KR20050119195A - 피라졸 화합물 - Google Patents

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KR20050119195A
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올리버 샤트
카이 쉬만
크리스토프 반 암스테르담
게르트 바르토스지크
크리스토프 자이프리트
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(단 상기 식에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)
및 이의 염 및 용매화합물은 5 HT 수용체의 리간드로서 적합하다.

Description

피라졸 화합물{PYRAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은, 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R2, R4는, H, A, Hal, 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬, CF3, NO2, CN, OCF3, OA, NHA, NA2, NH2이고,
R3, R6는, (CH2)nHet, (CH2)nAr이고,
R1은, H 또는 유기 라디칼, 특히 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)COOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5 또는 (CH2)nN(R5)Ar이고,
R5는 H 또는 A이고,
A는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시, 탄소수 2 내지 10인 알케닐 또는 알케닐옥시알킬이고,
Het는, 유기 라디칼, 특히 비치환되거나 A 및/또는 Hal로 일- 또는 다치환된, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족성 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 또는 선형이거나 분지된 유기 라디칼이고,
Ar은 유기 방향족성 라디칼, 특히 비치환되거나 A 및/또는 Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3, SO2CH3 또는 고리-형성 기 -OCH2O-, -O(CH2)2O- 또는 -OC(CH3)2O-로 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
X가 CH인 경우에, R2 및 R4는 동시에 H가 아니다)
및 이의 염 및 용매화합물, 거울상 이성질체, 라세미체, 및 거울상 이성질체의 다른 혼합물, 특히 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 약제 제조에 사용가능한 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물은 약리학적 특성이 매우 우수하고, 내성이 우수한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 특히, 본 출원에 약술된 화학식 I의 화합물의 특성 및 잠재적인 용도를 갖는, 실시예에 기재된 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 5HT 수용체의 리간드로서 적합하며, 이에 따라 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 및 용매화합물, 거울상이성질체 및 라세미체, 특히 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은, 5 HT 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 결합에 의해 영향받을 수 있는 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
유사한 화합물이 예를 들어 DE 2201889, DE 2258033 또는 DE 2906252에 개시되어 있다.
특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 5HT2A 및/또는 5HT2C 수용체의 리간드로서 적합하며, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 치매, 디스키네시아, 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 루이체 치매, 헌팅톤, 뚜렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 퇴행성신경 질환 및 다른 인식 손상과 같은 다양한 중추신경계 질환과, 니코틴 의존 및 통증의 예방 및 치료를 위하여 인간 및 동물 약제에 사용가능하다.
화학식 I 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물은, 정신병, 신경 장애, 근위축성 측삭 경화증, 대식증, 거식증과 같은 섭식 장애, 월경전 증후군의 예방 및/또는 치료, 및/또는 강박 장애(OCD)에 유리하게 작용하는 약물의 제조에 사용하기 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은, 내성이 우수하며, 중추 신경계에 작용하므로, 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 화합물은 5-HT2A 수용체에 대한 친화도가 크며, 또한 5-HT2A 수용체-길항 특성을 갖는다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은, 5-HT 수용체-길항 작용, 특히 5-HT2A 수용체-길항 작용을 갖는 약제를 제조하기 위하여 사용하기에 바람직하다.
5-HT2A 수용체에 대한 친화도의 시험관-내 검출을 위해서는, 예를 들어 이하의 시험(실시예 A1)을 사용할 수 있다. 5-HT2A 수용체를 [3H]케탄세린(수용체에 대한 이의 친화도가 알려진 물질) 및 시험 화합물에 모두 노출시킨다. 수용체에 대한 [3H]케탄세린의 친화도 감소는, 5-HT2A 수용체에 대한 시험물질의 친화도의 신호이다. 문헌(J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology 1982, 21:301-314)에 기재된 것과 유사하거나 또한 예를 들어 EP 0320983에 기재된 바와 같이 검출을 실시한다.
5-HT2A 수용체 길항제로서의 본 발명에 따른 화합물의 효능은 문헌(W.Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p.110)과 유사하게 시험관 내에서 측정할 수 있다. 따라서, 5-하이드록시트립타민에 의한 래트 꼬리 동맥의 신축성은 5-HT2A 수용체에 의해 조정된다. 시험 시스템을 위하여, 복부 래트 꼬리 동맥으로 제조된 혈관 링(rings)을 산소-포화 용액을 포함하는 장기 조(organ bath) 안에서 관류시킨다. 용액 내에 5-하이드록시트립타민의 농도를 증가시킴으로써, 5-HT의 누적 농도에 대한 반응이 얻어진다. 이어서, 시험 화합물을 장기 조에 충분한 농도로 첨가하고, 5-HT에 대하여 이차 농도 곡선을 측정한다. 5-HT-유도 농도 곡선의 더 높은 5-HT 농도로의 이동에서 시험 화합물의 힘이, 시험관 내 5-HT2A 수용체-길항 특성의 척도이다.
5-HT1A-길항 특성은 문헌(M.D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128:198-205)과 유사하게 생체 내 측정할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은, 중추신경계의 기능 장애 및 염증의 치료를 위해 동물 및 인간 약제에 모두 적합하다. 이들은, 졸중 및 뇌 허혈과 같은 뇌경색(뇌 일혈) 결과의 예방 및 치료, 및 신경이완제 및 파킨슨씨 질환의 추체외로 운동성 부작용의 치료, 알츠하이머 질환의 급성 및 증상 치료, 및 근위축성 측삭 경화증의 치료에 사용 가능하다. 이들은 또한 뇌 및 척수 외상의 치료를 위한 치료제로서 적합하다. 그러나, 특히, 이들은 불안완화제, 항우울제, 항정신병제, 신경이완제, 항긴강항진제의 약제 활성 성분으로서, 및/또는 강박장애(OCD; 예를 들어 WO 9524194), 불안 상태 및 불안 상태와 관련있는 생리학적 변화, 예를 들어 심박급속증, 떨림(tremor) 또는 발한(예를 들어 EP 319962), 공황발작, 정신병, 정신분열증, 식욕감퇴, 망상성 강박관념, 광장공포증, 편두통, 알츠하이머 질환, 수면성 무호흡을 포함하는 수면 장애, 지발성 디스키네시아, 학습 장애, 노인성 기억 장애, 대식증과 같은 섭식 장애, 예를 들어 알콜, 아편제, 니코틴과 같은 약물 오용, 예를 들어 코카인 또는 암페타민과 같은 정신자극제(예를 들어 US 6004980), 성기능 장애, 모든 종류의 통증 상태 및 섬유근육통(fibromyalgia)(예를 들어 WO 9946245)에 유리하게 작용하기에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 신경이완 약물 치료의 추체외로 부작용(EPS)의 치료에 적합하다. EPS는 파킨슨씨-형 증후군, 정좌불능(acathisia) 및 근긴장 이상증적 반응(dystonic reactions)(예를 들어 EP 337136)을 특징으로 한다. 이들은 또한 거식증, 앙기나, 레이노, 관상 혈관 경련(coronary vasospasms)의 치료, 편두통(예를 들어 EP 208235), 통증 및 신경통(예를 들어 EP320983)의 예방, 자폐증 형질을 갖는 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 자폐증 및 자폐증 장애, 집중력 결핍 상태, 발달 장애, 정신 발달저하(underdevelopment)를 갖는 과다행동 상태(hyperactivity states) 및 상동적인 행동 상태(예를 들어 WO 9524194)의 치료에 적합하다.
이들은 또한 프롤랙틴 과잉혈증과 같은 내분비 질환, 또한 혈관 경련, 혈전 질환(예를 들어 WO 9946245), 고혈압 및 위장 질환의 치료에 적합하다.
이들은 또한, WO 99/11641 2면 24-30행에 기재된 바와 같이, 심혈관계 질환 및 추체외로 증상의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 안내 압력 저하 및 녹내장의 치료에 적합하다. 이들은 또한, 에르고발린(ergovaline)의 동물 투여 시의 중독 현상의 예방 및 치료에 적합하다.
화합물은 또한 심혈관계 질환의 치료에 적합하다(WO 99/11641, 3면, 14-15행). 본 발명에 따른 화합물은 또한 정신분열증의 치료시 다른 활성 성분과 함께 사용가능하다. 적합한 다른 활성 성분은, WO 99/11641, 13면 20-26행에 기재된 화합물이다.
또한 5-HT2-길항 작용을 보이는 다른 화합물은 예를 들어 EP 0320983에 기재되어 있다.
WO 99/11641에는 5-HT2-길항 특성을 갖는 페닐인돌 유도체가 기재되어 있다.
그러나, 상기 문헌 중 어디에도, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 5 HT 수용체의 리간드로서의 이의 용도는 기재되어 있지 않다.
화학식 I의 화합물은, 인간 및 동물 약제에서 약제 활성 성분으로 사용가능하다. 이들은 또한 추가 약제 활성 성분의 제조용 중간체로 사용가능하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 인간 및 동물 약제에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R4, R6 및 X는 상기 지시된 의미를 갖는다)
또는 이의 산-부가염을, 화학식 III의 화합물:
(단, 상기 식에서,
A 및 R3은 상기 지시된 의미를 갖는다)
과 반응시키거나,
및/또는 화학식 IA의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
화학식 IA의 화합물:
및 이의 염 및 용매화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
(단, 상기 식에서,
R4, R6 및 X는 상기 지시된 의미를 갖는다)
또는 이의 산-부가염을, 화학식 IV의 화합물:
(단, 상기 식에서,
A 및 R3은 상기 지시된 의미를 갖는다)
과 반응시키거나,
및/또는 화학식 IB의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
화학식 IB의 화합물:
및 이의 염 및 용매화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 통상적인 방법으로 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 특히 화학식 IA 및 IB의 화합물은, 예를 들어 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 환원제를 사용하여, 화학식 IC 및 ID의 대응하는 알콜:
로 전환시킬 수 있으며, 이는 예를 들어 MnO2를 사용하여, 화합물 IE 및 IF:
로 산화시킬 수 있다.
화학식 IE 및 IF의 화합물은, 예를 들어 질소 염기, 특히 하이드록실아민, O-메틸하이드록실아민, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 4-메틸피페라진-1-일아민, 피롤리딘, 피라졸리딘 또는 이미다졸리딘과 같은, 대응하는 친핵체를 사용하여, 선택적으로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에, 공지된 방법으로 그 자체로 아민화시키거나, 대응하는 이민으로 전환시킬 수 있다. 또한, 화학식 IE 및 IF의 화합물은, 메톡시-메틸트리페닐포스포늄 염을 사용한 위티그 반응으로, 대응하는 엔올 에테르로 전환시킬 수 있으며, 이는 산으로 처리하여 상응하는 알데하이드 IG 및 IH:
로 전환시킬 수 있다. 화학식 IG 및 IH의 화합물은, 화학식 IE 및 IF의 화합물과 유사하게 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 II, III, IV 및 V의 신규화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 용매화물은, 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알콜레이트이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 X, A, Ar, Het, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는, 달리 언급이 없는 한, 화학식 I에 대해 지시된 의미를 갖는다.
X는 바람직하게는 N이다.
R6는 바람직하게는 (CH2)nAr이고, 특히 Ar이다. R5는 매우 특히 바람직하게는 페닐, 2-, 3- 또는 4-시아노페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸-, 에틸-, n-프로필- 또는 n-부틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- 또는 3,6-디플루오로-, 디클로로- 또는 디시아노페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시- 또는 트리에톡시페닐, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이다.
R3은 바람직하게는 (CH2)nHet 또는 (CH2)nAr이고, 특히 (CH2)nAr이다. R3은 매우 특히 바람직하게는 페닐, 2-, 3- 또는 4-시아노페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸-, 에틸-, n-프로필- 또는 n-부틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-디플루오로- 또는 디시아노페닐, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 2- 또는 4-피리다질, 2-, 4- 또는 5-피리미딜, 2- 또는 3-피라진일, 2- 또는 3-퓨릴이다.
R1이 H인 경우, R2는 바람직하게는 Hal, CN 또는 탄소수 1 내지 7인 알킬, 특히 메틸, 에틸이다. R2가 H인 경우, R1은 바람직하게는, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 또는 CH=N-OA, 특히 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH=N-OA 또는 (CH2)n-Het이다. R2는 특히 바람직하게는 H이다.
R1 및 R2의 추가적인 바람직한 의미는 실시예에 나타난다.
R4는 바람직하게는 H, Hal, CN, A 또는 NO2, 특히 H 또는 Hal이다.
R5는 바람직하게는 A이다.
R6는 바람직하게는 (CH2)nAr, 특히 Ar이다.
A는 바람직하게는 알킬, 바람직하게는 비분지이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 바람직하게는 메틸, 에틸, n- 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-데실이 특히 바람직하다.
A는 또한 바람직하게는 (CH2)mOCH3 또는 (CH2)mC2H5기이며, 이 때 m은 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 2이다.
A가 알케닐인 경우, 이는 바람직하게는 알릴, 2- 또는 3-부텐일, 이소부텐일, 2차-부텐일, 또한 바람직하게는 4-펜텐일, 이소펜텐일 또는 5-헥센일이다.
Het는 바람직하게는 방향족, 및 특히 비치환 또는 A로 치환된, 포화 헤테로사이클릭 라디칼이다. Het는 바람직하게는, 비치환되거나 하나 이상의 CN기, 2- 또는 4-피리다질, 2-, 4- 또는 5-피리미딜, 2- 또는 3-피라진일로 치환될 수 있는, 1-피페리딜, 1-피페라질, 1-(4-메틸)피페라질, 1-(4-에틸)피페라질, 1-(4-사이클로펜틸)피페라질, 4-메틸피페라진-1-일아민, 1-피롤리딘일, 1-피라졸리딘일 1-(2-메틸)피라졸리딘, 1-이미다졸리딘일 또는 1-(3-메틸)이미다졸리딘일 또는 4-피리딜이다. Het 는 또한 바람직하게는 하기 표로부터의 라디칼이다.
Het는 특히 바람직하게는 하기 라디칼 중 하나이다:
Ar은 바람직하게는, 비치환되거나 Hal, OH, CN, NO2, NH2, NHCOCH3, COOCH3, CONH2 또는 CF3로 치환된 페닐 라디칼이다. Ar은 바람직하게는 4- 또는 3-위치에서 치환된다.
n은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이다.
사이클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3 내지 7이고, 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로부틸, 또한 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 또한 사이클로헵틸, 특히 바람직하게는 사이클로펜틸이다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl, Br 또한 I이다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 갖는 경우, 본 발명은 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 혼합물과 관련 있다.
본 발명 전반에 걸쳐, 1회 이상 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다, 즉 서로 독립적이다.
따라서, 본 발명은 특히, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
화학식 III의 화합물은, 바람직하게는 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서,
A는 상기 지시된 의미를 갖는다)
을 화학식 VI의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R3 및 A는 상기 지시된 의미를 갖는다)
과 이러한 반응에 공지된 조건 하에 반응시켜 얻는다.
필요시, 상기 출발물질은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 그 자리에서 형성될 수 있다.
한편, 반응을 단계적으로 실시할 수 있다.
화학식 II, III 및 IV의 출발물질은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우, 그 자체로 공지된 방법으로 이들을 제조할 수 있다.
구체적으로, 바람직하게는 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에, 약 -20 내지 약 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물과 반응시킨다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
반응에 필요한 pH는, 카르보닐 화합물과 아미노 화합물의 유사한 반응에 대해 선택된 pH값에 따라 설정될 수 있다. pH는 바람직하게는, 화학식 II의 화합물의 특정 산-부가 염, 바람직하게는 수소 할로겐화물 부가 염을 사용함으로써 미리-정해진다, 즉 반응 혼합물에 염기 또는 산이 추가적으로 첨가되지 않는다. 바람직한 산-부가염은 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드이다.
화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 동량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산이 적당하다. 따라서, 예를 들면, 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 특히 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산과의 염을 사용할 수 있다.
한편, 화학식 I의 유리 염기를, 염기(예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 이의 염으로부터 분리할 수 있다.
본 발명은 특히, 약제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 글리신 수송체 저해제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 비-화학적인 방법으로 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이런 경우, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 필요시 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여, 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물 중 하나를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 약제로 사용가능하다. 적당한 부형제는 장내(예를 들어 경구), 비경구 및 국부 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린이다. 특히 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 분말제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제는 경구투여에 적합하고, 좌제는 직장 투여에 적합하고, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 적합하며, 국부 적용에는 연고, 크림 또는 분말이 적합하다. 신규 화합물은 또한 동결건조 가능하고, 얻어지는 동결건조물은 예를 들어 주사제의 제조에 사용가능하다. 지시되는 조성물은 멸균 가능하고 및/또는 보조제, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색료, 향미제 및/또는 다수의 추가활성성분(예를 들어 하나 이상의 비타민)을 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 바람직하게는, 투여 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg의 투여량으로 투여한다. 일일 투여량은 체중 kg당 약 0.02 내지 10mg이 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 매우 광범위한 인자, 예를 들어 특정 사용 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방법 및 시간, 배출 속도, 약제조합 및 치료되는 특정 질환의 경중에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 5 HT2A 수용체에 대한 나노몰 친화도를 갖는다. 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은, 5 HT2C 수용체에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 화학식 I의 매우 특히 바람직한 화합물은 유의성있는 글리신 수송체 활성을 보이지 않는다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요시 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다.
실시예 1
130g의 모노에틸 말로네이트 칼륨 염을, 교반기, 응축기(condenser), 온도계, 적하 깔대기(dropping funnel) 및 건조 튜브가 제공되어 있는 6ℓ 3구 플라스크 안에서 2ℓ의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 127ml의 트리에틸아민 및 82.4g의 염화마그네슘(무수)을 0℃에서 냉각 및 교반시키면서 첨가하고, 혼합물을 천천히 35-40℃로 가온한다. 이 온도에서 6시간동안 교반을 계속하고, 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 1ℓ의 에틸 아세테이트 중의 50ml의 퓨란-2-카르보닐 클로라이드 용액을, 0℃에서 냉각 및 교반시키면서 15분에 걸쳐 적가한다. RT에서 밤새 교반을 계속한 후, 1.2ℓ의 13% 염산을 냉각 및 교반시키면서 적가하고, 에틸 아세테이트 상을 분리해낸다. 통상의 반응마무리하여, 생성물 2를 연황색 액체로 얻는다(b.p. 85℃/0.6-0.5mbar).
실시예 2
5g의 에틸 2-퓨로일아세테이트를, 자석 교반기, 응축기 및 건조 튜브가 제공되어 있는 250ml 플라스크 안에서 100ml의 순수한 THF 중에 용해시키고, 7.4ml의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6시간동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 제거하여, 잔류물 6.38g(100%)을 얻어, 3을 얻는다.
실시예 3
4.49g의 베타-케토 에스테르 3을, 자석 교반기, 응축기 및 건조 튜브가 제공되어 있는 250ml의 1구 플라스크 안에서 90ml의 순수한 에탄올 중에 용해시키고, 4.2g의 4-브로모페닐하이드라지늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반한다. 통상의 반응마무리하여 4를 얻는다.
실시예 4
2.00g의 아릴 브로마이드 4 및 0.203g의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 클로라이드를, 80ml의 디메톡시에탄 중에 연속하여 용해시키고, 1.40g의 4-플루오로페닐보론산을 첨가하고, 이어서 Na2CO3 수용액(25ml 중에 5.87g)을 첨가한다. 반응 용액을 RT에서 밤새 교반한다. 반응마무리를 위하여, 반응 배치를 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배한다. 통상의 반응마무리하여 5를 얻는다.
실시예 5
1.60g의 에스테르 5를 우선 THF 에 도입하고, 약 5 내지 0℃로 냉각하고, 4.3ml의 THF 중의 LiAlH4 1M 용액을 천천히 적가한다. 첨가가 완료되면, 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 통상의 반응마무리하여 6의 결정성 고체를 얻는다.
실시예 6
1.4g의 알콜 6을 10ml의 THF 및 40ml의 디클로로메탄 혼합물 중에 용해시키고, 2.62g의 이산화마그네슘을 이어서 첨가하고, 반응 배치를 RT에서 밤새 교반한다. 통상의 반응무마리하여, 생성물 7을 결정성 고체로 얻는다.
실시예 7
36㎕의 CH3COOH를 200mg의 알데히드 7, 103mg의 에틸피페라진, 3.6ml의 1,2-디클로로에탄 및 1.8ml의 THF 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 0.23g의 NaB(OAc)3H를 이어서 첨가하고, 16시간동안 교반을 계속한다.
통상의 반응마무리하여, 1-에틸-4-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]피페라진 디하이드로클로라이드 8을 무색 고체로 얻는다.
화학식 I의 다음 화합물을, 대응하는 전구체를 사용하여 유사하게 얻는다:
실시예 8-51
(8) 1-[1-(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(9) 1-[1-(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]-4-에틸피페라진
(10) 1-[1-(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]피롤리딘-3-올
(11) 1-[1-(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]피페라진
(12) [1-(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]디메틸아민
(13) [1-(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]에틸메틸아민
(14) [1-(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아민
(15) 1-[1-(2,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(16) [1-(2,4'-디플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]에틸메틸아민
(17) 1-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(18) 에틸-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일메틸]메틸아민
(19) (1-바이페닐-4-일-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아세트산 에틸 에스테르
(20) 2-(1-바이페닐-4-일-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)에탄올
(21) 1-{5-[2-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]퓨란-2-일-메틸}-4-메틸피페라진
(22) 1-에틸-4-{5-[2-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-퓨란-2-일-메틸}피페라진
(23) 에틸-{5-[2-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-퓨란-2-일메틸}메틸아민
(24) 1-{5-[2-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-퓨란-2-일-메틸}피롤리딘-3-올
(25) 1-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(26) 1-에틸-4-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]피페라진
(27) 에틸-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]메틸아민
(28) 1-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(29) 1-에틸-4-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]피페라진
(30) 1-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]피롤리딘-3-올
(31) 에틸-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]메틸아민
(32) 1-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]피롤리딘-3-올
(33) 1-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]피롤리딘-3-올
(34) 1-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(35) 1-에틸-4-[1-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]피페라진
(36) 1-[1-(4'-플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(37) 1-에틸-4-[1-(4'-플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]피페라진
(38) 에틸-[1-(4'-플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]메틸아민
(39) 1-[1-(4'-플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]피롤리딘-3-올
(40) 1-[1-(2-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(41) 1-[1-(2-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]-4-에틸피페라진
(42) 1-[1-(2-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]피롤리딘-3-올
(43) [1-(2-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]에틸메틸아민
(44) 1-[1-(4'-플루오로-3-메틸바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(45) 1-에틸-4-[1-(4'-플루오로-3-메틸바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]피페라진
(46) 1-[1-(4'-플루오로-3-메틸바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]피롤리딘-3-올
(47) 에틸-[1-(4'-플루오로-3-메틸바이페닐-4-일)-5-퓨란-2-일-1H-피라졸-4-일메틸]메틸아민
(48) 1-[5-퓨란-2-일-1-(2,6,4'-트리플루오로바이페닐-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-메틸피페라진
(49) 1-에틸-4-[5-퓨란-2-일-1-(2,6,4'-트리플루오로바이페닐-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]피페라진
(50) 1-[5-퓨란-2-일-1-(2,6,4'-트리플루오로바이페닐-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]피롤리딘-3-올
(51) 에틸-[5-퓨란-2-일-1-(2,6,4'-트리플루오로바이페닐-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]메틸아민
이하 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 활성 성분을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이를 pH 6.8로 조절하고, 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.
실시예 I: 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 성분 14g을 NaCl 등장 용액 10ℓ중에 용해시키고, 이 용액을 펌프 메커니즘을 갖는 시판 스프레이 용기에 옮긴다. 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 1회 스프레이(약 0.1㎖)는 약 0.14mg의 투여량에 해당한다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    R2, R4는, H, A, Hal, 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬, CF3, NO2, CN, OCF3, OA, NHA, NA2, NH2이고,
    R3, R6는, (CH2)nHet, (CH2)nAr이고,
    R1은, H 또는 유기 라디칼, 특히 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)COOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5 또는 (CH2)nN(R5)Ar이고,
    R5는 H 또는 A이고,
    A는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시, 탄소수 2 내지 10인 알케닐 또는 알케닐옥시알킬이고,
    Het는, 비치환되거나 A 및/또는 Hal로 일- 또는 다치환된, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족성 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 또는 선형이거나 분지된 유기 라디칼이고,
    Ar은 비치환되거나 A 및/또는 Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 또는 SO2CH3 로 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    X가 CH인 경우에, R2 및 R4는 동시에 H가 아니다)
    및 이의 염 및 용매화합물, 거울상 이성질체, 라세미체, 및 거울상 이성질체의 다른 혼합물, 특히 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    R6가 페닐, 2-, 3- 또는 4-시아노페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸-, 에틸-, n-프로필- 또는 n-부틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- 또는 3,6-디플루오로-, 디클로로- 또는 디시아노페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시- 또는 트리에톡시페닐, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R4가 H, Hal, CN, A 또는 NO2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 페닐, 2-, 3- 또는 4-시아노페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸-, 에틸-, n-프로필- 또는 n-부틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-디플루오로- 또는 디시아노페닐, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 2- 또는 4-피리다질, 2-, 4- 또는 5-피리미딜, 2- 또는 3-피라진일, 2- 또는 3-퓨릴인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 N인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 화학식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF의 화합물:
    [화학식 IA]
    [화학식 IB]
    [화학식 IC]
    [화학식 ID]
    [화학식 IE]
    [화학식 IF]
    (단, 상기 식에서,
    R3, R4, R6 및 X는 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다).
  8. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    R4, R6 및 X는 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)
    또는 이의 산-부가염을, 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (단, 상기 식에서,
    A 및 R3은 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)
    과 반응시키거나,
    및/또는 화학식 IA의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
    화학식 IA의 화합물:
    [화학식 IA]
    (단, 상기 식에서,
    R3, R4, R6, X 및 A는 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)
    및 이의 염 및 용매화합물의 제조 방법.
  9. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    R4, R6 및 X는 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)
    또는 이의 산-부가염을, 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    (단, 상기 식에서,
    A 및 R3은 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)
    과 반응시키거나,
    및/또는 화학식 IB의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
    화학식 IB의 화합물:
    [화학식 IB]
    (단, 상기 식에서,
    R3, R4, R6, X 및 A는 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)
    및 이의 염 및 용매화합물의 제조 방법.
  10. 약제로서의 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  11. 5 HT 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 결합에 의해 영향받을 수 있는 질환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물의 용도.
  12. 5-HT 수용체-길항 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  13. 5-HT2A 수용체-길항 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  14. 하나 이상의 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 사용가능한 염 중 하나 및/또는 이의 용매화합물 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 사용가능한 염 중 하나 및/또는 이의 용매화합물 중 하나가, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 전환되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  16. 정신병, 신경 장애, 근위축성 측삭 경화증, 대식증, 거식증과 같은 섭식 장애, 월경전 증후군의 예방 및/또는 치료, 및/또는 강박 장애(OCD)에 유리하게 작용하는 약물을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  17. Het가 하기 라디칼 중 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물:
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10315571A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
DE10315569A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazolverbindungen
DE10315573A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315572A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
ES2525217T3 (es) 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
JP2008169191A (ja) * 2006-02-20 2008-07-24 Eisai R & D Management Co Ltd 運動ニューロン疾患治療剤
EP1989185B8 (en) 2006-02-28 2013-06-26 Dart NeuroScience LLC Therapeutic compounds
SG171634A1 (en) 2006-02-28 2011-06-29 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
CN104761498B (zh) 2006-05-18 2017-12-26 艾尼纳制药公司 5‑ht2a血清素受体的调节剂
US7998995B2 (en) 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
CH518155A (de) 1970-08-18 1972-01-31 Schaerer Willy Verfahren zur Erleichterung des Schleifens schraubenlinienförmiger Nuten, bei einer Serie von unter sich gleichen Werkstücken mit je mindestens einer schraubenlinienförmig eingefrästen Nut und Simuliergerät zur Durchführung des Verfahrens
BE793955A (fr) * 1972-01-15 1973-07-12 Merck Patent Gmbh Arylpiperazines et leur procede de preparation
DE2258033A1 (de) 1972-11-27 1974-05-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von pyrazolderivaten
DE2906252A1 (de) 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4631343A (en) * 1983-11-07 1986-12-23 Eli Lilly And Company Cyanopyrazole intermediates
ATE246678T1 (de) 1995-04-20 2003-08-15 Searle & Co Zyclische amidino mittel als stickstoffoxid- synthase inhibitoren
US6100259A (en) * 1997-01-21 2000-08-08 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor modulators
US6150393A (en) * 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6407238B1 (en) * 1999-10-29 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process of making substituted pyrazoles
PT1235810E (pt) 1999-10-29 2003-11-28 Boehringer Ingelheim Pharma Processo de preparacao de pirazoles substituidos
ES2234683T3 (es) 1999-11-05 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d.
KR100502330B1 (ko) * 2000-04-29 2005-07-20 삼성에스디아이 주식회사 격벽이 마련된 기판 및 이를 이용한 플라즈마 표시장치
BR0210391A (pt) * 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
DE10149370A1 (de) 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
GR1004118B (el) * 2001-10-11 2003-01-21 Μαρκος Νινολακης Ηλεκτροχημικη μεθοδος υγρης οξειδωσης-αποστειρωσης υγρων αποβλητων απο σφαγεια ψαριων
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
WO2003099793A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
AU2003287965A1 (en) 2002-10-24 2004-05-13 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
DE10315573A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315572A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315569A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazolverbindungen
DE10315571A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200508946B (en) 2007-02-28
JP2006523626A (ja) 2006-10-19
US7960413B2 (en) 2011-06-14
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