DE69732576T2 - Tetrahydrobenzindolon-derivate - Google Patents

Tetrahydrobenzindolon-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE69732576T2
DE69732576T2 DE69732576T DE69732576T DE69732576T2 DE 69732576 T2 DE69732576 T2 DE 69732576T2 DE 69732576 T DE69732576 T DE 69732576T DE 69732576 T DE69732576 T DE 69732576T DE 69732576 T2 DE69732576 T2 DE 69732576T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
mmol
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69732576T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69732576D1 (de
Inventor
K. Kouhoku-ku KURIHARA
Rie Kouhoku-ku SHINEI
Y. Kouhoku-ku KURATA
Yuji Kouhoku-ku TABATA
Kiyoshi Kouhoku-ku TANABE
Tsuneo Kouhoku-ku OKONOGI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of DE69732576D1 publication Critical patent/DE69732576D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69732576T2 publication Critical patent/DE69732576T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, wie einen Progesteron-Rezeptor-bindenden Inhibitor, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die denselben enthalten.
  • Hintergrund des Standes der Technik
  • In den vergangenen Jahren hatte sich sogar in Japan die Anzahl der Patientinnen, die unter Brustkrebs leidet, erhöht, und es wird vorausgesehen, dass die Zahl der Patientinnen, die unter Brustkrebs leidet, die höchste werden wird unter den bösartigen (malignen) Tumoren bei Frauen im 21. Jahrhundert. Die Ovariumsektomie (Eierstockentfernung) ist zum ersten Mal als Endokrinotherapie für Brustkrebs angewendet worden. Danach sind von Adrenalsektomie (Nebennierenentfernung) und Hypophysektomie berichtet worden, die nützlich sind bei der Therapie im Verlauf von Brustkrebs, und seitdem ist die chirurgische Endokrinotherapie hauptsächlich angewendet worden und hat Fortschritte gemacht. In der chirurgischen Endokrinotherapie wurde ein Organ, das bei der Absonderung von Östrogen beteiligt ist, entfernt, um den Östrogen-abhängigen Brustkrebs zurückzubilden. Dies jedoch resultiert im Verlust nicht nur des Östrogens, sondern auch lebenserhaltender Hormone, einschließlich Steroid-Hormone, und wirft damit viele Probleme auf, die mit der Lebensqualität zusammenhängen.
  • Nicht-steroide Anti-Östrogenmittel, die als Tamoxifencitrat typisiert sind, und welche in der letzten Hälfte der 70-iger Jahre entdeckt wurden, sind extensiv und klinisch verwendet worden, mit dem Vorteil, dass sie einen hohen Effekt gegen Brustkrebs und wesentlich niedrigere Nebenwirkungen als das konventionelle Androgen und Östrogen aufweisen. Sie haben dann die chirurgische Endokrinotherapie, die als eine Haupttherapie gegen Brustkrebs verwendet wurde, ersetzt.
  • Kürzlich sind Mittel, die einen neuen Wirkungsmechanismus besitzen, wie z. B. Medroxyprogesteronacetat (MPA) ("NYUGAN NO RINSHO", Bd. 1, 201–213 (1986)), Aromatase-Inhibitor, luteinisierender Hormon-freigebender Hormon-(LH-RH)-Agonist ("GAN TO KAGAKU RYOHO", 16, 2729 (1994)), entwickelt worden, welche damit zu einer diversifizierten Endokrinotherapie gegen Brustkrebs führten.
  • Ferner ist in den letzten Jahren die Behandlung von Brustkrebs mit einem Antiprogesteronmittel, basierend auf einem Progesteron-Rezeptor, aktiv versucht worden. Zum Beispiel befinden sich Mifepriston (RU38486) (Cancer Res.), 49, 2851–2856, 1989, Onapriston (ZK98299) (J. Steroid Biochem. Molecu. Biol., 41, 339–348 (1992) und dergleichen in der Entwicklung. Von diesen neuen Arten von Mitteln, wie ein Progesteron-Rezeptor-bindender Inhibitor, wird erwartet, dass sie nicht nur nützlich sind für die Behandlung von Brustkrebs, sondern auch von Endometriose, Uterusmyom, Meningiom und dergleichen. Weiterhin ist von Nebenwirkungen, die mit schwacher Östrogen-Agonist-Wirkung zusammenhängen und durch verlängerte Verabreichung von Tamoxifencitrat entwickelt werden, wie z. B. Endometriom, Thrombose und Hepatom, und zusätzlich von einer Krebs-Widerstandsfähigkeit gegen Tamoxifencitrat als ein neues Problem berichtet worden. Da Antiprogesteronmittel im Wirkungsmechanismus von Tamoxifencitrat verschieden sind, werden sie als neue therapeutische Mittel, welche die oben genannten Probleme vermeiden können, angesehen.
  • Alle von ihnen haben jedoch ein steroides Gerüst. Somit sind sie dafür bekannt, die Nebenwirkungseigenschaften von Steroid zu besitzen. Um diese Probleme zu lösen, war daher ein Mittel mit Progesteron-Rezeptor-bindender Inhibitoraktivität ohne das Steroid-Gerüst im Stand der Technik erwünscht.
  • Einige der gegenwärtigen Erfinder waren kürzlich erfolgreich in der Isolation der Substanz PF1092, die trotz einem nicht-steroiden Gerüst ein Inhibitor gegen das Anbinden von Progesteron an den Progesteron-Rezeptor aus einer Kulturmischung des Stamms ist, der zum Penicillium-Gen gehört (japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 253467/1996 und EP 722 940 A , die hierin durch Bezug darauf einbezogen sind).
  • Die Substanz PF1092 ist ein ligularenolider Typ des Sesquiterpens, das in seinem Molekül eine Enollacton-Ringstruktur besitzt. Viele Sesquiterpene, von denen jedes in seinem Molekül ein Sauerstoffatom, abgeleitet aus einer Lacton-Ringstruktur oder einer Furan-Ringstruktur, besitzt, sind im Stand der Technik bekannt. Soweit den gegenwärtigen Erfindern bekannt ist, ist kein Gerüst von einem ligularenoliden Typ, welches ein Heteroatom außer einem Sauerstoffatom enthält, unabhängig von natürlichen und nicht-natürlichen Arten, im Stand der Technik bekannt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben die Synthese einer neuen Verbindung mit einem Gerüst eines ligularenoliden Typs, die analog ist zu PF1092, und die Bestätigung der Aktivität derselben durchgeführt. Als ein Ergebnis haben sie gefunden, dass diese Verbindungen hohe selektive Progesteron-Rezeptor-bindende Inhibitor-Aktivität besitzen und bessere Stabilität als Verbindungen mit einem ligularenoliden Gerüst. Die vorliegende Erfindung ist auf der Basis einer solchen Entdeckung gemacht worden.
  • Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen, die ein ligularenolides Gerüst besitzen, als hochselektiven Progesteron-Rezeptor-bindenden Inhibitor bereitzustellen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, therapeutische und prophylaktische Mittel für Krankheiten im Zusammenhang mit Progesteron bereitzustellen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Intermediate bereitzustellen, die vorzugsweise für die Synthese der neuen Verbindungen verwendet werden können.
  • Somit wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben bereitgestellt:
    Figure 00050001
    wobei
    R1 darstellt
    ein Wasserstoffatom,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyl,
    wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyl oder
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyl;
    R2 darstellt
    ein Wasserstoffatom,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylcarbonyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenylcarbonyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinylcarbonyl,
    wahlweise substituiertes C3-C15-Cycloalkylcarbonyl,
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkylcarbonyl;
    wahlweise substituiertes aromatisches C7-C15-Acyl;
    wahlweise substituiertes heteroaromatisches C7-C15-Acyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen,
    wahlweise substituiertes gesättigtes heterocyclisches C3-C15-Acyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyl,
    wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyl,
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkylcarbamoyl,
    wahlweise substituiertes N-C1-C10-Alkylcarbamoyl,
    wahlweise substituiertes aromatisches N-C6-C15-Carbamoyl,
    wahlweise substituiertes N-C7-C15-Aralkylcarbamoyl,
    wahlweise substituiertes N,N-Di-C1-C10-alkylaminocarbamoyl,
    wahlweise substituiertes N-C3-C10-Cycloalkylcarbamoyl,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkoxycarbonyl,
    wahlweise substituiertes C6-C15-Aryloxycarbonyl,
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyloxycarbonyl,
    wahlweise substituiertes heteroaromatisches C1-C15-Thiocarbonyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen,
    wahlweise substituiertes gesättigtes heterocyclisches C2-C15-Thiocarbonyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, oder
    wahlweise substituiertes N-C1-C10-Alkylthiocarbamoyl, und
    R3 darstellt
    Ein Wasserstoffatom,
    eine Hydroxylgruppe,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkoxy,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyloxy,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyloxy,
    wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyloxy,
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyloxy,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylcarbonyloxy,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenylcarbonyloxy,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinylcarbonyloxy,
    wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy,
    wahlweise substituiertes aromatisches C7-C15-Acyloxy,
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkylcarbonyloxy,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylthio,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinylthio,
    wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkylthio,
    wahlweise substituiertes C6-C15-Arylthio, oder
    wahlweise substituiertes C7-C15-Arylthio.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel gegen Krankheiten, die im Zusammenhang mit Progesteron stehen, wie ein Abortivum oder als ein Kontrazeptivum, enthaltend die Verbindung als einen wirksamen Bestandteil, nützlich ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, die nützlich ist als ein Intermediat für die Synthese der Verbindung, dargestellt durch Formel (I), dargestellt durch die folgende Formel (II) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon:
    Figure 00070001
    worin
    R1 darstellt ein
    ein Wasserstoffatom,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyl,
    wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyl oder
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyl.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die Figur ist ein Diagramm, das die Ergebnisse eines Tests für die chemische Stabilität der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt, worin Verbindung (a) die Verbindung ist, die hergestellt wird in Beispiel 24, und Verbindung (b) 3β-Hydroxy-2α-methoxy-1(10),7(11),8-eremophilatrien-12,8-olid ist, die eine Verbindung ist, die bereitgestellt wird durch Ersetzen des Stickstoffatoms in der Verbindung (a) durch ein Sauerstoffatom. In diesem Test wird eine wässerige NaOH-Lösung zu Methanollösungen dieser entsprechenden Verbindungen hinzugegeben, und die Menge der Verbindungen, die unzersetzt bleiben, wird durch den Ablauf der Zeit gemessen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definition
  • Wie hierin verwendet, bedeuten die Ausdrücke "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl", als eine Gruppe bzw. ein Teil einer Gruppe, gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylketten. Der Ausdruck "Halogenatom", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Fluor-, Chlor- oder Iodatom. Der Ausdruck "Aralkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet Benzyl, Phenylethyl (Phenethyl), Methylbenzyl, Naphthylmethyl oder dergleichen. Der Ausdruck "Acyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, aromatisches Acyl, heteroaromatisches Acyl oder gestättigtes heterocyclisches Acyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet bevorzugt Phenyl, Naphthyl, Tolyl oder dergleichen.
  • Verbindungen, dargestellt durch Formel (I)
  • In der Formel (I) ist das durch R1 und R2 dargestellte C1-C10-Alkyl bevorzugt C1-C6-Alkyl, noch bevorzugter C1-C5-Alkyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkyl kann substituiert sein, und Beispiele der hierin verwendeten Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsewise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein. Das C1-C6-Alkyl in dem oben beschriebenen optionalen Substituenten und nachstehend beschrieben, dargestellt durch R1, R2 und R3, ist bevorzugt C1-C4-Alkyl.
  • Das durch R1 und R2 dargestellte C2-C10-Alkenyl ist vorzugsweise C2-C6-Alkenyl, noch bevorzugter C2-C4-Alkenyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkenyl kann substituiert sein, und Beispiele der hier verwendeten Substituenten, schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R1 und R2 dargestellte C2-C10-Alkenyl ist bevorzugt C2-C6Alkinyl, noch bevorzugter C1-C4-Alkinyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkinyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten, schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R1 und R2 dargestellte C3-C10-Cycloalkyl ist bevorzugt C3-C7-Cycloalkyl, und Beispiele davon schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Cycloalkyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten, schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele des durch R1 und R2 dargestellten C7-C15-Aralkyls schließen Benzyl, Phenylethyl, Methylbenzyl und Naphthylmethyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Aralkyl (bevorzugt ein Wasserstoffatom auf dem Ring) kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl) ein.
  • Das durch R2 dargestellte C1-C10-Alkylcarbonyl ist bevorzugt C1-C6-Alkylcarbonyl, noch bevorzugter C1-C4-Alkylcarbonyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkylcarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R2 dargestellte C2-C10-Alkenylcarbonyl ist bevorzugt C2-C6-Alkenylcarbonyl, noch bevorzugter C2-C4-Alkenylcarbonyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkenylcarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl, C3-C10- Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R2 dargestellte C2-C10-Alkinylcarbonyl ist bevorzugt C2-C6-Alkinylcarbonyl, noch bevorzugter C2-C4-Alkinylcarbonyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkinylcarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R2 dargestellte C3-C10-Cycloalkylcarbonyl ist bevorzugt C3-C7-Cycloalkylcarbonyl, und Beispiele davon schließen Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Cycloalkylcarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R2 dargestelltem aromatischem C6-C15-Acyl schließen Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem aromatischen Acyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom (ein Chlor, Brom- oder Iodatom), Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R2 dargestelltem C6-C15-Aralkylcarbonyl schließen Benzoylcarbonyl, Phenylethylcarbonyl, Methylbenzylcarbonyl und Naphthylmethylcarbonyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Aralkylcarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl) ein.
  • Das heteroaromatische C2-C15-Acyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen, dargestellt durch R1, ist vorzugsweise ein fünf- oder sechsgliedriges heteroaromatisches Acyl mit einem oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatom(en) (z. B. Furoyl, Pyranylcarbonyl, Thenoyl oder Imidazolylcarbonyl) oder ein fünf- oder sechsgliedriges heteroaromatisches Acyl, enthaltend ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom (z. B. Thiazolylcarbonyl). Der heteroaromatische Ring des heteroaromatischen Acyls kann mit einem anderen Ring kondensiert sein, z. B. einem Benzolring, und Beispiele des heteroaromatischen Rings, kondensiert mit einem anderen Ring, schließen Benzothiophen ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem heteroaromatischen Acyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das gesättigte heterocyclische C3-C15-Acyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, dargestellt durch R2, ist bevorzugt ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Acyl, enthaltend ein Sauerstoff- oder Schwefelatom (z. B. Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl oder Morpholinylcarbonyl).
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem gesättigten heterocyclischen Acyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Di methyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R2 dargestellte Carbamoyl ist N,N-Dihydrocarbamoyl, das keinen Substituenten besitzt.
  • Das durch R2 dargestellte N-C1-C10-Alkylcarbamoyl ist bevorzugt N-C1-C6-Alkylcarbamoyl, noch bevorzugter N-C1-C4-Alkylcarbamoyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkylcarbamoyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R2 dargestellte N,N-Di-C1-C10-Alkylaminocarbonyl ist bevorzugt N,N-Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, noch bevorzugter N,N-Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl.
  • Das durch R2 dargestellte N-C3-C10-Cycloalkylcarbamoyl ist bevorzugt N-C3-C7-Cycloalkylcarbamoyl, und Beispiele von davon schließen N-Cyclopropylcarbamoyl, N-Cyclobutylcarbamoyl, N-Cyclopentylcarbamoyl und N-Cyclohexylcarbamoyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem N-Cycloalkylcarbamoyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R2 dargestelltem aromatischem N-C6-C15-Carbamoyl schließen N-Phenylcarbamoyl, N-Toluylcarbamoyl und N-Naphthylcarbamoyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem N-aromatischen Carbamoyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R2 dargestelltem N-C7-C15-Aralkylcarbamoyl schließen N-Benzylcarbamoyl, N-Phenylethylcarbamoyl, N-Methylbenzylcarbamoyl und N-Naphthylmethylcarbamoyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem N-Aralkylcarbamoyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl) ein.
  • Das durch R2 dargestellte C1-C10-Alkoxycarbonyl ist bevorzugt C1-C6-Alkoxycarbonyl, noch bevorzugter C1-C4-Alkoxycarbonyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkoxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R2 dargestelltem C7-C15-Aryloxycarbonyl schließen Phenyloxycarbonyl, Toluyloxycarbonyl und Naphthyloxycarbonyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Aryloxycarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl- substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R2 dargestelltem C8-C15-Aralkyloxycarbonyl schließen Benzyloxycarbonyl, Phenylethyloxycarbonyl, Methylbenzyloxycarbonyl und Naphthylmethyloxycarbonyl ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Aralkyloxycarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl) ein.
  • Das heteroaromatische C1-C15-Thiocarbonyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, dargestellt durch R2, ist bevorzugt ein fünfgliedriges oder sechsgliedriges heteroaromatisches Thiocarbonyl mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom (z. B. Imidazolylthiocarbonyl).
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem heteroaromatischen Thiocarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das gesättigte heterocyclische C2-C15-Thiocarbonyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, dargstellt durch R2, ist bevorzugt ein fünfgliedriges oder sechsgliedriges gesättigtes heterocyclisches Thiocarbonyl mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom (z. B. Pyrrolidylthiocarbonyl, Piperidylthiocarbonyl, Piperazylthiocarbonyl, Morpholylthiocarbonyl).
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem gestättigten heterocyclischen Thiocarbonyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R2 dargestellte C1-C10-Alkylthiocarbamoyl ist bevorzugt C1-C6-Alkylthiocarbamoyl, noch bevorzugter N-C1-C4-Alkylthiocarbamoyl.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkylthiocarbamoyl kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C1-C10-Alkyloxy ist vorzugsweise C1-C6-Alkyloxy, noch bevorzugter C1-C4-Alkyloxy.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C2-C10-Alkenyloxy ist bevorzugt C2-C6-Alkenyloxy, noch bevorzugter C2-C4-Alkenyloxy.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkenyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6- Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C2-C10-Alkinyloxy ist bevorzugt C2-C6-Alkinyloxy, noch bevorzugter C2-C4-Alkinyloxy.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkinyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C3-C10-Cycloalkyloxy ist bevorzugt C3-C7-Cycloalkyloxy und Beispiele davon schließen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Cycloalkyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R3 dargestelltem C7-C15-Aralkyloxy ist bevorzugt Benzyloxy, Phenylethoxy, Methylbenzyloxy und Naphthylmethoxy.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Aralkyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl) ein.
  • Das durch R3 dargestellte C1-C10-Alkylcarbonyloxy ist bevorzugt C1-C16-Alkylcarbonyloxy, noch bevorzugter C1-C4-Alkylcarbonyloxy.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkylcarbonyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C2-C10-Alkenylcarbonyloxy ist bevorzugt C2-C6-Alkenylcarbonyloxy, noch bevorzugter C2-C4-Alkenylcarbonyloxy.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkenylcarbonyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C2-C10-Alkinylcarbonyloxy ist bevorzugt C2-C6-Alkinylcarbonyloxy, noch bevorzugter C2-C4-Alkinylcarbonyloxy.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkinylcarbonyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy ist bevorzugt C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy und Beispiele davon schließen Cyclopropylcarbonyloxy, Cyclobukylcarbonyloxy, Cyclopentylcarbonyloxy und Cyclohexylcarbonyloxy ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Cycloalkylcarbonyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6- Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R3 dargestelltem aromatischem C7-C15-Acyloxy schließen Benzoyloxy, Toluoyloxy und Naphthoyloxy ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem aromatischen Acyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Haloagenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R3 dargestellte C7-C15-Aralkylcarbonyloxy schließen Benzylcarbonyloxy, Phenylethylcarbonyloxy, Methylbenzylcarbonyloxy und Naphthylmethylcarbonyloxy ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Aralkylcarbonyloxy kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl) ein.
  • Das durch R3 dargestellte C1-C10-Alkylthio ist bevorzugt C1-C6-Alkylthio, noch bevorzugter C1-C4-Alkylthio.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkylthio kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C2-C10-Alkenylthio ist bevorzugt C2-C6-Alkenylthio, noch bevorzugter C2-C4-Alkenylthio.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkenylthio kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituierites (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C2-C10-Alkinylthio ist bevorzugt C2-C6-Alkinylthio, noch bevorzugter C2-C4-Alkinylthio.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Alkinylthio kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Das durch R3 dargestellte C3-C10-Cycloalkylthio ist bevorzugt C3-C7-Cycloalkylthio und Beispiele davon schließen Cyclopropylthio, Cyclobutylthio, Cyclopentylthio und Cyclohexylthio ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Cycloalkylthio kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C6-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R3 dargestelltem C6-C15-Arylthio schließen Phenylthio, Toluylthio und Naphthylthio ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Arylthio kann substituiert sein, und Beispiele von hierin verwendbaren Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl), Oxiranyl, 2-Propenyl und Hydroxyiminomethyl ein.
  • Beispiele von durch R3 dargestelltem C7-C15-Aralkylthio schließen Benzylthio, Phenylethylthio, Methylbenzylthio und Naphthylthio ein.
  • Mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Aralkylthio kann substituiert sein und hierin verwendbare Substituenten schließen z. B. C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituierites (z. B. Dimethyl-substituiertes) Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio (z. B. Methylthio), Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl (vorzugsweise C3-C7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl) ein.
  • Unter den durch Formel (I) dargestellten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung schließt eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen jene ein, die durch Formel (I) dargestellt sind, worin
    R1 darstellt ein
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl oder
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyl;
    R2 darstellt
    ein Wasserstoffatom,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylcarbonyl,
    wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkylcarbonyl,
    wahlweise substituiertes aromatisches C2-C15-Acyl,
    wahlweise substituiertes heteroaromatisches C7-C15-Acyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen,
    wahlweise substituiertes gesättigtes heterocyclisches C3-C15-Acyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyl,
    wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyl,
    wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyl,
    wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkylcarbamoyl,
    wahlweise substituiertes N-C1-C10-Alkylcarbamoyl,
    wahlweise substituiertes aromatisches N-C6-C15-Carbamoyl,
    wahlweise substituiertes N-C7-C15-Aralkylcarbamoyl,
    wahlweise substituiertes N,N-Di-C1-C10-alkylaminocarbamoyl,
    wahlweise substituiertes N-C3-C10-Cycloalkylcarbamoyl,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkoxycarbonyl,
    wahlweise substituiertes C6-C15-Aryloxycarbonyl,
    wahlweise substituiertes heteroaromatisches C1-C15-Thiocarbonyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen,
    wahlweise substituiertes gesättigtes heterocyclisches C2-C15-Thiocarbonyl mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, oder
    wahlweise substituiertes N-C1-C10-Alkylthiocarbamoyl, und
    R3 darstellt
    ein Wasserstoffatom,
    eine Hydroxylgruppe,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyloxy,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylcarbonyloxy,
    wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylthio, oder
    wahlweise substituiertes C6-C15-Arylthio.
  • Unter der oben genannten Gruppe von bevorzugten Verbindungen schließt eine Gruppe der mehr bevorzugten Verbindungen jene ein, die durch Formel (I) dargestellt sind, worin
    R1 darstellt
    C1-C10-Alkyl oder
    C7-C15-Aralkyl, wahlweise substituiert durch C1-C6-Alkoxy,
    R2 darstellt
    ein Wasserstoffatom,
    C1-C10-Alkylcarbonyl,
    C3-C15-Cycloalkylcarbonyl,
    aromatisches C6-C15-Acyl, wahlweise substituiert durch C1-C6-Alkoxy oder Nitro,
    heteroaromatisches C2-C15-Acyl mit zumindest einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen,
    gesättigtes heterocyclisches C3-C15-Acyl mit zumindest einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, wahlweise substituiert durch C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl,
    C1-C10-Alkyl, wahlweise substituiert durch C3-C15-Cycloalkyl oder Hydroxyl,
    C2-C10-Alkenyl, wahlweise substituiert durch Phenyl,
    C7-C15-Aralkyl, wahlweise substituiert durch C1-C6-Alkoxy, Carbamoyl,
    N-C1-C10-Alkylcarbamoyl, in welchem ein Wasserstoffatom(e) auf dem Alkyl wahlweise substituiert ist/sind durch eine Hydroxylgruppe,
    aromatisches N-C6-C15-Carbamoyl,
    N-C7-C15-Aralkylcarbamoyl,
    N,N-Di-C1-C10-alkylaminocarbonyl,
    N-C3-C10-Cycloalkylcarbamoyl,
    C1-C10-Alkoxycarbonyl,
    C6-C15-Aryloxycarbonyl,
    heteroaromatisches C1-C15-Thiocarbonyl mit zumindest einem Stickstoffatom,
    gesättigtes heterocyclisches C2-C15-Thiocarbonyl mit zumindest einem Stickstoffatom oder
    N-C1-C10-Alkylthiocarbamoyl; und
    R3 darstellt
    ein Wasserstoffatom,
    eine Hydroxylgruppe,
    C1-C10-Alkyloxy, wahlweise substituiert durch C3-C10-Cycloalkyl,
    C1-C10-Alkylcarbonyloxy,
    C1-C10-Alkylthio oder
    C6-C15-Arylthio.
  • Eine weitere Gruppe der bevorzugten Verbindungen schließt jene, die durch Formel (I) dargestellt werden, ein, worin
    R1 darstellt
    C1-C6-Alkyl oder
    Benzyl, wahlweise substituiertes durch C1-C6-Alkoxy;
    R2 darstellt
    ein Wasserstoffatom,
    C1-C6-Alkylcarbonyl,
    C7-C7-Cycloalkylcarbonyl,
    Benzoyl, wahlweise substituiert durch C1-C6-Alkoxy oder Nitro,
    fünf- oder sechsgliedriges heteroaromatisches Acyl mit einem oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen,
    fünf- oder sechsgliedriges heteroaromatisches Acyl mit Stick stoff- und Schwefelatomen,
    fünf- oder sechsgliedriges gesättigtes heterocyclisches Acyl mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert durch C3-C7-Cycloalkyl oder Hydroxy,
    C2-C6-Alkenyl, wahlweise substituiert durch Phenyl, Benzyl, wahlweise substituiert durch C1-C6-Alkoxy,
    Carbamoyl,
    N-C1-C6-Alkylcarbamoyl, in welchem Wasserstoffatom(e) auf dem Alkyl wahlweise substituiert ist (sind) durch eine Hydroxylgruppe,
    N-Phenylcarbamoyl,
    N-Benzylcarbamoyl,
    N,N-Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl,
    N-C3-C7-Cycloalkylcarbamoyl,
    C1-C6-Alkoxycarbonyl,
    Phenyloxycarbonyl,
    Pyrimidylthiocarbonyl,
    Pyrrolidylthiocarbonyl oder
    N-C1-C6-Alkylthiocarbamoyl; und
    R3 darstellt
    ein Wasserstoffatom,
    eine Hydroxylgruppe,
    C1-C6-Alkoxy, wahlweise substituiert durch C3-C7-Cycloalkyl,
    C1-C6-Alkylcarbonyloxy,
    C1-C6-Alkylthio oder
    Phenylthio.
  • Da die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffe besitzen, werden verschiedene Isomere, die diesen Kohlenstoffen zuzuschreiben sind, in Erwägung gezogen. Die vorliegende Erfindung umfasst diese individuellen Isomere und Mischungen davon.
  • Die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen können in Form eines Salzes vorliegen. Beispiele des Salzes schließen pharmakologisch annehmbare Salze ein und spezifische Beispiele davon schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze ein; Salze mit Ammonium und geeigneten nicht-toxischen Aminen, z. B. C1-C6-Alkylamin-(z. B. Triethylamin)-Salze, C1-C6-Alkanolamin-(z. B. Diethanolamin oder Triethanolamin)-Salze, Procainsalze, Cyclohexylamin-(z. B. Dicyclohexylamin)-Salze, Benzylamin-(z. B. N-Methylbenzylamin, N-Ethylbenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin oder Dibenzylamin)-Salz und heterocyclische Amin-(z. B. Morpholin oder N-Ethylpyridin)-Salze; Salze von Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure; anorganische Säuresalze, wie Sulfat, Nitrat, Phosphat, Perchlorat und Carbonat; Salze von Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Propionsäure, Ameisensäure und Apfelsäure; Salze von Aminosäuren, wie Arginsäure, Aspartinsäure und Glutaminsäure; und Salze von organischen Säuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluensulfonsäure.
  • Verwendung der Verbindungen, dargestellt durch Formel (Ι)/pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Verbindung, dargestellt durch Formel (I), gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen Progesteron-Rezeptor-bindende Inhibitor-Aktivität, und somit können sie als therapeutische und prophylaktische Mittel für mit Progesteron im Zusammenhang stehenden Erkrankungen verwendet werden. Von dem Progesteron-Rezeptor ist berichtet worden, dass er sich in der Brust, im Uterus, in den Eierstöcken, Knochen und zentralen Nerven zeigt. Daher sind die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen nützlich als therapeutische und prophylaktische Mittel für mit Progesteron im Zusammenhang stehenden Erkrankungen dieser Organe. Insbesondere können sie als karzinostatische Mittel gegen Brustkrebs und Eierstockkrebs, therapeutische Mittel für Hysteromyomie, Endometriose, Meningiomie und Myelomie, Abortifazienten (Fehlgeburten*), orale kontrazeptive (schwangerschaftsverhütende) Pillen, und therapeutische und prophylaktische Mittel für Osteoporose und Klimakteriumsstörungen nützlich sein. Insbesondere besitzen die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung kein Steroid-Gerüst und werden somit als in vorteilhafter Weise frei von dem dem Steroid innewohnenden Nebeneffekt in Erwägung gezogen, wie es z. B. in den konventionellen Progesteron-Rezeptor-bindenden Inhibitoren mit einem Steroid-Gerüst gefunden wurde.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen aktiven Bestandteil eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, kann entweder oral oder parenteral (z. B. intravenöse Injektion, Intramuskuläre Injektion, subkutane Verabreichung, rektale Verabreichung, perkutane Verabreichung) an Menschen oder andere Säugetiere verabreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als einen aktiven Bestandteil eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, kann zu einer Präparation zubereitet werden, die geeignet ist für einen entsprechenden Verabreichungsweg. Insbesondere kann sie zu irgendeiner der folgenden Präparationen hergestellt werden: eine Injektion zur intravenösen oder intramuskulären Injektion; eine Kapsel, eine Tablette, ein Granula, ein Pulver, eine Pille, feine Subtilae oder eine Troche zur oralen Verbreichung; Eine Präparation zur rektalen Verabreichung; ein oleaginöses Zäpfchen; und ein wässeriges Zäpfchen. Die oben beschriebenen verschiedenen Präparationen können durch eine konventionelle Methode unter Verwendung eines Exzipienten, eines Füllstoffs, eines Bindemittels, eines Benetzungsmittels, eines Disintegrationsmittels, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Gleitmittels, eines Auflösungsmittels, eine Puffers, eines Konservierungsmittels, eines Solubilisierungsmittels, eines Antiseptikums, eines Geschmackmittels, eines Glättungsmittels, eines Stabilisators und dergleichen hergestellt werden. Beispiele der oben genannten Additive, welche nicht-toxisch und in den Präparationen verwendbar sind, schließen Lactose, Fructose, Glucose, Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, synthetisches Magnesiumsilikat, Talk, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon, Gummiarabikum, Polyethylenglykol, Sirup, Vaseline, Glycerin, Ethanol, Propylenglykol, Citronensäure, Natriumchlorid, Natriumsulfit und Natriumphosphat ein.
  • Die Dosierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung wird geeigneterweise durch Einbeziehung des Symptoms und des Al ters und Geschlechts eines Patienten für jeden einzelnen Fall bestimmt. Wenn die Verbindung intravenös verabreicht wird, wie das oben genannte therapeutische und prophylaktische Mittel, insbesondere kontrazeptiv, oder als therapeutisches Mittel gegen Brustkrebs oder Eierstockkrebs, wird etwa 0,01 bis 1.000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg, der Verbindung im allgemeinen pro Tag für einen erwachsenen Menschen, auf einmal oder zu mehreren Zeitpunkten, verabreicht. Andererseits wird für die intramuskuläre Verabreichung etwa 0,01 bis 1.000 mg, bevorzugt 0,1 bis 100 mg, der Verbindung im allgemeinen pro Tag für einen erwachsenen Menschen, auf einmal oder zu mehreren Zeitpunkten, verabreicht. Für die orale Verabreichung werden etwa 0,5 bis 2.000, bevorzugter 1 bis 1.000 mg, der Verbindung im allgemeinen pro Tag für einen erwachsenen Menschen, auf einmal oder zu mehreren Zeitpunkten, verabreicht.
  • Herstellung von Verbindungen, dargestellt durch Formel (I)
  • Die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können aus der Substanz PF1092C als eine Ausgangsverbindung hergestellt werden durch die folgenden Verfahren. Die Substanz PF1092C kann z. B. hergestellt werden durch Schritte (A) bis (D), beschrieben in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 253467/1996 oder EP 722 940 A. Verfahren (A)
    Figure 00360001
    worin
    R1 und R2 wie oben in der Formel (I) definiert sind;
    R4 ein wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl darstellt, ein wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyl, ein wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyl, ein wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, ein wahlweise substituiertes C6-C15-Aryl oder ein wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyl; und
    R5 ein Wasserstoff darstellt, ein wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyl, ein wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyl, ein wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyl oder ein wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyl.
  • In dem Verfahren (A) wird die Ausgangsverbindung PF1092C, dargestellt durch die Formel (III), mit einem Sulfonylhalogenid in Gegenwart einer notwendigen oder überschüssigen Menge einer Base umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann sofort einer Kopplungsreaktion mit einem primären Amin, dargestellt durch R1-NH2 (worin R1 wie oben in der Formel (I) definiert wird), unterworfen, um eine Amidverbindung, dargestellt durch die Formel (IV), zu ergeben.
  • Basen, die in der Sulfonylierung verwendbar sind, schließen organische Basen, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, Triethylamin und Dimethylaminopyridin, ein. Bevorzugt wird Diisopropylethylamin in einer Menge von einem oder drei Äquivalent(en) verwendet. Sulfonylhalogenide, die hierin verwendbar sind, schließen p-Toluolsulfonylchlorid und Benzylsulfonylchlorid ein. Bevorzugt wird Methansulfonylchlorid in einer Menge von einem oder zwei Äquivalent(en) verwendet.
  • Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol) bei einer Temperatur im Bereich von –30 bis 10°C fort, und die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis eine Stunde.
  • Primäre Amine, die in der nachfolgenden Amidierung verwendbar sind, schließen primäre Alkylamine, die eine organische Gruppe entsprechend zu R1 besitzen, wie Methylamin, Ethylamin, Isopropylamin, Benzylamin und 4-Methoxybenzylamin, ein, und vorzugsweise wird das primäre Amin in einer Menge von ein bis 10 Äquivalent(en) verwendet.
  • Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,4-Dioxan, Ether oder Tetrahydrofuran (THF), vorzugsweise THF) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 24 Stunden.
  • In dem Verfahren (A) wird die durch Formel (IV) dargestellte Verbindung einer Ringschlussreaktion mit einer Carbonsäure unterworfen, um eine Verbindung, dargestellt durch Formel (V), zu ergeben, mit einer Carbonyloxygruppe, die eine stereoselektive Konfiguration besitzt, die darin eingeführt wurde. In der Ringschlussreaktion werden eine aliphatische Carbonsäure oder eine aromatische Carbonsäure R4-COOH, mit einer organischen Gruppe entsprechend dem gewünschten R4-CO- (worin R4 wie oben definiert ist) der durch Formel (V) dargestellten Verbindung, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, in einer Menge von vorzugsweise fünf (5) Äquivalenten bis zu einer Überschussmenge verwendet. Daher ist die Auswahl der Car bonsäure in diesem Schritt wichtig. Die Reaktion schreitet in einem Lösungsmittel fort (z. B. THF, 1,4-Dioxan oder Acetonitril, vorzugsweise Acetonitril), bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 24 Stunden.
  • Der Schritt zur Einführung von R2 in die durch Formel (V) dargestellte Verbindung, um die durch Formel (VI) dargestellte Verbindung zu ergeben, kann durch Verfahren (1) bis (5) ausgeführt werden, wie unten beschrieben, abhängig von dem Typ der Gruppe R2.
  • Andererseits wird in dem Verfahren (A) eine durch Formel (VII) dargestellte Verbindung mit dem Substituenten R5O-, gehalten an der α-Konfiguration, aus der durch Formel (V) dargestellten Verbindung durch eine Substitutionsreaktion mit einem nucleophilen Reagens abgeleitet. Das nucleophile Reagenz wird durch die Seitenkette von R5Ο bestimmt, die in die durch Formel (VII) dargestellte Verbindung eingeführt wird. Daher wird R5ΟH (worin R5 wie oben definiert ist) als nucleophiles Mittel verwendet, und spezifische Beispiele der hierin verwendbaren Verbindungen schließen wahlweise substituierte C1-C10-Alkylalkohole, wahlweise substituierte C2-C10-Alkenylalkohole, wahlweise substituierte C2-C10-Alkinylalkohole, wahlweise substituierte C2-C10-Alkenylalkohοle, wahlweise substituierte C3-C10-Cycloalkylalkohole, wahlweise substituierte C7-C15-Aralkylalkohole ein. Ferner, wenn z. B. R5 eine C1-C10-Alkyl-Seitenkette darstellt, wird Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol als das nucleophile Reagenz verwendet. Dieses nucleophile Reagenz kann auch als Lösungsmittel für die Reaktion dienen, und ist somit bevorzugt verwendet in großem Überschuss. Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute fort, bei einer Temperatur im. Bereich von 20 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Wenn R5 in der Verbindung, dargestellt durch Formel (VII) ein Wasserstoffatom darstellt, kann Wasser als das nucleophile Reagenz verwendet werden. Wenn THF, 1,4-Dioxan oder Acetonitril, vorzugsweise Acetonitril, als das Lösungsmittel verwendet werden, schreitet die Reaktion gleichmäßig fort. Vorzugsweise wird Wasser in grobem Überschuss verwendet. Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute fort, bei einer Temperatur von 20 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Der Schritt zur Einführung von R2 in die durch Formel (VII) dargestellte Verbindung, um die durch Formel (VIII) dargestellte Verbindung zu ergeben, kann durch Verfahren (1) bis (5) ausgeführt werden, wie unten beschrieben, abhängig von dem Typ der Gruppe R2.
  • Verfahren (B)
  • Die durch Formel (I) dargestellte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch durch folgendes Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00410001
    worin
    R1 wie oben in Formel (I) definiert wird; und
    R6 ein wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyl, ein wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyl, ein wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, ein wahlweise substituiertes C6-C15-Aryl oder ein wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyl darstellt.
  • In dem Verfahren (B) wird die durch die Formel (V) oder (VII) dargestellte Verbindung mit einer durch Formel R6-SH (worin R6 wie oben definiert wird) dargestellten Thiolverbindung umgesetzt, in Gegenwart einer notwendigen Menge oder einer organischen Säure, um eine durch Formel (IX) dargestellte Verbindung zu ergeben. In dieser Reaktion wird vorzugsweise die Verbindung R6-SH in einer Menge von ein Äquivalent bis zu einer Überschussmenge verwendet. Organische Säuren, die in der Reaktion verwendbar sind, schließen Camphorsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein. Bevorzugt wird Methansulfonsäure in einer Menge von 0,1 bis 1 Äquivalent verwendet. Die Reaktion schreitet in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol oder Methylenchlorid, wobei Methylenchlorid bevorzugt wird) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa eine Minute bis eine Stunde.
  • Der Schritt zur Einführung von R2 in die durch Formel (IX) dargestellte Verbindung, um die durch Formel (X) dargestellte Verbindung zu ergeben, wird durch Verfahren (1) bis (5) ausgeführt, abhängig von dem Typ der Gruppe R2. Verfahren (C)
    Figure 00430001
    worin R1, R4 und R5 wie oben definiert sind.
  • In dem Verfahren (C) kann die durch die Formel (V) oder (VII) dargestellte Verbindung mit einer notwendigen Menge einer organischen Säure umgesetzt werden, um eine durch Formel (II) dargestellte Verbindung zu ergeben. In dieser Reaktion schließen hierin verwendbare organische Säuren Camphorsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein. Bevorzugt wird Methansulfonsäure in einer Menge von 0,1 bis 1 Äquivalent verwendet. Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute in einem geeigneten Lösungsmittel fort (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol), bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa eine Minute bis eine Stunde.
  • Nachfolgend kann die durch die Formel (II) dargestellte Verbindung mit einem Natriumborhydrid reduziert werden, um die durch Formel (XI) dargestellte Verbindung zu ergeben, mit der 6-Position, die stereoselektiv ist, umgewandelt zu einer Hydroxylgruppe der β-Konfiguration. In dieser Reduktionsreaktion verwendbare Reduktionsmittel schließen Lithiumborhydrid, Tetrabutylammoniumborhydrid und Natriumborhydrid ein. Bevorzugt wird Natriumborhydrid in einer Menge von ein oder fünf Äquivalent(en) verwendet. Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute in einem Lösungsmittel (z. B. einem alkohollischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol) fort, bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis 50°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa eine Minuten bis 3 Stunden.
  • Der Schritt zur Einführung der Gruppe R2 in die durch Formel (XI) dargestellte Verbindung, um die durch Formel (XII) dargestellte Verbindung zu ergeben, kann durch Verfahren (1) bis (5) ausgeführt werden, wie unten beschrieben, abhängig von dem Typ der Gruppe R2.
  • Verfahren D
  • Die durch Formel (I) dargestellte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch durch folgendes Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00450001
    worin
    R1 wie oben in der Formel (I) definiert ist;
    R2 wie oben in der Formel (I) definiert ist, ausschließend das Wasserstoffatom; und
    R5 wie oben definiert ist.
  • In diesem Verfahren wird nur die 7-Position in der durch Formel (VIII) dargestellten Verbindung direkt umgewandelt zu einer gewünschten organischen Gruppe (ausschließlich einem Wasserstoffatom), um die durch Formel (I) dargestellte Verbindung (worin R1 oben in der Formel (I) definiert ist, R2 wie oben in der Formel (I) definiert ist, ausschließlich dem Wasserstoffatom, und R3 wie oben in Formel (I) definiert ist, ausschließlich einem Wasserstoffatom) zu ergeben.
  • Insbesondere wird die durch Formel (VIII) dargestellte Ausgangsverbindung einer Substitutionsreaktion, mit einer Verbindung, die eine organische Gruppe entsprechend dem gewünschten R3 besitzt, wahlweise in der Gegenwart einer Säure in einer notwendigen Menge oder einer Überschussmenge, unterworfen, um die durch Formel (I) dargestellte Verbindung zu ergeben. Beispiele der Verbindungen mit einer organischen Gruppe entsprechend zu R3 schließen Alkohole, Thiole, Carbonsäuren und Wasser ein. Bevorzugt wird die Substitutionsreaktion unter Verwendung eines Alkylalkohols, eines Alkylthiols, eines Aryl-thiols oder dergleichen ausgeführt in Gegenwart einer organischen Säure, wie Camphorsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Bevorzugt wird Methansulfonsäure in einer Menge von 0,1 bis 1 Äquivalent verwendet. Andererseits, wenn eine aliphatische Carbonsäure oder eine aromatische Carbonsäure verwendet wird, besteht keine Notwendigkeit, irgendeine Säure hinzuzufügen, weil das Reagenz per se als ein Säure-Katalysator agiert. Im dem Fall, dass die Substitutionsreaktion Wasser verwendet, ist die Verwendung von Chlorwasserstoffsäure als ein Säure-Katalysator im Überschuss bevorzugt. Die Reaktion schreitet in einem Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tolu ol, Xylol oder Acetonitril) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa eine Minute bis eine Stunde.
  • Einführung von R2
  • Die Modifizierung einer Hydroxylgruppe an der 6-Position, d. h., die Einführung der Modifikationsgruppe entsprechend zu R2 der durch Formel (I) dargestellten Verbindung (worin R1 wie oben definiert ist, R2 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 wie oben in Formel (I) definiert ist, ausschließlich die Hydroxylgruppe), kann vorzugsweise durch irgendeines der Verfahren (1) bis (5) ausgeführt werden.
  • Verfahren (1)
  • Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen,
    [worin
    R1 wie oben in der Formel (I) definiert ist;
    R2 darstellt ein wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylcarbonyl, wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenylcarbonyl, wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinylcarbonyl, wahlweise substituiertes C3-C15-Cycloalkylcarbonyl, wahlweise substituiertes aromatisches C7-C15-Acyl, wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkylcarbonyl; wahlweise substituiertes heteroaromatisches C2-C15-Acyl mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, oder wahlweise substituiertes gesättigtes heterocyclisches C3-C15-Acyl mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom; und
    R3 wie oben in der Formel (I) definiert ist, ausschließlich eine Hydroxylgruppe],
    durch Umsetzung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung umgesetzt werden können (worin R1 wie oben in der Formel (I) definiert ist, R2 ein Wasserstoffatom darstellt, und R3 wie oben in der Formel (I) definiert ist, ausschließlich der Hydroxylgruppe) mit einem geeigneten Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Das Acylierungsmittel kann geeignet ausgewählt werden gemäß der Struktur des gewünschten R2, und Beispiele davon schließen wahlweise substituierte C1-C10-Alkylcarbonylhalogenide (z. B. Acetylchlorid), wahlweise substituierte C2-C10-Alkenylcarbonylhalogenide, wahlweise substituierte C2-C10-Alkinylcarbonylhalogenide, C3-C15-Cycloalkylcarbonylhalogenide, wahlweise substituierte C7-C15-Aralkylcarbonylhalogenide, wahlweise substituierte aromatische C6-C15-Acylhalogenide; wahlweise substituierte heteroaromatische C2-C15-Acylhalogenide mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, und Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid, ein. Bevorzugt wird das Acylierungsmittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalent(en) verwendet. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Pyridin, welches auch als Base dient, oder in einer Kombination eines aprotischen Lösungsmittels, verwendet in der konventionellen Acylierung, mit einer organischen Base. Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute fort, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 60°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 24 Stunden.
  • Der Herstellungsprozess der Verbindung, worin R2 Imidazol-1-yl-carbonyl darstellt, unter wahlweise substituierten heteroaromatischen C1-C15-Acylen mit mindestens einem Stickstoff-Sauerstoff- oder Schwefelatom, wird unten im Verfahren (3) beschrieben.
  • Verfahren (2)
  • Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen,
    [worin
    R1 wie oben in der Formel (I) definiert ist;
    R2 darstellt ein wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyl, wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyl, wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyl, wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyl oder wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyl;
    R3 darstellt ein wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyloxy, wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyloxy, wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyloxy, wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyloxy oder wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyloxy] können hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung (worin R1 wie oben in Anspruch 1 definiert ist, R2 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 darstellt ein wahlweise substituiertes C1-C10-Alkyloxy, wahlweise substituiertes C2-C10-Alkenyloxy, wahlweise substituiertes C2-C10-Alkinyloxy, wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkyloxy oder wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyloxy), mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Das Alkylierungsmittel kann geeignet ausgewählt werden gemäß der Struktur des gewünschten R2, und Beispiele davon schlie ßen wahlweise substituierte C1-C10-Alkylhalogenide (z. B. Methyliodid), wahlweise substituierte C2-C10-Alkenylhalogenide, wahlweise substituierte C2-C10-Alkinylhalogenide, C3-C10-Cycloalkylhalogenide und wahlweise substituierte C7-C15-Aralkylhalogenide ein. Bevorzugt wird das Alkylierungsmittel in einer Menge von ein Äquivalent bis zu einer Überschussmenge verwendet. Basen, die in der Alkylierung verwendbar sind, schließen Metallhalogenide, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, ein. Bevorzugt wird die Base in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalent(en) verwendet. Die Reaktion schreitet mit guter Ausbeute in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Lösungsmittel, verwendet in der konventionellen Alkylierung, wie Dimethylformamid (DMF), Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten bis zu 24 Stunden.
  • Verfahren (3)
  • Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen,
    [worin
    R1 wie oben in der Formel (I) definiert ist;
    R2 Carbamoyl darstellt, wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-C10-Alkylaminocarbonyl, wahlweise substituiertes C3-C10-Cycloalkylcarbamoyl, wahlweise substituiertes aromatisches C6-C15-Carbamoyl oder wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkylcarbamoyl; und
    R3 wie oben in der Formel (I) definiert ist, ausschließlich eine Hydroxylgruppe],
    können wie folgt hergestellt werden.
  • Die durch Formel (I) dargestellte Verbindung (worin R1 wie oben in Formel (I) definiert ist, R2 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 wie oben in Formel (I) definiert ist, ausschließlich eine Hydroxylgruppe) wird mit 1,1-Carbonyldiimidazol umgesetzt, um eine Verbindung mit der Imidazol-1-yl-carbonylierten 6-Position zu ergeben. Bevorzugt wird 1,1-Carbonyldmidazol in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalent(en) verwendet. Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol) fort, bei einer Temperatur im Bereich von –30 bis 30°C, und die Reaktionszeit beträgt 30 bis 24 Stunden.
  • Die so hergestellte Verbindung wird wahlweise mit einem Äquivalent von einem Methylierungsmittel umgesetzt, um ein Oniumion zu ergeben, welches dann mit Ammoniak oder Amin umgesetzt wird, wie C1-C10-Alkylamin, wahlweise mit einem primären oder sekundären Substituenten (z. B. n-Propylamin), N,N-Di-C1-C10-Alkylamin, wahlweise substituiertem C3-C10-Cycloalkylamin, wahlweise substituiertem C7-C15-Aralkylamin, wahlweise substituiertem aromatischem C6-C15-Amin oder wahlweise substituiertem gesättigtem heterocyclischem C2-C15-Amin mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, um eine Verbindung mit einem carbamoylierten R2 zu ergeben.
  • Die Methylierung, die zuerst ausgeführt wird, ist in der Substitionsreaktion mit einem Amin mit schwacher Reaktivität effektiv. Die Verwendung von etwa ein Äquivalent eines Alkylierungsmittels mit hoher Oniumionisierungskapazität, wie Methyltriflat, wird bevorzugt. Die Reaktion schreitet mit guter Ausbeute in einem Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Ether oder THF) fort, bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 30°C, und die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis eine Stunde.
  • Die Menge des verwendeten Reagenz in der nachfolgenden Reaktion mit dem Amin beträgt bevorzugt ein Äquivalent bis zu einer Überschussmenge. Die Reaktion schreitet mit guter Ausbeute in einem Lösungsmittel (z. B. Toluol, Benzol, Xylol oder DMF) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten bis 3 Tage.
  • Ferner kann die durch Formel (I) dargestellte Verbindung (worin R1 wie oben in Formel (I) definiert ist, R2 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 wie oben in Formel (I) definiert ist, ausschließlich eine Hydroxylgruppe) als eine Ausgangsverbindung verwendet werden und mit einem Reagenz umgesetzt werden, das zur Carbamoylierung der Hydroxylgruppe fähig ist, in Gegenwart einer notwendigen Menge einer Base, um eine Verbindung mit einem carbamoylierten R2 zu ergeben.
  • In der Carbamoylierung verwendbare Basen schließen organische Basen, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, Triethylamin und Diisopropylethylamin, ein. Bevorzugt wird 4-Dimethylaminopyridin in einer katalytischen Menge verwendet. Ein Isocyanat, wie Propylisocyanat, wird als ein Carbamoylierungsmittel in einer Menge von bevorzugt ein Äquivalent bis zu einer Überschussmenge verwendet. Die Reaktion schreitet mit einer guten Ausbeute in einem Lösungsmittel (z. B. DMF, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol, bevorzugt mit DMF) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 120°C, und die Reaktionszeit beträgt 1 bis 24 Stunden.
  • Verfahren (4)
  • Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen,
    [worin
    R1 wie oben in der Formel (I) definiert ist;
    R2 darstellt wahlweise substituiertes C1-C10-Alkoxycarbonyl, wahlweise substituiertes C6-C15-Aryloxycarbonyl, wahlweise substituiertes C7-C15-Aralkyloxycarbonyl; und
    R3 wie oben in der Formel (I) definiert, ausschließlich einer Hydroxylgruppe],
    können hergestellt werden durch Carbonisierung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung (worin R1 wie oben in der Formel (I) definiert ist, R2 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 wie oben in Formel (I) dargestellt ist, ausschließlich der Hydroxylgruppe).
  • Beispiele der hierin verwendbaren Carbonisierungsmittel schließen wahlweise substituierte C1-C10-Alkoxycarbonyl-halogenide (z. B. Ethoxycarbonylchlorid), wahlweise substituierte C6-C15-Aryloxycarbonylhalogenide und wahlweise substituierte C7-C15-Aralkyloxycarbonylhalogenide ein. Bevorzugt wird das Reagenz in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalent(en) verwendet. Die Reaktion schreitet mit guter Ausbeute in einem Lösungsmittel (Pyridin, das ebenfalls als eine Base dient, oder eine Kombination eines aprotischen Lösungsmittels und einer organischen Base, verwendet in der konventionellen Carbonisierung) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 60°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 30 Stunden.
  • Verfahren (5)
  • Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen,
    [worin
    R1 wie oben in der Formel (I) definiert ist;
    R2 darstellt eine wahlweise substituierte heteroaromatische C1-C15-Thiocarbonylgruppe mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, wahlweise substituiertes gesättigtes heterocyclisches C2-C15-Thiocarbonyl mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder wahlweise substituiertes C1-C10-Alkylthiocarbonyl; und
    R3 wie oben in der Formel (I) definiert ist, ausschließlich einer Hydroxylgruppe],
    können wie folgt hergestellt werden.
  • Die durch Formel (I) dargestellte Verbindung (worin R1 wie oben definiert ist, R2 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 wie oben in Formel (I) definiert ist, ausschließlich der Hydroxylgruppe) wird mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol umgesetzt, um eine Verbindung mit einem Imidazol-1-yl-thiocarbonylierten R2 zu ergeben. In dieser Reaktion wird vorzugsweise 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalent(en) verwendet. Die Reaktion schreitet mit guter Ausbeute in einem Lösungsmittel (z. B. Methylen-chlorid, Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C, und die Reaktionszeit beträgt eine Stunde bis zwei Tage.
  • Die so hergestellte Verbindung wird dann mit einem Amin umgesetzt, wie C1-C10-Alkylamin, wahlweise mit einem primären oder sekundären Substituenten, C3-C10-Cycloalkylamin, wahlweise substituiertem C7-C15-Aralkylamin, wahlweise substituiertem aromatischem C6-C15-Amin oder wahlweise substituiertem gesättigtem heterocyclischem C2-C15-Amin mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, um ein Derivativ mit einem thiocarbamoyliertem R2 zu ergeben.
  • In dieser Reaktion wird das Amin vorzugsweise in einer Menge von ein Äquivalent bis zu einer Überschussmenge verwendet. Die Reaktion schreitet mit guter Ausbeute in einem Lösungsmittel (z. B. Toluol, Benzol, Xylol oder DMF) fort, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Neben den Verfahren (1) bis (5) erlaubt z. B. die Einführung einer Modifizierungsgruppe durch Alkoxyalkylierung, Sulfonylierung oder dergleichen unter basischen Bedingungen, und, zusätzlich, die konventionelle Substitutionsreaktion zur Modifizierung einer Hydroxylgruppe, wie eine Acetal-Modifikationsreaktion, ohne das Hervorrufen von Nebenreaktionen, wie Spaltung eines Lactam-Rings, Allyl-Umordnung und Eliminierung, sogar unter sauren Bedingungen, durch Auswahl geeigneter Bedingungen die Einführung von R2.
  • In dem neuen Gerüst, worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, unter den durch Formel (VII) dargestellten Verbindungen, sind beide der 6- und 7-Positionen eine freie sekundäre Hydroxylgruppe. Eine der Hydroxylgruppen ist eine Hydroxylgruppe an der Allyl-Position. Daher können zwei Hydroxylgruppen frei auf ziemlich die gleiche Weise modifiziert werden, wie sie bei der Modifikation einer Hydroxylgruppe in der Prior-Anmeldung (WO 97/30040) angewendet wird, unter Einbeziehung des Unterschieds in der Reaktivität.
  • Ferner verursacht bei dem durch die Formeln (V) und (IX) dargestellten fundamentalen Gerüst z. B. die Alkylierung von der Hydroxylgruppe an der 6-Position, dass die Seitenkette an der 7-Position einer Hydrolyse oder Alkylierung unter den Reaktionsbedingungen unterzogen wird. Somit führt die Modifikation der Hydroxylgruppe an der 6-Position in der oben angeführten Weise zu der Befürchtung, dass sich dies auf die Seitenkette an der 7-Position auswirken wird. Daher ist die Adoption der oben genannten Methode sehr effektiv, wenn die Modifikation nicht direkt ausgeführt werden kann. Ferner ist die obige Methode auch in dem Falle anwendbar, wo in der Synthese der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung (worin R1 wie oben in Formel (I) definiert ist, R2 wie oben in der Formel (I) definiert ist, ausschließlich das Wasserstoffatom, und R3 eine Hydroxylgruppe darstellt) bei dem Schutz der Hydroxylgruppe an der 7-Position und der Entschützung eine gewünschte Verbindung nicht hergestellt werden kann wegen der Umordnung zwischen den 6- und der 7-Positionen, abhängig von den Reaktionsbedingungen oder dem Typ der Seitenkette. Ferner, auch wenn die durch die Formel (VI) dargestellte Verbindung als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann die 7-Position in ziemlich der gleichen Weise umgewandelt werden, wie oben beschrieben.
  • Verbindungen, dargestellt durch die Formel (II)/Intermediate für die Synthese
  • Die vorliegende Erfindung stellt die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen bereit oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Diese Verbindungen sind als ein Intermediat für die Synthese der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen nützlich. Daher ist R1 in der Formel, wie oben in R1 in der Formel (I), definiert, und bevorzugte Beispiele davon schließen auch jene ein, die oben in R1 in der Formel (I) beschrieben sind.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Verbindung, dargestellt durch Formel (IV), worin R1 darstellt
  • Eine durch die Formel (III) dargestellte Verbindung (200 mg = 0,76 mmol) wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf –15°C abgekühlt. Methansulfonylchlorid (88 μl = 1,15 mmol) wurde hinzugegeben in Gegenwart von Diisopropylethylamin (266 μl = 1,53 mmol), und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Eine 2 M Methylamin/THF-Lösung (2,29 ml) wurde zu dem Reaktionsprodukt hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die rohe Titelverbindung (209 mg, 100) zu ergeben. Die so hergestellte Verbindung wurde wegen ihrer Instabilität sofort für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 2
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (100 mg = 0,36 mmol), hergestellt in Beispiel 1, wurde in Acetonitril (5 ml) aufgelöst, Essigsäure (200 μl = 3,30 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) gewaschen und gesättigter Salzlösung (20 ml), und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (85 mg, 74%) zu ergeben.
    1Η NMR (CDCl3) δ 1.14 (3H, s, 4a-CH3), 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.90 (1H, dq, J = 7.2, 2.9 Hz, 5-H), 2.06 (3H, s, OCOCH3), 2.16 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.82 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.84 (1H, m, 6-H), 5.20 (1H, dd, J 4.8, 1.7 Hz, 7-H), 5.70 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.75 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 317 (M)+; [α]18 D –608° (c 1.0, MeOH); Schmp. 50–55°C.
  • Beispiel 3
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (22 mg = 0,07 mmol), hergestellt in Beispiel 2, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Propionylchlorid (21 μl = 0,35 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) gewaschen und gesättigter Salzlösung (20 ml), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (6 mg, 23%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.11 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.05 (3H, s, OCOCH3), 2.10 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.17 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.34 (2H, q, J = 7.6 Hz, OCOCH 2CH3), 2.83 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 5.08 (1H, m, 6-H), 5.13 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 7-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.76 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 374 (M + H)+; [α]20 D –291° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 4
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-(2-furancarbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 wurde die Verbindung (10 mg = 0,03 mmol), hergestellt in Beispiel 2, wurde in Pyridin (1 ml) gelöst, 2-Furoylchlorid (9 μl = 0,09 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) gewaschen und gesättigter Salzlösung (20 ml), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (6 mg, 49%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.21 (3H, s, 4a-CH3), 1.89 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.07 (3H, s, OCOCH3), 2.20 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.21 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.86 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 5.26 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 7-H), 5.29 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz, OCOC4H3O), 7.12 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz, OCOC4H3O), 7.57 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz, OCOC4H3O); MS (EI) m/z 411 (M)+; [α]20 D –269° (c 0.6, MeOH).
  • Beispiel 5
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-(imidazolyl-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (100 mg = 0,32 mmol), hergestellt in Beispiel 2, wurde in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst, 1,1'-Carbonyldiimidazol (204 mg = 1,26 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (130 mg, 100%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, s, 4a-CH3), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.91 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.11 (3H, s, OCOCH3), 2.25 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.27 (1H, dq, J = 7.1, 3.0 Hz, 5-H), 2.89 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.13 (3H, s, N-CH3), 5.26 (1H, m, 6-H), 5.38 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 7-H), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.78 (1H, s, 9-H), 7.09 (1H, br s, OCOC3N2), 7.39 (1H, br s, OCOC3N2), 8.10 (1H, br s, OCOC3N2); MS (TSP) m/z 412 (M + H)+.
  • Beispiel 6
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (20 mg = 0,05 mmol), hergestellt in Beispiel 5, wurde in Toluol (0,5 ml) aufgelöst, Pyrrolidin (20 μl = 0,24 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (15 mg, 75%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.83–1.90 (4H, m, OCOC4H8N), 1.90 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.05 (3H, s, OCOCH3), 2.12 (1H, dq, J = 7.1, 3.0 Hz, 5-H), 2.19 (1H, br d, J = 16.5 Hz, 4-H), 2.85 (1H, d, J = 16.5 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.18–3.51 (4H, m, OCOC4H8N), 4.98 (1H, m, 6-H), 5.23 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 7-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 415 (M + H)+.
  • Beispiel 7
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Hydroxy-7-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (100 mg = 0,36 mmol), hergestellt in Beispiel 1, wurde in Acetonitril (5 ml) aufgelöst, Propionsäure (270 μl = 3,60 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) gewaschen und gesättigter Salzlösung (20 ml), und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (68 mg, 57%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.13 (3H, s, 4a-CH3), 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.87 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.88 (1H, dq, J = 7.2, 2.9 Hz, 5-H), 2.15 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.31 (1H, ap q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.34 (1H, ap q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.81 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.81 (1H, m, 6-H), 5.21 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 7-H), 5.70 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.75 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 331 (M)+.
  • Beispiel 8
  • (4aR,5R,6R,7R)-6,7-Dipropionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (27 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 7, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Propionylchlorid (25 μl = 0,40 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (14 mg, 45%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.10 (3H, s, 4a-CH3), 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.09 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.16 (1H; br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.30 (1H, ap q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.31 (1H, ap q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.34 (2H, q, J = 7.6 Hz, OCOCH 2CH3), 2.82 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 5.07 (1H, m, 6-H), 5.13 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 7-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.76 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 388 (M + H)+; [α]18 D –454° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 9
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(2-Furancarbonyloxy)-7-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (25 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 7, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 2-Furoylchlorid (22 μl = 0,23 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) gewaschen und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (12 mg, 37%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.20 (3H, s, 4a-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.19 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.20 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.33 (1H, ap q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.34 (1H, ap q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.85 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 5.27 (1H, m, 7-H), 5.27 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H; s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz, OCOC 4 H 3O), 7.12 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz, OCOC 4 H 3O), 7.57 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz, OCOC 4 H 3O); MS (FAB) m/z 426 (M + H)+; [α]18 D –245° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 10
  • (4aR,5R,6R,7R)-6,7-Dihydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (100 mg = 0,32 mmol), hergestellt in Beispiel 2, wurde in Acetonitril (5 ml) aufgelöst, Wasser (5 ml) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (63 mg, 71%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, s, 4a-CH3), 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.94 (1H, dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 5-H), 2.08 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.80 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.87 (1H, m, 6-H), 4.17 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 7-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 275 (M)+; [α]20 D –455° (c 0.2, MeOH).
  • Beispiel 11
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-(t-Butyldimethylsilyloxy)-6-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (200 mg = 0,73 mmol), hergestellt in Beispiel 10, wurde in DMF (10 ml) aufgelöst, t-Butyldimethylsilylchlorid (650 mg = 4,31 mmol) wurde der Lösung in Gegenwart von Imidazol (500 mg = 7,34 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (282 mg, 100%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (3H, s, OTBDMS), 0.11 (3H, s, OTBDMS), 0.89 (9H, s, OTBDMS), 1.11 (3H, s, 4a-CH3), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.02 (1H, dq, J = 7.3, 2.3 Hz, 5-H), 2.17 (1H, br d, J = 15.7 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 15.7 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.74 (1H, m, 6-H), 4.16 (1H, dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 7-H), 5.56 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.75 (1H, s, 9-H); MS (TSP) m/z 390 (M + H)+.
  • Beispiel 12
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Acetoxy-7-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung (20 mg = 0,05 mmol), hergestellt in Beispiel 11, in Methylenchlorid (1 ml) aufgelöst wurde, Acetylchlorid (18 μl = 0,25 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyridin (42 μl = 0,52 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Auf diese Weise wurde eine entsprechende Acetylverbindung (12 mg, 55%) hergestellt.
  • Diese Verbindung (12 mg = 0,03 mmol) wurde in THF (1 ml) aufgelöst, eine 1 M Tetrabutylammoniumfluorid/THF-Lösung (50 μl = 0,05 mmol) zu der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (3 mg, 34%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H, s, 4a-CH3), 1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.89 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.08 (3H, s, OCOCH3), 2.14 (1H, br d, J = 15.8 Hz, 4-H), 2.15 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.83 (1H, d, J = 15.8 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 4.15 (1H, m, 7-H), 4.95 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.6 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 318 (M + H)+.
  • Beispiel 13
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (25 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 11, in Methylenchlorid (1 ml) aufgelöst wurde, Propionylchlorid (28 μl = 0,28 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyridin (52 μl = 0,64 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Auf diese Weise wurde eine entsprechende Propionylverbindung (7 mg, 25%) hergestellt.
  • Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, außer dass die soeben oben hergestellte Verbindung (10 mg = 0,02 mmol) in THF (1 ml) aufgelöst wurde, eine 1 M Tetrabutylammoniumfluorid/THF-Lösung (50 μl = 0,05 mmol) zu der Lösung zugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,4 mg, 34%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H, s, 4a-CH3), 1.11 (3H; d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.89 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.16 (1H, br d, J = 15.0 Hz, 4-H), 2.16 (1H, dq, J = 7.1, 3.1 Hz, 5-H), 2.35 (1H, q, J = 7.6 Hz, OCOCH 2CH3), 2.36 (1H, q, J = 7.6 Hz, OCOCH 2CH3), 2.82 (1H, d, J = 15.0 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 4.14 (1H, dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 7-H), 4.96 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.6 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 332 (M + H)+.
  • Beispiel 14
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclopropylcarbonyloxy-7-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (17 mg = 0,05 mmol), hergestellt in Beispiel 27, wurde in Acetonitril (0,3 ml) aufgelöst, 1 N Chlorwasserstoffsäure (0,17 μl = 0,17 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (10 mg, 60%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.79–0.96 (4H, m, OCOC3H5), 1.04 (3H, s, 4a-CH3), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.53 (1H, m, OCOC3H5), 1.82 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.08 (1H, dq, J = 7.1, 2.9 Hz, 5-H), 2.09 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.76 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.05 (3H, s, N-CH3), 4.07 (1H, br d, J = 4.0 Hz, 7-H), 4.87 (1H, m, 6-H), 5.68 (1H, s, 9-H), 5.70 (1H, d, J = 4.0 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 344 (M + H)+.
  • Beispiel 15
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclohexylcarbonyloxy-7-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (100 mg = 0,26 mmol), hergestellt in Beispiel 11, in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst wurde, Cyclohexancarbonylchlorid (80 μl = 0,60 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyridin (80 μl = 0,99 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mi schung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Auf diese Weise wurde eine entsprechende Cyclohexylcarbonylverbindung (62 mg, 48%) hergestellt.
  • Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (60 mg = 0,12 mmol), soeben oben hergestellt, in THF (2 ml) aufgelöst wurde, eine 1 M Tetrabutylammoniumfluorid/THF-Lösung (0,30 ml = 0,30 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nach Reinigung mittels präparativer TLC gereinigt, wurde die Titelverbindung (31 mg, 66%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.21–1.86 (10H, m, OCOC6H11), 1.10 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.11 (3H, s, 4a-CH3), 1.89 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CH3), 2.31 (1H, m, OCOC6H11), 2.16 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 15.4 Hz, 4-H), 2.82 (1H, d, J = 15.4 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 4.09 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 7-H), 4.95 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.5 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 386 (M + H)+.
  • Beispiel 16
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Benzyloxy-7-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 11, in Methylenchlorid (1,5 ml) aufgelöst wurde, Benzoylchlorid (45 μl = 0,39 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyridin (62 μl = 0,77 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Auf diese Weise wurde eine entsprechende Benzoylverbindung (16 mg, 41%) hergestellt.
  • Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (16 mg = 0,03 mmol), oben hergestellt, in THF (1 ml) aufgelöst wurde, eine 1 M Tetrabutylammoniumfluorid/THF-Lösung (50 μl = 0,05 mmol) dazugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Auf diese Weise wurde eine entsprechende Titelverbindung (4 mg, 34%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.25 (3H, s, 4a-CH3), 1.91 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.23 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.29 (1H, dq, J = 7.1, 3.1 Hz, 5-H), 2.88 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.13 (3H, s, N-CH3), 4.31 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 7-H), 5.22 (1H, m, 6-H), 5.78 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.4 Hz, 8-H), 7.43–8.01 (5H, m, OCOC6H5); MS (FAB) m/z 380 (M + H)+.
  • Beispiel 17
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(2-Furancarbonyloxy)-7-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung (25 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 11, in Methylenchlorid (1 ml) aufgelöst wurde, 2-Furoylchlorid (32 μl = 0,32 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyridin (52 μl = 0,64 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt.
  • Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (15 mg = 0,03 mmol), soeben oben hergestellt, in THF (1,5 ml) aufgelöst wurde, eine 1 M Tetrabutylammoniumfluorid/THF-Lösung (50 μl = 0,05 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raum temperatur gerührt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (5 mg, 41% hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.22 (3H, s, 4a-CH3), 1.90 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.21 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.36 (1H, dq, J = 7.2, 2.9 Hz, 5-H), 2.86 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.13 (3H, s, N-CH3), 4.29 (1H, m, 7-H), 5.17 (1H, m, 6-H), 5.77 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H), 6.51 (1H, dd, J = 3.5, 1.6 Hz, OCOC4H3O), 7.13 (1H, dd, J = 3.5, 0.7 Hz, OCOC4H3O), 7.59 (1H, dd, J = 1.6, 0.7 Hz, OCOC4H3O); MS (FAB) m/z 370 (M + H)+.
  • Beispiel 18
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Butoxy-7-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 14 wird wiederholt, außer dass die Verbindung (20 mg = 0,05 mmol), hergestellt in Beispiel 37, in Acetonitril (0,4 ml) aufgelöst wurde, a 1 N Chlorwasserstoffsäure (0,20 μl = 0,20 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (13 mg, 68%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Ηz, OCH2CH2CH2CH3), 1.05 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.34 (2H, m, OCΗ2CH2CH2CH3), 1.50 (2H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.85 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.88 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 1.99 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.35 (1H, dt, J = 9.2, 7.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 3.35 (1H, m, 6-H), 3.62 (1H, dt, J = 9.2, 7.2 Hz, OCΗ2CH2CH2CH3), 4.19 (1H, br s, 7-H), 5.69 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 331 (M)+; [α]20 D –168° (c 1.0, MeΟΗ).
  • Beispiel 19
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-(3-methylbutoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (35 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 38, in Acetonitril (0,7 ml) aufgelöst wurde, eine 1 N Chlorwasserstoffsäure (0,35 ml = 0,35 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (22 mg, 65%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.03 (3H, s, 4a-CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.40 (2H, m, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.66 (1H, m, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.83 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.87 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 1.96 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.75 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 3.35 (1H, m, 6-H), 3.36 (1H, dt, J = 9.3, 6.6 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 3.63 (1H, dt, J = 9.3, 6.6 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 4.19 (1H, br s, 7-H), 5.68 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 345 (M)+; [α]20 D –102° (c 0.7, MeOH).
  • Beispiel 20
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclopropylmethoxy-7-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (15 mg = 0,04 mmol), hergestellt in Beispiel 40, in Acetonitril (0,3 ml) aufgelöst wurde, eine 1 N Chlorwasserstoffsäure (0,15 ml = 0,15 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (7 mg, 49%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.19–0.47 (4H, m, OCH2C3H5), 1.01 (1H, m, OCH2C3H5), 1.08 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.89 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.03 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.29 (1H, dd, J = 10.3, 6.5 Hz, OCH2C3H5), 3.42 (1H, m, 6-H), 3.46 (1H, dd, J = 10.3, 6.5 Hz, OCH2C3H5), 4.20 (1H, br s, 7-H), 5.70 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 329 (M)+; [α]20 D –149° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 21
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-(2-propenyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (20 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 41, in Acetonitril (0,4 ml) aufgelöst wurde, eine 1 N Chlorwasserstoffsäure (0,20 ml = 0,20 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (16 mg, 85%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.84 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.90 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 1.99 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.73 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.45 (1H, m, 6-H), 3.95 (1H, ddt, J = 13.1, 5.5, 1.5 Hz, OCH2CHCH2), 4.15 (1H, ddt, J = 13.1, 5.5, 1.5 Hz, OCH2CHCH2), 4.20 (1H, br s, 7-H), 5.12 (1H, ddt, J = 17.2, 10.4, 1.5 Hz, OCH2CHCH2), 5.23 (1H, ddt, J = 17.2, 10.4, 1.5 Hz, OCH2CHCH2), 5.69 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J =4.7 Hz, 8-H), 5.88 (1H, ddt, J = 17.2, 10.4, 5.5 Hz, OCH2CHCH2); MS (EI) m/z 315 (M)+; [α]20 D –224° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 22
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-propylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (34 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 5, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Propylamin (33 μl = 0,40 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Auf diese Weise wurde die entsprechende Propylcarbamoylverbindung (20 mg, 61%) hergestellt.
  • Diese Verbindung (20 mg = 0,05 mmol) wurde in einer Lösung von 1,4-Dioxan (0,5 ml) in Wasser (0,2 ml) aufgelöst, eine 1 N wässerige Natriumhydroxidlösung (49 μl = 0,05 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (14 mg, 82%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.04 (3H, s, 4a-CH3), 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.53 (2H, seq, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.6 Hz, 3-CH3), 2.14 (1H, dq, J = 7.0, 2.8 Hz, 5-H), 2.15 (1H, br d, J = 16.3 Hz, 4-H), 2.80 (1H, d, J = 16.3 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.15 (2H, br dt, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 4.21 (1H, m, 7-H), 4.83 (2H, m, 6-H, OCONHCH2CH2CH3), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 4.5 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 361 (M + H)+.
  • Beispiel 23
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 22 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (15 mg = 0,04 mmol), hergestellt in Beispiel 6, in einer Lösung von 1,4-Dioxan (0,5 ml) in Wasser (0,2 ml) aufgelöst wurde, eine 1 N wässerige Natriumhydroxidlösung (36 μl = 0,04 mmol) der hinzugegeben wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (12 mg, 92%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.85–1.89 (4H, m, OCOC4H8N), 1.90 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.18 (1H, dq, J = 7.1, 3.3 Hz, 5-Η), 2.19 (1H, br d, J = 16.6 Hz, 4-H), 2.81 (1H, d, J = 16.6 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 3.19–3.51 (4H, m, OCOC4H8N), 4.27 (1H, br d, J = 4.5 Hz, 7-H), 4.80 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 4.5 Hz, 8-H); ΜS (ΤSP) m/z 373 (M + H)+.
  • Beispiel 24
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Hydroxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Methanol (10 ml) wurde zu der Verbindung (100 mg = 0,32 mmol), hergestellt in Beispiel 2, hinzugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (90 mg, 100%) zu ergeben.
    1Η NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, s, 4a-CH3), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.86 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.91 (1H, dq, J = 7.3, 2.6 Hz, 5-H), 2.13 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.43 (3H, s, O-CH3), 3.70 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 7-H), 3.91 (1H, br s, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 289 (M)+; [α]18 D –584° (c 0.8, MeOH); Schmp. 165–170°C.
  • Beispiel 25
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Acetoxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (20 mg = 0,07 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Acetylchlorid (15 μl = 0,21 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (12 mg, 52%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, s, 4a-CH3), 1.08 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.06 (3H, s, OCOCH 3), 2.08 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.12 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.49 (3H, s, O-CH3), 3.60 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 7-H), 5.08 (1H, m, 6-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.74 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 331 (M)+; [α]18 D –291° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 26
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (14 mg = 0,05 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Propionylchlorid (7,4 μl = 0,12 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mi schung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (5 mg, 30%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2 CΗ 3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.08 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.13 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.34 (2H, q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.79 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.50 (3H, s, O-CH3), 3.60 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 7-H), 5.09 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.75 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 346 (M + H)+; [α]18 D –280° (c 0.6, MeOH).
  • Beispiel 27
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclopropylcarbonyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (28 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Cyclopropylcarbonylchlorid (27 μl = 0,29 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (35 mg, 100) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.83–1.04 (4H, m, OCOC3H5), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.10 (3H, s, 4a-CH3), 1.57 (1H, m, OCOC3H5), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.07 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.80 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.49 (3H, s, O-CH3), 3.60 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 7-H), 5.07 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.75 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 357 (M)+; [α]20 D –196° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 28
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Benzoylxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (28 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Benzylchlorid (34 μl = 0,29 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung 33 mg, 87%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.25 (3H, s, 4a-CH3), 1.89 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.20 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.21 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.85 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.57 (3H, s, O-CH3), 3.75 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 7-H), 5.36 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 7.40–8.00 (5H, m, OCOC 6 H 5); MS (FAB) m/z 394 (M + H)+; [α]20 D +12° (c 1.0, MeOH)
  • Beispiel 29
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(4-methoxy)benzyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (28 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 4-Methoxybenzoylchlorid (50 mg = 0,29 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (35 mg, 85%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.24 (3H, s, 4a-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.19 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.19 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.84 (1H, d, J = 15.9 Hz; 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.57 (3H, s, O-CH3), 3.74 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 7-H), 3.84 (3H, s, OCOC6H4-OCH 3), 5.33 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz, OCOC 6 H 4-OCH3), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz, OCOC 6 H 4-OCH3); MS (FAB) m/z 429 (M + H)+; [α]20 D +95° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 30
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(4-nitro)benzoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (28 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 4-Nitrobenzoylchlorid (54 mg = 0,29 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (37 mg, 87%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.23 (3H, s, 4a-CH3), 1.89 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.21 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.25 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.85 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 3.57 (3H, s, O-CH3), 3.76 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 7-H), 5.39 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 8.14 (2H, d, J = 9.0 Hz, OCOC6H4-NO2), 8.29 (2H, d, J = 9.0 Hz, OCOC6H4-NO2); MS (FAB) m/z 439 (M + H)+; [α]20 D +80° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 31
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-6-(2-thiophencarbonyloxy)benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (17 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 2-Thenoylchlorid (19 μl = 0,18 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (21 mg, 89%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.22 (3H, s, 4a-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.17 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.18 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.83 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.55 (3H, s, O-CH3), 3.76 (1H, br d, J = 4.8 Hz, 7-H), 5.27 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 7.10 (1H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz, OCOC4H3S), 7.55 (1H, dd, J = 4.9, 1.3 Hz, OCOC4H3S), 7.77 (1H, dd, J = 3.8, 1.3 Hz, OCOC4H3S); MS (EI) m/z 399 (M)+; [α]18 D +36° (c 1.0, MeOH); Schmp. 148–153°C.
  • Beispiel 32
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(2-Furancarbonyloxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (12 mg = 0,04 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 2-Furoylchlorid (11 μl = 0,12 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (12 mg, 75%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.21 (3H, s, 4a-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.17 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.17 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.83 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.54 (3H, s, O-CH3), 3.73 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 7-H), 5.30 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz, OCOC4H3O), 7.10 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz, OCOC4H3O), 7.57 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz, OCOC4H3O); MS (FAB) m/z 384 (M + H)+; [α]18 D 0° (c 1.0, MeOH); Schmp. 155–158°C.
  • Beispiel 33
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(3-pyridincarbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in Pyridin (0,5 ml) aufgelöst wurde, Nicotinoylchloridhydrochlorid (56 mg = 0,31 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 50°C 20 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (22 mg, 54%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.23 (3H, s, 4a-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.20 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.23 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.85 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.57 (3H, s, OCH3), 3.76 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 7-H), 5.38 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 7.40–8.76 (4H, m, OCOC5H4N); MS (EI) m/z 363 (M)+; [α]20 D –7° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 34
  • (4aR,5R,6R,7R)-6,7-Dimethoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (20 mg = 0,07 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in DMF (400 μl) aufgelöst, und 60% Natriumhydrid (NaH) (14 mg = 0,35 mmol) als ein Öl wurden allmählich unter Eiskühlung der Lösung hinzugegeben. Nachdem das Schäumen nachgelassen hatte, wurde Methyliodid (22 μl = 0,35 mmol) dazugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (13 mg, 62%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.85 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.89 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.09 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.28 (1H, m, 6-H), 3.40 (3H, s, O-CH3), 3.43 (3H, s, O-CH3), 3.74 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 7-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 303 (M)+; [α]18 D –340° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 35
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Ethoxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (25 mg = 0,09 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Dimethylformamid (500 μl) aufgelöst, und 60% Natriumhydrid (NaH) als ein Öl (18 mg = 0,45 mmol) wurden allmählich unter Eiskühlung der Lösung hinzugegeben. Nachdem das Schäumen nachgelassen hatte, wurde Ethyliodid (35 μl = 0,45 mmol) dazugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (10 mg, 36%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2 CH 3), 1.85 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.87 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.09 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.38 (2H, m, 6-H), 3.42 (1H, dq, J = 7.0, 2.3 Hz, OCH 2CH3), 3.42 (3H, s, O-CH3), 3.66 (1H, dq, J = 7.0, 2.3 Hz, OCH 2CH3), 3.70 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 7-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 317 (M)+; [α]18 D –300° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 36
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-propoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (50 mg = 0,17 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Dimethylformamid (500 μl) aufgelöst, und 60% Natriumhydrid (NaH) als ein Öl (35 mg = 0,87 mmol) wurden allmählich unter Eiskühlung der Lösung hinzugegeben. Nachdem das Schäumen nachgelassen hatte, wurde n-Propyliodid (84 μl = 0,87 mmol) dazugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (14 mg, 24%) zu ergeben.
    1Η NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 6.4 Hz, OCH2CH2 CH 3), 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.55 (2H, seq, J = 6.4 Hz, OCH2 CH2CH3), 1.85 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.87 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.09 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.30 (1H, dt, J = 9.0, 6.4 Hz, OCH 2CH2CH3), 3.37 (1H, m, 6-H), 3.42 (3H, s, OCH3), 3.57 (1H, dt, J = 9.0, 6.4 Hz, OCH 2CH2CH3), 3.70 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 7-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 331 (M)+; [α]18 D –309° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 37
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Butoxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (10 mg = 0,03 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in DMF (1 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid (4 mg = 0,10 mmol) als ein Öl und Butyliodid (24 μl = 0,21 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4 mg, 31%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 1.08 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.38 (2H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.54 (2H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.87 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.89 (1H, dq, J = 7.2, 2.7 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.36 (1H, dt, J = 9.0, 6.3 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 3.38 (1H, m, 6-H), 3.44 (3H, s, OCH3), 3.62 (1H, dt, J = 9.0, 6.3 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 3.72 (1H, br d, J = 4.4 Hz, 7-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.82 (1H, d, J = 4.4 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 346 (M + H)+.
  • Beispiel 38
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(3-methylbutoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in DMF (0,2 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid als ein Öl (13 mg = 0,31 mmol) und Isoamylchlorid (82 μl = 0,62 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei 50°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (7 mg, 19%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, d, J = 6.7 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 0.88 (3H, d, J = 6.7 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.06 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.43 (2H, m, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.70 (1H, m, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.87 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.09 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.36 (1H, m, 6-H), 3.36 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 3.43 (3H, s, OCH3), 3.63 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 3.71 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 7-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 359 (M)+; [α]20 D –157° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 39
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-[(2S)-2-methylbutoxy]-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (92 mg = 0,32 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in DMF (0,5 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid als ein Öl (39 mg = 0,98 mmol) und (S)-(+)-1-Iod-2-methylbutan (0,25 ml = 1,91 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei 50°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1 mg, 1%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCH2CH(CH3)CH2CH3), 0.88 (3H, d, J = 7.4 Hz, OCH2CH(CH3)CH2CH3), 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.15, (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.31 (3H, m, OCH2CH(CH3)CH2CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.88 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.09 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.20 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz, OCH2CH(CH3)CH2CH3), 3.35 (1H, m, 6-H), 3.42 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz, OCH2CH(CH3)CH2CH3), 3.43 (3H, s, OCH3), 3.70 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 7-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 359 (M)+; [α]20 D –35° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 40
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclopropylmethoxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (52 mg = 0,18 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in DMF (0,5 ml) aufgelöst wurde, 605 Natriumhydrid als ein Öl (22 mg = 0,54 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (0,10 ml = 1,08 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei 50°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (25 mg, 40%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.20–0.48 (4H, m, OCH2C3H5), 1.02 (1H, m, OCH2C3H5), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.88 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.10 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.27 (1H, dd, J = 10.1, 6.4 Hz, OCH2C3H5), 3.42 (3H, s, OCH3), 3.43 (1H, m, 6-H), 3.46 (1H, dd, J = 10.1, 6.4 Hz, OCH2C3H5), 3.71 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 7-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.82 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 343 (M)+; [α]20 D –264° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 41
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(2-propenyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (28 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Dimethylformamid (500 μl) aufgelöst, 60% Natriumhydrid (NaH) (20 mg = 0,49 mmol) als ein Öl allmählich unter Eiskühlung der Lösung hinzugegeben. Nachdem das Schäumen nachgelassen hatte, wurde Allyliodid (45 μl = 0,49 mmol) dazugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (22 mg, 69%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.85 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.90 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.10 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.41 (3H, s, O-CH3), 3.46 (1H, m, 6-H), 3.72 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 7-H), 3.94 (1H, ddt, J = 13.1, 5.6, 1.5 Hz, OCH 2CH=CH2), 4.15 (1H, ddt, J = 13.1, 5.6, 1.5 Hz, OCH 2CH=CH2), 5.20 (2H, m, OCH2CH=CH 2), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.89 (1H, m, OCH2 CH=CH2); MS (EI) m/z 329 (M)+; [α]18 D –272° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 42
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-[(E)-3-phenyl-2-propenyloxy]-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (10 mg = 0,03 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in DMF (1 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid (4 mg = 0,10 mmol) als ein Öl und Cinnamylbromid (31 μl = 0,21 mmol), und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4 mg, 29%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (3H, s, 4a-CH3), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.94 (1H, dq, J = 7.1, 2.7 Hz, 5-H), 2.12 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.80 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.44 (3H, s, OCH3), 3.55 (1H, m, 6-H), 3.78 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 7-H), 4.14 (1H, dd, J = 13.1, 5.8 Hz, OCH2CHCHC6H5), 4.32 (1H, dd, J = 13.1, 5.8 Hz, OCH2CHCHC6H5), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 6.27 (1H, dt, J = 15.9, 5.8 Hz, OCH2CHCHC6H5), 6.60 (1H, d, J = 15.9 Hz, OCH2CHCHC6H5), 7.22–7.39 (5H, m, OCH2CHCHC6H5); MS (TSP) m/z 406 (M + H)+.
  • Beispiel 43
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Benzyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (35 mg = 0,12 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Dimethylformamid (500 μl) aufgelöst, 60% Natriumhydrid (NaH) (25 mg = 0,60 mmol) als ein Öl allmählich unter Eiskühlung der Lösung hinzugegeben. Nachdem das Schäumen nachgelassen hatte, wurde Benzylbromid (72 μl = 0,60 mmol) dazugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (32 mg, 70%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.86 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.92 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.40 (3H, s, O-CH3), 3.55 (1H, m, 6-H), 3.78 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 7-H), 4.51 (1H, d, J = 12.0 Hz, OCH 2C6H5), 4.69 (1H, d, J = 12.0 Hz, OCH 2C6H5), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 7.25–7.37 (5H, m, OCH2 C 6 H 5); MS (EI) m/z 379 (M)+; [α]18 D –198° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 44
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(4-methoxybenzyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (10 mg = 0,03 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in DMF (1 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid (4 mg = 0,10 mmol) als ein Öl und 4-Methoxybenzylchlorid (28 μl = 0,21 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2 mg, 14%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, s, 4a-CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CH3), 1.92 (1H, dq, J = 7.1, 2.1 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, m, 6-H), 3.78 (1H, br d, J = 5.0 Hz, 7-H), 3.81 (3H, s, OCH2C6H4-OCH3), 4.45 (1H, d, J = 11.5 Hz, OCH2C6H4-OCH3), 4.63 (1H, d, J = 11.5 Hz, OCH2C6H4-OCH3), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.82 (1H, d, J = 5.0 Hz, 8-H), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz, OCH2C6H4-OCH3), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz, OCH2C6H4-OCH3); MS (TSP) m/z 410 (M + H)+.
  • Beispiel 45
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(2,2-Dihydroxyethoxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (50 mg = 0,15 mmol), hergestellt in Beispiel 41, wurde in einer Lösung von 1,4-Dioxan (0,5 ml) in Wasser aufgelöst, eine 4% wässerige Osmiumtetraoxidlösung (96 μl = 0,02 mmol) und Natriumperiodat (65 mg = 0,30 mmol), und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid wurde dazugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (40 mg, 75%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.83 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.90 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.08 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.74 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.06 (3H, s, N-CH3), 3.40 (3H, s, OCH3), 3.42–3.75 (4H, m, 7-H, OCH2CH(OH)2), 3.43 (1H, m, 6-H), 5.71 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 349 (M)+; [α]20 D –390° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 46
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(2-Hydroxyethoxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (40 mg = 0,12 mmol), hergestellt in Beispiel 45, wurde in Methanol (0,8 ml) aufgelöst, Natriumborhydrid (9 mg = 0,24 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Me thylenchlorid wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (5 mg, 12%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.94 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.43 (3H, s, OCH3), 3.50–3.80 (5H, m, 7-H, OCH2CH2OH), 3.47 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 333 (M)+; [α]20 D –72° (c 0.4, MeOH).
  • Beispiel 47
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(Imidazol-1-yl-carbonyloxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (450 mg = 1,56 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in Methylenchlorid (9 ml) aufgelöst wurde, 1,1-Carbonyldiimidazol (532 mg = 3,28 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (486 mg, 81%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, s, 4a-CH3), 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.91 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.22 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.26 (1H, dq, J = 7.3, 2.8 Hz, 5-H), 2.86 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.13 (3H, s, N-CH3), 3.57 (3H, s, OCH3), 3.83 (1H, dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 7-H), 5.28 (1H, m, 6-H), 5.77 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 7.10 (1H, br s, OCOC3N2), 7.39 (1H, br s, OCOC3N2), 8.11 (1H, br s, OCOC3N2); MS (EI) m/z 383 (M)+.
  • Beispiel 48
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Carbamoyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (50 mg = 0,13 mmol), hergestellt in Beispiel 47, wurde in Methylenchlorid (2 ml) aufgelöst, Methyltriflat (14 μl = 0,12 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung bei 10°C 30 Minuten lang gerührt wurde. Ein Überschuss von Ammoniak wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (30 mg, 70%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.07 (1H, dq, J = 7.2, 2.7 Hz, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.8 Hz, 4-H), 2.80 (1H, d, J = 15.8 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.52 (3H, s, OCH3), 3.70 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 7- H), 4.73 (2H, m, OCONH2), 4.99 (1H, m, 6H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 333 (M + H)+.
  • Beispiel 49
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-methylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (28 mg = 0,15 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in THF (0,4 ml) aufgelöst wurde, eine 2 M Methylamin/THF-Lösung (0,76 ml = 1,52 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde, gefolgt von einer Reinigung mittels präparativer TLC. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (52 mg, 99%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (3H, s, 4a-CH3), 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.84 (3H, br s, 3-CH3), 2.03 (1H, dq, J = 7.1, 2.6 Hz, 5-Η), 2,11 (1H, br d, J = 16.3 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 16.3 Hz, 4-H), 2.82 (3H, d, J = 4.7 Hz, OCONHCH3), 3.06 (3H, s, N-CH3), 3.51 (3H, s, OCH3), 3.67 (1H, br d, J = 4.8 Hz, 7-H), 4.97 (1H, m, 6-H), 5.11 (1H, m, OCONHCH3), 5.70 (1H, s, 9-H), 5.75 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 347 (M + H)+.
  • Beispiel 50
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Ethylcarbamoyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (57 mg = 0,15 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in THF (0,4 ml) aufgelöst wurde, eine 2 M Ethylamin/THF-Lösung (0,75 ml = 1,50 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt wurde, gefolgt von einer Reinigung mittels präparativer TLC. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (53 mg, 97%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (3H, s, 4a-CH3), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz, OCONHCH2CH3), 1.86 (3H, br s, 3-CH3), 2.05 (1H, dq, J = 7.1, 1.9 Hz, 5-H), 2.13 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.25 (2H, br q, J = 6.9 Hz, OCONHCH2CH3), 3.52 (3H, s, OCH3), 3.69 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 4.49 (1H, m, OCONHCH2CH3), 4.97 (1H, m, 6-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.76 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 361 (M + H)+.
  • Beispiel 51
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-methoxy-6-propylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (30 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in DMF (0,6 ml) aufgelöst, Propylisocyanat (0,19 ml = 2,07 mmol) wurde in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (258 mg = 2,11 mmol) der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 80°C 4,5 Stunden lang gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (34 mg, 88%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 0.99 (3H, s, 4a-CH3), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz, 5-CH3), 1.54 (2H, seq, J = 7.2 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.85 (3H, br s, 3-CH3), 2.04 (1H, dq, J = 6.8, 1.9 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 16.3 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 16.3 Hz, 4-H), 3.06 (3H, s, N-CH3), 3.15 (2H, br dt, J = 7.2 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 3.51 (3H, s, OCH3), 3.67 (1H, br d, J = 4.9 Hz, 7-H), 4.97 (1H, m, 6-H), 5.08 (1H, m, OCONHCH2CH2CH3), 5.71 (1H, s, 9-H), 5.75 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 375 (M + H)+.
  • Beispiel 52
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(1-methylethylcarbamoyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Isopropylamin (33 μl = 0,39 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 60°C 15 Stunden lang gerührt wurde, und dann bei 90°C 4 Stunden lang. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (9 mg, 31%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCONHCH(CH3)2), 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCONHCH(CH3)2), 1.88 (3H, d, J = 1.8 Hz, 3-CH3), 2.07 (1H, m, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 16.2 Hz, 4-H), 2.80 (1H, d, J = 16.2 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.53 (3H, s, OCH3), 3.69 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 7-H), 3.82 (1H, m, OCONHCH(CH3)2), 4.51 (1H, m, OCONHCH(CH3)2), 4.97 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 4-H), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 375 (M + H)+.
  • Beispiel 53
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(2-methylpropylcarbamoyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Isobutylamin (38 μl = 0,38 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (20 mg, 66%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (6H, d, J = 6.8 Hz, OCONHCH2CH(CH3)2), 1.06 (3H, s, 4a-CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.78 (1H, m, OCONHCH2CH(CH3)2), 1.87 (3H, br s, 3-CH3), 2.06 (1H, m, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.80 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.02 (2H, m, OCONHCH2CH(CH3)2), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.53 (3H, s, OCH3), 3.68 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 4.83 (1H, m, OCONHCH2CH(CH3)2), 4.99 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H) MS (TSP) m/z 389 (M + H)+.
  • Beispiel 54
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Hexylcarbamoyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Hexylamin (0,10 ml = 0,78 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (30 mg, 93%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, m, OCONHCH2CH2(CH2)3CH3), 1.05 (3H, s, 4a-CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.29 (6H, m, OCONHCH2CH2(CH2)3CH3), 1.51 (2H, m, OCONHCH2CH2(CH2)3CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CH3, 2.07 (1H, m, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.80 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.19 (2H, m, OCONH2CH2CH2(CH2)3CH3), 3.53 (3H, s, OCH3), 3.69 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 4.79 (1H, m, OCONHCH2CH2(CH2)3CH3), 4.99 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 417 (M + H)+.
  • Beispiel 55
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclopropylcarbamoyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (20 mg = 0,05 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (0,5 ml) aufgelöst wurde, Cyclopropylamin (20 μl = 0,29 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur drei Tage lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (13 mg, 68%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.52–0.74 (4H, m, OCONHC3H5), 1.00–1.22 (6H, m, 4a-CH3, 5-CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CH3), 2.10 (1H, m, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.61 (1H, m, OCONHC3H5), 2.80 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.54 (3H, s, OCH3), 3.71 (1H, br d, J = 4.4 Hz, 7-H), 5.00 (2H, m, 6-H, OCONHC3H5), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.76 (1H, d, J = 4.4 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 373 (M + H)+.
  • Beispiel 56
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Benzylcarbamoyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (50 mg = 0,13 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Benzylamin (71 μl = 0,65 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 50°C 6 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (35 mg, 64% hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CH3), 2.08 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.13 (1H, br d, J = 15.7 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 15.7 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.54 (3H, s, OCH3), 3.72 (1H, br d, J = 4.6 Hz, 7-H), 4.40 (2H, m, OCONHCH2C6H5), 5.04 (1H, m, 6-H), 5.16 (1H, m, OCONHCH2C6H5), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.6 Hz, 8-H), 7.27–7.35 (5H, m, OCONHCH2C6H5); MS (TSP) m/z 423 (M + H)+.
  • Beispiel 57
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-phenylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 51 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (27 mg = 0,09 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in DMF (0,5 ml) aufgelöst wurde, Phenylisocyanat (0,10 ml = 0,92 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 25 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (37 mg, 97%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (3H, s, 4a-CH3), 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.12 (1H, dq, J = 7.2, 2.7 Hz, 5-H), 2.15 (1H, br d, J = 15.2 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 15.2 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.56 (3H, s, OCH3), 3.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 7-H), 5.12 (1H, m, 5-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 7.05–7.57 (5H, m, OCONHC6H5), 7.72 (1H, m, OCONHC6H5); MS (FAB) m/z 409 (M + H)+.
  • Beispiel 58
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(2-Hydroxyethylcarbamoyloxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (0,5 ml) aufgelöst wurde, Ethanolamin (23 μl = 0,38 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (25 mg, 86%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, s, 4a-CH3), 1.11 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.84 (3H, br s, 3-CH3), 2.05 (1H, m, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 16.3 Hz, 4-H), 2.76 (1H, d, J = 16.3 Hz, 4-H), 3.05 (3H, s, N-CH3), 3.41 (2H, m, OCONHCH2CH2OH), 3.52 (3H, s, OCH3), 3.69 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 3.78 (2H, m, OCONHCH2CH2OH), 4.98 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 5.92 (1H, m, OCONHCH2CH2OH); MS (FAB) m/z 377 (M + H)+.
  • Beispiel 59
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(N,N-Diethylaminocarbonyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 48 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (50 mg = 0,13 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Methylenchlorid (2 ml) aufgelöst wurde, Methyltriflat (15 μl = 0,13 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 10°C 30 Minuten lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (35 mg, 70%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07–1.17 (6H, m, OCON(CH2CH3)2) 1.10 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CH3), 2.12 (1H, dq, J = 7.2, 3.0 Hz, 5-H), 2.17 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.82 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.18–3.53 (4H, m, OCON(CH2CH3)2), 3.55 (3H, s, OCH3), 3.70 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 5.00 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 387 (M + H)+.
  • Beispiel 60
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (5 mg = 0,01 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (0,2 ml) aufgelöst wurde, Pyrrolidin (10 μl = 0,12 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (5 mg, 100%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.85–1.89 (4H, m, OCOC4H8N), 1.88 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CH3), 2.11 (1H, dq, J = 7.3, 4.5 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.82 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.28–3.43 (4H, m, OCOC4H8N), 3.56 (3H, s, OCH3), 3.74 (1H, dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 7-H), 4.97 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 387 (M + H)+.
  • Beispiel 61
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-(piperidin-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (40 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Piperidin (51 μl = 0,52 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 60°C 6 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (35 mg, 85%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.49–1.59 (6H, m, OCOC5H10N), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.10 (1H, dq, J = 7.2, 3.0 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 16.1 Hz, 4-H), 2.82 (1H, d, J = 16.1 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.32–3.47 (4H, m, OCOC5H10N), 3.55 (3H, s, OCH3), 3.72 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 7-H), 5.02 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 401 (M + H)+.
  • Beispiel 62
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-[(2S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-carbonyloxy]-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (0,8 ml) aufgelöst wurde, (S)-(+)-2-(Methoxy-methyl)pyrrolidin (72 μl = 0,58 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 60°C 20 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (25 mg, 75%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.11–1.22 (6H, m, 4a-CH3, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.88–1.95 (4H, m, OCOC4H7N-CH2OCH3), 2.12 (1H, m, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 16.3 Hz, 4-H), 2.81 (1H, d, J = 16.3 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.14–3.52 (8H, m, OCOC4H7N-CH2OCH3), 3.56 (3H, s, OCH3), 3.74 (1H, br d, J = 4.4 Hz, 7-H), 4.97 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.75 (1H, d, J = 4.4 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 431 (M + H)+.
  • Beispiel 63
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(4-Ethylpiperazin-1-yl-carbonyloxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (32 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, 1-Ethylpiperazin (52 μl = 0,41 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 60°C 15 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (41 mg, quant.) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz, OCOC4H8N2-CH2CH3), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.11 (1H, dq, J = 7.2, 3.0 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 16.2 Hz, 4-H), 2.39–2.46 (4H, m, OCOC4H8N2-CH2CH3), 2.42 (2H, q, J = 7.2 Hz, OCOC4H8N2-CH2CH3), 2.82 (1H, d, J = 16.2 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.44–3.54 (4H, m, OCOC4H8N2-CH2CH3), 3.54 (3H, s, OCH3), 3.72 (1H, dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 7-H), 5.02 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 430 (M + H)+.
  • Beispiel 64
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6(morpholin-4-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (34 mg = 0,09 mmol), hergestellt in Beispiel 47, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Morpholin (76 μl = 0,87 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 60°C 2 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (26 mg, 74%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.12 (1H, dq, J = 7.1, 3.0 Hz, 5-H), 2.17 (1H, br d, J = 15.8 Hz, 4-H), 2.82 (1H, d, J = 15.8 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.40–3.66 (8H, m, OCOC4H8NO), 3.54 (3H, s, OCH3), 3.71 (1H, br d, J = 4.8 Hz, 7-H), 5.04 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 403 (M + H)+.
  • Beispiel 65
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Ethoxycarbonyloxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (27 mg = 0,09 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst, Ethylchlorformiat (90 μl = 0,94 mmol) wurde in Gegenwart von Pyridin (0,3 ml = 3,76 mmol) der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 27 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (21 mg, 61%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCOOCH2CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.09 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.8 Hz, 4-H), 2.81 (1H, d, J = 15.8 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.51 (3H, s, OCH3), 3.72 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 7-H), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCOOCH2CH3), 4.89 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.76 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 361 (M)+.
  • Beispiel 66
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-phenoxycarbonyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 65 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (27 mg = 0,09 mmol), hergestellt in Beispiel 24, in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst wurde, Phenylchlorformiat (59 μl = 0,47 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyri din (91 μl = 1,13 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (36 mg, 94%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.15 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 15.8 Hz, 4-H), 2.83 (1H, d, J = 15.8 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.52 (3H, s, OCH3), 3.82 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 7-H), 4.98 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 7.16–7.41 (5H, m, OCOOC6H5): MS (EI) m/z 409 (M)+.
  • Beispiel 67
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(Imidazol-1-yl-thiocarbonyloxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (30 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Methylenchlorid (1 ml) aufgelöst, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (27 mg = 0,15 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang und bei 40°C 10 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (40 mg, 97%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, s, 4a-CH3), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.90 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.23 (1H, br d, J = 16.5 Hz, 4-H), 2.35 (1H, dq, J = 7.0, 2.6 Hz, 5-H), 2.87 (1H, d, J = 16.5 Hz, 4-H), 3.13 (3H, s, N-CH3), 3.58 (3H, s, OCH3), 3.85 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 7-H), 5.77 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.5 Hz, 8-H), 5.91 (1H, m, 6-H), 7.04 (1H, br s, OCSC3N2), 7.59 (1H, br s, OCSC3N2), 8.31 (1H, br s, OCSC3N2); MS (TSP) m/z 400 (M + H)+.
  • Beispiel 68
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6-propylthiocarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (20 mg = 0,05 mmol), hergestellt in Beispiel 67, wurde in Toluol (0,5 ml) aufgelöst, Propylamin (20 μl = 0,24 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (16 mg, 80%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz, OCSNHCH2CH2CH3), 1.01 (3H, s, 4a-CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.67 (2H, seq, J = 7.3 Hz, OCSNHCH2CH2CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.11–2.23 (2H, m, 4-H, 5-H), 2.80 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.55 (2H, br dt, J = 7.3 Hz, OCSNHCH2CH2CH3), 3.59 (3H, s, OCH3), 3.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 7-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.78–5.80 (2H, m, 6-H, 8-H), 6.69 (1H, m, OCSNHCH2CH2CH3); MS (TSP) m/z 391 (M + H)+.
  • Minor
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCSNHCH2CH2CH3), 1.12 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.52 (2H, seq, J = 7.1 Hz, OCSNHCH2CH2CΗ3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.11–2.23 (2H, m, 4-H, 5-H), 2.83 (1H, d, J = 15.7 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CΗ3), 3.17 (2H, br dt, J = 7.1 Hz, OCSNHCH2CH2CH3), 3.61 (3H, s, OCH3), 3.79 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 7-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.78–5.80 (2H, m, 6-H, 8-H), 6.69 (1H, m, ΟCSNHCH2CH2CH3).
  • Beispiel 69
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methoxy-6(pyrrolidin-1-yl-thiocarbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 68 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (20 mg = 0,05 mmol), hergestellt in Beispiel 67, in Toluol (0,5 ml) aufgelöst wurde, Pyrrolidin (20 μl = 0,24 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (16 mg, 84%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (3Η, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.91–1.96 (4H, m, OCSC4H8N), 2.19 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.20 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.83 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.51–3.81 (5H, m, 7-H, OCSC4H8N), 3.62 (3H, s, OCH3), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 5.82 (1H, m, 6-H); MS (TSP) m/z 403 (M + H)+.
  • Beispiel 70
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethoxy-6-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Ethanol (10 ml) wurde zu der Verbindung (100 mg = 0,32 mmol) hinzugegeben, hergestellt in Beispiel 2, und die Mischung wurde bei 50°C 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (89 mg, 92%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2 CH 3), 1.84 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.93 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.76 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.61 (1H, ap q, J = 7.0 Hz, OCH 2CH3), 3.62 (1H, ap q, J = 7.0 Hz, OCH 2CH3), 3.79 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 7-H), 3.88 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 303 (M)+; [α]18 D –454° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 71
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Acetoxy-7-ethoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (32 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 70, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Acetylchlorid (38 μl = 0,54 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (18 mg, 50%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, s, 4a-CH3), 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2 CH 3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.05 (3H, s, OCOCH 3), 2.10 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.15 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 25.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.61 (3H, dq, J = 7.0, 2.4 Hz, OCH 2CH3), 3.69 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 7-H), 3.81 (1H, dq, J = 7.0, 2.4 Hz, OCH 2CH3), 5.03 (1H, m, 6-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 345 (M)+; [α]18 D –318° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 72
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethoxy-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (25 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 70, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Propionylchlorid (25 μl = 0,41 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (13 mg, 44%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2 CH 3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.11 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.15 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.33 (2H, q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.62 (1H, dq, J = 7.0, 2.4 Hz, OCH 2CH3), 3.68 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 7-H), 3.83 (1H, dq, J = 7.0, 2.4 Hz, OCH 2CH3), 5.06 (1H, m, 6-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 359 (EI) m/z 359 (M)+; [α]18 D –267° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 73
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethoxy-6-(2-furancarbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (20 mg = 0,07 mmol), hergestellt in Beispiel 70, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 2-Furoylchlorid (20 μl = 0,20 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (25 mg, 95%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.20 (3H, s, 4a-CH3), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2 CH 3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.18 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.20 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.81 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.66 (1H, dq, J = 7.0, 2.4 Hz, OCH 2CH3), 3.82 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 7-H), 3.89 (1H, dq, J = 7.0, 2.4 Hz, OCH 2CH3), 5.26 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.75 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 6.48 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz, OCOC4H3O), 7.10 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz, OCOC4H3O), 7.57 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz, OCOC4H3O); MS (EI) m/z 397 (M)+; [α]18 D –53° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 74
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethoxy-6-(3-methylbutoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (30 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 38, wurde in Ethanol (1 ml) aufgelöst, Methansulfonsäure (2 μl = 0,03 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (21 mg, 69%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz, ΟCH2CH2CH(CH3)2), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz, ΟCH2CH2CH(CH3)2), 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.45 (2H, m, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.72 (1H, seq, J = 6.7 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.91 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.12 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.36 (1H, dt, J = 9.4, 6.4 ΟCH2CH2CH(CH3)2), 3.36 (1H, m, 6-H), 3.60 (1H, dq, J = 9.1, 7.1 Hz, OCH2CH3), 3.64 (1H, dt, J = 9.4, 6.4 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 3.66 (1H, dq, J = 9.1, 7.1 Hz, OCH2CH3), 3.81 (1H, br d, J = 4.9 Hz, 7-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H); Ms (EI) m/z 373 (M)+.
  • Beispiel 75
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethoxy-6-(imidazol-1-yl-carbonyl)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]-indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (104 mg = 0,34 mmol), hergestellt in Beispiel 70, in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst wurde, 1,1'-Carbonyldiimidazol (121 mg = 0,74 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, gefolgt von Reinigung mittels präparativer TLC, um die Titelverbindung (153 mg, quant.) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (3Η, s, 4a-CH3), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3), 1.90 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.23 (1H, br d, J = 16.4 Hz, 4-H), 2.28 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.85 (1H, d, J = 16.4 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CΗ3), 3.51 (1H, br d, J = 5.4 Hz, 7-H), 3.69 (1H, dq, J = 9.3, 7.0 Hz, OCH2CH3), 3.88 (1H, dq, J = 9.3, 7.0 Hz, OCH2CH3), 5.25 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 5.4 Hz, 8-H), 7.09 (1H, br s, OCOC3N2), 7.38 (1H, br, s, OCOC3N2), 8.10 (1H, br s, OCOC3N2); MS (FAB) m/z 398 (M + H)+.
  • Beispiel 76
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethoxy-6-propylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]-indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (40 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 75, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Propylamin (84 μl = 1,02 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 50°C 2 Stunden lang gerührt wurde, gefolgt von Reinigung mit tels präparativer TLC, um die Titelverbindung (32 mg, 82%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.01 (3H, s, 4a-CH3), 1.11, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3), 1.54 (2H, seq, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.85 (3H, br s, 3-CH3), 2.08 (1H, dq, J = 7.2, 2.6 Hz, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.8 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.8 Hz, 4-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 3.16 (2H, br dt, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 3.64 (1H, dq, J = 9.4, 7.0 Hz, OCH2CH3), 3.77 (1H, br d, J = 4.9 Hz, 7-H), 3.87 (1H, dq, J = 9.4, 7.0 Hz, OCH2CH3), 4.95 (1H, m, 6-H), 4.99 (1H, m, OCONHCH2CH2CH3), 5.71 (1H, s, 9-H), 5.74 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 389 (M + H)+.
  • Beispiel 77
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Hydroxy-7-(1-methylethoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]-indol-2(4H)-on
  • Isopropanol (10 ml) wurde der Verbindung (100 mg = 0,32 mmol), hergestellt in Beispiel 2, hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 50°C 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (64 mg, 63%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (6H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH 3)2) 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.84 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.95 (1H, dq, J = 7.1, 2.7 Hz, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.75 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 3.77 (1H, sep, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 3.81 (1H, br s, 6-H), 3.85 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 5.72 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 5.73 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 317 (M)+; [α]28 D –457° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 78
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-(1-Methylethoxy)-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (19 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 77, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Propionylchlorid (18 μl = 0,30 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (7 mg, 31%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH 3)2), 1.19 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH 3)2), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.13 (1H, dq, J = 7.1, 2.7 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.34 (2H, ap q, J = 7.6 Hz, OCOCH 2CH3), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 7-H), 3.97 (1H, sep, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 4.96 (1H, m, 6-H), 5.67 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.72 (1H, s, 9-H); MS (FAB) m/z 374 (M + H)+; [α]28 D –304° (c 0.5 MeOH).
  • Beispiel 79
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclopropylcarbonyloxy-7-(1-methylethoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (40 mg = 0,13 mmol), hergestellt in Beispiel 77, in Pyridin (1 ml) aufgelöst wurde, Cyclopropancarbonylchlorid (23 μl = 0,25 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 55°C 12 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (32 mg, 66%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.80–1.04 (4H, m, OCOC3H5), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2) 1.56 (1H, m, OCOC3H5), 1.85 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.11 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 3.73 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 7-H), 3.94 (1H, sep, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.93 (1H, m, 6-H), 5.66 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 5.71 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 385 (M)+; [α]20 D –231° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 80
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(2-Furancarbonyloxy)-7-(1-methyl)ethoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (19 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 77, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 2-Furoylchlorid (18 μl = 0,18 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (22 mg, 89%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH 3)2), 1.20 (3H, s, 4a-CH3), 1.22 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH 3)2), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.20 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.22 (1H, dq, J = 7.1, 2.7 Hz, 5-H), 2.82 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.89 (1H, br d, J = 4.8 Hz, 7-H), 4.03 (1H, sep, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 5.17 (1H, m, 6-H), 5.69 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz, OCOC 4 H 3O), 7.10 (1H, d, J = 3.5 Hz, OCOC 4 H 3O), 7.56 (1H, m, OCOC 4 H 3O); MS (EI) m/z 411 (M)+; [α]28 D –55° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 81
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-(1-Methylethoxy)-6-(4-pyridincarbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (50 mg = 0,16 mmol), hergestellt in Beispiel 77, in Pyridin (1 ml) aufgelöst wurde, Isonicotinoylchloridhydrochlorid (56 mg = 0,32 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 55°C 15 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (22 mg, 33%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.23 (3H, s, 4a-CH3), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.23 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.28 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.83 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.88 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 7-H), 4.06 (1H, sep, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 5.24 (1H, m, 6-H), 5.70 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 7.70 (2H, J = 6.1 Hz, OCOC5H4N), 8.77 (2H, J = 6.1 Hz, OCOC5H4N); MS (EI) m/z 422 (M)+; [α]20 D –74° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 82
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Ethoxy-7-(1-methylethoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (52 mg = 0,16 mmol), hergestellt in Beispiel 77, in DMF (0,3 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid (42 mg = 1,05 mmol) als ein Öl und Ethyliodid (0,16 ml = 1,95 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei 60°C 3,5 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (28 mg, 49%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3), 1.19 (3Η, d, J = 6.0 Hz, OCΗ(CΗ3)2), 1.19 (3Η, d, J = 6.0 Ηz, OCH(CH3)2), 1.86 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.93 (1H, dq, J = 7.1, 2.7 Hz, 5-H), 2.12 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Ηz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.30 (1H, m, 6-H), 3.40 (1H, dq, J = 9.2, 7.0 Hz, OCH2CH3), 3.67 (1H, dq, J = 9.2, 7.0 Hz, OCH2CH3), 3.86 (1H, br d, J = 4.1 Hz, 7-H), 3.75 (1H, sep, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.73 (1H, d, J = 4.1 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 345 (M)+.
  • Beispiel 83
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-(1-Methylethoxy)-6-propoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (51 mg = 0,16 mmol), hergestellt in Beispiel 77, in DMF (0,3 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid (44 mg = 1,09 mmol) als ein Öl und Propyliodid (0,19 ml = 1,93 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei 60°C 4 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (19 mg, 34%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz, OCH2CH2CH3), 1.08 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.19 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 1.20 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 1.57 (2H, m, OCH2CH2CH3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.94 (1H, dq, J = 7.1, 2.7 Hz, 5-H), 2.12 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.29 (1H, dt, J = 8.8, 6.4 Hz, OCH2CH2CH3), 3.29 (1H, m, 6-H), 3.58 (1H, dt, J = 8.8, 6.4 Hz, OCH2CH2CH3), 3.87 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 7-H), 3.76 (1H, sep, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 5.72 (1H, d, J = 5.2 Hz, 8-H), 5.73 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 359 (M)+.
  • Beispiel 84
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Butoxy-7-(1-methylethoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (58 mg = 0,18 mmol), hergestellt in Beispiel 77, in DMF (0,3 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid (23 mg = 0,54 mmol) als ein Öl und Butyliodid (0,10 ml = 1,08 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei 60°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (13 mg, 19%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (3H, t, J = 7.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 1.05 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.37 (2H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.52 (2H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.85 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.92 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.75 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 3.27 (1H, m, 6-H), 3.32 (1H, dt, J = 8.9, 6.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 3.60 (1H, dt, J = 8.9, 6.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 3.75 (1H, sep, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.85 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 7-H), 5.71 (1H, d, J = 5.2 Hz, 8-H), 5.71 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 373 (M)+; [α]20 D –308° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 85
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(3-Methylbutoxy)-7-(1-methylethoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (130 mg = 0,41 mmol), hergestellt in Beispiel 77, in DMF (0,7 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid (50 mg = 1,23 mmol) als ein Öl und Isoamyliodid (0,32 ml = 2,46 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei 60°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (18 mg, 11%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.05 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.43 (2H, m, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.70 (1H, m, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.85 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.92 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.75 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 3.27 (1H, m, 6-H), 3.34 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 3.62 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 3.75 (1H, sep, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.85 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 7-H), 5.71 (1H, d, J = 5.2 Hz, 8-H), 5.71 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 387 (M)+; [α]20 D –289° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 86
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclopropylmethoxy-7-(1-methylethoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 34 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (60 mg = 0,19 mmol), hergestellt in Beispiel 77, in DMF (0,3 ml) aufgelöst wurde, 60% Natriumhydrid (24 mg = 0,57 mmol) als ein Öl und (Brommethyl)cyclopropan (0,11 ml = 1,14 mmol) der Lösung hinzugegeben wurden, und die Mischung bei 60°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (15 mg, 22%) hergestellt.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ 0.10–0.54 (4H, m, OCH2C3H5), 1.00 (1H, m, OCH2C3H5), 1.07 (3H, s, 4a-CH3); 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 1.85 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.92 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.76 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 3.23 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz, OCH2C3H5), 3.33 (1H, m, 6-H), 3.47 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz, OCH2C3H5), 3.73 (1H, sep, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.84 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 7-H), 5.71 (1H, s, 9-H), 5.72 (1H, d, J = 5.2 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 371 (M)+; [α]20 D –515° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 87
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(Imidazol-1-yl-carbonyloxy)-7-(1-methylethoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (100 mg = 0,32 mmol), hergestellt in Beispiel 77, in Methylchlorid (2 ml) aufgelöst wurde, 1,1'-Carbonyldi-imida-zol (204 mg = 1,26 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (120 mg, 93%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (3H, s, 4a-CH3), 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 1.90 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.23 (1H, br d, J = 15.7 Hz, 4-H), 2.30 (1H, dq, J = 7.3, 2.6 Hz, 5-H), 2.85 (1H, d, J = 15.7 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 3.98 (1H, dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 7-H), 4.01 (1H, sep, J = 6.1 Hz, OCH(CH3)2), 5.16 (1H, m, 6-H), 5.71 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 7.09 (1H, br s, OCOC3N2), 7.39 (1H, br s, OCOC3N2), 8.10 (1H, br s, OCOC3N2); MS (TSP) m/z 412 (M + H)+.
  • Beispiel 88
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Methylcarbamoyloxy-7-(1-methylethoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (50 mg = 0,12 mmol), hergestellt in Beispiel 87, in THF (0,4 ml) aufgelöst wurde, eine 2 M Methylamin/THF-Lösung (0,61 ml = 1,22 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde, gefolgt von Reinigung mittels präparativer TLC. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (41 mg, 89%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, s, 4a-CH3), 1.11 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz, OCH(CH3)2), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz, OCH(CH3)2), 1.85 (3H, br s, 3-CH3), 2.14 (1H, br d, J = 16.2 Hz, 4-H), 2.15 (1H, dq, J = 7.1, 2.4 Hz, 5-H), 2.76 (1H, d, J = 16.2 Hz, 4-H), 2.82 (3H, d, J = 4.7 Hz, OCONHCH3), 3.06 (3H, s, N-CH3), 3.83 (1H, br d, J = 5.0 Hz, 7-H), 4.02 (1H, sep, J = 6.3 Hz, OCH(CH3)2), 4.85 (1H, m, 6-H), 5.04 (1H, m, OCONHCH3), 5.68 (1H, d, J = 5.0 Hz, 8-H), 5.70 (1H, s, 9-H); MS (FAB) m/z 375 (M + H)+.
  • Beispiel 89
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-(1-Methylethoxy)-6-propylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (44 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 87, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Propylamin (43 μl = 0,52 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 60°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (30 mg, 70%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.03 (3H, s, 4a-CH3), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz, OCH(CH3)2), 1.21 (3H, d, J = 6.5 Hz, OCH(CH3)2), 1.55 (2H, seq, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.86 (3H, br s, 3-CH3), 2.12 (1H, br q, J = 7.1 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 16.6 Hz, 4-H), 2.78 (1Η, d, J = 16.6 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, Ν-CH3), 3.16 (2H, br dt, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 3.84 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 4.03 (1H, sep, J = 6.5 Hz, OCH(CH3)2), 4.09 (1H, m, OCONHCH2CH2CH3), 4.86 (1H, m, 6-H), 5.69 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 5.72 (1H, s, 9-H); MS (TSP) m/z 403 (M + H)+.
  • Beispiel 90
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Hydroxy-7-(2-methylpropoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 24 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (100 mg = 0,32 mmol), hergestellt in Beispiel 2, in Isopropanol (3 ml) aufgelöst wurde, und die Mischung bei 50°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (85 mg, 82%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz, OCH2CH(CH3)2), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz, OCH2CH(CH3)2), 1.12 (3H, s, 4a-CH3), 1.19 (1H, m, OCH2CH(CH3)2), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.87 (3H, d, J = 2.1 Hz, 3-CH3), 1.96 (1H, dq, J = 7.3, 2.5 Hz, 5-H), 2.17 (1H, br d, J = 15.8 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 15.8 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.12–3.36 (2H, m, OCH2CH(CH3)2), 3.79 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 7-H), 3.90 (1H, m, 6-H), 5.79 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 331 (M)+.
  • Beispiel 91
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(Imidazol-1-yl-carbonyloxy)-7-(2-methylpropoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (180 mg = 0,54 mmol), hergestellt in Beispiel 90, in Methylenchlorid (4 ml) aufgelöst wurde, 1,1'-Carbonyldiimidazol (175 mg = 1,08 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (190 mg, 82%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.91–0.96 (6H, m, OCH2CH(CH3)2), 1.18 (3H, s, 4a-CH3), 1.19 (1H, m, OCH2CH(CH3)2), 1.21 (3Η, δ, J = 7.0 Ηz, 5-CΗ3),1.90 (3H, br s, 3-CH3), 2.23 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.26 (1H, m, 5-H), 2.85 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 3.42–3.53 (2H, m, OCH2CH(CH3)2), 3.88 (1H, m, 7-H), 5.24 (1H, m, 6-H), 5.77 (2H, m, 8-H, 9-H), 7.08 (1H, br s, OCOC3N2), 7.38 (1H, br s, OCOC3N2), 8.10 (1H, br s, OCOC3N2); MS (TSP) m/z 426 (M + H)+.
  • Beispiel 92
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-(2-Methylpropxy)-6-propylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (36 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 91, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Propylamin (69 μl = 0,84 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (27 mg, 77%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz, OCH2CH(CH3)2), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz, OCH2CH(CH3)2), 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.04 (3H, s, 4a-CH3), 1.12 (1H, m, OCH2CH(CH3)2), 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.55 (2H, seq, J = 7.0 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.87 (3H, br s, 3-CH3), 2.09 (1H, dq, J = 7.0, 2.3 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 16.2 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 16.2 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.17 (2H, br dt, J = 7.0 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 3.40 (1H, dd, J = 9.2, 6.8 Hz, OCH2CH(CH3)2), 3.53 (1H, dd, J = 9.2, 6.8 Hz, OCH2CH(CH3)2), 3.76 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 4.89 (1H, m, OCONHCH2CH2CH3), 4.95 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 417 (M + H)+.
  • Beispiel 93
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Cyclopropylmethoxy-6-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 24 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (200 mg = 0,63 mmol), hergestellt in Beispiel 2, in Cyclopropanmethanol (4 ml) aufgelöst wurde, und die Lösung bei 50°C 8 Stunden lang gerührt wurde, gefolgt von Chromatographie auf Silikagel. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (190 mg, 92%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.20–0.57 (4H, m, OCH2C3H5), 1.07 (1H, m, OCH2C3Η5), 1.12 (3H, s, 4a-CH3), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.97 (1H, dq, J = 7.3, 2.5 Hz, 5-H), 2.17 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.41 (1H, d, J = 6.9 Hz, OCH2C3H5), 3.42 (1H, d, J = 6.9 Hz, OCH2C3H5), 3.86 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 7-H), 3.92 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.82 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 330 (M + H)+.
  • Beispiel 94
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Cyclopropylmethoxy-6-(imidazol-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (100 mg = 0,30 mmol), hergestellt in Beispiel 93, in Methylenchlorid (2 ml) aufgelöst wurde, 1,1'-Carbonyldiimidazol (97 mg = 0,60 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (120 mg, 93%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.25–0.59 (4H, m, OCH2C3H5), 1.11 (1H, m, OCH2C3H5), 1.18 (3H, s, 4a-CH3), 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.90 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.23 (1H, br d, J = 16.2 Hz, 4-H), 2.31 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.85 (1H, d, J = 16.2 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 6.9 Hz, OCH2C3H5), 3.63 (1H, dd, J = 10.2, 6.9 Hz, OCH2C3H5), 3.96 (1H, br d, J = 4.6 Hz, 7-H), 5.24 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.79 (1H, d, J = 4.6 Hz, 8-H), 7.08 (1H, br s, OCOC3N2), 7.38 (1H, br s, OCOC3N2), 8.10 (1H, br s, OCOC3N2); MS (TSP) m/z 424 (M + H)+.
  • Beispiel 95
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Cyclopropylmethoxy-6-propylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (40 mg = 0,09 mmol), hergestellt in Beispiel 94, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Propylamin (76 μl = 0,92 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei 60°C 15 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (15 mg, 38%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.22–0.55 (4H, m, OCH2C3H5), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.04 (3H, s, 4a-CH3), 1.08 (1H, m, OCH2C3H5), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.54 (2H, seq, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.89 (3H, br s, 3-CH3), 2.12 (1H, br q, J = 7.1 Hz, 5-H), 2.16 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.13 (2H, br dt, J = 7.3 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 3.47 (1H, dd, J = 10.2, 6.9 Hz, OCH2C3H5), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 6.9 Hz, OCH2C3H5), 3.81 (1H, br d, J = 6.1 Hz, 7-H), 4.84 (1H, m, 6-H), 4.87 (1H, m, OCONHCH2CH2CH3), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 6.1 Hz, 8-H); MS (TSP) m/z 415 (M + H)+.
  • Beispiel 96
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Hydroxy-7-methylthio-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (152 mg = 0,48 mmol), hergestellt in Beispiel 2, wurde in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst, Methansulfonsäure (6 μl = 0,10 mmol) wurde der Lösung in Gegenwart von Methylmercaptan (250 mg = 5,20 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatogaphie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (83 mg, 57%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, s, 4a-CH3), 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.12 (1H, br d, J = 15.2 Hz, 4-H), 2.13 (1H, dq, J = 7.3, 2.3 Hz, 5-H), 2.19 (3H, s, S-CH3), 2.81 (1H, d, J = 15.2 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.45 (1H, br d, J = 5.5 Hz, 7-H), 4.00 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, d, J = 5.5 Hz, 8-H), 5.75 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 305 (M)+.
  • Beispiel 97
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Methylthio-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (21 mg = 0,07 mmol), hergestellt in Beispiel 96, in Methylenchlorid (0,4 ml) aufgelöst wurde, Propionylchlorid (26 μl = 0,30 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyridin (54 μl = 0,67 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (17 mg, 71%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.14 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz, OCOCH2CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.15 (1H, br d, J = 15.8 Hz, 4-H), 2.31 (3H, s, S-CH3), 2.35 (1H, dq, J = 7.0, 2.0 Hz, 5-H), 2.35 (2H, q, J = 7.6 Hz, OCOCH2CH3), 2.83 (1H, d, J 15.8 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.41 (1H, br d, J = 4.9 Hz, 7-H), 5.11 (1H, m, 6-H), 5.69 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H), 5.73 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 361 (M)+.
  • Beispiel 98
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Benzoyloxy-7-methylthio-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (20 mg = 0,07 mmol), hergestellt in Beispiel 96, in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst wurde, Benzoylchlorid (34 μl = 0,29 mmol) der Lösung in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (46 mg = 0,37 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (26 mg, 96%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.30 (3H, s, 4a-CH3), 1.91 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.21 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.39 (3H, s, S-CH3), 2.49 (1H, dq, J = 7.1, 2.5 Hz, 5-H), 2.89 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.13 (3H, s, N-CH3), 3.57 (1H, br d, J = 4.9 Hz, 7-H), 5.38 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 7.42–7.49 (2H, m, OCOC6H5), 7.58 (1H, m, OCOC6H5), 7.98–8.01 (2H, m, OCOC6H5); MS (EI) m/z 409 (M)+.
  • Beispiel 99
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-(Imidazol-1-yl-carbonyloxy)-7-methylthio-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (18 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 96, in Methylchlorid (0,6 ml) aufgelöst wurde, 1,1'-Carbonyldiimidazol (21 mg = 0,13 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde, gefolgt durch Reinigung mittels präparativer TLC, um die Titelverbindung (25 mg, 100% zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, s, 4a-CH3), 1.24 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.90 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.21 (1H, br d, J = 15.3 Hz, 4-H), 2.35 (3H, s, S-CH3), 2.51 (1H, dq, J = 7.1, 2.4 Hz, 5-H), 2.88 (1H, d, J = 15.3 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 3.61 (1H, br d, J = 5.1 Hz, 7-H), 5.31 (1H, m, 6-H), 5.71 (1H, d, J = 5.1 Hz, 8-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 7.08 (1H, br s, OCOC3H3N2), 7.38 (1H, br s, OCOC3H3N2), 8.10 (1H, br s, OCOC3H3N2); MS (FAB) m/z 400 (M + H)+.
  • Beispiel 100
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethylthio-6-hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro- 1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 96 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (488 mg = 1,54 mmol), hergestellt in Beispiel 2, in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst wurde, Methansulfonsäure (40 μl = 0,62 mmol) der Lösung in Gegenwart von Ethylmercaptan (1,10 ml = 14,9 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (477 mg, 97%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (3H, s, 4a-CH3), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz, S-CH2CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.13 (1H, br d, J = 15.7 Hz, 4-H), 2.14 (1H, dq, J = 7.2, 2.1 Hz, 5-H), 2.62 (1H, dq, J = 12.5, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.68 (1H, dq, J = 12.5, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.80 (1H, d, J = 15.7 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.52 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 7-H), 3.98 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H), 5.75 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 319 (M)+.
  • Beispiel 101
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethylthio-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (31 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 100, in Methylenchlorid (0,6 ml) aufgelöst wurde, Propionylchlorid (38 μl = 0,44 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyridin (94 μl = 1,16 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (30 mg, 82%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.13 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2CH3), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz, S-CH2CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.14 (1H, br d, J = 16.4 Hz, 4-H), 2.35 (2H, ap q, J = 7.5 Hz, OCOCH2CH3), 2.36 (1H, br q, J = 7.0 Hz, 5-H), 2.75 (1H, dq, J = 12.7, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.82 (1H, d, J = 16.4 Hz, 4-H), 2.86 (1H, dq, J = 12.7, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 3.11 (3H, s, N-CH3), 3.49 (1H, br d, J = 5.0 Hz, 7-H), 5.08 (1H, m, 6-H), 5.68 (1H, d, J = 5.0 Hz, 8-H), 5.72 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 375 (M)+.
  • Beispiel 102
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Benzoyloxy-7-ethylthio-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (30 mg = 0,10 mmol), hergestellt in Beispiel 100, in Methylenchlorid (0,6 ml) aufgelöst wurde, Benzoylchlorid (50 μl = 0,43 mmol) der Lösung in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (64 mg = 0,53 mmmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (45 mg, 100%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.30 (3H, s, 4a-CH3), 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz, S-CH2CH3), 1.90 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.21 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.50 (1H, dq, J = 7.2, 2.4 Hz, 5-H), 2.83 (1H, dq, J = 12.6, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.88 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.95 (1H, dq, J = 12.6, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 3.12 (3H, s, N-CH3), 3.65 (1H, br d, J = 5.0 Hz, 7-H), 5.36 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, d, J = 5.0 Hz, 8-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 7.42–7.47 (2H, m, OCOC6H5), 7.58 (1H, m, OCOC6H5), 7.98–8.02 (2H, m, OCOC6H5); MS (EI) m/z 422 (M – H)+.
  • Beispiel 103
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Butoxy-7-ethylthio-4a,5,6,7-tetrahydro- 1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 96 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (37 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 37, in Methylenchlorid (0,8 ml) aufgelöst wurde, Methansulfonsäure (3 μl = 0,04 mmol) der Lösung in Gegenwart von Ethylmercaptan (80 μl = 1,08 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt wurde, gefolgt von Reinigung mittels präparativer TLC. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (37 mg, 62%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz, S-CH2CH3), 1.37 (2H, m, OCH2CH2CH2CH3) 1.53 (2H, m, OCH2CH2CH2CH3) 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.08 (1H, br d, J = 15.1 Hz, 4-H), 2.09 (1H, dq, J = 7.1, 2.6 Hz, 5-H), 2.61 (1H, dq, J = 11.4, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.66 (1H, dq, J = 11.4, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.78 (1H, d, J = 15.1 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.28 (1H, dt, J = 8.9, 6.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3) 3.44 (1H, m, 6-H), 3.55 (1H, br d, J = 4.8 Hz, 7-H), 3.58 (1H, dt, J = 8.9, 6.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 5.71 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 5.72 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 375 (M)+.
  • Beispiel 104
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethylthio-6-(3-methylbutoxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 96 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (20 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 38, in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst wurde, Methansulfonsäure (1 μl = 0,02 mmol) der Lösung in Gegenwart von Ethylmercaptan (45 μl = 0,61 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt wurde, gefolgt durch Reinigung mittels präparativer TLC, um die Titelverbindung (19 mg, 89%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz, S-CH2CH3), 1.44 (2H, m, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.70 (1H, seq, J = 6.7 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.09 (1H, br d, J = 15.1 Hz, 4-H), 2.09 (1H, dq, J = 7.1, 2.5 Hz, 5-H), 2.66 (1H, dq, J = 12.7, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.67 (1H, dq, J = 12.7, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.79 (1H, d, J = 15.1 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.30 (1H, dt, J = 9.1, 6.5 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 3.44 (1H, m, 6-H), 3.56 (1H, br d, J = 4.7 Hz, 7-H), 3.60 (1H, dt, J = 9.1, 6.5 Hz, OCH2CH2CH(CH3)2), 5.71 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 5.72 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 389 (M)+.
  • Beispiel 105
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Cyclopropylmethoxy-7-ethylthio-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 96 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (37 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 40, in Methylenchlorid (0,8 ml) aufgelöst wurde, Methansulfonsäure (3 μl = 0,04 mmol) der Lösung in Gegenwart von Ethylmercaptan (79 μl = 1,07 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt wurde, gefolgt von Reinigung mittels präparativer TLC. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (19 mg, 47%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.18–0.24 (2H, m, OCH2C3H5), 0.45–0.53 (2H, m, OCH2C3H5), 1.03 (1H, m, OCH2C3H5), 1.11 (3H, s, 4a-CH3), 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz, S-CH2CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.09 (1H, br d, J = 15.1 Hz, 4-H), 2.10 (1H, dq, J = 7.1, 2.5 Hz, 5-H), 2.62 (1H, dq, J = 12.5, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.63 (1H, dq, J = 12.5, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.79 (1H, d, J = 15.1 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.21 (1H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz, OCH2C3H5), 3.45 (1H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz, OCH2C3H5), 3.50 (1H, m, 6-H), 3.54 (1H, br d, J = 4.4 Hz, 7-H), 5.72 (1H, d, J = 4.4 Hz, 8-H), 5.72 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 373 (M)+.
  • Beispiel 106
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethylthio-6-(imidazol-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (152 mg = 0,48 mmol), hergestellt in Beispiel 100, in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst wurde, 1,1'-Carbonyldiimidazol (156 mg = 0,96 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (213 mg, 100) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, s, 4a-CH3), 1.23 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz, S-CH2CH3), 1.95 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.21 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.53 (1H, dq, J = 7.1, 2.3 Hz, 5-H), 2.78 (1H, dq, J = 12.6, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.88 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.89 (1H, dq, J = 12.6, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 3.13 (3H, s, N-CH3), 3.70 (1H, br d, J = 4.9 Hz, 7-H), 5.29 (1H, m, 6-H), 5.70 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H), 5.79 (1H, s, 9-H), 7.09 (1H, br s, OCOC3H3N2), 7.39 (1H, br s, OCO3H3N2), 8.11 (1H, br s, OCOC3H3N2); MS (FAB) m/z 414 (M + H)+.
  • Beispiel 107
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethylthio-6-propylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (46 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 106, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Propylamin (90 μl = 1,10 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und bei 50°C 4 Stunden lang gerührt wurde, gefolgt von Reinigung mittels präparativer TLC, um die Titelverbindung (33 mg, 75%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.06 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz, S-CH2CH3), 1.54 (2H, seq, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.87 (3H, d, J = 1.6 Hz, 3-CH3), 2.13 (1H, br d, J = 16.3 Hz, 4-H), 2.34 (1H, dq, J = 7.0, 2.2 Hz, 5-H), 2.77 (1H, dq, J = 12.8, 7.3 Hz, S-CH2CH3), 2.81 (1H, d, J = 16.3 Hz, 4-H), 2.87 (1H, dq, J = 12.8, 7.3 Hz, S-CH2CH3), 3.09 (3H, s, N-CH3), 3.15 (2H, br dt, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 3.57 (1H, br d, J = 5.3 Hz, 7-H), 4.82 (1H, m, NH), 4.96 (1H, m, 6-H), 5.70 (1H, d, J = 5.3 Hz, 8-H), 5.71 (1H, s, 9-H); MS (FAB) m/z 405 (M + H)+.
  • Beispiel 108
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Ethylthio-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (45 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 106, in Toluol (1 ml) aufgelöst wurde, Pyrrolidin (45 μl = 0,54 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde, gefolgt von Reinigung mittels präparativer TLC, um die Titelverbindung (41 mg, 92%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz, S-CH2CH3), 1.82–1.89 (4H, m, OCOC4H8N), 1.87 (3H, d, J = 1.5 Hz, 3-CH3), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.36 (1H, dq, J = 7.1, 2.5 Hz, 5-H), 2.80 (1H, dq, J = 12.6, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 2.82 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.91 (1H, dq, J = 12.6, 7.4 Hz, S-CH2CH3), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.28 (2H, br t, J = 6.7 Hz, OCOC4H8N), 3.39 (2H, br t, J = 5.6 Hz, OCOC4H8N), 3.63 (1H, br d, J = 5.2 Hz, 7-H), 4.94 (1H, m, 6-H), 5.69 (1H, d, J = 5.2 Hz, 8-H), 5.71 (1H, s, 9-H); MS (FAB) m/z 417 (M + H)+.
  • Beispiel 109
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Hydroxy-7-phenylthio-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (37 mg = 0,12 mmol), hergestellt in Beispiel 96, in Methylenchlorid (0,8 ml) aufgelöst wurde, Methansulfonsäure (3 μl = 0,05 mmol) der Lösung in Gegenwart von Thiophenol (24 μl = 0,23 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt wurde, gefolgt von Reinigung mittels präparativer TLC, um die Titelverbindung (34 mg, 81%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, s, 4a-CH3), 1.18 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.87 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.08 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.15 (1H, dq, J = 7.3, 2.2 Hz, 5-H), 2.79 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.99 (1H, m, 6-H), 4.02 (1H, br d, J = 4.9 Hz, 7-H), 5.77 (1H, s, 9-H), 5.81 (1H, d, J = 4.9 Hz, 8-H), 7.21–7.33 (3H, m, S-C6H5), 7.39–7.43 (2H, m, S-C6H5); MS (FAB) m/z 368 (M + H)+.
  • Beispiel 110
  • (4aR,5R,6R,7R)-7-Phenylthio-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethyl-benz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (22 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 109, in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst wurde, Propionylchlorid (24 μl = 0,28 mmol) der Lösung in Gegenwart von Pyridin (50 μl = 0,62 mmol) hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 70 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (18 mg, 69%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.12 (3H, s, 4a-CH3), 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2CH3), 1.88 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.07 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.29 (1H, dq, J = 7.2, 2.2 Hz, 5-H), 2.32 (2H, q, J = 7.5 Hz, OCOCH2CH3), 2.80 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.12 (3H, s, N-CH3), 3.93 (1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 7-H), 5.19 (1H, m, 6-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 5.78 (1H, d, J = 5.0 Hz, 8-H), 7.24–7.36 (3H, m, S-C6H5), 7.49–7.53 (2H, m, S-C6H5); MS (FAB) m/z 424 (M + H)+.
  • Beispiel 111
  • (4aR,5R)-6-Oxo-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetra-methylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (20 mg = 0,07 mmol), hergestellt in Beispiel 24, wurde in Benzol (4 ml) aufgelöst, Methansulfonsäure (4,5 μl = 0,07 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 60°C unter Rückfluss 20 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, Benzol dazugegeben, die Mischung mit gesättigter Salzlösung gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (6 mg, 36%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, s, 4a-CH3), 1.15 (3H, d, J = 6.7 Hz, 5-CH3), 1.91 (3H, d, J = 2.2 Hz, 3-CH3), 2.45 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.82 (1H, q, J = 6.7 Hz, 5-H), 3.01 (1H, dd, J = 23.3, 4.1 Hz, 7-H), 3.14 (3H, s, N-CH3), 3.17 (1H, dd, J = 23.3, 4.1 Hz, 7-H), 5.77 (1H, br t, J = 4.1 Hz, 8-H), 5.79 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 257 (M)+.
  • Beispiel 112
  • (4aR,5R,6S)-6-Hydroxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (215 mg = 0,84 mmol), hergestellt in Beispiel 111, wurde in Methanol (4 ml) aufgelöst, Natriumborhydrid (63 mg = 1,67 mmol) der Lösung hinzugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (190 mg, 88%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (3H, s, 4a-CH3), 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.74 (1H, dq, J = 7.0, 2.7 Hz, 5-H), 1.85 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.09 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.40 (1H, br dd, J = 20.5, 4.2 Hz, 7-H), 2.58 (1H, br ddd, J = 20.5, 4.2 Hz, 7-H), 2.71 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 4.01 (1H, m, 6-H), 5.68 (1H, br t, J = 4.2 Hz, 8-H), 5.74 (1H, s, 9-H); MS (EI) m/z 259 (M)+.
  • Beispiel 113
  • (4aR,5R,6S)-6-Propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (20 mg = 0,08 mmol), hergestellt in Beispiel 112, in Pyridin (0,4 ml) aufgelöst wurde, Propionylchlorid (14 μl = 0,22 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (14 mg, 58%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2CH3), 1.13 (3H, s, 4a-CH3), 1.87 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 1.88 (1H, dq, J = 7.0, 2.7 Hz, 5-H), 2.11 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.31 (2H, q, J = 7.5 Hz, OCOCH2CH3), 2.52 (1H, br dd, J = 20.5, 4.2 Hz, 7-H), 2.72 (1H, br ddd, J = 20.5, 4.2 Hz, 7-H), 2.78 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.09 (3H, s, N-CH3), 5.13 (1H, m, 6-H), 5.63 (1H, br t, J = 4.2 Hz, 8-H), 5.73 (1H, s, 9-H) MS (EI) m/z 315 (M)+.
  • Beispiel 114
  • (4aR,5R,6S)-6-Benzoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (18 mg = 0,07 mmol), hergestellt in Beispiel 112, in Pyridin (0,4 ml) aufgelöst wurde, Benzoylchlorid (16 μl = 0,14 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (14 mg, 56%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.27 (3H, s, 4a-CH3), 1.88 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.02 (1H, dq, J = 7.0, 2.7 Hz, 5-H), 2.18 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.52 (1H, br dd, J = 20.5, 4.2 Hz, 7-H), 2.72 (1H, br ddd, J = 20.5, 4.2 Hz, 7-H), 2.84 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.11 (3H, s, N-CH3), 5.40 (1H, m, 6-H), 5.68 (1H, br t, J = 4.2 Hz, 8-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 7.40–8.10 (5H, m, OCOC6H5); MS (EI) m/z 363 (M)+.
  • Beispiel 115
  • (4aR,5R,6S)-6-(Imidazol-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (101 mg = 0,39 mmol), hergestellt in Beispiel 112, in Methylenchlorid (2 ml) aufgelöst wurde, 1,1'-Carbonyldiimidazol (143 mg = 0,88 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (130 mg, 95%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz, 5-CH3), 1.21 (3H, s, 4a-CH3), 1.91 (3H, d, J = 2.0 Hz, 3-CH3), 2.08 (1H, dq, J = 7.0, 2.6 Hz, 5-H), 2.20 (1H, br d, J = 16.1 Hz, 4-H), 2.62 (1H, br dd, J = 20.6, 4.7 Hz, 7-H), 2.79 (1H, br ddd, J = 20.6, 4.7, 3.7 Hz, 7-H), 2.86 (1H, d, J = 16.1 Hz, 4-H), 3.14 (3H, s, N-CH3), 5.38 (1H, m, 6-H), 5.66 (1H, br t, J = 3.7 Hz, 8-H), 5.76 (1H, s, 9-H), 7.09 (1H, br s, OCOC3H3N2), 7.41 (1H, br s, OCOC3H3N2), 8.12 (1H, br s, OCOC3H3N2); MS (EI) m/z 353 (M)+.
  • Beispiel 116
  • (4aR,5R,6S)-6-Propylcarbamoyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (40 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 115, in Toluol (0,8 ml) aufgelöst wurde, Propylamin (94 μl = 1,14 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden und dann bei 50°C 2 Stunden lang gerührt wurde, gefolgt von Reinigung mittels präparativer TLC, um die Titelverbindung (35 mg, 89%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.03 (3H, s, 4a-CH3), 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz, 5-CH3), 1.53 (2H, seq, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 1.83 (1H, br q, J = 6.9 Hz, 5-H), 1.85 (3H, br s, 3-CH3), 2.10 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 4-H), 2.45 (1H, dd, J = 20.4, 4.5 Hz, 7-H), 2.56 (1H, br ddd, J = 20.4, 4.5 Hz, 7-H), 2.77 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4-H), 3.08 (3H, s, N-CH3), 3.14 (2H, br dt, J = 7.1 Hz, OCONHCH2CH2CH3), 4.99 (1H, m, NH), 5.04 (1H, m, 6-H), 5.65 (1H, m, 8-H), 5.71 (1H, s, 9-H); MS (FAB) m/z 343 (M – H)+.
  • Beispiel 117
  • (4aR,5R,6S)-6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyloxy)-4a,5,6,7-tetrahydro-1,3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (40 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 115, in Toluol (0,8 ml) aufgelöst wurde, Pyrrolidin (47 μl = 0,56 mmol) der Lösung hinzugegeben wurde, und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde, gefolgt durch Reinigung mittels präparativer TLC, um die Titelverbindung (36 mg, 89%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.12 (3H, s, 4a-CH3), 1.79–1.89 (4H, m, OCOC4H8N), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.89 (1H, dq, J = 7.2, 2.7 Hz, 5-H), 2.12 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.47 (1H, dd, J = 20.5, 4.9 Hz, 7-H), 2.59 (1H, br ddd, J = 20.5, 4.9 Hz, 7-H), 2.79 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10 (3H, s, N-CH3), 3.28 (2H, br t, J = 6.7 Hz, OCOC4H8N), 3.38 (2H, br t, J = 5.9 Hz, OCOC4H8N), 5.01 (1H, m, 6-H), 5.65 (1H, m, 8-H), 5.73 (1H, s, 9-H); MS (FAB) m/z 355 (M – H)+.
  • Beispiel 118
  • (4aR,5R,6R,7S)-6,7-Dihydroxy-1-ethyl-4a,5,6,7-tetrahydro-3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Eine Verbindung (300 mg = 1,15 mmol), dargestellt durch Formel (III), wurde in Methylenchlorid (6 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde auf –15°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (133 μl = 1,73 mmol) wurde der Lösung in Gegenwart von Diisopropylethylamin (399 μl = 2,29 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid (60 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter Salzlösung (60 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine 2 M Ethylamin/THF-Lösung (3,5 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, das Reaktionsprodukt wurde in Acetonitril (15 ml) aufgelöst, Essigsäure (720 μl–12,0 mmol) der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (60 ml) wurde der Reaktionsmi schung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (60 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (170 mg, 51%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz, N-CH2 CH 3), 1.15 (3H, s, 4a-CH3), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.75 (1Η, dq, J = 7.1, 1.7 Hz, 5-H), 1.83 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CΗ3), 2.06 (1Η, br d, J = 15.9 Ηz, 4-H), 2.76 (1Η, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.59 (2H, m, N-CH 2CH3), 3.89 (1H, m, 6-H), 4.36 (1H, m, 7-H), 5.72 (1H, s, 9-H), 5.57 (1H, s, 8-H); MS (EI) m/z 289 (M)+; [α]20 D –140° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 119
  • (4aR,5R,6R,7R)-1-Ethyl-6-hydroxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Eine Verbindung (300 mg = 1,15 mmol), dargestellt durch Formel (III), wurde in Methylenchlorid (6 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde auf –15°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (133 μl = 1,73 mmol) wurde der Reaktionsmischung in Gegenwart von Diisopropylethylamin (399 μl = 2,29 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid (60 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter Salzlösung (60 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine 2 M Ethyl-amin/THF-Lösung (3,5 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, das Reaktionsprodukt wurde in Acetonitril (15 ml) aufgelöst, Essigsäure (720 μl–12,0 mmol) der Lösung hinzu gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (60 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (60 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, Methanol (30 ml) wurde zu dem Reaktionsprodukt gegeben, und die Mischung wurde bei 50°C 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (100 mg, 29%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H, s, 4a-CH3), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz, N-CH2 CH 3), 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.84 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.90 (1H, dq, J = 7.3, 2.7 Hz, 5-H), 2.12 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.77 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.42 (3H, s, O-CH3), 3.57 (1H, dq, J = 7.1, 7.2 Hz, N-CH 2CH3), 3.62 (1H, dq, J = 7.1, 7.2 Hz, N-CH 2CH3), 3.70 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 7-H), 3.90 (1H, br s, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 303 (M)+; [α]18 D –414° (c 1.0, MeOH); Schmp. 151–154°C.
  • Beispiel 120
  • (4aR,5R,6R,7R)-1-Ethyl-7-methoxy-6-propionyloxy-4a,5,6,7-tetrahydro-3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (34 mg = 0,11 mmol), hergestellt in Beispiel 119, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, Propionylchlorid (34 μl = 0,55 mmol) der Lösung hinzugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (12 mg, 30%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.09 (3H, s, 4a-CH3), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz, OCOCH2 CH 3), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz, N-CH2 CH 3), 1.86 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 2.08 (1H, dq, J = 7.3, 2.7 Hz, 5-H), 2.14 (3H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.34 (2H, q, J = 7.5 Hz, OCOCH 2CH3), 2.80 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.50 (3H, s, O-CH3), 3.60 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 7-H), 3.61 (2H, m, N-CH 2CH3), 5.09 (1H, m, 6-H), 5.73 (1H, s, 9-H), 5.74 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (EI) m/z 359 (M)+; [α]18 D –228° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 121
  • (4aR,5R,6R,7R)-1-Ethyl-6-(2-furancarbonyloxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (28 mg = 0,09 mmol), hergestellt in Beispiel 119, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 2-Furoylchlorid (27 μl = 0,27 mmol) der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck ent fernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (31 mg, 85%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz, N-CH2 CH 3), 1.87 (3H, d, J = 1.9 Hz, 3-CH3), 1.21 (3H, s, 4a-CH3), 2.17 (1H, dq, J = 7.3, 2.7 Hz, 5-H), 2.18 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.83 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.55 (3H, s, O-CH3), 3.59 (1H, dq, J = 7.0, 7.2 Hz, N-CH 2CH3), 3.66 (1H, dq, J = 7.0, 7.2 Hz, N-CH 2CH3), 3.73 (1H, br d, J = 4.8 Hz, 7-H), 5.29 (1H, br s, 6-H), 5.75 (1H, s, 9-H), 5.76 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz, OCOC4H3O), 7.11 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz, OCOC4H3O), 7.57 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz, OCOC +; OCOC4H3O); MS (EI) m/z 397 (M)+; [α]18 D –17° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 122
  • (4aR,5R,6R,7R)-1-Benzyl-6-hydroxy-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (70 mg = 0,27 mmol), dargestellt durch Formel (III), wurde in Methylenchlorid (1,4 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde auf –15°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (31 μl = 0,40 mmol) wurde der Reaktionsmischung in Gegenwart von Diisopropylethylamin (93 μl = 0,53 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid (10 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Eine 2 M Benzylamin/THF-Lösung (267 μl) wurde zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Reaktionsprodukt wurde in Aceto nitril (3,5 ml) aufgelöst, Essigsäure (160 μl–2,7 mmol) der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (10 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, Methanol (7 ml) wurde zu dem Reaktionsprodukt gegeben, und die Mischung wurde bei 60°C 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (9 mg, 9%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (3H, s, 4a-CH3), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz, 5-CH3), 1.88 (1H, dq, J = 7.4, 2.5 Hz, 5-H), 1.91 (3H, d, J = 1.8 Hz, 3-CH3), 2.14 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.79 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.38 (3H, s, O-CH3), 3.64 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 7-H), 3.88 (1H, br s, 6-H), 4.69 (1H, d, J = 15.9 Hz, N-CH 2C6H5), 4.87 (1H, d, J = 15.9 Hz, N-CH 2C6H5), 5.64 (1H, s, 9-H), 5.70 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 7.16–7.30 (5H, m, N-CH2 C 6 H 5); MS (EI) m/z 365 (M)+; [α]20 D –354° (c 1.0, MeOH); Schmp. 45°C.
  • Beispiel 123
  • (4aR,5R,6R,7R)-1-Benzyl-6-(2-furancarbonyloxy)-7-methoxy-4a,5,6,7-tetrahydro-3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (23 mg = 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 122, wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst, 2-Furoylchlorid (19 μl = 0,19 mmol) wurde der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (20 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugege ben, die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (30 mg, 100%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.19 (3H, s, 4a-CH3), 1.93 (3H, d, J = 1.8 Hz, 3-CH3), 2.14 (1H, dq, J = 7.1, 2.8 Hz, 5-H), 2.19 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.85 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.52 (3H, s, O-CH3), 3.68 (1H, dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 7-H), 4.69 (1H, d, J = 15.9 Hz, N-CH 2C6H5), 4.91 (1H, d, J = 15.9 Hz, N-CH 2C6H5), 5.27 (1H, m, 6-H), 5.65 (1H, s, 9-H), 5.66 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz, OCOC4H3O), 7.09 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz, OCOC4H3O), 7.17–7.32 (5H, m, N-CH2 C 6 H 5), 7.56 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz, OCOC4H3O); MS (EI) m/z 459 (M)+; [α]20 D –30° (c 1.0, MeOH).
  • Beispiel 124
  • (4aR,5R,6R,7R)-6-Hydroxy-7-methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4a,5,6,7-tetrahydro-3,4a,5-tetramethylbenz[f]indol-2(4H)-on
  • Die Verbindung (100 mg = 0,38 mmol), dargestellt durch Formel (III), wurde in Methylenchlorid (2 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde auf –15°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (44 μl = 0,57 mmol) wurde der Reaktionsmischung in Gegenwart von Diisopropylethylamin (133 μl = 0,76 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid (10 ml) wurde dazugegeben, die Mischung mit gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter re duziertem Druck entfernt. Eine 2 M 4-Methoxybenzylamin/THF-Lösung (955 μl) wurde zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, das Reaktionsprodukt wurde in Acetonitril (5 ml) aufgelöst, Essigsäure (230 μl–3,79 mmol) der Reaktionslösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid (10 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml × 2) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und Methanol (10 ml) wurde zu dem Reaktionsprodukt gegeben, und die Mischung wurde bei 50°C 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, um die Titelverbindung (30 mg, 20%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, s, 4a-CH3), 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz, 5-CH3), 1.87 (1H, dq, J = 7.3, 2.5 Hz, 5-H), 1.89 (3H, d, J = 1.7 Hz, 3-CH3), 2.12 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-H), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.39 (3H, s, OCH3), 3.65 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 7-H), 3.76 (3H, s, N-CH2C6H4OCH 3), 3.88 (1H, br s, 6-H), 4.62 (1H, d, J = 15.7 Hz, N-CH 2C6H4OCH3), 4.80 (1H, d, J = 15.7 Hz, N-CH 2C6H4OCH3), 5.66 (1H, s, 9-H), 5.71 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz, N-CH2 C 6 H 4OCH3), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz, N-CH2 C 6 H 4OCH3); Ms (FAB) m/z 396 (M + H)+; [α]20 D –175° (c 1.0, MeOH).
  • Die Strukturen der in den obigen Beispielen entsprechenden Verbindungen werden unten zusammengefasst.
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • Figure 01720001
  • Herstellung
  • Tabletten
  • Eine Intimatpulvermischung der Verbindung, hergestellt in Beispiel 8, Lactose, kreuzvernetztes Polyvidon und Hydroxypropylmethylcellulose wurden durch ein konventionelles Verfahren hergestellt und nassgranuliert, und Magnesiumstearat wurde in einer Menge von 0,5 mg/Tablette dazugegeben.
  • Die resultierende Mischung wurde durch ein konventionelles Verfahren komprimiert, um Tabletten herzustellen. Jede Tablette hatte die folgende Zusammensetzung.
    Verbindung von Beispiel 8 5,0 mg
    Lactose 185 mg
    Kreuzvernetztes Polyvidon 7,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    200 mg
  • Biologische Aktivität
  • Die Progesteron-Rezeptor-bindende Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde in der folgenden Weise gemäß dem Verfahren von H. Kondo et al. (J. Antibiotics, Bd. 43, S. 1533–1542, 1990) gemessen.
  • Uteri von Schweinen wurden in 5 mM Phosphatpuffer mit Hilfe eines Polytron-Homogenisators zerkleinert und die resultierende Lösung zentrifugiert (100.000 × g, 30 min), um den Überstand zu separieren, wobei ein Cytosol, enthaltend einen Progesteron-Rezeptor, hergestellt wurde. Eine gegebene Konzentration einer Test-Arzneimittellösung (10 μl) wurde der Lösung, zusammengesetzt aus 50 μl des gerade oben erhaltenen Cytosols (2 bis 3 mg Protein/ml) und 40 μl einer Lösung von [3H]-Progesteron als ein Ligand (3,84 TBq/mmol, 18,5 kBq/ml), hinzugesetzt, und sie wurde in einem Testrohr für 60 Minuten bei 4°C inkubiert, um eine Reaktion auszulösen. Dann wurden 100 μl einer 0,5% aktivierten Kohlenstofflösung der Reaktionslösung hinzugegeben, und die Mischung wurde für 10 Minuten stehen gelassen und dann zentrifugiert (2.000 × g, 10 min). Die Radioaktivität des Überstands wurde mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen.
  • Getrennt davon wurde die Radioaktivität auf die gleiche Weise wie oben beschrieben gemessen, außer dass kein Test-Arzneimittel hinzugegeben wurde. Ferner wurde die Radioaktivität auf die gleiche Weise wie oben beschrieben gemessen, außer dass 10 μl Medroxyprogesteronacetat (MPA) (10 μg/ml) statt des Test-Arzneimittels hinzugegeben wurde. Die Radioaktivität ohne das hinzugegebene Test-Arzneimittel wurde als die Menge der Gesamtbindung des [3H]-Progesterons an Cytosol definiert, und die Radioaktivität mit zugegebenem MPA wurde als die Menge der nicht-spezifischen Bindung definiert. Das Inhibitionsverhältnis wurde aus diesen gemessenen Werten durch die folgende Gleichung berechnet, um die bindungsinhibitorische Aktivität zu bestimmen (IC50).
  • Figure 01740001
  • Die Verbindungen, hergestellt in den Beispielen 3, 4, 25, 26, 31, 32, 34, 35, 36, 41, 97, 99, 100, 101, 106, 107, 108, 113, 115, 116 und 117 und Mifepriston (RU38486) hatten die folgende inhibitorische Aktivität gegen Progesteron-Rezeptor-Bindung.
  • Tabelle 1 Inhibitorische Aktivität gegen Progesteron-Rezeptor-Bindung
    Figure 01750001
  • Test auf Toxizität bei kontinuierlicher Verabreichung
  • Eine homogene Suspension der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, hergestellt in Beispiel 8 in einer 0,2% wässerigen Methylcelluloselösung wurde subkutan 16 Wochen alten männlichen SD-Ratten (fünf Ratten) verabreicht. Die Dosis der Verbindung, hergestellt in Beispiel 8, betrug 60 mg/kg. Alle Ratten blieben am Leben ohne besonderes Symptom.
  • Chemischer Stabilitätstest
  • Um die chemische Stabilität der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zu evaluieren, wurde ein Test zum Vergleich der Verbindung (a), hergestellt in Beispiel 24, 3β-Hydroxy-2α-methoyx-1(10),7(11),8-eremophilatrien-12,8-olid (b) (eine Verbindung, hergestellt in WO 97/30040), die eine Verbindung ist, die durch das Ersetzen des Stickstoffatoms in der Verbindung (a) durch ein Sauerstoffatom bereitgestellt wird, durchgeführt. In diesem Vergleichstest wurde die Veränderung der Verbindungen (a) und (b) während der Gesamtverarbeitungszeit festgestellt.
  • Der Test wurde mit folgender Methode durchgeführt.
  • Die Verbindungen (a) und (b) (jede 1,0 mg) wurden akkurat gewogen und jede in 2,0 ml Methanol aufgelöst, um Methanollösungen herzustellen. Eine wässerige NaOH-Lösung (2,0 ml), die zuvor akkurat auf pH 11,5 eingestellt worden war, wurde jede der Methanollösungen hinzugegeben, und die Menge der Rückstandsverbindungen (a) und (b) wurde während der Gesamtverarbeitungszeit durch Flüssigkeits-Chromatographie aufgespürt (Datenerfassungsgerät: Shimadzu CHROMATOPAC C-R4A, Detektor: Shimadzu LC-6A, Säule: GL Science Inertsil ODS 4,6 × 100 mm, mobile Phase: eine 2 : 1-Lösungsmischung eines Puffers, hergestellt durch Zufügen von 1000 ml deionisiertem Wasser zu 770 ml Ammoniumacetat, und 175 ml Dikaliumphosphat, unter Einstellung der Mischung auf pH 6,5 durch Zugabe von Phosphorsäure und Acetonitril, Detektions-Wellenlänge: 323 nm für die Verbindung (a) und 320 nm für die Verbindung (b), Temperatur: 25°C, Fließrate: 1 ml/min). Die anfängliche Menge (Zeit 0) der Verbindungen (a) und (b) wurde als 100 angenommen, um den Prozentsatz der Rückstandsverbindungen (a) und (b) zu bestimmen. Die Ergebnisse waren wie in 1 gezeigt.
  • Wie aus den Ergebnissen, gezeigt in 1, ersichtlich ist, hat der neue Mutterkern gemäß der vorliegenden Erfindung eine viel bessere chemische Stabilität als Verbindungen mit einem ligularenoliden Typ Sesquiterpen-Mutterkern mit einer Lacton-Ringstruktur in seinem Molekül.

Claims (8)

  1. Verbindung, dargestellt durch folgende Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon:
    Figure 01780001
    wobei R1 darstellt ein Wasserstoffatom, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl, welche Alkyl- oder Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-substituiertes C2-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonylcyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl; oder C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, welche Alkenyl- oder Alkinylgruppen unsubstituiert sind oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl, Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl; oder C7-C15-Aralkyl, das unsubstituiert ist, oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl; R2 darstellt ein Wasserstoff, eine Carbamoylgruppe oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C10-Alkylcarbonyl, C2-C10-Alkenylcarbonyl, C2-C10-Alkinylcarbonyl, C3-C15-Cycloalkylcarbonyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, welche Gruppen unsubstituiert sind, oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl, Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl; oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus gesättigtes heterocyclisches C3-C15-Acyl mit zumindest einem Heteroatom, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht; aromatisches N-C6-C15-Carbamoyl, C6-C15-Aryloxycarbonyl, heteroaromatisches C1-C15-Thiocarbonyl mit zumindest einem Heteroatom, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, gesättigtes heterocyclisches C2-C15-Thiocarbonyl mit zumindest einem Heteroatom, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, aromatisches C7-C15-Aryl und heteroaromatisches C2-C15-Aryl mit zumindest einem Heteroatom, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, welche Gruppen unsubstituiert sind, oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl; oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, N-C1-C10-Alkinylcarbamoyl, N,N-Di-C1-C10-alkylaminocarbamoyl, N-C3-C10-Cycloalkylcarbamoyl, C1-C10-Alkoxycarbonyl, N-C1-C10-Alkylthiocarbamoyl, welche Gruppen unsubstituiert sind, oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl, Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl; oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus C7-C15-Aralkyl, C7-C15-Aralkylcarbonyl, N-C7-C15-Aralkylcarbamoyl und C7-C15-Aralkyloxycarbonyl, welche Gruppen unsubstituiert sind oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxy, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl; R3 darstellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyloxy, C3-C10-Cycloalkyloxy, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy, C3-C10-Alkylthio und C3-C10-Cycloalkylthio, welche Gruppen unsubstituiert sind, oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl, Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl; oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C10-Aralkylcarbonyloxy, C7-C15-Aralkyloxy und C7-C15-Aralkylthio, welche Gruppen unsubstituiert sind oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl; oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus C2-C10-Alkenyloxy, C2-C10-Alkinyloxy, C1-C10-Alkylcarbonyloxy, C2-C10-Alkenylcarbonyloxy, C2-C10-Alkinylthio und C2-C10-Alkinylthio, welche Gruppe unsubstituiert sind oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl, Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl.
  2. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gemäß Anspruch 1, worin R1 darstellt unsubstituiertes oder substituiertes C1-C10-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C7-C15-Aralkyl; R2 darstellt Ein Wasserstoffatom, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C10-Alkylcarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C10-Cycloalkylcarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes aromatisches C7-C15-Acyl, unsubstituiertes oder substituiertes heteraromatisches C2-C15-Acyl mit zumindest einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, unsubstituiertes oder substituiertes gesättigtes heterocyclisches C3-C15-Acyl mit zumindest einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C10-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C10-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C7-C15-Aralkylcarbamoyl, unsubstituiertes oder substituiertes N-C1-C10-Alkylcarbamoyl, unsubstituiertes oder substituiertes aromatische N-C6-C15-Carbamoyl, unsubstituiertes oder substituiertes N-C7-C15-Aralkylcarbamoyl, unsubstituiertes oder substituiertes N,N-Di-C1-C10-alkylaminocarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes N-C3-C10-Cycloalkylcarbamoyl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C10-Alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes C6-C15-Aryloxycarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes heteroaromatisches C1-C15-Thiocarbonyl mit zumindest einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, unsubstituiertes oder substituiertes gesättigtes heterocyclisches C2-C15-Thiocarbonyl mit zumindest einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, oder unsubstituiertes oder substituiertes N-C1-C10-Alkylthiocarbamoyl, und R3 darstellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C10-Alkyloxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C10-Alkylcarbonyloxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C10-Alkylthio oder unsubstituiertes oder substituiertes C5-C15-Arylthio.
  3. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gemäß Anspruch 1, worin R1 darstellt C1-C10-Alkyl oder C7-C15-Aralkyl, unsubstituiert oder substituiert durch C1-C6-Alkoxy, R2 darstellt ein Wasserstoffatom, C1-C10-Alkylcarbonyl, C3-C15-Cycloalkylcarbonyl, aromatisches C6-C15-Acyl, unsubstituiert oder substituiert durch C1-C6-Alkoxy oder Nitro, heteroaromatisches C2-C15-Acyl mit zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, gesättigtes heterocyclisches C3-C15-Acyl mit zumindest einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, unsubstituiert oder substituiert durch C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C10-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch C3-C15-Cycloalkyl oder Hydroxyl, C2-C10-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Phenyl, C7-C15-Aralkyl, unsubstituiert oder substituiert durch C1-C6-Alkoxy, Carbamoyl, N-C1-C10-Alkylcarbamoyl mit Wasserstoffatom(en) im Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Hydroxylgruppe, aromatisches N-C6-C15-Carbamoyl, N-C7-C15-Aralkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-C10-alkylaminocarbonyl, N-C3-C10-Cycloalkylcarbamoyl, C1-C10-Alkoxycarbonyl, C6-C15-Aryloxycarbonyl, Heteroaromatisches C1-C15-Thiocarbonyl mit zumindest einem Stickstoffatom, gesättigtes heterocyclisches C2-C15-Thiocarbonyl mit zumindest einem Stickstoffatom oder N-C1-C10-Alkylthiocarbamoyl und R3 darstellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, C1-C10-Alkyloxy, unsubstituiert oder substituiert durch C3-C10-Cycloalkyl, C1-C10-Alkylcarbonyloxy, C1-C10-Alkylthio oder C6-C15-Arylthio.
  4. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gemäß Anspruch 1, worin R1 darstellt C1-C6-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl-C1-C6-alkoxy, R2 darstellt ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkylcarbonyl, C3-C7-Cycloalkylcarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyl-C1-C6-alkoxy oder Nitro, fünf- oder sechsgliedriges heteroaromatisches Acyl mit zumindest ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, fünf- oder sechsgliedriges heteroaromatisches Acyl mit Stickstoff- und Schwefelatomen, fünf- oder sechsgliedriges gesättigtes heterocyclisches Acyl mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch C3-C7-Cycloalkyl oder Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Phenyl, Benzyl, unsubstituiert oder substituiert durch C1-C6-Alkoxy, Carbamoyl, N-C1-C6-Alkylcarbamoyl mit Wasserstoffatom(en) im Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Hydroxylgruppe, N-Phenylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, N,N-Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, N-C3-C7-Cycloalkylcarbamoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Pyrimidylthiocarbonyl, Pyrrolidylthiocarbonyl oder N-C1-C6-Alkylthiocarbamoyl; und R3 darstellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiert oder substituiert durch C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, C1-C6-Alkylthio oder Phenylthio.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein aktives Ingredienz der Verbindung gemäß einem der Ansprüche von 1 bis 4.
  6. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche von 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von mit Progesteron im Zusammenhang stehende Erkrankungen oder als Abortifazient oder als Kontrazeptivum.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Medikament ein karzinostatisches Mittel für Brustkrebs oder Ovariumkrebs, ein therapeutisches Mittel für Hysteromyma, Endometriosis, Meningioma oder Myeloma, ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für Osteoporose oder Klimakterium-bedingte Störungen, ein Abortifazient oder eine orale Kontrazeptivum-Pille ist.
  8. Verbindung, dargestellt durch folgende Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon:
    Figure 01870001
    wobei R1 darstellt ein Wasserstoffatom oder eine eine Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, und C3-C10-Cycloalkyl, welche Gruppen unsubstituiert sind, oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-substituiertes C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonylcyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl; oder eine Gruppe, ausgewählt aus C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, welche Gruppen unsubstituiert sind oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, C1-C6-Alkylsulfonyl, Cyano, Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Oxiranyl, 2-Propenyl oder Hydroxyiminomethyl; oder eine C7-C15-Aralkylgruppe, welche Gruppe unsubstituiert ist, oder worin zumindest ein Wasserstoffatom an der Gruppe substituiert ist durch C1-C6-Alkyl, ein Halogenatom, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-disubstituiertes Amino, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, Sulfoxyl, C1-C6-Alkylthio, Mercapto, Cyano, Phenyl und C3-C10-Cycloalkyl.
DE69732576T 1996-12-18 1997-12-18 Tetrahydrobenzindolon-derivate Expired - Lifetime DE69732576T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33828096 1996-12-18
JP33828096 1996-12-18
JP30889197 1997-11-11
JP30889197 1997-11-11
PCT/JP1997/004683 WO1998027059A1 (fr) 1996-12-18 1997-12-18 Nouveaux derives de la tetrahydrobenzindolone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69732576D1 DE69732576D1 (de) 2005-03-31
DE69732576T2 true DE69732576T2 (de) 2005-07-28

Family

ID=26565726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69732576T Expired - Lifetime DE69732576T2 (de) 1996-12-18 1997-12-18 Tetrahydrobenzindolon-derivate

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6077840A (de)
EP (1) EP0947507B1 (de)
JP (1) JP4201840B2 (de)
KR (1) KR20000069498A (de)
AU (1) AU727981B2 (de)
BR (1) BR9714145B1 (de)
CA (1) CA2275306C (de)
DE (1) DE69732576T2 (de)
ES (1) ES2236835T3 (de)
WO (1) WO1998027059A1 (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6417214B1 (en) * 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
JP2001316363A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Meiji Seika Kaisha Ltd 安定な新規テトラヒドロベンズインドロン誘導体及びそれらの製造法
JP2001316364A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規テトラヒドロベンズインドロン誘導体及びそれらの製造法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4014899A (en) * 1973-10-29 1977-03-29 Ciba-Geigy Corporation 5,6-Benzoisoindolines
US4952703A (en) * 1989-05-25 1990-08-28 Pfizer Inc. Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides
IL101074A (en) * 1991-03-14 1997-09-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH ANALOGS AND THEIR PREPARATION
US5712306A (en) * 1995-01-17 1998-01-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Physiologically active substances PF1092A, PF1092B and PF1092C, and contraceptives and anticancer drugs containing the same as active ingredients
EP0885893A4 (de) * 1996-02-19 1999-05-26 Meiji Seika Kaisha Neue tetrahydronaphthofuranon-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE69732576D1 (de) 2005-03-31
BR9714145A (pt) 2000-02-29
EP0947507A4 (de) 2002-05-02
US6077840A (en) 2000-06-20
AU7738098A (en) 1998-07-15
CA2275306A1 (en) 1998-06-25
KR20000069498A (ko) 2000-11-25
JP4201840B2 (ja) 2008-12-24
CA2275306C (en) 2007-07-31
WO1998027059A1 (fr) 1998-06-25
ES2236835T3 (es) 2005-07-16
BR9714145B1 (pt) 2009-05-05
EP0947507B1 (de) 2005-02-23
AU727981B2 (en) 2001-01-04
EP0947507A1 (de) 1999-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69732576T2 (de) Tetrahydrobenzindolon-derivate
EP1215210B1 (de) Benzofurane
DE69620241T2 (de) Gonadotropin releasing hormon- antagonisten
EP0648767B1 (de) Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
DE60013859T2 (de) Indolderivate und deren verwendung zur behandlung von u.a. osteoporosis
DE69021501T2 (de) Anti-entzündende 4-aminophenol-derivate.
DE69529418T2 (de) Cyclopropachromencarbonsäure derivate
EP1140898B1 (de) Amid- und harnstoffderivate als 5-ht reuptakeinhibitoren und als 5-ht1b/1d liganden
DE10322108B4 (de) Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
EP0736525A1 (de) Benzonitrile und -fluoride als 5-HT Agonisten und Antagonisten
DE69717044T2 (de) Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
DE69601527T2 (de) Pyrrolylbenzimidazol-Derivate
WO2004054972A1 (de) N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen
EP0964863A1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
EP1633741A1 (de) Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren
DE68906617T2 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung.
EP2003119A1 (de) Substituierte Acetamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
US6689798B2 (en) Benzofuran derivatives
DE10326940A1 (de) Indol-Derivate
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
WO1997027186A1 (de) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine als das zentralnervensystem beeinflussende mittel
EP1194426A2 (de) Benzofuranderivate
DE60123616T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von pyrazolopyrimidinonderivaten für die behandlung von impotenz
MXPA99005644A (en) Novel tetrahydrobenzindolone derivatives
DE69711542T2 (de) Derivate von substituierten Benzoylharnstoffen und diese enthaltende Medikamente

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: JUNG, SCHIRDEWAHN, GRUENBERG, SCHNEIDER PATENTANWAELTE

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: ADVOTEC. PATENT- UND RECHTSANWAELTE, 80538 MUENCHE