KR100444385B1 - 벤조퓨란 - Google Patents

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KR100444385B1
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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 벤조퓨란
(단, 상기식에서,
R1, R2및 X는 청구범위 제 1항에 기재된 의미이다.)
및 이의 염에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 약물 합성의 중간체로써 적합하고, 중추신경계에도 효과를 나타낸다.

Description

벤조퓨란
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 벤조퓨란과 이의 염에 관한 것이다.
(단, 상기 일반식에서,
R1은 NH2, 1-피페라지닐 또는 4-R3-피페라지닐이고,
R2는 H, Cl, Br, OH 또는 OA이고,
R3는 벤질 또는 공지된 아미노 보호기이고,
X는 CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy, CONR4R5또는 CO-Het이고,
R4및 R5는 각기 상호 독립적으로 H, A 또는 벤질이고,
A는 탄소 원자 1-4개를 갖는 알킬이고,
Ph는 페닐이고,
Het는 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일 또는 테트라졸-1-일이고,
Py는 피리딜이다.)
유사한 화합물들은 DE 43 33 254호에 개시되어 있다. 본 발명은 특히 약물의 합성에 중간체로써 사용될 수 있을 뿐만 아니라 약물의 제조에 직접 사용될 수도 있는 신규한 화합물을 찾아내는 데에 그 목적이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 염은 약물의 제조에 중요한 중간체이고, 동시에 약리활성을 지닌다는 것이 발견되었다. 따라서, 예를 들면 이들이 중추 신경계에 대해 작용을 나타내는 것을 볼 수 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 벤조퓨란 유도체와 이의 염에 관한 것이다.
상기와 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, X1, A, Ph, Het 및 Py는 달리 언급이 없는한, 일반식(Ⅰ)내지 (VI)에 기재된 의미를 가진다.
상기의 일반식에서, A는 탄소수 1-4이며, 탄소수 1, 2, 또는 3인 것이 바람직하다. 따라서, A는 메틸 또는 에틸, 프로필 또는 이소프로필인 것이 바람직하며, 부틸, 이소부틸, 2차부틸, 3차부틸도 또한 바람직하다.
라디칼 Ph는 페닐이다.
라디칼 Het는 1-위치가 치환된 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸이다.
라디칼 Py는 피리딘-2-일 라디칼인 것이 바람직하고, 또한 피리딘-4-일 라디칼도 바람직하다.
라디칼 X는 CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy, CONR4R5또는 CO-Het이다.
라디칼 R1는 NH2, 1-피페라지닐 또는 4-위치가 R3로 치환된 1-피페라지닐 라디칼이다.
라디칼 R2는 H, Cl, Br, OH 또는 OA이다.
라디칼 R3는 벤질이나 공지된 아미노 보호기인 것이 바람직하다.
"아미노 보호기"라는 용어는 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응으로부터 아미노기를 보호(차단)하기 위해 적합하고, 분자의 다른 위치에서 목적하는 화학 반응이 수행된 후에 쉽게 제거될 수 있는 기들을 일컫는다. 이러한 기의 전형적인 예로는, 치환되지 않은 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 목적하는 반응(또는 반응 순서)후에 제거되므로, 그들의 성질과 크기는 별로 중요하지 않다 ; 그러나 탄소수 1-20개, 특히 탄소수 1-8개를 갖는 것이 바람직하다. "아실기"라는 용어는 본 발명의 방법 및 본 발명의 화합물과 관련하여 가장 넓은 의미로 해석된다. 아실기에는 지방족, 방향성지방족, 방향족성 또는 헤테로고리형의 카르복시산 또는 술폰산으로부터 유도되는 아실기가 포함되며, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이런 형태의 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴 옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시카르보닐), 2-요도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ(카르보벤즈옥시카르보닐, "Z"로도 칭함), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC(9-플루오렌일메톡시카르보닐)와 같은 아르알킬옥시카르보닐; Mtr(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐)과 같은 아릴술포닐 등이 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC와 Mtr이고, CBZ와 FMOC도 또한 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 1종 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체 이성질체 형태가 생겨날 수 있다. 일반식(Ⅰ)은 이러한 입체 이성질체를 모두 포함한다.
나아가 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 벤조퓨란과 이들염의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 R1이 니트로기인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을 통상적 방법으로 환원시키거나,
R1이 NH2기인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을 하기 일반식(II)의 화합물:
(단, 상기식에서,
R6은 H 또는 벤질이고,
X1은 Cl, Br, I, OH 또는 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이다.)
과 반응시키거나,
R1이 1-피페라지닐 라디칼인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물에 공지의 아미노 보호기를 도입하여, R1이 4-R3-피페라지닐 라디칼(R3은 전기와 같은 의미임)인 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시거나,
X가 COOA기(A는 전기와 같은 의미임)인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을 X가 CONR4R5(R4와 R5는 전기와 같은 의미임)인 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키거나,
X가 COOH기인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을 X가 CO-Het( Het는 전기와 같은 의미임)인 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키거나,
R1이 4-R3-피페라지닐기(R3은 전기와 같은 의미임)인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물로부터 보호기를 제거하여 R1이 1-피페라지닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나,
및/또는 일반식(Ⅰ)의 염기를 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
한편, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이를 제조하기 위한 출발 물질은 기존문헌(예를 들면, Houben-weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재된 공지 방법에 의해서, 즉 상기 반응에 적절한 공지된 반응 조건 하에서 제조할 수 있다. 이 경우, 여기에서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 또한 사용할 수 있다.
필요한 경우, 출발 물질을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고, 계속 반응시켜 동일 반응계에서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다.
일반식(II)의 화합물에서, 라디칼 X1으로는 Cl 또는 Br이 바람직하다.; 그러나, I, OH 또는 탄소 원자수 1 내지 6개를 가지는 알킬술포닐옥시(바람직하기는 메틸술포닐옥시)나 탄소수 6 내지 10개를 갖는 아릴술포닐옥시(바람직하기는 페닐-또는 p-톨릴술포닐옥시, 1- 또는 2- 나프탈렌 술포닐옥시)와 같은 변형된 반응성 OH기가 될 수도 있다.
일반식(II)의 화합물에서 라디칼 R6는 H나 벤질이다. 일반식(Ⅱ)의 화합물중 일부는 공지이다; 공지되지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사한 방법에 의하여, 용이하게 제조될 수 있다.
R1이 NH2인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 일반식(Ⅱ)의 화합물간의 반응은, 아민의 알킬화 반응으로 문헌에서 알려진 것과 같은 방법으로 일어난다. 이 성분들은 용매를 사용하지 않고, 필요한 경우 폐쇄된 튜브 안이나 고압반응용기 안에서 서로 융합시킬 수 있다.
그러나, 불활성 용매의 존재하에서 반응시키는 것도 가능하다.
적당한 불활성 용매의 예로는 핵산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 삼염화에틸렌, 1,2-이염화에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알코올; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 그리고 선택적으로, 상기한 용매의 혼합용매 또는 상기 용매와 물과의 혼합용매를 들 수 있다.
산결합제[예를 들면, 알칼리 금속이나 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 금속이나 알칼리 토금속(바람직하기는 칼륨, 나트륨, 칼슘)의 다른 약산염], 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린), 또는 과량의 아민 성분을 첨가할 수 있다.
반응 조건에 따라서, 반응시간은 수분 내지 14일까지 변화할 수 있으며, 반응 온도는 0 내지 150℃의 범위(일반적으로 20 내지 130℃의 범위)가 될 수 있다.
R1이 니트로기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 전이금속 촉매작용하에서 수소기체를 사용하여(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 비활성 용매중에서 라니 니켈 또는 팔라듐-탄소상에서 수소화 반응에 의해) R1이 아미노기인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 것이 바람직하다.
R1이 1-피페라지닐 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 적절한 공지 반응 조건하에서 아민의 알킬화나 아실화와 같이, 기존 문헌(예를 들면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기재된 공지된 방법에 의하여 R1이 4-R3-피페라지닐 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 경우, 공지되었으나 여기에 상세히는 기재되어 있지 않은 변형된 방법을 사용할 수도 있다.
X가 카르보닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 적절한 공지 반응 조건하에서 에스테르화 또는 아미드화 반응 등, 기존 문헌(예를 들면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 공지된 방법에 의하여 X가 COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy 또는 CO-Het인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
이 경우, 공지되었으나 여기에 상세히는 기재되어 있지 않은 변형된 방법을 사용할 수도 있다.
X가 COOA인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어 0 내지 100°범위의 온도에서 물, 물-THF 또는 물-디옥산 중에 NaOH나 KOH를 사용하여 X가 COOH인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
X가 CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy 또는 CO-Het인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어 상기와 같은 불활성 용매 중에서 HCONR4R5를 사용하고, 필요한경우 염기를 더욱 첨가하고 반응시켜 X가 CONR4R5인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기의 예로는 칼륨이나 나트륨의 메톡사이드, 에톡사이드 또는 3차-부톡사이드와 같은, 칼륨 또는 나트륨의 알콕사이드를 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 라디칼 R3는 -사용된 보호기에 따라 다르기는 하지만-예를 들어 강산, 바람직하게는 TFA(트리플로로아세트산) 이나 과염소산, 또는 다른 강무기산(예로, 염산 또는 황산), 강한 유기카르복시산 (예로 트리클로로아세트산) 또는 술폰산(예로, 벤젠- 또는 파라-톨루엔술폰산)을 사용하여 제거한다. 부가적인 불활성 용매를 사용하여도 되지만 반드시 필요한 것은 아니다. 적절한 불활성 용매로는 유기물, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복시산, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하고, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올이나 물도 사용할 수 있다. 상기된 용매의 혼합물 또한 바람직하다. TFA는 추가 용매의 첨가없이 과량 사용하는 것이 바람직하며, 과염소산은 9:1의 비율로 아세트산과 70% 과염소산을 혼합하여 혼합물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 약 0 내지 약 50℃의 범위이다; 특히, 15 내지 30°범위에서 실시되는 것이 바람직하다.
BOC기는 15 내지 30°범위에서, 디클로로메탄중에 TFA를 사용하거나 디옥산중에 약 3 내지 5N 염산을 사용하여 제거하는 것이 바람직하다.
가수소분해에 의하여 제거할 수 있는 보호기(예를 들어, CBZ나 벤질)는, 예를 들어 촉매(예를 들어 편의상 탄소와 같은 지지체 위에 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 이때 용매로는 상기한 용매, 특히 메탄올이나 에탄올과 같은 알코올 또는 DMF와 같은 아미드가 적당하다. 가수소분해는 일반적으로 온도 약 0 내지 100°범위, 압력 약 1 내지 200바 범위에서 실시되며, 특히 20 내지 30°및 1 내지 10바 범위인 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 염기는 산을 사용하여 관련된 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매에서 산과 염기의 당량을 반응시키고 계속하여 증발시킴으로써 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 따라서 무기산(예를 들어, 황산, 질산, 염산이나 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산)이 사용될 수 있고, 유기산, 특히 지방족, 지방족 고리형, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로 고리형의 일염기- 또는 다염기성 카르복시산, 술폰산 또는 황산(예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노술폰산과 나프탈렌디술폰산 및 라우릴황산)도 또한 바람직하다. 생리학적으로 허용되지 않는 산과의 염(예를 들어 피크린산염)은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 분리 및/또는 정제용으로 사용할 수 있다.
한편, 염기(예를 들어 나트륨이나 칼륨의 수산화물이나 탄산염)를 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 상응하는 금속, 특히 알칼리 금속이나 알칼리 토금속의 염으로 전환시키거나, 또는 상응하는 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 약물과 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
나아가 본 발명은 약물의 합성에 중간체로 사용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 해당 약물은, 예를 들어 DE 4333254호에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진 및 이의 염의 합성에 사용되는 청구 범위 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것으로, 이에 의하면 2-(2-포밀펜옥시)아세트산을 니트로화시키고,
이렇게 얻어진 2-(2-포밀-4-니트로펜옥시)아세트산을 고리화시키고,
이렇게 얻어진 5-니트로벤조퓨란-2-카르복시산을 에스테르화시키고,
이렇게 얻어진 하기 일반식(III)의 화합물을 환원시키고,
(단, 상기식에서, X는 COOA, COOPh 또는 COOCH2Ph이다.)
이렇게 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물(R1은 NH2, X는 COOA, COOPh 또는 COOCH2Ph 임)을 이의 산부가염으로 전환시키고, 이 산부가염을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 산부가염과 반응시켜,
(단, 상기식에서 X1는 Cl, Br, I, OH 또는 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이다.)
하기 일반식(IV)의 피페라진 유도체를 생성시키고,
(단, 상기식에서, X는 COOA, COOPh 또는 COOCH2Ph이다.)
이렇게 얻어진 일반식(IV)의 화합물을 이의 산부가염으로 전환시키고,
이 산부가염을 적절한 화합물과 반응시켜 아미노 보호기를 도입하고,
이렇게 얻어진 하기 일반식(V)의 화합물을,
(단, 상기식에서 R3는 공지된 아미노 보호기이고, X는 전기한 바와 같은 의미를 갖는다.)
하기 일반식(VI)의 화합물로 전환시키고,
(단, 상기식에서 R3는 전기한 바와 같은 의미를 갖는다.)
이렇게 얻어진 일반식(VI)의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하여 5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드나 산부가염으로 전환시키고,
5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드 또는 이에 상응하는 염을 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌과 반응시켜 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진을 생성시킨후, 선택적으로 이 화합물의 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌은 DE 4101686호에 개시되어 있다; 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진은 DE 4333254 호에 개시되어 있다.
나아가, 본 발명은 중추신경계에 효과를 나타내는 약물의 합성의 중간체로써 사용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 특히 비화학적 경로에 의해, 약제학적 제제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들 화합물을 1종 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체의 부형제 또는 보조제와 함께, 그리고 필요시 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 조합하여 적합한 투여 형태로 만들 수 있다.
또한 본 발명은 1종 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하여 구성되는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이러한 제제는 사람 또는 동물용 의약품으로 사용할 수 있다. 적절한 부형제는 내용(예를 들어 경구투여)이나 비경구적 투여 또는 국부 적용에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기물 및 무기물(예를 들어, 물, 식물성유, 벤질알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스나 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 와셀린)이다. 경구투여에는 특히 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립, 시럽, 쥬스 또는 드롭제가 사용되고, 직장 투여에는 좌제가 사용되며, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액 그리고 현탁제, 에멀젼, 또는 이식제도 바람직하며, 국부 투여에는 연고제, 크림제, 산제가 사용된다. 또한 본 발명의 신규 화합물은 동결 건조할 수 있고, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제와 같은 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 추가의 활성 화합물(예를 들면 1종 이상의 비타민)을 함유할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 질병을 제어하는데에 사용할 수 있다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃온도이다. 하기 실시예에서 "통상적인 반응 마무리"란, 필요시 물을 첨가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요한 경우 pH2 내지 10 범위로 조절하고, 에틸 아세테이트나 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 분리해내고, 황산나트륨으로 건조, 증발시키고, 실리카겔상에서의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
Rf값은 실리카겔에서 측정된 수치이다.
실시예 1
에틸 5-니트로벤조퓨란-2-카르복실레이트 2.3g을 메탄올 60㎖중에 녹인 용액을 라니 니켈의 존재하에서 수소화시켰다. 촉매를 걸러내고, 용액을 농축시켰다. 통상적 반응 마무리 후에, Rf0.1(디클로로메탄/에탄올 9.5:0.5)인 에틸 5-아미노벤조퓨란-2-카르복실레이트를 얻었고, 하이드로클로라이드의 융점은 246 내지 248°였다.
실시예 2
에틸 5-아미노벤조퓨란-2-카르복실레이트 2.05g을 디클로로메탄 80㎖중에 녹인 용액을 N,N-비스(2-클로로에틸)아민 1.5g과 처리하고 10시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 통상적 반응 마무리 처리하여, Rf0.55(이소프로판올/물 95:5)인 에틸 5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 3
에틸 5-(1-피페라지닐)-벤조퓨란-2-카르복실레이트 1g을 THF 50㎖중에 녹인 용액을 디-3차-부틸 디카르보네이트 1g과 함께 3시간 동안 교반하였다. 통상적 반응 마무리후, 에틸 5-(4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복실레이트(융점 116 내지 118°)를 얻었다.
실시예 4
에틸 5-(4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복실레이트 3g을 N-메틸피롤리딘 100㎖에 녹인 용액을 포름아미드 1g 및 알콕시화나트륨 3g과 함께 5시간 동안 교반하였다. 통상적 반응 마무리 후에 5-(4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드(융점 198 내지 200°)을 얻었다.
실시예 5
에틸 5-(1-피페라지닐)-벤조퓨란-2-카르복실레이트 1g을 디클로로메탄 50㎖중에 녹인 용액을 벤질클로라이드 1g과 함께 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 통상적 반응 마무리 후에, 에틸 5-(4-벤질-1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복실레이트(융점 219 내지 222°)를 얻었다.
실시예 6
5-(4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-벤조퓨란-2-카르복사미드 1g을 메탄올성 HCl 50㎖중에 녹이고 1시간 동안 교반하였다. 통상적 반응 마무리 후에, 5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드(융점 252 내지 255°)를 얻었다.
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 100g과 제이인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균조건 하에서 동결건조하고, 무균하에 밀봉하였다. 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예B: 좌제
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 20g을 소야 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 그리고 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 녹여 액제를 제조하였다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하여 점안제 형태로 사용할 수 있는 액제를 제조하였다.
실시예 D: 연고제
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 500mg을 무균조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제로 이루어진 제피를 사용하여 통상적인 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
실시예 H: 앰플
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (7)

  1. 일반식 (Ⅰ)의 벤조퓨란:
    (단, 상기 식에서,
    R1은 1-피페라지닐 또는 4-R3-피페라지닐이고,
    R2는 H이고,
    R3는 벤질 또는 3차-부톡시카르보닐이고,
    X는 CONH2또는 COOC2H5이며,
    다만, R1이 1-피페라지닐이고 동시에 X가 COOC2H5인 경우를 제외한다) 및 이의 염.
  2. a) 에틸 5-(4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-벤조퓨란-2-카르복실레이트;
    b) 5-(4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-벤조퓨란-2-카르복사미드;
    c) 5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드;
    d) 5-(4-벤질-1-피페라지닐)-벤조퓨란-2-카르복실산 에틸 에스테르.
  3. R1이 니트로기인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을 통상의 방법에 의하여 환원시키거나;
    R1이 NH2기인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을 하기 일반식(Ⅱ) 의 화합물
    (단, 상기 식에서
    R6은 H 또는 벤질이고,
    X1은 Cl, Br, I, OH 또는 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이다.)
    과 반응시키거나;
    R1이 1-피페라지닐 라디칼인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물에 공지의 아미노 보호기를 도입하여, R1이 4-R3-피페라지닐 라디칼(R3는 벤질, 또는 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리형 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도되는 아실기, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐기, 아릴, 아르알콕시메틸 및 아르알킬기로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노 보호기임)인 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키거나;
    X가 COOA기(A는 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 알킬임)인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을, X가 CONR4R5(R4및 R5는 각기 상호 독립적으로 H, A 또는 벤질임)인 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키거나;
    X가 COOH기인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을 X가 CO-Het(Het는 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일 또는 테트라졸-1-일임)인 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키거나;
    R1이 4-R3-피페라지닐기(R3은 상기와 같은 의미임)인 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물로부터 보호기를 제거하여 R1이 1-피페라지닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나;
    및/또는 일반식(Ⅰ)의 염기를 산으로 처리하여 이의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 벤조퓨란 및 이의 염의 제조 방법.
  4. 약물의 합성을 위한 중간체로서 사용되는 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 중추신경계에 효과를 나타내는 약물의 합성을 위한 중간체로서 사용되는 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  6. 2-(2-포밀펜옥시)아세트산을 니트로화시키고,
    얻어진 2-(2-포밀-4-니트로펜옥시)아세트산을 고리화시키고,
    얻어진 5-니트로벤조퓨란-2-카르복시산을 에스테르화시키고,
    얻어진 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원시키고,
    (단, 상기 식에서 X는 COOA, COOPh 또는 COOCH2Ph이며, A는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬임)
    얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, R1은 NH2이고, X는 COOA, COOPh 또는 COOCH2Ph이며, A는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬임)을 이의 산부가염으로 전환시키고,
    이 산부가염을 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물
    (단, 상기 식에서 X1는 Cl, Br, I, OH 또는 작용기적으로 변형된 반응성 OH기임)
    의 산부가염과 반응시켜 하기 일반식(IV)의 피페라진 유도체를 생성시키고,
    (단, 상기 식에서 X는 COOA, COOPh 또는 COOCH2Ph이며, A는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬임)
    얻어진 일반식(IV)의 화합물을 이의 산부가염으로 전환시키고,
    이 산부가염을 아미노 보호기를 도입하기에 적절한 화합물과 반응시키고, 얻어진 하기 일반식(V)의 화합물
    (단, 상기 식에서 R3는 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리형 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도되는 아실기, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐기, 아릴, 아르알콕시메틸 및 아르알킬기로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노 보호기이고. X는 상기한 바와 같은 의미임)
    을 하기 일반식(VI)의 화합물로 전환시키고,
    (단, 상기 식에서 R3은 전기한 바와 같은 의미임)
    얻어진 일반식(VI)의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하여 5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드나 산부가염으로 전환시키고,
    5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드를 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌과 반응시켜 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진을 생성시키고, 선택적으로 이 화합물의 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
    1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진 및 이의 염의 합성에 사용되는 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  7. 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염중의 하나를 1종 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제나 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
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