones mencionadas pueden esterilizarse y/o contener coadyuvantes, como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o agentes tensioactivos, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmóticas, tampones, colorantes, aromatizantes y/o varios principios activos diferentes, como por ejemplo, una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades.
Todas las temperaturas indicadas anteriormente y a continuación se indican en grados centígrados. En los siguientes ejemplos se entenderá por "procesado habitual" lo siguiente: En caso necesario se añade agua, se ajusta en caso necesario un valor de pH entre 2 y 10 dependiendo de la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica mediante sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice y/o cristalización. Valores Rf en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Se hidrogena una solución de 2,3 g éster etílico del ácido 5-nitrobenzofuran-2-carboxílico en 60 ml de metanol en presencia de níquel Raney. Se filtra el catalizador y la solución se concentra por evaporación. Tras el procesado habitual se obtiene éster etílico del ácido 5-aminobenzofuran-2-carboxílico con un valor Rf de 0,1 (relación diclorometano/etanol 9,5 : 0,5); clorhidrato F. 246-248º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se mezcla una solución de 2,05 g de éster etílico del ácido 5-aminobenzofuran-2-carboxílico en 80 ml de diclorometano con 1,5 g de N,N-bis-(2-cloroetil)-amino y se agita durante 10 horas. Se procesa de la forma habitual y se obtiene éster etílico del ácido 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxílico, con un valor Rf de 0,55 (relación isopropanol/agua 95 : 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Se agita una solución de 1 g de éster etílico del ácido 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxílico en 50 ml de THF con 1 g de di-ter-butil-dicarbonato durante 3 horas. Tras el procesado habitual se obtiene éster etílico del ácido 5-(4-ter-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxílico, F. 116-118º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Se agita una solución de 3 g de éster etílico del ácido 5-(4-ter-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxílico en 100 ml de N-metilpirrolidona con 1 g de formamida y 3 g de alcoholato de sodio durante 5 horas. Tras el procesado habitual se obtiene 5-(4-ter-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida, F. 198-200º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Se mezcla una solución de 1 g de éster etílico del ácido 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxílico en 50 ml de diclorometano con 1 g de cloruro de bencilo y se agita durante 2 horas. Tras el procesado habitual se obtiene éster etílico del ácido 5-(4-bencil-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxílico, F. 219-222º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Se disuelve 1 g de 5-(4-ter-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida en 50 ml de HCl metanólico y se agita durante 1 hora. Tras el procesado habitual se obtiene 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida, F. 252-255º.
Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales inyectables
Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico se ajusta a un valor de pH de 6,5 con ácido clorhídrico 2 N en 3 L de agua doblemente destilada, se somete a un filtrado de esterilización, se envasa en viales inyectables en condiciones esteriles, se liofiliza bajo condiciones estériles y se precinta de forma estéril. Cada vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C Solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}\cdot2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}\cdot12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se ajusta el pH a 6,8, se rellena hasta alcanzar 1 L y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede utilizarse como colirio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D Ungüento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo E Comprimidos
Se prensa por medios habituales una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico para formar comprimidos, de tal forma que cada uno de ellos contenga 10 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo F Grageas
De forma análoga al ejemplo E se prensan comprimidos que a continuación se recubren mediante métodos habituales con sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo G Cápsulas
Se envasan 2 kg de principio activo de la fórmula I mediante métodos habituales en cápsulas de gelatina rígida, de forma que cada una de ellas contenga 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo H Ampollas
Se somete una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula I, en 60 l de agua doblemente destilada a un procedimiento de filtrado de esterilización, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se precinta de forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (10)

1. Los benzofuranos de la fórmula I
6
donde
R^{1}
es NH_{2} o 1-piperazinilo,
R^{2}
es H, Cl, Br, OH u OA,
X
es CONR^{4}R^{5} o CO-Het,
R^{4} y R^{5} es H, A o bencilo, independientemente entre sí,
A
es alquilo con 1 a 4 átomos de C,
Het
es imidazol-1-ilo, triazol-1-ilo o tetrazol-1-ilo,
así como sus sales.
2. Compuestos contemplados en la reivindicación 1:
a) 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida,
b) 5-amino-benzofuran-2-carboxamida
así como sus sales.
3. Procedimiento para la preparación de los benzofuranos de la fórmula I contemplados en la reivindicación 1,
así como de sus sales, que se caracteriza por reducir de la forma habitual
un compuesto que corresponde a la fórmula I,
en el que R^{1} se ha sustituido por un grupo nitro,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
se hace reaccionar un compuesto, que corresponde a la fórmula I,
donde R^{1} es un grupo NH_{2,}
con un compuesto de la fórmula II
IIR^{6}N(CH_{2}CH_{2}X^{1})_{2}
donde
R^{6}
es H o bencilo y
X^{1}
es Cl, Br, I, OH o un grupo OH modificado funcionalmente apto para la reacción,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
se transforma un compuesto, que corresponde a la fórmula I, en el que X se ha sustituido por un grupo COOA, donde A tiene el significado indicado,
en otro compuesto de la fórmula I, en el que X es CONR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
se transforma un compuesto, que corresponde a la fórmula I, en el que X se ha sustituido por un grupo COOH,
en otro compuesto de la fórmula I, en el que X es CO-Het, donde Het tiene el significado indicado,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
se transforma un compuesto que corresponde a la fórmula I,
en el que R^{1} se ha sustituido por un grupo de 4-R^{3}-piperazinilo,
donde R^{3} es bencilo o un grupo protector de aminos,
mediante disociación del grupo protector en un compuesto de la fórmula I, en el que R^{1} es 1-piperazinilo
\vskip1.000000\baselineskip
y/o
se transforma una base de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
4. Medicamento de la fórmula I contemplado en la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente compatibles.
5. Empleo de los compuestos de la fórmula I contemplados en la reivindicación 1 como productos intermedios para la síntesis de medicamentos.
6. Empleo contemplado en la reivindicación 5 de los compuestos de la fórmula I contemplados en la reivindicación 1 como productos intermedios para la síntesis de medicamentos que muestran efectos sobre el sistema nervioso central.
7. Empleo contemplado en la reivindicación 5 de los compuestos de la fórmula I contemplados en la reivindicación 1 en la síntesis de
1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y sus sales, que se caracterizan porque
se nitrura el ácido 2-(2-formilfenoxi)-acético,
se cicliza el ácido 2-(2-formil-4-nitrofenoxi)-acético así obtenido,
se esterifica el ácido 5-nitrobenzofuran-2-carboxílico así obtenido,
se reduce el compuesto así obtenido de la fórmula III,
7
donde X^{2} es COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
se transforma el compuesto así obtenido de la fórmula I,
donde R^{1} es NH_{2} y X se ha sustituido por un grupo COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
en su sal ácida de adición y ésta se trasforma mediante una sal ácida de adición de un compuesto de la fórmula II
IIHN(CH_{2}CH_{2}X^{1})_{2}
donde X^{1} es Cl, Br, I, OH o un grupo OH modificado funcionalmente apto para la reacción,
en un derivado de piperazina de la fórmula IV
8
donde X^{2} es COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
se transforma el compuesto de la fórmula IV así obtenido
en su sal ácida de adición,
se combina ésta con un compuesto que permita la introducción de un grupo protector de aminos,
se transforma el compuesto así obtenido de la fórmula V
9
donde R^{3} es un grupo protector de aminos y X^{2} tiene el significado indicado,
en un compuesto de la fórmula VI
10
donde R^{3} tiene el significado antes mencionado,
se transforma el compuesto de la fórmula VI así obtenido mediante la disociación del grupo protector de aminos en 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida o una sal ácida de adición, y
se hace reaccionar 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida con 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol para formar 1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y,
dado el caso, se transforma en la sal ácida de adición correspondiente.
8. Procedimiento para la producción de preparaciones farmacéuticas que se caracterizan porque se mezcla un compuesto de la fórmula I contemplado en la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido en una forma de dosificación adecuada.
9. Preparación farmacéutica que se caracteriza por contener al menos un compuesto de la fórmula I contemplada en la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I contemplada en la reivindicación 1 y de sus sales fisiológicamente compatibles para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades.
ES02006144T 1995-04-20 1996-04-11 Bemzofuranos. Expired - Lifetime ES2275765T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514567A DE19514567A1 (de) 1995-04-20 1995-04-20 Benzofurane
DE19514567 1995-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2275765T3 true ES2275765T3 (es) 2007-06-16

Family

ID=7759973

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96105701T Expired - Lifetime ES2201143T3 (es) 1995-04-20 1996-04-11 Derivados del acido 5-amino-benzofurano-2-carboxilico.
ES02006144T Expired - Lifetime ES2275765T3 (es) 1995-04-20 1996-04-11 Bemzofuranos.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96105701T Expired - Lifetime ES2201143T3 (es) 1995-04-20 1996-04-11 Derivados del acido 5-amino-benzofurano-2-carboxilico.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5723614A (es)
EP (2) EP0738722B1 (es)
JP (2) JP3874837B2 (es)
KR (1) KR100444385B1 (es)
CN (1) CN1181067C (es)
AT (2) ATE243689T1 (es)
AU (1) AU704495B2 (es)
CA (1) CA2174494C (es)
CZ (1) CZ294697B6 (es)
DE (3) DE19514567A1 (es)
DK (2) DK0738722T3 (es)
ES (2) ES2201143T3 (es)
HU (1) HU226684B1 (es)
NO (1) NO961579L (es)
PL (1) PL189175B1 (es)
PT (2) PT1215210E (es)
RU (1) RU2159238C2 (es)
SI (1) SI0738722T1 (es)
SK (2) SK284862B6 (es)
TW (1) TW335396B (es)
UA (1) UA45958C2 (es)
ZA (1) ZA963155B (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5942489A (en) * 1996-05-03 1999-08-24 The Administrators Of The Tulane Educational Fund HGH-RH(1-29)NH2 analogues having antagonistic activity
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
DE19932314A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
DE19958496A1 (de) * 1999-12-04 2001-06-07 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung
UA76758C2 (uk) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
DE10305739A1 (de) 2003-02-11 2004-08-19 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
DE102005019670A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
WO2010104194A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzofuran derivatives
CN102267985B (zh) * 2011-06-15 2015-12-09 上海医药工业研究院 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
WO2013114338A1 (en) * 2012-02-01 2013-08-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts
US9969721B2 (en) * 2012-04-12 2018-05-15 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
WO2013175499A2 (en) * 2012-04-20 2013-11-28 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of 5-(4-[4-(5-cyano-1h-indol-3- yl)butyl]piperazin-1-yl) benzofuran-2-carboxamide
WO2013175361A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
CN102702180A (zh) * 2012-05-25 2012-10-03 吉林三善恩科技开发有限公司 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法
WO2013182946A2 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
WO2014006637A2 (en) * 2012-07-02 2014-01-09 Symed Labs Limited Improved process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives
US9533949B2 (en) 2012-09-12 2017-01-03 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
ITMI20121576A1 (it) * 2012-09-21 2014-03-22 Olon Spa Procedimento per la preparazione di vilazodone
WO2014049609A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
WO2014061000A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014061004A2 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014064715A2 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof
CN103044370A (zh) * 2012-12-28 2013-04-17 山东邹平大展新材料有限公司 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法
CN104045608B (zh) * 2013-03-11 2016-06-01 天津药物研究院有限公司 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法
IN2013MU02001A (es) 2013-06-12 2015-05-29 Lupin Ltd
CN103360373B (zh) * 2013-07-12 2016-06-15 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法
CN103819433A (zh) * 2013-11-27 2014-05-28 上海威翼化工有限公司 一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法
CN105801566A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 山东方明药业集团股份有限公司 一种盐酸维拉佐酮的制备方法
CN107540646B (zh) * 2017-08-29 2020-12-01 连云港恒运药业有限公司 维拉佐酮中间体合成方法
CN109438403A (zh) * 2018-12-28 2019-03-08 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
EP0712844A4 (en) * 1994-06-06 1996-11-06 Green Cross Corp NOVEL CARBOXYLIC ACID COMPOUND WITH FUSED CORE OR SALT THEREOF, AND ITS USE IN MEDICINE
JP2990042B2 (ja) * 1994-06-06 1999-12-13 吉富製薬株式会社 新規縮合環カルボン酸誘導体またはその塩、およびその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
SK284862B6 (sk) 2006-01-05
SK48696A3 (en) 1996-11-06
PT738722E (pt) 2003-11-28
CZ294697B6 (cs) 2005-02-16
JPH08291161A (ja) 1996-11-05
RU2159238C2 (ru) 2000-11-20
PT1215210E (pt) 2007-02-28
DE19514567A1 (de) 1996-10-24
SK285224B6 (sk) 2006-09-07
JP3874837B2 (ja) 2007-01-31
DK1215210T3 (da) 2007-02-05
DE59611393D1 (de) 2006-11-30
EP0738722B1 (de) 2003-06-25
TW335396B (en) 1998-07-01
CA2174494C (en) 2009-04-07
HU9601033D0 (en) 1996-06-28
HUP9601033A2 (en) 1997-10-28
US5723614A (en) 1998-03-03
EP1215210A3 (de) 2002-06-26
NO961579L (no) 1996-10-21
JP4795889B2 (ja) 2011-10-19
CZ113196A3 (en) 1996-11-13
ATE243689T1 (de) 2003-07-15
AU704495B2 (en) 1999-04-22
DE59610549D1 (de) 2003-07-31
ATE342893T1 (de) 2006-11-15
KR960037673A (ko) 1996-11-19
ES2201143T3 (es) 2004-03-16
AU5073496A (en) 1996-10-31
DK0738722T3 (da) 2003-09-29
CA2174494A1 (en) 1996-10-21
US5977112A (en) 1999-11-02
JP2006290905A (ja) 2006-10-26
NO961579D0 (no) 1996-04-19
EP0738722A1 (de) 1996-10-23
CN1140171A (zh) 1997-01-15
HUP9601033A3 (en) 1998-10-28
EP1215210A2 (de) 2002-06-19
EP1215210B1 (de) 2006-10-18
UA45958C2 (uk) 2002-05-15
HU226684B1 (en) 2009-06-29
PL189175B1 (pl) 2005-06-30
KR100444385B1 (ko) 2004-11-03
SI0738722T1 (en) 2003-12-31
CN1181067C (zh) 2004-12-22
ZA963155B (en) 1996-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2275765T3 (es) Bemzofuranos.
ES2315483T3 (es) Amidas ciclicas.
FI88504C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat
US7183414B2 (en) Processes for the preparation of benzoimidazole derivatives
SK112194A3 (en) Oxazolidine derivative, method of its preparation and pharmaceutical agent which containt its
ES2273364T3 (es) Compuestos dde d[cefemo y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
ES2209158T3 (es) Resolucion de aminas.
ES2213758T3 (es) Antagonistas de receptores de adhesion.
ES2236835T3 (es) Nuevos derivados de tetrahidrobenzoindolona.
CZ640190A3 (en) Pyridazinamine derivatives, process of their preparation and antiviral agent in which said derivatives are comprised
EP1124824B1 (de) Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer
ES2197519T3 (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazolidindiona.
SK281754B6 (sk) Derivát oxazolidinóndikarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie
PT96489A (pt) Processo para a prparacao de polipeptideos inibidores de resina oralmente activos
ES2319421T3 (es) Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos.
SK136895A3 (en) Oxazoleidinone derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing it
PT1641787E (pt) Dicetopiperazinas substituídas e sua utilização como antagonistas da oxitocina
ES2380123T3 (es) Derivados de oxafenantreno
ES2226884T3 (es) Derivados de benzofurano.
EP2610252A1 (en) Novel production method for isoquinoline derivatives and salts thereof
SK57693A3 (en) Linear peptides and pharmaceutical agents on their base
MXPA98004971A (es) Derivados de tirosina como inhibidores de la alfa-v-integrina